Martnez Desiderio Aaron Jonathan ACM18 Miastenia Gravis Concepto La miastenia Gravis es un trastorno de carcter autoinmune y crnico, afecta

la porcin postsinaptica neuromuscular, con grados variables de debilidad o fatiga de los msculos esquelticos voluntarios que mejoran a menudo con el descanso y empeoran con la actividad. Los sntomas se deben a distintos grados de bloqueo de la trasmisin neuromuscular, causado por la produccin de anticuerpos dirigidos contra receptores msculo- esquelticos, en la gran mayora de los casos por anticuerpos que se unen a receptores de la acetilcolina pero en algunos casos, existen componentes no acetilcolina de la capa muscular presinptica, como el receptor msculo especifico tirosina cinasa (MuSK). En los ltimos aos, la comprensin de la fisiopatologa de la transmisin neuromuscular, y de la naturaleza de la enfermedad, proporcion un mejor tratamiento con una baja mortalidad, convirtiendo el trmino Miastenia Gravis en algo casi injustificable.

Epidemiologia La miastenia gravis es un padecimiento relativamente poco comn, aunque la prevalencia ha aumentado quiz debido a la mejora en el diagnstico de la enfermedad y el aumento de la longevidad de la poblacin. Se trata de una enfermedad rara, de aparicin y prevalencia similares en el mundo, excepto para MG infantil, que es ms comn en Asia. Los sntomas pueden empezar a cualquier edad, con un pico en mujeres en la segunda y tercera dcada de la vida, mientras que el pico en varones ocurre en la quinta y sexta dcada de la vida. Se asocia con enfermedades autoinmunes como artritis reumatoide, lupus y anemia perniciosa. La enfermedad tiroidea ocurre cerca de 10%, a veces asociada a anticuerpos antitiroideos. Alrededor de 10 a 15% de los pacientes con miastenia tienen un timoma, mientras que la hiperplasia linfoide del timo con proliferacin de los centros germinales ocurre en 50 a 70% de los casos.

Etiologa Se ha sugerido la influencia ambiental y de agentes microbianos, y hay relatos de casos de la asociacin de la enfermedad con el virus de la hepatitis C. Tambin se pueden registrar reacciones cruzadas entre los anticuerpos de los pacientes con MG con el virus del herpes simple, adems de otras enfermedades virales. Tambin es importante la predisposicin gentica para la enfermedad. No est muy establecido si hay factores precipitantes de la MG pero en algunos casos, la presencia de infeccin, el estrs emocional, cirugas, traumas, uso de antibiticos o el embarazo, han sido relacionados con el inicio de las manifestaciones de esa enfermedad.

Martnez Desiderio Aaron Jonathan ACM18 Clasificacin Miastenia gravis generalizada. Puede dividirse en: inicio temprano y tardo. Inicio temprano (antes de los 40 aos). Ms frecuente en mujeres con anticuerpos anti-acetilcolina e hiperplasia de timo. Pueden coexistir otras enfermedades autoinmunes, sobre todo tiroideas. Inicio tardo (mayor a los 40 aos). Ms frecuente en hombres. Suelen tener histologa tmica normal o atrofia de esta glndula. Puede manifestarse con debilidad ocular o generalizada, pero frecuentemente con mayor severidad, comparada con los casos de inicio temprano y son excepcionales las remisiones espontneas. Adems de los anticuerpos anti-acetilcolina, frecuentemente coexisten anticuerpos para protenas de msculo estriado, como tinina y el receptor rianodino. La existencia de estos anticuerpos se ha asociado con debilidad ms severa, generalizada o predominantemente orofarngea y crisis miastnicas frecuentes. Miastenia gravis asociada a timoma: Alrededor de 10-15% de los pacientes con miastenia gravis tienen timoma. Esta variable es igual de frecuente en hombres que en mujeres, y puede ocurrir a cualquieredad, con un pico de presentacin a los 50 aos de edad. Las manifestaciones clnicas tienden a ser ms severas que en los pacientes sin timoma, comnmente con debilidad progresiva orofarngea y generalizada. Sin embargo, el pronstico a largo plazo es similar que para los de inicio tardo sin timoma. Con raras excepciones, los pacientes con miastenia gravis y timoma tienen ttulos elevados de anticuerpos anti-acetilcolina, y casi siempre tambin anticuerpos contra tinina. Pueden existir anticuerpos paraneoplsicos adicionales (y sus sndromes relacionados). Los autoanticuerpos de canales de potasio (KCNA) se han reportado en japoneses con timoma, miastenia gravis severa, miocarditis o miositis concomitante. Anticuerpos MuSK: Alrededor de 15% de los pacientes con miastenia gravis generalizada carece de anticuerpos anti-acetilcolina; en 40% de estos pacientes se encuentran anticuerpos anti MuSK, otras protenas postsinpticas. Aunque estos pacientes pueden tener presentaciones similares a las de los pacientes con anti-acetilcolina, es comn que tengan hallazgos clnicos atpicos, como debilidad selectiva facial, bulbar, o en los msculos respiratorios o del cuello y atrofia muscular marcada, ocasionalmente con relativa poca afectacin de los msculos oculares. Las crisis respiratorias son ms comunes que en la enfermedad generalizada con anti acetilcolina positivos. La debilidad puede involucrar msculos que no suelen ser sintomticos en la miastenia gravis, como los paraespinales y los esofgicos superiores. Tambin se ha reportado hipersensibilidad, falta de respuesta o an empeoramiento clnico con los agentes anticolinesterasa. El inicio de la enfermedad suele ser ms temprano y predomina en el sexo femenino. La histologa del timo casi siempre es normal. Miastenia gravis seronegativa: Los pacientes con miastenia gravis carentes de anticuerpos antiacetilcolina y otros anticuerpos son clnicamente heterogneos y pueden tener enfermedad puramente ocular, generalizada leve o generalizada severa. Algunos pacientes pueden tener anticuerpos anti-acetilcolina de baja afinidad que no son detectados con las pruebas actualmente

Martnez Desiderio Aaron Jonathan ACM18 disponibles. Estos pacientes son, sobre todo, indistinguibles de quienes padecen miastenia gravis anti-acetilcolina positivos, en trminos de hallazgos clnicos, respuesta al tratamiento farmacolgico y an anormalidades en el timo en algunos casos. Miastenia gravis ocular: Es la debilidad miastnica que permanece limitada a los msculos oculares, y representa 17% de los casos de miastenia gravis en poblaciones caucsicas y 58% en la poblacin asitica, con predominio en nios. Si la debilidad permanece limitada a los msculos oculares despus de dos aos, hay 90% de posibilidad de que la enfermedad no se generalice. Ms de 50% de los pacientes con miastenia gravis ocular tienen anticuerpos anti-acetilcolina; sin embargo, los ttulos elevados de anticuerpos no necesariamente predicen la generalizacin. Los anticuerpos anti-MuSK pocas veces se encuentran en la miastenia gravis ocular. Clasificacin de la MG segn la Escala de Ossermann Tipo I: Miastenia ocular caracterizada con ptosis y diplopa Tipo IIa: Inicio lento, frecuentemente ocular, con evolucin gradual para musculatura esqueltica Tipo IIb: Inicio lento, con disartria, disfagia y alteraciones de la masticacin Tipo III: Inicio rpido, con fatiga grave de los msculos bulbares y esquelticos y el compromiso de los msculos de la respiracin Tipo IV: MG grave que se manifiesta en dos aos

Fisiopatologa Se desconoce el origen preciso de la respuesta autoinmune en la miastenia gravis, pero las anormalidades en el timo (hiperplasia y neoplasia) juegan un papel importante en los pacientes con anticuerpos anti-receptores de acetilcolina, adems de cierta predisposicin gentica. La unin neuromuscular tiene tres componentes bsicos: 1) el nervio presinptico, donde se sintetiza la acetilcolina, almacena y libera; 2) el espacio sinptico y 3) la membrana muscular postsinptica, que contiene los acetilcolina-R y la enzima acetilcolinesterasa. En la miastenia gravis, la prdida de los acetilcolinaR funcionales da como resultado la disminucin de la amplitud de la placa terminal que cae debajo del umbral requerido para la generacin del potencial de accin de la fibra muscular durante las despolarizaciones nerviosas repetitivas, dando como resultado una falla en la trasmisin neuromuscular. La heterogeneidad biolgica y clnica de la miastenia gravis parece correlacionarse con marcadores genticos. Los hallazgos ms consistentes son la asociacin de HLA-DR3 y alelos B88 con la miastenia gravis de inicio temprano e hiperplasia de timo. No se han encontrado vnculos genticos claros para la miastenia gravis, con timoma, pero los pacientes con timoma y perfiles genticos particulares tienen mayor riesgo de padecer miastenia gravis. Tambin se ha encontrado una asociacin entre DR14-DQ5 y pacientes con autoanticuerpos antiMuSK.

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La involucracin de los msculos extraoculares y de los prpados es a veces, la nica manifestacin de la MG, con sntomas de diplopa y ptosis palpebral. Esos msculos presentan particularidades que pueden ser citadas: son resistentes a la fatiga, poseen un elevado flujo sanguneo para las unidades motoras y poseen un contenido mitocondrial extenso, por tanto, presentan un alto ndice metablico. Las neuronas motoras de esa regin son anatmicamente pequeas y las frecuencias de disparo son altas; algunos msculos poseen inervacin mltiple, donde el potencial final de placa, ms que el potencial de accin en s, es el responsable directo de la activacin muscular. Eso quiere decir, que cualquier reduccin del potencial final de placa repercute directamente en la contraccin muscular. El papel de los receptores inmaduros o fetales en el compromiso de los msculos extraoculares en la MG todava es controversial, pero un factor que los hace susceptibles en esa enfermedad es sin duda alguna, la baja expresin de los reguladores del sistema del complemento, lo que los hace vulnerables a la lesin de la membrana muscular por ese sistema, activada por la reaccin antgeno-anticuerpo. Adems del compromiso de los msculos palpebrales, la involucracin de los msculos de la cara y bulbares puede ser incapacitante, arriesgando la vida del paciente. Los anticuerpos son generalmente del tipo IgG1 e IgG3, capaces de activar el sistema del complemento. La naturaleza de esas inmunoglobulinas indica que son dependientes de linfocitos T, y que clulas del timo del tipo ED4 ayudan a las clulas B en su produccin. Por tanto, y en un elevado porcentaje de pacientes, principalmente los jvenes, el timo queda anormal. Pese a que existe un nmero significativo de pacientes con envolvimiento del timo, se sugiere la existencia de otros sitios de formacin de esos anticuerpos, porque la timectoma mejora clnicamente los pacientes, pero no los cura de la enfermedad.

El foco principal de esos anticuerpos sin duda alguna es la regin postsinaptica neuromuscular, regin de muchas interacciones medicamentosas e intoxicaciones, porque en esa regin, no hay una barrera hematolgica. Por tanto, y secundando el ejemplo de la MG, tambin ha sido identificada una serie de otras enfermedades autoinmunes que igualmente interfieren en la contraccin muscular. Entre ellas, podemos citar la reaccin contra los canales de calcio en el sndrome miastnico de Lambert- Eaton y contra los canales de potasio en la neuromiotonia congnita.

La mayora de los pacientes presenta anticuerpos contra los receptores nicotnicos musculares, y tambin existen aquellos que estn siendo considerados un subgrupo especial de MG. En ellos, se detectan los anticuerpos contra la cinasa especfica para los msculos, una molcula localizada en las proximidades del receptor nicotnico muscular y que acta en el mantenimiento de la integridad anatmica de la regin neuromuscular. Es interesante observar que los anticuerpos en la MG no agreden, en los receptores nicotnicos, a las subunidades alfa3, ni alfa4beta2, lo que explica la ausencia de sntomas autonmicos y sobre el sistema nervioso central.

Martnez Desiderio Aaron Jonathan ACM18 Clnica La caracterstica de la miastenia gravis es la fluctuacin o la debilidad fatigable. Los pacientes advierten que su debilidad flucta de un da a otro o, incluso, de una hora a otra, empeorando con la actividad y mejorando con el reposo. La debilidad ocular es la manifestacin inicial ms comn, la padece 50% de los pacientes (25% en forma inicial con diplopa y 25% con ptosis); la progresin hacia la debilidad generalizada en estos casos suele ocurrir en el trascurso de los dos aos posteriores al inicio de la enfermedad. Los sntomas de presentacin son bulbares (disartria o disfagia) en 10% de los casos, debilidad en las piernas (trastorno de la marcha) en 10% y debilidad generalizada en 10%. La insuficiencia respiratoria es el sntoma de presentacin en 1% de los casos. Los pacientes suelen quejarse de los sntomas de disfuncin muscular focal, como diplopa, ptosis, disartia, disfagia, incapacidad para trabajar con los brazos elevados por encima de la cabeza, o trastornos de la marcha. En contraste, los pacientes no suelen quejarse de debilidad generalizada, somnolencia o dolor muscular. Los sntomas tienden a empeorar durante el trascurso del da. Diversos factores pueden precipitar o agravar la debilidad: estrs fsico o emocional, infeccin o exposicin a medicamentos que afectan la trasmisin neuromuscular, como los bloqueadores neuromusculares peri-operatorios, aminoglucsidos, quinina, quinidina, toxina botulnica, ciprofloxacino, telitromicina y estatinas.

Diagnostico El diagnstico debe basarse en los antecedentes de debilidad fluctuante, con hallazgos que lo corroboran durante la exploracin. Existen diversas formas de validar o confirmar el diagnstico clnico.

Prueba de edrofonio(tensilon):El cloruro de edrofonio es un inhibidor de la acetilcolinesterasa de accin corta, que prolonga la duracin de la accin de la acetilcolina en la unin neuromuscular, aumenta la amplitud y la duracin del potencial en la placa terminal. Para realizar la prueba deben escogerse uno o dos msculos con debilidad. La ptosis, la mirada desconjugada y otros dficits craneales suelen ser los puntos ms fehacientes. La prueba debe realizarse en un sitio donde la hipotensin, sncope o falla respiratoria puedan atenderse porque los pacientes, ocasionalmente, se descompensan durante la prueba. Debe contarse con una va disponible para administracin de medicamentos intravenosos y una dosis de 0.4 mg de atropina para aplicarla en casos de bradicardia o efectos adversos gastrointestinales extremos. El edrofonio (10 mg = 1 mL) se carga en una jeringa y se administra 1 mg (0.1 mL) como dosis de prueba; si no sobrevienen efectos adversos despus de un minuto, se administran otros 3 mg. Muchos pacientes con miastenia gravis mostrarn mejora en los siguientes 30 a 60 segundos de haberles administrado los 4 mg iniciales, momento en el que la prueba puede detenerse. Si despus de un minuto no hay mejora, se administran otros 3 mg y si an no hay respuesta, un minuto despus se administran los ltimos 3 mg. Si el paciente muestra signos o sntomas muscarnicos en cualquier momento de la prueba (diaforesis, sialorrea, sntomas gastrointestinales), puede asumirse que se ha administrado

Martnez Desiderio Aaron Jonathan ACM18 suficiente edrofonio para observar mejora en la fuerza y la prueba puede detenerse. La mejora de la fuerza por el edrofonio dura pocos minutos. Cuando la mejora es clara, la prueba es positiva. Si la mejora es limtrofe, es mejor considerar la prueba negativa. La sensibilidad de esta prueba es de 70-95% para la enfermedad generalizada, y su especificidad es difcil de determinar, ya que ha sido reportada positiva en otros trastornos neuromusculares, como el sndrome de Eaton Lambert, botulismo, sndrome de Guillain-Barr, enfermedad de neurona motora y lesiones cerebrales y del seno cavernoso. La neostigmina (0.04 mg/kg intramuscularmente o 0.02 mg/kg intravenosa, administrada en una sola ocasin) tiene un efecto de duracin ms prolongado y en pacientes seleccionados puede ser un inhibidor de la colinesterasa alternativo como prueba diagnstica. La prueba con hielo es una prueba no farmacolgica que se realiza colocando hielo sobre la superficie ocular durante 2-5 minutos, con disminucin de la ptosis. Esta prueba se realiza en pacientes con ptosis, en quienes la prueba de edrofonio est contraindicada. Anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (anti-acetilcolinaR): Estos anticuerpos se encuentran en aproximadamente 80- 90% de los pacientes con miastenia (50% de los pacientes con miastenia gravis ocular pura, 80% con miastenia gravis generalizada moderada y 90% con miastenia gravis generalizada moderada a severa, as como en 70% de los que han mostrado remisin clnica). Los resultados falsos negativos son, bsicamente, por inmunosupresin o cuando la prueba se realiza en etapa muy temprana de la enfermedad. La especificidad de la prueba no es muy clara, pero los falsos positivos son extremadamente raros en laboratorios confiables. Anticuerpos anti tirocinasa msculo especficos (MuSK): Se han encontrado hasta en 40-70% de los pacientes con miastenia gravis seronegativos para anti-acetilcolinaR. Los hallazgos clnicos pueden diferir de los que presentan los pacientes sin MuSK. Los pacientes tienden a ser mujeres ms jvenes (menores de 40 aos) y tienen menos posibilidad de resultados con la prueba de edrofonio. Los sntomas bulbares son significativamente ms comunes al inicio de la enfermedad y pueden cursar con debilidad del extensor del cuello, hombros o msculos respiratorios. No se ha observado asociacin con timoma o cualquier otra afeccin del timo. Anticuerpos antiestriado:Tambin llamados anticuerpos anti msculo esqueltico, reconocen a las protenas musculares citoplasmticas (tinina, miosina, actina y receptores rianodina). Se han detectado en aproximadamente 20% de los pacientes con miastenia gravis y en cerca de 70 a 80% de los pacientes con miastenia gravis y timoma, e incluso en algunos pacientes con timoma sin miastenia gravis. Electrofisiologia: En trastornos de la placa neuromuscular, tasas bajas de estimulacin nerviosa repetitiva (2-5 Hz), producen disminucin progresiva en la amplitud del componente muscular del potencial de accin, con sensibilidad variable dependiendo del nmero y del tipo de msculos seleccionados para el estudio y de varias maniobras provocativas. Esta tcnica tiene una sensibilidad de aproximadamente 75% en pacientes con miastenia gravis generalizada (menos de 50% en la miastenia gravis ocular). La electromiografa de fibra nica es una tcnica altamente especializada, por lo general la tienen los centros acadmicos, con una sensibilidad de 95-99% cuando se realiza en los msculos apropiados; sin embargo, con menos especificidad, porque los

Martnez Desiderio Aaron Jonathan ACM18 resultados anormales en esta prueba son comunes en otras afecciones neuromusculares, incluidas la enfermedad de neurona motora, neuropata perifrica y miopatas. En contraste, los anticuerpos para acetilcolinaR y los anticuerpos anti MuSK no se encuentran en pacientes sin miastenia gravis. Pruebas complementarias: La tomografia axial computada o la imagen de resonancia magntica de trax deben realizarse en todos los pacientes con miastenia gravis confirmada para excluir la posibilidad de timoma. El contraste ionizado debe usarse con precaucin porque puede exacerbar la debilidad miastnica. La miastenia gravis frecuentemente coexiste con enfermedad tiroidea, por lo que se recomienda obtener pruebas de funcin tiroidea al momento del diagnstico. Antes del inicio del tratamiento inmunosupresor, se recomienda descartar tuberculosis Tratamiento El tratamiento de la miastenia gravis puede dividirse en: 1) sintomtico, que incluye bsicamente a los inhibidores de colinesterasa, 2) terapia a corto plazo (plasmafresis, inmunoglobulina intravenosa), y 3) terapia a largo plazo (prednisona, azatioprina, micofenolato, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, rituximab).

Tratamiento sintomtico Piridostigmina, 30-90 mg c/4-6 hrs. Puede empeorar los sntomas en pacientes MUSK. Tratamiento a corto plazo Plasmafresis 3-5 recambios. Tratamiento de eleccin en las crisis miastnicas. Inmunoglobulina intravenosa 1-2 g/kg (2-5 das). Indicado en la exacerbacin de la miastenia gravis. Tratamiento a largo plazo Prednisona 0.75-1.0 mg/Kg/da; 60-100 mg en das alternos (escalando gradualmente); 20-40 mg/da para la miastenia gravis ocular.Tratamiento inmunolgico de primera eleccin. Azatioprina 2-3 mg/Kg/da. Primera lnea para disminuir la dosis requerida de esteroides Mofetil de micofenolato 2.0-2.5 /da dividida en dos dosis. Resultados contradictorios acerca de su eficacia. Ciclosporina 4-6 mg/kg/da dividida en dos dosis. Alternativa para reducir la dosis de esteroides en pacientes que no toleran o no responden a azatioprina o micofenolato. Tracrolimus 3-5 mg/da. Alternativa para reducir la dosis de esteroides en pacientes que no toleran o no responden a azatioprina, micofenolato o ciclosporina.

Martnez Desiderio Aaron Jonathan ACM18 Ciclofosfamida 500 mg/m2. Indicado en miastenia gravis resistente/severa. Rituximab 2000 mg IV (separado por dos semanas). Indicado en miastenia gravis resistente/severa