MIASTENIA GRAVIS: PATOGENIA INMUNOLGICA

Dr. Jos Luis Muoz Blanco Unidad ELA-Neuromuscular Servicio de Neurologa Burgos, 6 de marzo de 2010

MIASTENIA GRAVIS: PREGUNTAS DEL PACIENTE

Porqu

no tengo fuerzas y me canso? Porqu me ocurre a m? Har una vida normal? Porqu recaigo? Se cura?

UNIN NEUROMUSCULAR: PLACA MOTORA

Hot Spot Autoinmunidad

Diana de la MG

UNIN NEUROMUSCULAR: PLACA MOTORA

UNIN NEUROMUSCULAR: PLACA MOTORA

UNIN NEUROMUSCULAR: PORQU NO TENGO FUERZAS Y ME CANSO?

UNIN NEUROMUSCULAR: DEPSITO DE INMUNOGLOBULINAS Y

COMPLEMENTO EN LA PLACA MOTORA

IgG, Complemento

UNIN NEUROMUSCULAR: GENERACIN POTENCIAL ELCTRICO MUSCULAR

MIASTENIA GRAVIS: MODELO DE UNA ENFERMEDAD AUTOINMUNE

Anticuerpos

circulantes presentes en los pacientes Ac anti-RACH Interaccin de los anticuerpos con el autoantgeno del paciente RACHnicotnico Transferencia pasiva de los anticuerpos a un animal reproduce los signos de la enfermedad EAMG aguda Inmunizacin con el auto-antgeno produce un modelo animal de la enfermedad EAMG crnica Reduccin del ttulo de anticuerpos y mejora clnica Plasmaferesis

MIASTENIA GRAVIS: PORQU ME OCURRE A M?

La

causa precisa que pone en marcha la enfermedad NO es conocida. Factores conocidos:

Alteraciones

en la glndula del Timo. Susceptibilidad gentica. Otros .

MIASTENIA GRAVIS:
TIMO HIPERPLSICO: PRODUCCIN DE AUTO-AC ANTI-RACH
Clulas

Epiteliales y clulas Mioides expresan subunidades del RACH. Dficit de la Protena Reguladora de Autoinmunidad (AIRE): regula la expresin de auto-antgenos:
Dficit en la expresin de Auto-Ag provoca que NO se eliminen Linfocitos T auto-reactivos y disminuye la Tolerancia inmunolgica. Defecto del gen CHRNA1, codificador de subunidad alfa del RACH se asocia a MG.

MIASTENIA GRAVIS:
TIMOMA: PRODUCCIN DE AUTO-AC ANTI-RACH
Expresin

de Auto-Ag en la membrana de las clulas tumorales epiteliales (RACH, titina, rianodina). Dficit de expresin de AIRE: aumenta la expresin de Auto-Ag y disminuyen los linfocitos T reguladores. Respuesta inmunolgica CRUZADA: antitumoral + anti-Auto-Ag.

MIASTENIA GRAVIS:
SUSCEPTIBILIDAD GENTICA
Complejo de histocompatibilidad mayor (HLA). Genes no relacionados con HLA (PTPN22, FCGR2, CHRNA1). Genes codificadores de:

Antgenos asociados a linfocitos citotxicos. Interleukinas (IL-1). TNF- y .

Casos familiares de MG. Asociacin de otras enfermedades autoinmunes en el paciente y/o familiares. Modelos animales experimentales de MG con diversas modificaciones genticas.

MIASTENIA GRAVIS: ENFERMEDAD HETEROGNEA

Existe

heterogeneidad en el perfil de las personas que padecen una MG:

SUBTIPOS clnicos: Edad de inicio Perfil de anticuerpos Patologa del timo Distribucin de los sntomas Posible origen de la enfermedad diferente. Estrategia de tratamiento y pronstico variables.

MIASTENIA GRAVIS: SUBTIPOS

EDAD INICIO < 40 > 40 40-60 TIMO Hiperplasia Normal, atrofia Timoma 15% MG Normal ANTICUERPOS RACH RACH, Titina*, Rianodina* RACH, Titina, Rianodina, Canal K MUSK HLA DR3-B8, A1, DRw9 DR2-B7 -A10 () ? DATOS V:M=1:3 *MG Grave V:M=1:1 Otros cuadros paraneoplsicos 85% Mujeres, Bulbar, Crisis

40

DR14-DQ5

Variable
Ocular Adultos Nios

Hiperplasia
?

2/3 RACH baja afinidad +

RACH 50%

?
Bw46 (China, nios)

Similar a RACH +
Ac-RACH baja afinidad ?

MIASTENIA GRAVIS:
INMUNOPATOGENESIS
Va
1. 2. 3.

Aferente del sistema inmune:

4.
5. 6.

Prdida de la auto-tolerancia (Self-tolerance). Asociacin con HLA. MG inducida por D-penicilamina. Respuesta de las clulas T y B. Interaccin de las clulas T y B. Timo.

Va
1. 2.

Eferente del sistema inmune:

Auto-Anticuerpos. Complemento.

VA

AFERENTE
Prdida de la AUTO-REGULACIN (self-tolerance)
PATOLGICO Linfocitos AutoAgresivos

FISILGICO Linfocitos B/T AutoReactivos

MIMETISMO MOLECULAR

ACTIVACIN VECINDAD

SUPPERANTGENO

REACTIVIDAD CRUZADA Ac

?
MIASTENIA GRAVIS

VA

AFERENTE
HLA Clase II

APC Macrfago dendrtica

T-helper

AgR ACH

B
Ac anti-RACH policlonal

D-PenicilaminaGrupo sulfidriloRACH/HLA-DR1

VA

AFERENTE
HLA Clase II

Respuesta de los linfocitos B a un Ag(RACH)-linfocito T dependiente

APC Macrfago dendrtica

T-helper

Auto-Ag+Receptor B

INMUNOCOMPLEJOS

Ac anti-RACH

Citoquinas,..

policlonal Ag-Rb
HLA Clase II Ag fragmentado

B+

Plasmtica

B+

VA

AFERENTE
Ag-RACH= mltiples eptopes
Subunidad MIR

Linfocitos B

Linfocitos T-cd4+

Linfocitos T con distinta especificidad

Linfocitos B con distinta especificidad

POLICLONAL

VA

AFERENTE
Defecto inmunoregulacin
T-helper-MG policlonal

EPTOPE-rach

T-helper-sano (repertorio inmunolgico normal)

Refuerzo de la respuesta inmune

EPITOPE SPREADING

VA AFERENTE
PERPETUACIN DE LA RESPUESTA INMUNE
RESPUESTA INMUNE ESPECFICA
TEJIDO DIANA LESIONADO
TEJIDO DIANA REGENERACIN

EPITOPE SPREADING

EXPRESIN NUEVOS ANTGENOS

Propagacin de los eptopes en MG (epitope spreading)

Wang, 1998

VA
1.

EFERENTE
Anti-RACH Anti-MUSK Anti-Msculo estriado Otros

Auto-anticuerpos
1.

2.
3. 4.

2.

Complemento

VA
1.

EFERENTE

Ac contra RACH
Regin inmunognica principal (MIR, AA 67-76) de la porcin extracelular de la subunidad alfa

Ac ligados al RACH. 2. Ac moduladores del RACH. 3. Ac bloqueantes.

1.

IgG 1 e IgG 2, ricas en cadenas ligeras kappa. 5. 85% + en MG generalizada/ 50% MG ocular.
4.
1.

Ac anti-RACH agregados de baja afinidad: 66% MG seronegativa.

Seropositividad ac anti-RACH: Predominio en > 50 aos

Vincent, 2003

VA DE LA RESPUESTA INMUNE
1.

EFERENTE

Anticuerpos Anti-MUSK
1.
2. 3. 4.

5.

IgG4, no activa al complemento. Ligan protena MUSK de la placa motora. Transferencia al conejo causa debilidad clnica/EMG. 40%? De los casos de MG generalizada con anti-RACH negativos: Correlacin ttulo srico con clnica de la MG/tratamiento. Inmunopatogenia poco conocida.

VA DE LA RESPUESTA INMUNE
1.

EFERENTE

Ac Anti-Protenas musculares
1.

2.
3. 4.

5.

Titina, Rianodina, Miosina, alfa-actinina. Positivos 75% en MG+Timoma. Positivos en 50% MG-Timoma, >40 aos. Inmunopatogenia poco conocida: Reactividad cruzada por expresin en clulas epiteliales del Timoma. Canal Potasio (KCNA4) Timoma+Miocarditis+Miositis

PODEMOS RESPONDER A TODAS LAS PREGUNTAS DEL PACIENTE?

Porqu

no tengo fuerzas y me canso?:

SI. Porqu me ocurre a m?: PISTAS en algunos pacientes. Har una vida normal?, Porqu recaigo? Se cura?: Los datos Inmnunopatognicos apuntan a la importancia del inicio PRECOZ del tratamiento inmunomodulador.

ASISTENCIA INTEGRAL EN UNIDADES DE PATOLOGA NEUROMUSCULAR

NEUROLOGA C. TRAX NEFROLOGA UCI SOPORTE VENTILATORIO
UNIDAD HOSPITAL DE DA INGRESOS ENSAYOS CLNICOS

NEUROFISIOLOGA INMUNOLOGA RADIOLOGA NUTRICIN REHABILITACIN MDICO PRIMARIA TRABAJO SOCIAL

FARMACIA HOSPITALARIA
ENFERMERIA

MULTIDISCIPLINAR ALTA RESOLUCIN

M.R. Jimnez, enfermera y gestora de casos. R. Moure, enfermero. A. Puche, tcnico de laboratorio I. Catalina, neurloga. J.L. Muoz Blanco, neurlogo.