Biomatem atica 18 (2008), 2736 Uma Publica ca o do Grupo de Biomatem atica IMECC UNICAMP

ISSN 1679-365X

Software desenvolvido a partir de um Modelo Matem atico Fuzzy para predizer o est agio patol ogico do C ancer de Pr ostata
Graciele P. Silveira1 , DMA, IMECC UNICAMP, 13.083-859, Campinas/SP. La ercio L. Vendite2 , La ecio C. Barros3 , DMA, IMECC UNICAMP, 13.083-859, Campinas/SP.
Resumo. Nosso trabalho prop oe um modelo matem atico fuzzy para predizer o est agio patol ogico do c ancer de pr ostata (Silveira, 2007). O modelo consiste num sistema baseado em regras fuzzy, que combina os dados pr e-cir urgicos do paciente - estado cl nico, n vel de PSA e grau de Gleason - valendo-se de regras ling u sticas, elaboradas a partir dos nomogramas j a existentes. Com isso esperava-se obter a chance de o indiv duo estar em cada est agio de extens ao do tumor: localizado, localmente avan cado e metast atico. Foram feitas simula c oes com dados reais de pacientes do Hospital das Cl nicas da UNICAMP e os resultados foram comparados com as probabilidades de Kattan (Stephenson e Kattan, 2006). Um software foi desenvolvido a partir deste modelo e ser a disponibilizado aos especialistas do mesmo hospital. O programa escrito em JAVA consiste em uma interface gr aca que faz a intera c ao com as sub-rotinas que efetuam os c alculos.

Palavras-chave: C ancer de Pr ostata, Modelo Matem atico, L ogica Fuzzy, Software, Biomatem atica.

1. Introdu c ao
O aumento da incid encia de casos de c ancer em pa ses desenvolvidos e em desenvolvimento, nos u ltimos anos, e um importante problema de sa ude p ublica e um desao para a ci encia m edica.
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gracimat@ime.unicamp.br vendite@ime.unicamp.br 3 laeciocb@ime.unicamp.br

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Silveira, Vendite & Barros

C ancer e o nome dado a uma classe de doen cas caracterizadas pelo crescimento descontrolado de c elulas anormais do organismo. As estimativas do Instituto Nacional do C ancer (INCA, 2008), mostram que cerca de 466.730 mil novos casos de c ancer ser ao diagnosticados no Brasil, em 2008. O c ancer de pr ostata apresenta a segunda taxa mais elevada (49.230 novos casos), o que corresponde a um risco de 52 casos a cada 100 mil homens. A pr ostata e uma gl andula do sistema urogenital masculino, que se localiza abaixo da bexiga. Produz parte do l quido seminal e tamb em o PSA (Ant geno Prost atico Espec co). O c ancer de pr ostata e uma das principais causas de morte por doen ca maligna no Brasil. Para o diagn ostico precoce s ao indicados o exame cl nico (toque retal) e a dosagem s erica do PSA. Os resultados podem sugerir a realiza c ao da bi opsia prost atica. O toque retal e utilizado para avaliar a extens ao local do tumor. Entretanto, algumas les oes benignas podem simular o c ancer, sendo que o toque normal tamb em n ao exclui a presen ca da doen ca. O PSA e um marcador tumoral desde 1986 e na classica c ao cl assica, presente na literatura, o n vel de PSA e considerado normal de 4 a 10 ng/ml; levemente elevado entre 4 e 10 ng/ml; moderadamente elevado entre 10 e 20 ng/ml e altamente elevado para valores acima de 20 ng/ml. Quanto maior o ndice de PSA, maiores s ao as possibilidades de doen ca extraprost atica. Por em, somente o n vel de PSA n ao e suciente para determinar o est agio do c ancer, pois existem pacientes com mesmo PSA em est agios diferentes. Embora o n vel de PSA seja considerado normal de 0 a 4 ng/ml, estudos j a mostraram que 22% dos homens com c ancer de pr ostata frequentemente t em PSA entre 2,6 e 4 ng/ml (Chun et al., 2006). A bi opsia prost atica permite ao patologista distinguir tumor benigno de maligno e identicar o grau de diferencia c ao celular. Atualmente o sistema de Gleason, que enfatiza a arquitetura glandular, e o mais utilizado. Nesse sistema os tumores s ao classicados em 5 graus, sendo que o grau 1 representa as les oes menos agressivas e o grau 5 as mais agressivas. O estadiamento cl nico consiste na avalia c ao da extens ao da doen ca, feita a partir dos exames que descrevemos anteriormente. O sistema TNM (tumor, nodo e

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met astase), e utilizado pelos especialistas para indicar o estado cl nico dos pacientes. A Tabela 1 descreve a parte da classica c ao TNM que usamos no modelo.

Tabela 1: Estado Cl nico do C ancer de Pr ostata - Tabela TNM.

Est agio Descri c ao

T1a T1b T1c T2a T2b T2c T3a

N ao palp avel; 5% maligno N ao palp avel; mais de 5% maligno Identicado por bi opsia Palp avel; envolve metade de um lobo Palp avel; envolve mais da metade de um lobo Envolve ambos os lobos Extens ao extra-prost atica

O estadiamento patol ogico avalia a extens ao do tumor, que pode ser classicado como: Localizado (c ancer connado na gl andula); Localmente Avan cado (c ancer j a al em da pr ostata) e Metast atico (tumor se espalhando pelo organismo). Para o processo de tomada de decis ao do especialista, com rela c ao ao est agio da doen ca, est ao dispon veis os exames que j a citamos. O exame cl nico e u til na identica c ao de areas suspeitas, mas depende essencialmente da experi encia do m edico. As dosagens s ericas de PSA podem auxiliar na detec c ao da doen ca. No entanto, esse teste ainda n ao permite a descoberta precoce de todos os casos de c ancer. Da mesma forma, as bi opsias podem n ao revelar a presen ca de tumores na gl andula, retardando o diagn ostico e sendo realizadas muitas vezes desnecessariamente. Por todos esses fatores torna-se importante desenvolver um modelo matem atico - e um software para apoiar os prossionais de urologia - que combine os dados fornecidos pelos exames, para predizer o est agio patol ogico do c ancer de pr ostata. A Teoria de Conjuntos Fuzzy foi escolhida devido a sua capacidade de lidar com as incertezas envolvidas no problema. Nossa modelagem teve como refer encia o trabalho desenvolvido por Castanho (Castanho, 2005).

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2. O Modelo Fuzzy e Simula co es

Um sistema baseado em regras fuzzy - SBRF - compreende quatro m odulos principais: um m odulo de fuzzica c ao, que representa as vari aveis de entrada e sa da do sistema, por conjuntos fuzzy; um m odulo de infer encia; uma base de regras e um m odulo de defuzzica c ao, que transforma a sa da em um valor num erico (Barros e Bassanezi, 2006). Na modelagem fuzzy, as vari aveis de entrada consideradas foram: Estado Cl nico, classicado linguisticamente como T1, T2a, T2b, T2c e T3a, de acordo com o sistema TNM; N vel de PSA considerado Normal (at e 4 ng/ml), Levemente Elevado (4-10 ng/ml), Moderadamente Elevado (10-20 ng/ml) e Altamente Elevado (acima de 20 ng/ml); Escore de Gleason classicado em Bem Diferenciado (graus 2, 3 e 4), M edio Diferenciado (grau 5), M edio-Baixo Diferenciado (grau 6), Pouco Diferenciado (grau 7) e Indiferenciado (graus 8, 9 e 10). As fun c oes de pertin encia para as vari aveis de entrada est ao representadas nas Figuras 1, 2 e 3. Para a vari avel de sa da Est agio da Doen ca foram atribu dos os termos lingu sticos: Localizado, Localmente Avan cado e Metast atico. Esta e uma vari avel qualitativa e por isso foi escolhida uma escala de 0 a 1 para indicar a extens ao da doen ca. Inicialmente, numa esp ecie de chute, constru mos suas fun c oes de pertin encia triangulares (ver Figura 4). Para construir a base de regras zemos todas as diferentes combina c oes entre estado cl nico, n vel de PSA e escore de Gleason. Levamos em conta todos os termos lingu sticos atribu dos ` as vari aveis e todas as probabilidades presentes nos nomogramas de Stephenson e Kattan (2006) - para os diferentes est agios da doen ca. A seguir apresentamos um exemplo de constru c ao de uma das regras. Para um paciente com estado cl nico T2a, n vel de PSA < 4 e escore de Gleason 6, constam nos nomogramas as probabilidades: 64% para c ancer localizado, 34% para doen ca localmente avan cada e 2% para mest astase. Com essas informa c oes constru mos as regras n umeros 31, 32 e 33 da Tabela 2.

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T1 1

T2a

T2b

T2c

T3a 1

Normal

Lev.Elevado

Mod.Elevado

Alt.Elevado

0.8 Grau de Pertinencia Grau de Pertinencia 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Estado Clinico 0.7 0.8 0.9 1

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 5 10 15 Nivel de PSA 20 25 30

Figura 1: Estado Cl nico.

Figura 2: N vel de PSA.

BemDif. 1

MedioDif. MedioBaDif. PoucoDif.

Indif. 1

Localizado

Localm.Avancado

Metastatico

0.8 Grau de Pertinencia Grau de Pertinencia 2 3 4 5 6 7 Escore de Gleason 8 9 10

0.8

0.6

0.6

0.4

0.4

0.2

0.2

0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Estagio da Doenca 0.7 0.8 0.9 1

Figura 3: Escore de Gleason.

Figura 4: Est agio da Doen ca.

31) Se Estado Cl nico e T2a, N vel de PSA e Normal e Escore de Gleason e M edio-Baixo Diferenciado, ent ao Est agio da Doen ca e Localizado (0,64). 32) Se Estado Cl nico e T2a, N vel de PSA e Normal e Escore de Gleason e M edio-Baixo Diferenciado, ent ao Est agio da Doen ca e Localmente Avan cado (0,34). 33) Se Estado Cl nico e T2a, N vel de PSA e Normal e Escore de Gleason e M edio-Baixo Diferenciado, ent ao Est agio da Doen ca e Metast atico (0,02). As probabilidades de ocorr encia dos est agios constitu ram os pesos que ponderaram as regras. O processo de infer encia foi feito pelo M etodo de Mamdani e a defuzzica c ao

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Tabela 2: Algumas das 285 regras da Base de Regras.

N 01 02 03 31 32 33 124 125 126 Est.Cl n. T1 T1 T1 T2a T2a T2a T2c T2c T2c PSA Normal Normal Normal Norma. Normal Normal Lev.Elev. Lev.Elev. Lev.Elev. Gleason Bem Dif. Bem Dif. Bem Dif. Med-B Dif. Med-B Dif. Med-B Dif. Pouco Dif. Pouco Dif. Pouco Dif. Est agio Localizado Loc.Avan. Metast. Localizado Loc.Avan. Metast. Localizado Loc.Avan. Metast. Peso 0,80 0,19 0,01 0,64 0,34 0,02 0,25 0,48 0,27

pelo M etodo do Centro de Gravidade. Fizemos algumas simula c oes do modelo, com dados reais de pacientes do Hospital das Cl nicas da UNICAMP, utilizando as fun c oes de pertin encia da sa da triangulares. Os resultados obtidos pelo SBRF representam a possibilidade de o paciente estar em cada um dos est agios do c ancer. Tais resultados foram transformados em probabilidades e mostraram-se ligeiramente mais otimistas do que as probabilidades de Kattan et al. No entanto, ao analisarmos os resultados juntamente com um especialista - prof. Dr. Ubirajara Ferreira, da Faculdade de Ci encias M edicas da UNICAMP - foi constatado que estes estavam mais pr oximos dos apresentados nos nomogramas, do que da realidade cl nica dos pacientes. Diante disso, adaptamos as fun c oes de pertin encia que descrevem a sa da do sistema, a partir da probabilidade de ocorr encia de cada est agio. O m etodo usado foi ajuste de curvas - m etodo dos m nimos quadrados - nos pontos que representam as probabilidades de cada est agio, para v arias amostras de pacientes. As fun c oes ajustadas foram normalizadas e concentradas. Na Figura 5 est ao representadas as fun c oes encontradas. Utilizando essas fun c oes ajustadas, outras simula c oes de pacientes foram feitas. Os dados tamb em s ao de pacientes do Hospital da Cl nicas da UNICAMP. Alguns resultados que obtivemos encontram-se na Tabela 2. A coluna Probab. e a transforma c ao da possibilidade encontrada em probabilidade. Na avalia c ao do especialista, os resultados obtidos com as fun c oes de per-

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Localizado

Localm.Avancado

Metastatico

0.8 Grau de Pertinencia

0.6

0.4

0.2

0 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 Estagio da Doenca 0.7 0.8 0.9 1

Figura 5: Fun c oes de pertin encia ajustadas, assumidas pela vari avel Est agio da Doen ca. tin encia da sa da do sistema adaptadas, mostraram-se mais otimistas em rela c ao ao est agio do c ancer de pr ostata. Portanto, foram considerados mais coerentes com a realidade cl nica enfrentada pelos pacientes.

3. Software
Com o objetivo de auxiliar o especialista no processo de tomada de decis ao, com rela c ao ao est agio da doen ca, um software foi desenvolvido a partir do modelo que descrevemos. A inten c ao e disponibiliz a-lo aos especialistas do Departamento de Urologia do Hospital das Cl nicas da UNICAMP, para que o experimentem no trabalho com os pacientes. O software consiste em uma interface gr aca que faz a intera c ao com as subrotinas que efetuam os c alculos. Essas sub-rotinas cont em a teoria que descreve o modelo matem atico fuzzy para o estadiamento patol ogico do c ancer de pr ostata (Silveira, 2007). A Figura 6 mostra uma ilustra c ao da interface gr aca do software. O usu ario entra com os dados pr e-cir urgicos do paciente - estado cl nico, valor

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Tabela 3: Compara c ao dos resultados com as probabilidades de Kattan.

SBRF Paciente. T2a PSA 4,6 Gleason 6 T2b PSA 13,3 Gleason 7 T2a PSA 11 Gleason 6 T3a PSA 15,6 Gleason 8 T1 PSA 3 Gleason 6 T2a PSA 30 Gleason 8 Est agio Localizado Loc.Avan cado Metast atico Localizado Loc.Avan cado Metast atico Localizado Loc.Avan cado Metast atico Localizado Loc.Avan cado Metast atico Localizado Loc.Avan cado Metast atico Localizado Loc. Avan cado Metast atico Possib. 0,57 0,41 0 0,23 0,81 0,10 0,47 0,73 0 0,15 0,43 0,26 0,61 0,31 0 0,24 0,85 0,09 Probab. 58% 42% 0% 20% 71% 9% 39% 61% 0% 18% 51% 31% 66% 34% 0% 20% 72% 8% Kattan Nomograma. 51% 44% 5% 13% 51% 36% 38% 52% 9% 3% 26% 71% 61% 35% 4% 5% 38% 57%

do n vel de PSA e o grau de Gleason - e o programa mostra na interface gr aca, a possibilidade (e esta transformada em probabilidade) de que tal paciente esteja em um dos est agios de extens ao do c ancer de pr ostata. O programa foi desenvolvido em JAVA e para execut a-lo e preciso ter instalado no computador, pelo menos a vers ao 1.6 da plataforma Java SE, conveniente ao sistema operacional do computador. Com as devidas instala c oes, o software constru do foi testado no Linux/GNU, Windows XP e Vista.

Agradecimentos
Gostar amos de agradecer ao aux lio de Raphael de Oliveira Garcia (doutorando em Matem atica Aplicada, IMECC/UNICAMP) na elabora c ao do programa para o desenvolvimento do software. Agradecemos ainda a Alexandre de Oliveira Garcia (desenvolvedor de sistemas, S ao Paulo - SP) pelo suporte na constru c ao da interface

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Figura 6: Interface gr aca do software desenvolvido. gr aca em JAVA. Gostar amos de agradecer tamb em ao CNPq e ` a FAPESP pelo apoio nanceiro.

Refer encias
Barros, L. C. e Bassanezi, R. C. (2006). T opicos de L ogica Fuzzy e Biomatem atica, volume 5. UNICAMP/IMECC, Campinas - SP. Castanho, M. (2005). Constru c ao e avalia c ao de um modelo matem atico para predizer a evolu c ao do c ancer de pr ostata e descrever seu crescimento utilizando a teoria de conjuntos fuzzy. Tese de Doutorado, FEEC UNICAMP, Campinas/SP. Chun, F. K. H., Perrotte, P., Briganti, A., Benayoun, S., Lebeau, T., Ramirez, A., Lewinshtein, D. J., Valiquette, L., Guay, J. P., e Karakiewcz, P. I. (2006). Prostate specic-antigen distribution in asymptomatic canadian men with no clinical evidence of prostate cancer. British Journal of Urology, 98:5053.

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Silveira, Vendite & Barros

Instituto Nacional do C ancer INCA (2008). Estimativas 2008: Incid encia de C ancer no Brasil. URL: www.inca.gov.br. Acesso em abril de 2008. Silveira, G. P. (2007). Aplica c ao da teoria de conjuntos fuzzy na predi c ao do estadiamento patol ogico do c ancer de pr ostata. Disserta c ao de Mestrado, IMECC UNICAMP, Campinas/SP. Stephenson, A. J. e Kattan, M. W. (2006). Nomograms for prostate cancer. Journal Urological Oncology, 98:3946.