AO 7, SEM 7 MORFOFISIOPATOLOGA HUMANA II TEMA: PROCESOS PATOLGICOS PROVOCADOS POR TRASTORNOS INMUNITARIOS TITULO: INMUNODEFICIENCIAS MECANISMOS DE DEFENSA La integridad

del sistema inmune es esencial para la supervivencia de todos los individuos, cuando las bacterias, virus, hongos y parsitos penetran en el organismo, el sistema inmunitario produce una respuesta en la que participan de forma integrada mecanismos inespecficos y especficos de defensa, con el objetivo de neutralizar y erradicar la infeccin. Cuando hay un defecto de los componentes del sistema inmune aparecen los estados de deficiencia inmunitaria que provocan enfermedades graves y a menudo mortales. INMUNODEFICIENCIAS En algunos individuos la incapacidad para desarrollar una respuesta a determinados agentes infecciosos se evidencia solamente en situaciones de retos, cuando se rompe el equilibrio con su medio ambiente. Los estudios clnicos demuestran que no todos los individuos de la poblacin responden a las vacunas, an las ms eficaces, lo que puede interpretarse como inmunodeficientes al menos para ese agente y en esa etapa de la vida. Las Inmunodeficiencias son un conjunto de enfermedades frecuentemente graves y mortales, causadas por alteraciones cualitativas o cuantitativas de uno o ms componentes especficos o inespecficos del sistema inmunitario, incluyendo los mecanismos de estimulacin y amplificacin de la respuesta lo que determina una mayor predisposicin a padecer infecciones. CLASIFICACIN DE LAS INMUNODEFICIENCIAS Las inmunodeficiencias se clasifican de acuerdo a su origen en: primarias o congnitas, y Secundarias o adquiridas.

De acuerdo al componente del sistema inmune que est afectado se clasifican en. Deficiencias de clulas B, conocida en la practica medica como inmudeficiencias humorales caracterizadas por la disminucin o ausencia de los anticuerpos, deficiencias de clulas T, conocidas como inmunodeficiencias celulares, deficiencias combinadas de clulas T y B, deficiencias de los fagocitos y, Deficiencias del sistema del complemento. CARACTERSTICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS Son enfermedades muy heterogneas desde el punto de vista clnico y anatomopatolgico. Los pacientes tienen mayor predisposicin a las infeccione. Hay mayor tendencia a padecer ciertos tipos de cncer, y se relacionan estrechamente con las enfermedades autoinmunes. RELACIN ENTRE LOS COMPONENTES DEL SISTEMA INMUNE AFECTADO Y LA NATURALEZA DE LA INFECCIN La integridad del sistema inmune es esencial contra los microorganismos infecciosos, la principal consecuencia de la disfuncin de los mecanismos de defensa es la mayor predisposicin a las infecciones. En correspondencia con el componente del sistema inmune que este afectado as ser la naturaleza de la infeccin que predomine en el paciente. . Ejemplo. Las deficiencias de clulas B que se acompaan de una ausencia o disminucin en el nmero o funcin de los anticuerpos predisponen fundamentalmente a infecciones por bacterias extracelulares. Las deficiencias de clulas T predispone a infecciones por agentes de vida intracelular como las micobacterias, los virus, los hongos y algunos parsitos. En las deficiencias de los fagocitos se producen infecciones por microorganismos de vida intra y extracelular ya sean bacterias, hongos o parsitos, siendo caracterstica la formacin de abscesos en piel y pulmn. Las deficiencias del complemento se acompaan de infecciones producidas por bacterias extracelulares, fundamentalmente cocos grampositivos y gramnegativos, ejemplo, la neisseria gonorreae. Deficiencias Bacterias Clulas B X Clulas T X X Fagocitos X Virus Hongos X X X X Parsitos

Complemento

X PREDISPOSICIN AL CNCER

El sistema inmune desempea un papel importante en la vigilancia contra tumores, en particular las clulas T. Los pacientes con inmunodeficiencias tienden a padecer ciertos tipos de neoplasias del tejido linfoide, causados por virus como el de Epstein Barr.

INMUNODEFICIENCIAS Y AUTOINMUNIDAD Ciertas inmunodeficiencias se asocian a una mayor incidencia de aparicin de enfermedades autoinmunes an se desconocen los mecanismos precisos que sustentan esta asociacin, pero lo que no cabe duda es, que las infecciones contribuyen junto a otros factores, a la perdida de la tolerancia a lo propio y pueden llevar a la autoinmunidad. Por ejemplo es frecuente que los pacientes con inmunodeficiencias presenten enfermedades autoinmunes como la Artritis reumatoide, la anemia hemoltica autoinmune y el lupus eritematoso sistmico. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS La mayor parte de las inmunodeficiencias primarias, son hereditarias se deben a defectos intrnsecos en la maduracin o el funcionamiento de las clulas que integran el sistema inmune En la actualidad se han identificado las variaciones moleculares precisas y los defectos genticos que generan muchas de estas disfunciones, por ejemplo. La enfermedad de Bruton o agammaglobulinemia congnita, la enfermedad granulomatosa crnica, la inmunodeficiencia combinada grave, el sndrome de Wiskott- Aldrich, entre otras que se deben a mutaciones de genes localizados en el cromosoma X.

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X O ENFERMEDAD DE BRUTON La Aganmaglobulinemia ligada al cromosoma X es un ejemplo de inmunodeficiencia primaria de tipo Humoral, Fue la primera inmunodeficiencia hereditaria descrita en 1952 por Bruton. Es una de las formas ms frecuentes de inmunodeficiencias primarias, slo la padecen los varones y el defecto molecular se localiza en la protena tirosina quinasa, debido a mutaciones del gen que codifica para esta protena, encargada de inducir la maduracin de las clulas preB a clulas B. ALTERACIONES MORFOLGICAS Morfolgicamente se caracteriza porque en los rganos linfoides secundarios como las placas de Peyer, el apndice, las amgdalas y los ganglios linfticos, los centros germinales estn ausentes o disminuidos, no existen clulas plasmticas, y las clulas B pueden estar disminuidas en los tejidos linfoides y en la circulacin, sin embargo las clulas T son normales.

RELACIN MORFOFUNCIONAL La deplecin de clulas plasmticas dentro de las alteraciones morfolgicas encontradas en este proceso patolgico, justifica la ausencia prcticamente total de las inmunoglobulinas sricas en estos pacientes, lo que se traduce funcionalmente en un deterioro de la respuesta inmune humoral, que clnicamente se manifiesta por infecciones bacterianas recurrentes como otitis, sinusitis, neumonas, que se presentan a partir de los seis meses de edad, cuando las inmunoglobulinas maternas que pasaron pasivamente a travs de la placenta se agotan . Casi siempre los microorganismos causales de las infecciones son: el Streptococcus pneumoniae, el Staphylococcus ureus y el Haemophilus influenzae.

SNDROME DIGEORGE El Sndrome de Di George es un ejemplo de inmunodeficiencia primaria de tipo celular. Es una inmunodeficiencia congnita, resultado de la delecin en el cromosoma 22 q11, que trae como consecuencia el desarrollo insuficiente de la tercera y cuarta bolsas farngeas, que dan origen al timo y paratiroides, por lo que estos pacientes tienen aplasia o hipoplasia tmica, Fenotpicamente presentan una facie caracterstica dada por Implantacin baja de las orejas, la boca de pez y El hipertelorismo. ALTERACIONES MORFOFUNCIONALES Microscpicamente, se observan las reas paracorticales de los ganglios linfticos, y las reas periarteriolares del bazo con deplecin de las clulas T, lo que se manifiesta por infecciones recurrentes de tipo viral, micoticas, por micobacterias y parsitos de vida intracelular, que provocan la muerte en edades tempranas de la vida por el deterioro de la respuesta de clulas T que se comprueba al estudiar el sistema inmunolgico de estos pacientes. INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS Hasta el momento hemos estudiado las inmunodeficiencias primarias, que aunque no son frecuentes, pueden estar presentes en los nios de su comunidad, y por la gravedad de las infecciones que la caracterizan, casi siempre los pacientes fallecen en los primeros aos de vida. EL diagnstico precoz garantiza el tratamiento oportuno. A continuacin abordaremos las inmunodeficiencias secundarias.

INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS Las inmunodeficiencias secundarias son ms frecuentes que las primarias, aparecen en individuos previamente dotados de un sistema inmunitario normal y son consecuencia de diversas circunstancias extrnsecas al sistema inmunitario. Los factores que causan las inmunodeficiencias secundarias son diversos, entre ellos tenemos. Los Infecciosos ,,, ejemplos, el mycobacterium tuberculosis, algunos parsitos,

y los virus como el de la inmunodeficiencia humana y el Epstein Barr; que desarrollan estrategias para debilitar las defensas del hospedero. CAUSAS DE INMUNODEFICIENCIAS SECUNDARIAS Los estados de malnutricin proteico calrica, los agentes Fsicos, como la radioterapia, y la exposicin a radiaciones ambientales los agentes Qumicos, como el alcohol, los medicamentos inmunosupresores y citostaticos las enfermedades debilitantes, entre ellas, las neoplasias malignas como las leucemias y los linfomas, las hepatopatas crnicas, la diabetes mellitus, y las enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistmico, ocasionan un deterioro progresivo del sistema inmune. El embarazo, las edades extremas de la vida y la exresis quirrgica del bazo o esplenectoma, son causas tambin de inmunodeficiencias secundarias.

PATOGENIA Y ALTERACIONES MORFOFUNCIONALES SECUNDARIAS La malnutricin, y la infeccin por Virus de la Inmunodeficiencia Humana, constituyen las dos causas ms frecuentes de inmunodeficiencias secundarias en el mundo. Las clulas del sistema inmune para un adecuado funcionamiento requieren de nutrientes tales como los aminocidos, los azucares, los lpidos, las vitaminas, el cido flico y Los minerales. En la malnutricin proteica calrica, se afectan los efectores celulares y humorales de la respuesta inmune, lo que predispone a las infecciones.

CAMBIOS MORFOLGICOS EN LA MALNUTRICIN Los cambios morfolgicos que ocurren en la malnutricin se caracterizan por atrofia del tejido linfoide, en el timo la arquitectura lobulillar aparece mal definida, con prdida de la delimitacin corticomedular y reduccin del nmero de clulas linfoides, los corpsculos de Hassal aumentan de tamao y muestran aspectos degenerativos, pudiendo llegar a calcificarse. Se pueden observar tambin atrofia en las zonas periarteriolares del bazo y en las zonas paracorticales de los ganglios, as como la mdula sea puede estar hipoplsica, entre otras caractersticas.

POR QU CUANDO NOS REFERIMOS A INMUNODEFICIENCIAS LA ASOCIAMOS A INFECCIN VIH/SIDA? El Virus de la Inmunodeficiencia Humana es el causante del SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA, este virus ha evolucionado como patgeno para el ser humano muy recientemente, en comparacin con la mayor parte de los dems patgenos. La epidemia se identifico por primera vez en la dcada de los aos ochenta y hoy es una enfermedad existente en ms de 160 pases. IMPACTO DEL VIH / SIDA EN EL MUNDO La infeccin por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana es considerada uno de los mayores problemas de salud en el mundo. Se estima que ms de 47 millones de personas estn infectadas. En los pases en desarrollo la infeccin se propaga al ritmo de 14 000 nuevos casos por da, por lo que se estima que para el ao 2010 ms de 40 millones de los nios en 23 de estos pases hayan perdido a uno de sus padres o a ambos. Despus del continente africano, el rea geogrfica con mayor incidencia de VIH/SIDA es el Caribe. El SIDA es la inmunodeficiencia de causa infecciosa de mayor impacto mundial, dada la gran morbilidad que posee, con una mortalidad mayor del 90% y una repercusin social y econmica en los servicios de salud. CARACTERSTICAS DEL SIDA El Sndrome de inmunodeficiencia adquirida, se caracteriza por una profunda depresin del sistema inmune, y un amplio espectro de manifestaciones clnicas, dadas por infecciones oportunistas y neoplasias malignas, adems de una afectacin importante del sistema nervioso central. Todo esto se debe a que el VIH tiene dos dianas fundamentales que son, el sistema de defensa y el sistema nervioso central PRINCIPALES CLULAS QUE INFECTA EL VIH Las clulas del sistema inmune , que son la diana para este virus,,,, son las clulas que tienen la molcula CD4 en su superficie los linfocitos T, los monocitos, los macrfagos y algunas clulas presentadoras de

antgenos como las clulas dendrticas, que contribuyen a diseminar la infeccin. En el sistema nervioso central las clulas que se infectan por este virus pertenecen al linaje monocito macrfago. EL VIH es un retrovirus humano que pertenece a la familia de los lentivirus, producen infecciones latentes y tiene un efecto citoptico directo sobre las clulas que infecta Este virus esta constituido por dos cadenas simples de ARN. Se han aislado dos formas de VIH genticamente diferente el VIH 1 y el VIH 2. ESTRUCTURA DEL VIH En la estructura del virus es importante identificar que el ncleo contiene la protena principal de la capside p 24, dos copias de ARN y las tres enzimas vricas ms importantes que son la proteasa, transcriptasa inversa y la integrasa. EL ncleo vrico esta rodeado por una protena de la matriz denominada p 17, y salpicando la cubierta vrica hay dos glicoprotenas, que son la glucoprotena 120, y la glicoprotena 41, estas son determinantes para la infeccin de las clulas por el VIH. CMO LLEGA EL VIH AL SER HUMANO? Las vas de trasmisin para que el VIH infecte nuestras clulas, son todas aquellas que facilitan el intercambio de sangre o lquidos orgnicos que contengan el virus o clulas infectadas, como ocurre a travs del contacto sexual, la inoculacin parenteral y la trasmisin de madres infectadas a sus hijos recin nacidos. CMO PENETRA EL VIH EN LAS CLULAS DEL SISTEMA INMUNE? Como habamos dicho la molcula CD4 es el receptor para el VIH. EL paso inicial en la infeccin es la unin de la glucoproteina 120 de la superficie del virus a las molculas CD4 de las clulas del sistema inmune, sin embargo la unin a CD4 no es suficiente para la infeccin, porque se necesitan otras molculas de la superficie celular denominadas cooreceptores. El paso siguiente es la fusin de la membrana del VIH con la membrana celular del hospedero con la entrada del genoma viral en el citoplasma. Una vez internalizado, ocurre la sntesis de ADN proviral mediada por la transcriptasa inversa. En las clulas T en divisin este ADN

proviral penetra en el ncleo y se integra en el genoma de las clulas del hospedero por la accin de la integrasa. Despus de esta integracin el pro virus puede mantenerse en el cromosoma durante meses o aos y de esta manera la infeccin se hace latente. O alternativamente por activacin de las clulas por Citocinas ocurre la transcripcin del genoma del VIH, se transporta el ARN procesado al citoplasma y se sintetizan las protenas del VIH que se ensamblan y forman el nuevo virion maduro que sale a la superficie celular por gemacin para infectar otras clulas. PATOGENIA DE LA INFECCIN POR EL VIH Inicialmente el VIH infecta a las clulas T y a los macrfagos directamente, o es llevado a estas clulas por las clulas presentadoras de antgenos. La replicacin vrica en los rganos linfoides perifricos como los ganglios linfticos regionales, dar lugar a la virema y diseminacin en el tejido linfoide, lo que se manifiesta clnicamente por un cuadro de infeccin aguda caracterizado por fiebre, artralgias, y adenopatas, muy similar a todos los procesos virales, y no es mas que el resultado del sistema inmune tratando de controlar la infeccin. Aqu participan importantes mecanismos de defensa como los anticuerpos y los linfocitos T citotxicos CD8, que tratan de controlar la infeccin y en un inicio lo logran, entrando el paciente en una etapa de latencia clnica. Durante esta etapa la replicacin del virus en los linfocitos y macrfagos se mantiene activa, pero de cierta manera controlada por el sistema inmune, quien en este caso tambin termina destruyendo sus propias clulas, porque son los linfocitos T citotxicos CD8 quienes tratando de eliminar el virus destruyen sus propias clulas T CD4, que son las reguladoras de la respuesta inmune. El nmero de clulas CD4 va disminuyendo lenta y progresivamente hasta que ocurre la deplecin de las clulas T CD4 y el paciente presenta sntomas clnicos de SIDA. QU MECANISMOS PROVOCAN LA INTENSA PRDIDA DE CLULAS DE LA RESPUESTA INMUNE COMO LOS LINFOCITOS T CD4 POSITIVAS? La destruccin de las clulas T CD4 se debe a: El Efecto citoptico directo del virus, este es el mecanismo ms importante. La Muerte celular inducida por la activacin. La activacin de las clulas T en respuesta a infecciones que son comunes en estos

pacientes, da lugar a la apoptosis de estas clulas. La Destruccin de las clulas T CD4 positivas infectadas por parte de los linfocitos T citotxicos CD8+ Existen otros mecanismos que conllevan a la perdida de las clulas Cd4, que deben revisar en la bibliografa bsica. Producto de la destruccin de las clulas T CD4 positivas , y su funcin de colaboradoras en la respuesta inmune, se afectan no solo la inmunidad celular, sino tambin los linfocitos B que responden policlonalmente para luego en estadio mas avanzado de la enfermedad, carecer de una respuesta especifica de anticuerpos til para combatir la infeccin. Las funciones del sistema fagocito mononuclear tambin se ven afectados, trayendo como consecuencia que aparezcan en estos pacientes la susceptibilidad ante infecciones oportunistas, y la tendencia desarrollar ciertos tipos de neoplasias, como es caracterstico de las deficiencias inmunitarias Las alteraciones morfolgicas dependern de cada tipo particular de infeccin y proceso neoplsico que se presente. INFECCIONES OPORTUNISTAS EN EL SIDA Las infecciones oportunistas, son responsables de la mayora de las muertes en los pacientes con SIDA Con frecuencia estos pacientes desarrollan neumona por Pneumocistis carinii. As como infecciones por hongos como la candida, e infecciones producidas por los virus herpes simple, citomegalovirus, entre otros. NEOPLASIAS MS FRECUENTES EN EL SIDA Las neoplasias ms frecuentes desarrolladas en estos pacientes son el sarcoma de Kaposi. Los linfomas, y el cncer invasivo de cuello uterino. UTILIDAD DE LAS EVIDENCIAS DIAGNSTICAS Es importante la utilidad de las evidencias imagenolgicas y de los laboratorios clnico e inmunologa, de microbiologa y de anatoma patolgica para interpretar las alteraciones morfofuncionales de los procesos por deficiencias inmunitarias, tan importante es diagnosticar la inmunodeficiencia como las infecciones y los procesos que las acompaan.

EVIDENCIAS DE LABORATORIO CLNICO Y DE INMUNOLOGA Los laboratorios clnicos y de inmunologia aportan las evidencias de las alteraciones cuantitativas y cualitativas de los distintos componentes del sistema inmune.. Existen diversos exmenes para el estudio de una deficiencia inmunitaria, pero siempre la solicitud de los estudios estar en relacin con el componente del sistema inmune que sospechemos este afectado.. . Hay exmenes tan simples y tiles en el estudio de la inmunidad celular como el hemograma completo, donde es importante identificar la disminucin en el nmero de leucocitos totales as como la presencia de linfopenia o neutropenia. ESTUDIOS PARA EVALUAR LA INMUNIDAD CELULAR El estudio de las poblaciones linfoides es importante en el diagnostico y seguimiento de las inmunodeficiencias celulares, como por ejemplo en el SIDA las cifras de linfocitos T CD4+ se requiere para evaluar el sistema inmune del paciente y decidir su tratamiento... No solo es importante la evaluacin en el numero de estas clulas sino que es necesario explorar su funcin, para lo cual existen pruebas que se hacen tanto in vitro como in vivo, siendo una de las ms sencillas y conocidas las pruebas cutneas de hipersensibilidad retardada, que utilizan varios antgenos y donde la no respuesta a ellos o anergia se considera una evidencia de respuesta celular deficiente. EVIDENCIAS DIAGNSTICAS. INMUNIDAD HUMORAL Entre los estudios de laboratorio que exploran las deficiencias humorales, es vital los exmenes que cuantifican los niveles sricos de inmunoglobulinas, as como la evaluacin del titulo de anticuerpos especficos despus de una vacunacin o infeccin. Las imgenes muestran dos proteinogramas, uno normal y otro de un paciente con una agammaglobulinemia congnita o enfermedad de bruton. Como pueden observar esta ausente la regin de las gammaglobulinas, lo que se corresponde con la ausencia de anticuerpos en este paciente. En el caso de las inmunodeficiencias secundarias como el SIDA, los programas de pesquisa se realizan a travs de la prueba de ELISA para anticuerpos antiVIH.

EVIDENCIAS DIAGNSTICAS Para evaluar el sistema del complemento se realiza la cuantificacin en el suero de cada uno de los componentes de manera individual, as como la actividad ltica de este sistema en su conjunto.. .Existen adems varias pruebas diagnosticas para estudiar el nmero y la funcin de las clulas fagociticas. EVIDENCIAS DE IMAGENOLOGA Y ANATOMA PATOLGICA Otros estudios aportan evidencias tiles para el diagnostico de las deficiencias inmunitarias y los procesos asociados como las infecciones y neoplasias, como ejemplos tenemos. La utilidad de las radiografas simples de trax en los nios menores de dos aos donde es normal apreciar la sombra tmica, lo cual permite valorar los trminos de hipoplasia o aplasia. Los laboratorios de Anatoma patolgica cuando el diagnstico diferencial se hace difcil, ayudan a esclarecer el estudio a travs de la biopsia, poniendo en evidencian las alteraciones morfolgicas del tejido linfoide. Adems en el caso de las neoplasias que acompaan a estas deficiencias inmunitarias, como es el sarcoma de kaposi, el diagnostico histolgico se realiza en estos laboratorios.

CONCLUSIONES Las principales caractersticas de las inmunodeficiencias son Desde el punto de vista clnico, enfermedades heterogneas, con predisposicin a las infecciones, y susceptibilidad a padecer ciertos tipos de cncer, adems existe una estrecha asociacin con las enfermedades autoinmunes. Las inmunodeficiencias se clasifican segn su origen en primarias y secundarias, y de acuerdo al componente afectado del sistema inmune se dividen en, deficiencias de clulas B, de clulas T, de los fagocitos y del complemento.

Las causas de inmunodeficiencias primarias, son producto del defecto intrnsecos en la maduracin o funcin de las clulas del sistema inmune, las inmunodeficiencias secundarias son mas frecuentes y se deben a factores infecciosos como el VIH, la malnutricin, los agentes fsicos y qumicos, las enfermedades debilitantes, el embarazo, las edades extremas de la vida y la esplenectoma. Los mecanismos patognicos que provocan la disfuncin de los distintos componentes del sistema.