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REGLAMENTO TCNICO CENTROAMERICANO
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PRODUCTOS FARMACEUTICOS MEDICAMENTOS DE USO HUMANO BUENAS PRCTICAS DE MANUFACTURA PARA LA INDUSTRIA FARMACEUTICA
Corr !"o#$ #%&': Este reglamento tiene correspondencia con el informe 32 elaborado por el Comit de Expertos de la Organizacin Mundial de la Salud.
ICS
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.!3.%2&!'
"eglamento #cnico Centroamericano editada por& Ministerio de Econom(a) MI*ECO Conse+o *acional de Ciencia , #ecnolog(a) CO*$C-# Ministerio de .omento) Industria , Comercio) MI.IC Secretaria de Industria , Comercio) SIC Ministerio de Econom(a) Industria , Comercio) MEIC
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INFORME /os respecti0os Comits #cnicos de *ormalizacin a tra0s de los Entes de *ormalizacin de los Estados Miembros 1ue Integran la "egin Centroamericana) , sus sucesores) son los organismos encargados de realizar el estudio o la adopcin de los "eglamentos #cnicos. Est2n integrados por representantes de la Empresa 3ri0ada) 4obierno) Organismos de 3roteccin al Consumidor , $cadmico 5ni0ersitario. Este documento fue aprobado como "eglamento #cnico Centroamericano "#C$ 67.!3.%%&!' 3"O85C#OS .$"M$CE5#ICOS. ME8IC$ME*#OS 8E 5SO 95M$*O. :5E*$S 3";C#IC$S 8E M$*5.$C#5"$ 3$"$ /$ I*85S#"I$ .$"M$CE5#IC$) por los Subgrupos de Medidas de *ormalizacin , Medicamentos , 3roductos $fines de la "egin Centroamericana. /a oficializacin de este "eglamento #cnico) conlle0a la aprobacin por el Conse+o de Ministros de Integracin Econmica <COMIECO=. MIEMBROS PARTICIPANTES DEL COMIT Por G(') *'+': Ministerio de Salud 3>blica , $sistencia Social Por E+ S'+,'$or: Conse+o Superior de Salud 3>blica Ministerio de Salud 3>blica , $sistencia Social Por N&%'r'-(': Ministerio de Salud Por Ho#$(r'!: Secretaria de Salud 3>blica Por Co!)' R&%' Ministerio de Salud
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1.
OB.ETO
El presente reglamento tcnico establece los principios , directrices de las :uenas 3r2cticas de Manufactura 1ue regulan todos los procedimientos in0olucrados en la manufactura de productos farmacuticos a fin de asegurar la eficacia) seguridad , calidad de los mismos. 2. AMBITO DE APLICACION
Es de aplicacin a los laboratorios fabricantes de productos farmacuticos en los pa(ses centroamericanos. 3. DOCUMENTOS A CONSULTAR
3ara la adecuada interpretacin , aplicacin del presente reglamento se podr2n consultar los siguientes documentos& ?Informe 32. Serie de informes tcnicos @23) Comit de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones .armacuticas 4inebra AA2 ?4u(a de inspeccin , autoinspeccin de :uenas 3r2cticas de Manufactura para la Industria .armacutica de los pa(ses centroamericanos. 4. RELACI/N ENTRE OPERACIONES DE FABRICACI/N 0 LICENCIA SANITARIA1PERMISO SANITARIO DE FUNCIONAMIENTO. El laboratorio fabricante 0elar2 por1ue todas las operaciones de fabricacin se lle0en a cabo de conformidad con la informacin aprobada en la /icencia Sanitaria o 3ermiso sanitario de funcionamiento otorgado por la $utoridad "eguladora del pa(s. 2. DEFINICIONES
3ara los efectos de este reglamento se establecen las siguientes definiciones& 2.1 A%o#$&%&o#'*& #)o: todas las operaciones) incluidos el llenado , el eti1uetado) necesarias para con0ertir un producto a granel en producto terminado. 2.2 A-(' %'+&$'$ 3'r*'%4()&%' o "(r&3&%'$': es el agua tratada 1ue se emplea como excipiente en la produccin de preparaciones no parenterales , en otras aplicaciones farmacuticas) tal como la limpieza de determinados e1uipos , componentes 1ue entran en contacto con el producto no parenteral.
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2.3 A-(' "'r' &#5 %%&6#: es el agua 1ue se emplea como excipiente en la preparaciones parenterales , en otras preparaciones donde se debe controlar el contenido de endotoxinas) as( como en otras aplicaciones farmacuticas tal como para la limpieza de determinados e1uipos , componentes 1ue entran en contacto con el producto parenteral. 2.4 A"ro7'$o: condicin 1ue se establece cuando los resultados de las pruebas cumplen con las especificaciones establecidas) para 1ue los componentes de la formulacin , del empa1ue) productos en proceso) productos semielaborados , productos terminados puedan ser usados o distribuidos. 2.2 A! -(r'*& #)o $ +' %'+&$'$: es el con+unto de medidas , procedimientos definidos con el fin de asegurar 1ue los productos elaborados sean de la calidad necesaria para el uso al 1ue est2n destinados. 2.8 r ' +&*"&': 2rea 1ue cuenta con un control definido del medio ambiente respecto a la contaminacin con part(culas) microorganismos) con instalaciones construidas , usadas de tal manera 1ue se reduzca la introduccin) generacin , retencin de contaminantes dentro del 2rea. 2.7 r ' '!4")&%'& es el 2rea limpia 1ue cumple con los re1uisitos de aire grado $. establecido en el anexo $ de este reglamento. 2.9 r ' ! -r -'$': espacio separado f(sicamente , autnomo de otras 2reas) destinadas a la produccin de productos espec(ficos. 8ebe tener una esclusa) un sistema de aire independiente) flu+o de materiales , personal 1ue e0ite la contaminacin , la contaminacin cruzada. 2.: A()or&$'$ r -(+'$or': es la autoridad sanitaria de cada uno de los pa(ses centroamericanos. 2.10 A()o&#!" %%&6#& inspeccin efectuada por personal tcnico calificado propio de la EmpresaB 1ue e0al>a peridicamente el cumplimiento de las buenas pr2cticas de manufactura. 2.11 A($&)or&'& re0isin de acti0idades especificas efectuada con la finalidad de establecer el cumplimiento de los procedimientos establecidos seg>n buenas pr2cticas de manufactura. 2.12 A($&)or&' $ +' %'+&$'$: consiste en un examen , e0aluacin parcial o total del sistema de calidad con el propsito de cumplir , me+orarlo. 2.13 B( #'! "r;%)&%'! $ +'7or')or&o: con+unto de normas) procedimientos operati0os , pr2cticas) para garantizar 1ue los datos generados por un laboratorio de Control de Calidad son (ntegros) confiables) reproducibles , de calidad.
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2.14 B( #'! "r;%)&%'! $ *'#(3'%)(r' & con+unto de procedimientos , normas destinados a garantizar la produccin uniforme de los lotes de productos farmacuticos 1ue cumplan las normas de calidad. 2.12 C'+&7r'%&6#: proceso mediante el cual se establece si el desempeCo de un instrumento satisface las especificaciones establecidas. 2.18 C'+&$'$: naturaleza esencial de un producto , la totalidad de sus atributos , propiedades) las cuales determinan su idoneidad para los propsitos a los cuales se destina. 2.17 C'+&3&%'%&6# $ <(&"o: accin de demostrar , documentar 1ue el e1uipo o los sistemas auxiliares est2n correctamente instalados) traba+an , conducen realmente a los resultados esperados. 2.19 C r)&3&%'$o $ '#;+&!&! o &#3or* $ '#;+&!&!: documento 1ue especifica el resultado de las pruebas) de una muestra representati0a del material e0aluado. 2.1: C6$&-o o #=* ro $ +o) : combinacin de letras) n>mero o s(mbolos 1ue sir0en para la identificacin de un lote , ba+o el cual se amparan todos los documentos referentes a su manufactura , control. 2.20 Co#)'*&#'%&6#: es la presencia de entidades f(sicas) 1u(micas , biolgicas indeseables. 2.21 Co#)'*&#'%&6# %r(>'$': contaminacin de un material o de un producto semielaborado o de un producto terminado con otro material o producto durante el proceso de produccin. 2.22 Co#)r')o ' ) r% ro!: instrumento p>blico debidamente autorizado en el 1ue se acuerda la realizacin de la produccin) el an2lisis o ambos en los productos farmacuticos por otro laboratorio. 2.23 Co#)ro+ $ %'+&$'$: sistema planificado de acti0idades cu,o propsito es 0erificar la calidad del producto. 2.24 Co#)ro+ $ %'*7&o!: programa destinado a documentar cual1uier cambio o 0ariacin) planeada o temporal) a un proceso 0alidado de manufactura. 2.22 Co#)ro+ $ "ro% !o: pruebas) ensa,os , mediciones efectuadas durante la elaboracin de un producto) inclu,endo su acondicionamiento destinado para asegurar 1ue el producto resultante cumple con las especificaciones. 2.28 C('r #) #': situacin de aislamiento de materiales tales como materias primas) material de acondicionamiento) productos semielaborados) a granel o terminados pendientes del dictamen del departamento de control de calidad para su aprobacin o recDazo. 5
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2.27 Co#% #)r'%&6#& es la cantidad de principio acti0o presente en el medicamento reportada en el sistema de unidades de medicin definidas internacionalmente. <SI= 2.29 D ,o+(%&6#: retorno de un medicamento al fabricante o distribuidor.
2.2: E3&%'%&': capacidad de un medicamento para producir los efectos teraputicos propuestos. 2.30 E#,'! "r&*'r&o o *"'<( "r&*'r&o: es todo recipiente 1ue tiene contacto directo con el producto) con la misin espec(fica de protegerlo de su deterioro) contaminacin o adulteracin , facilitar su manipulacin. 2.31 E#,'! ! %(#$'r&o o *"'<( ! %(#$'r&o: en0ase definiti0o de distribucin , comercializacin o material de empa1ue dentro del cual se coloca el en0ase primario 1ue contiene al producto. 2.32 E!%+(!': un lugar cerrado) con dos puertas) 1ue se interpone entre dos o m2s ambientes con diferentes re1uerimientos de limpieza. 2.33 E!" %&3&%'%&o# !: 8escripcin de los re1uisitos 1ue debe satisfacer el material inicial) el material de empa1ue , los productos intermedios) a granel , terminados. 8icDos re1uisitos inclu,en propiedades f(sicas) 1u(micas , de ser posible biolgicas. 2.34 E!)'7&+&$'$: capacidad 1ue tiene un producto) de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales) dentro de las especificaciones establecidas. 2.32 E!);#$'r $ r 3 r #%&' "r&*'r&o& a1uella sustancia 1ue Da demostrado) a tra0s de una serie de an2lisis) ser un material de alta pureza obtenido de una fuente oficial reconocida. 2.38 E!);#$'r $ r 3 r #%&' ! %(#$'r&o& sustancia de calidad , pureza establecida) comparada con un est2ndar de referencia primario) usado como est2ndar de referencia para an2lisis rutinario del laboratorio. 2.37 E?" r)o: persona 1ue debe poseer educacin cient(fica , experiencia pr2ctica 1ue le permitan tener criterio profesional independiente) basado en la aplicacin de principios cient(ficos a los problemas pr2cticos 1ue se presenten en la fabricacin , control de la calidad de los productos farmacuticos. 2.39 F'7r&%'%&6# o *'#(3'%)(r': todas las operaciones in0olucradas en la compra de materiales , productos) produccin) control de calidad) aprobacin) almacenamiento) distribucin del producto terminado , los controles relacionados.
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2.3: F6r*(+' *' !)r': documento en el cual se establecen los materiales de inicio , las cantidades respecti0as 1ue ser2n usadas en la fabricacin de un medicamento) inclu,e adem2s una descripcin de las operaciones de produccin , los detalles de los controles espec(ficos 1ue se emplearan durante el proceso. 2.40 F %@' $ 3'7r&%'%&6# o 3 %@' $ *'#(3'%)(r': fecDa de cada lote de producto) la cual se refiere al mes , aCo en 1ue se lle0 a cabo la fabricacin del producto. 2.41 F %@' $ ?"&r'%&6# o 3 %@' $ , #%&*& #)o: fecDa colocada en el material de empa1ue primario , secundario de un producto por lote fabricado) para indicar la fecDa Dasta la cual se espera 1ue el producto satisfaga las especificaciones de calidad. 2.42 For*' 3'r*'%4()&%': es la forma f(sica 1ue se le da a un medicamento) la cual facilita la dosificacin del o de los principios acti0os para 1ue puedan e+ercer su accin en el lugar , tiempo. 2.43 G'r'#)A' $ %'+&$'$: 0er aseguramiento de calidad.
2.44 I$ #)&$'$: presencia del ingrediente acti0o en un producto farmacutico) seg>n lo indi1ue su especificacin. 2.42 L'7or')or&o 3'7r&%'#) : entidad autorizada con instalaciones diseCadas) para realizar todas las operaciones 1ue in0olucran la fabricacin de productos farmacuticos. 2.48 L&7ro! o3&%&'+ !: a1uellos reconocidos por los pa(ses centroamericanos mediante disposiciones reglamentarias 0igentes. 2.47 L&% #%&' !'#&)'r&' o " r*&!o !'#&)'r&o $ 3(#%&o#'*& #)o: documento emitido por la autoridad reguladora 1ue autoriza al laboratorio fabricante para la manufactura de medicamentos pre0io cumplimiento de los re1uisitos establecidos. 2.49 L&*"& >': es un procedimiento 1ue se aplica para remo0er la suciedad , residuos. 2.4: Lo) : cantidad de producto 1ue se fabrica en un ciclo de produccin. /a caracter(stica esencial del lote es su Domogeneidad. 2.20 M') r&' "r&*': toda sustancia de calidad definida empleada en la produccin de un medicamento) con exclusin de los materiales de acondicionamiento. 2.21 M') r&'+ !: toda materia prima) material de empa1ue o acondicionamiento 1ue es empleado en la fabricacin de un producto.
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2.22 M') r&'+ $ *"'<( o $ '%o#$&%&o#'*& #)o & cual1uier material empleado en el acondicionamiento de medicamentos. El material de acondicionamiento se clasifica en primario o secundario seg>n 1ue est o no en contacto directo con el producto. 2.23 M $&%'* #)o& sustancia simple o compuesta) natural) sinttica o mezcla de ellas) con forma farmacutica definida empleada para diagnosticar) tratar) pre0enir enfermedades o modificar una funcin fisiolgica de los seres Dumanos. 2.24 M( !)r': parte o porcin finita representati0a de un material) un lote de produccin) o de medicamentos almacenados) transportados o en uso 1ue se someten a an2lisis a efecto de 0erificar las caracter(sticas de calidad o su adecuacin para el uso. 2.22 M( !)r' $ r ) #%&6#: cantidad de unidades representati0a de cada lote de producto terminado) materia prima o material de en0ase) almacenada por un per(odo de tiempo establecido , en cantidad suficiente para repetir el an2lisis completo. 2.28 M( !)r o: procedimiento establecido para realizar la toma de una muestra Domognea. 2.27 Or$ # $ "ro$(%%&6#: documento en el cual se registra la frmula farmacutica) las cantidades de cada uno de los ingredientes , autoriza su dispensacin para la produccin) de acuerdo a las instrucciones contenidas en la frmula maestra. 2.29 Or$ # $ #,'!'$o 5 *"'<( : documento 1ue especifica las cantidades de material de en0ase , empa1ue 1ue son utilizadas en el acondicionamiento de un lote) inclu,e una descripcin de los procedimientos , precauciones) as( como los controles durante el proceso. 2.2: Po+A)&%' $ %'+&$'$& con+unto de directrices , ob+eti0os de una organizacin con respecto a la calidad) expresados de manera formal por la alta gerencia. 2.80 Po) #%&': %ontenido de principio acti0o o f2rmaco presente en un producto farmacutico o en una unidad de dosificacin. 2.81 Pr&#%&"&o '%)&,o: sustancia dotada de un efecto farmacolgico espec(fico o 1ue sin poseer acti0idad) al ser administrado en el organismo la ad1uiere luego 1ue sufren cambios en su estructura 1u(mica. 2.82 Pro% $&*& #)o: descripcin de las operaciones 1ue deben realizarse) las precauciones 1ue deben tomarse , la medidas 1ue deben aplicarse relacionadas directa o indirectamente con la fabricacin de un medicamento.
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2.83 Pro% $&*& #)o o" r')&,o !);#$'r: procedimiento escrito autorizado 1ue contiene instrucciones para realizar operaciones 1ue son espec(ficas para un producto o material determinado. 2.84 Pro% !o '!4")&%o: a1uel seg>n el cual se extreman las medidas para e0itar la contaminacin microbiana de los productos) e1uipos , componentes 1ue Dan sido pre0iamente esterilizados o sanitizados. 2.82 Pro$(%%&6#: todas las operaciones in0olucradas en la elaboracin de un producto farmacutico) desde la recepcin de los materiales) Dasta la obtencin del producto terminado. 2.88 Pro$(%)o ' -r'# +& producto 1ue Da pasado por todas las fases de produccin excepto el acondicionamiento final. 2.87 Pro$(%)o &#) r* $&o o ! *& +'7or'$o& es a1uel 1ue se encuentra en alguna de las fases intermedias de su proceso 1ue antecede a la forma farmacutica definiti0a. 2.89 Pro$(%)o ) r*&#'$o: producto 1ue Da pasado por todas las fases de produccin. 2.8: Pro)o%o+o $ ,'+&$'%&6#: documento en el 1ue se describe las acti0idades 1ue se realizan en una 0alidacin) incluidos en los criterios de aceptacin para la aprobacin de un proceso de fabricacin o parte del mismo. 2.70 Pr( 7' $ &$ #)&$'$: prueba diseCada para mostrar de manera ine1u(0oca 1ue las muestras examinadas contienen el principio o principios acti0os rotulados. 2.71 P(r >': grado en 1ue una entidad 1u(mica o biolgica esta presente en otra. 2.72 R -&!)ro $ "ro$(%%&6#: documento 1ue recopila la Distoria de cada lote de producto , todas las dem2s circunstancias importantes 1ue pueden afectar a la calidad del producto final. 2.73 R '#;+&!&!: an2lisis re1uerido para 0erificar 1ue la materia prima) material de acondicionamiento o producto terminado) cumple las especificaciones con las 1ue fue aprobado originalmente. 2.74 R "ro% !o: procedimiento 1ue se aplica a un producto intermedio o producto terminado 1ue no Da,a salido de la planta farmacutica) para lograr 1ue alcance los criterios de aceptacin. 2.72 R #$&*& #)o: comparacin) con un margen de tolerancia por las 0ariaciones normales entre la cantidad del producto o materiales tericamente producidos o empleados , la cantidad realmente producida o empleada. 9
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2.78 S'#&)&>'%&6#: Control del desarrollo , reproduccin de microorganismos patgenos del medio ambiente) mediante mtodos f(sicos , 1u(micos. 2.77 B'+&$'%&6#: accin documentada 1ue demuestra 1ue un procedimiento) proceso) e1uipo) material) acti0idad o sistema conducen a los resultados pre0istos. 8. DE LOS RECUISITOS
8.1 D +' '()or&>'%&6# $ 3(#%&o#'*& #)o. /os laboratorios fabricantes de productos farmacuticos deben tener permiso sanitario de funcionamiento o licencia sanitaria correspondiente) de acuerdo a los re1uisitos legales establecidos por la $utoridad "eguladora de cada pa(s centroamericano. 7. ORGANIDACI/N 0 PERSONAL 7.1 Or-'#&>'%&6#
7.1.1 D +o! or-'#&-r'*'!. /a organizacin de la empresa debe estar documentada en un organigrama general 1ue indi1ue claramente la estructura +er2r1uica , en organigramas espec(ficos de los departamentos. /os cuales deben estar 0igentes , firmados por las personas responsables. 7.1.2 D !%r&"%&6# $ "( !)o!. 8ebe existir una descripcin escrita de las funciones , responsabilidades de cada puesto incluido en el organigrama , se especificar2 el grado acadmico , las Dabilidades 1ue el personal debe tener para ocuparlos. 7.1.3 D + D&r %)or T4%#&%o o R - #) F'r*'%4()&%o El laboratorio fabricante de productos farmacuticos debe tener una 8ireccin #cnica o "egencia .armacutica la cual estar2 a cargo de un profesional farmacutico) durante el Dorario de su funcionamiento) cu,o puesto estar2 incluido dentro del organigrama general. Esta direccin es responsable de cuanto afecte la eficacia) seguridad , calidad de los medicamentos 1ue se formulen) elaboren) manipulen) almacenen , distribu,an) as( como el cumplimiento de las disposiciones legales , reglamentarias 1ue demande la operacin del establecimiento 1ue regenta. Es solidario en esta responsabilidad) el representante legal de la empresa. En casos de +ornadas continuas o extraordinarias el regente debe garantizar los mecanismos de super0isin de acuerdo a la legislacin nacional de cada Estado 3arte.
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7.2
P r!o#'+
7.2.1 D + " r!o#'+. El laboratorio fabricante debe disponer de personal con la calificacin ,Eo experiencia pr2ctica necesaria. /as responsabilidades encargadas a cada persona no deben ser tan numerosas como para constituir un riesgo para la calidad. 7.2.2 D +o! r !"o#!'7+ ! $ +'! ;r '! )4%#&%'! /os profesionales farmacuticos o profesionales calificados E responsables de las unidades de in0estigacin , desarrollo) produccin) control , garant(a de la calidad deben tener experiencia tcnica para el puesto 1ue ocupen. 7.2.3 D +' %'+&3&%'%&6# $ + " r!o#'+ #oda persona 1ue labore en la industria farmacutica) debe tener preparacin acadmica) capacitacin , experiencia o una combinacin de esas condiciones) para ocupar el puesto al 1ue se le asigne. 7.3 R !"o#!'7&+&$'$ ! $ + " r!o#'+
7.3.1 D +'! r !"o#!'7&+&$'$ ! $ +' $&r %%&6# $ "ro$(%%&6#. /as responsabilidades de la direccin de produccin son& a. $segurar 1ue los productos se fabri1uen , almacenen en concordancia con la documentacin aprobada) a fin de obtener la calidad pre0ista. b. $probar los documentos maestros relacionados con las operaciones de produccin) inclu,endo los controles durante el proceso , asegurar su estricto cumplimiento. c. 4arantizar 1ue la orden de produccin est completa , firmada por las personas designadas) antes de 1ue se pongan a disposicin del 8epartamento asignado. d. Figilar el mantenimiento del 8epartamento en general) instalaciones , e1uipo. e. 4arantizar 1ue los procesos de produccin) se realizan ba+o los par2metros definidos. f. $utorizar los procedimientos del 8epartamento de 3roduccin , 0erificar 1ue se cumplan. g. $segurar 1ue se lle0e a cabo la capacitacin inicial , continua del personal de produccin , 1ue dicDa capacitacin se adapte a las necesidades. D. Otras funciones inDerentes al puesto. 7.3.2 D +'! r !"o#!'7&+&$'$ ! $ +' $&r %%&6# $ %o#)ro+ $ %'+&$'$. /as responsabilidades de la direccin de Control de Calidad son& a. $probar o recDazar) seg>n procede) las materias primas) materiales de en0ase , empa1ue) producto intermedio) a granel , terminado.
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b. "e0isar 1ue toda la documentacin de un lote de producto 1ue se Da finalizado) est completa) la cual tambin puede ser responsabilidad de garant(a de calidad. c. $probar las instrucciones de muestreo) mtodos de an2lisis , otros procedimientos de Control de Calidad , 0erificar las especificaciones. d. $probar , controlar los an2lisis lle0ados a cabo por contrato a terceros. e. Figilar el mantenimiento del 8epartamento) las instalaciones , los e1uipos. f. Ferificar 1ue se efect>en las 0alidaciones correspondientes a los procedimientos anal(ticos , de los e1uipos de control. g. $segurar 1ue se lle0e a cabo la capacitacin inicial , continua del personal de Control de Calidad , 1ue dicDa capacitacin se adapte a las necesidades. D. Otras funciones propias del departamento de control de calidad. 7.3.3 D +'! r !"o#!'7&+&$'$ ! %o*"'r)&$'! $ +' $&r %%&6# $ "ro$(%%&6# 5 $ %o#)ro+ $ %'+&$'$. /os responsables de 3roduccin , Control de Calidad deben compartir o e+ercer responsabilidades relati0as a la calidad) las cuales son las siguientes& a. $utorizar los procedimientos escritos , otros documentos) inclu,endo sus modificaciones. b. Figilar , controlar las 2reas de produccin. c. Figilar la Digiene de las instalaciones de las 2reas producti0as. d. Falidar los procesos) calificacin , calibracin de los e1uipos e instrumentos. e. Capacitar f. 3articipar en la seleccin) e0aluacin <aprobacin= , control los pro0eedores de materiales) de e1uipo , otros) in0olucrados en el proceso de produccin. g. $probar , controlar la fabricacin por terceros. D. Establecer , controlar las condiciones de almacenamiento de materiales , productos. i. Conser0ar la documentacin. +. Figilar el cumplimiento de las :uenas 3r2cticas de Manufactura. G. Inspeccionar) in0estigar , muestrear con el fin de controlar los factores 1ue puedan afectar a la calidad. 7.4 C'"'%&)'%&6#
7.4.1 D +' &#$(%%&6#. #odo empleado de nue0o ingreso) debe recibir capacitacin inducti0a. /a asistencia a esta capacitacin debe 1uedar documentada. /a capacitacin debe ser general en las :uenas 3r2cticas de Manufactura , especifica de acuerdo a las funciones , atribuciones asignadas) antes de ingresar a su puesto de traba+o. El personal administrati0o debe recibir induccin general en :uenas pr2cticas de manufactura.
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7.4.2 D +' %'"'%&)'%&6# %o#)&#='. /a capacitacin debe ser continua , acorde con las funciones propias del puesto) de igual manera con las regulaciones , procedimientos escritos de las :uenas 3r2cticas de Manufactura en todo a1uello relacionado con el puesto 1ue ocupa , debe 1uedar documentada. 7.4.3 D +' "+'#&3&%'%&6#. /a capacitacin en :uenas 3r2cticas de Manufactura) debe realizarse) de acuerdo a una planificacin establecida , aprobada) por las personas responsables en la empresa , debe garantizar el conocimiento de dicDas pr2cticas. Esta debe efectuarse como m(nimo dos 0eces al aCo 7.4.4 D +'! ,'+('%&o# !. Se debe realizar una e0aluacin del programa de capacitacin) su e+ecucin , resultados de acuerdo a una planificacin establecida) 1uedando debidamente documentada. 7.4.2 D +' %'"'%&)'%&6# !" %A3&%'. El personal 1ue labore en 2reas estriles o 2reas donde se mane+en sustancias acti0as) txicas) infecciosas o sensibilizantes <beta?lact2micos) citost2ticos , Dormonales=) debe recibir capacitacin espec(fica E la cual debe e0aluarse en forma peridica. Se deben mantener los registros. 7.4.8 D +o! ,&!&)'#) !. Se restringir2 el acceso de los 0isitantes o del personal no espec(ficamente capacitado a las 2reas de produccin , control de calidad. Si esto fuera ine0itable) se les dar2 informacin pre0ia) especialmente sobre Digiene personal , uso de ropa protectora. 8icDo ingreso debe ser ob+eto de super0isin. Esta restriccin se di0ulgar2 por medio de rtulo colocado 0isiblemente antes del ingreso. 7.2 S'+($ @&-& # $ + " r!o#'+
7.2.1 D +' !'+($ $ + " r!o#'+ #odo el personal al ser contratado , durante el tiempo de empleo debe someterse a ex2menes mdicos) de acuerdo a las 2reas de desempeCo) para asegurar 1ue sus condiciones de salud no afectan la calidad del producto 1ue se est2 fabricando. El laboratorio fabricante ser2 el responsable 1ue el personal presente anualmente o de acuerdo a la legislacin de cada pa(s la certificacin mdica o su e1ui0alente) garantizando 1ue no padece de enfermedades infectocontagiosas. 7.2.2 D + %o#)ro+ $ +' !'+($ $ + " r!o#'+ <( +'7or' # ;r '! !" %&'+ !. El personal 1ue labora en 2reas de produccin de H?lact2micos) sustancias toxicas) organismos sumamente acti0os) citost2ticos , Dormonales) deben poseer un control de salud) de manera 1ue) garantice la integridad f(sica de los mismos.
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7.2.3 D +o! '!" %)o! r +'%&o#'$o! %o# +'! %o#$&%&o# ! $ !'+($. *o debe inter0enir en la produccin de medicamentos ninguna persona afectada por una enfermedad infecciosa o 1ue tenga Deridas abiertas en la superficie del cuerpo. El fabricante debe instruir al personal para 1ue informe acerca de todos lo estados de salud 1ue puedan influir negati0amente en los productos. 7.2.4 D +o! "ro% $&*& #)o! $ @&-& # " r!o#'+. /os procedimientos relacionados con la Digiene personal inclu,endo el uso de ropas protectoras) se aplican a todas las personas 1ue ingresan a las 2reas de produccin) inclu,endo empleados temporales) permanentes , 0isitantes. 7.2.2 D +' "ro) %%&6# $ + " r!o#'+. El personal dedicado a la produccin) 1ue est en contacto directo con los productos debe usar uniforme de manga larga) limpio) sin bolsas en la parte superior de la 0estimenta confortable , confeccionada con un material 1ue no desprenda part(culas) botones escondidosB , proteccin como gorros 1ue cubran la totalidad del cabello) mascarillas) guantes , zapatos especiales <cerrados) suela antideslizante=. /os re1uerimientos de indumentaria para cada tipo de 2rea) se deben definir por escrito. 7.2.8 D +'! "ro@&7&%&o# ! # +'! ;r '! $ "ro$(%%&6#E '+*'% #'*& #)oE 5 Co#)ro+ $ C'+&$'$. Se proD(be comer) beber) fumar) masticar) as( como guardar comida) bebida) cigarrillos) medicamentos personales en las 2reas de produccin , cual1uier otra 2rea donde esas acti0idades puedan influir negati0amente en la calidad de los productos. El personal no debe usar ma1uilla+e) +o,as) relo+es) telfonos celulares) radio?localizadores) ni ning>n instrumento a+eno al uniforme) en 2reas de riesgo para el producto. *o debe lle0ar barba o bigote al descubierto) durante la +ornada de traba+o en los procesos de dispensado) produccin , subdi0isin. El uniforme de traba+o debe ser usado exclusi0amente en las 2reas para las 1ue fue diseCado) seg>n los procedimientos escritos 1ue lo definen. Esta proDibicin debe indicarse por medio de rtulos 0isibles colocados pre0io al ingreso al 2rea de produccin. 7.2.7 D +o! @;7&)o! @&-&4#&%o! $ + " r!o#'+. #odas las personas in0olucradas en el proceso de fabricacin deben tener buenos D2bitos Diginicos. Ser2 obligacin del personal la0arse las manos antes de ingresar a las 2reas de produccin) especialmente despus de utilizar los ser0icios sanitarios , despus de comer. Se deben colocar rtulos 0isibles referentes a esta obligacin. 7.2.9 D +o! %o#)ro+ ! *&%ro7&o+6-&%o!. El laboratorio debe realizarle al personal los controles microbiolgicos de manos , otros) de acuerdo a las 2reas de desempeCo) a un programa , procedimiento establecido.
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7.2.: D +o! "r&* ro! '(?&+&o!. /a empresa debe contar con un boti1u(n , 2rea destinada a primeros auxilios. 9. 9.1 EDIFICIOS E INSTALACIONES U7&%'%&6#E $&! Fo 5 %'r'%) rA!)&%'! $ +' %o#!)r(%%&6#
9.1.1 D +'! - # r'+&$'$ !. /as instalaciones deben diseCarse) construirse) remodelarse , mantenerse de forma con0eniente a las operaciones 1ue deben realizarse. Su disposicin , diseCo deben tender a minimizar el riesgo de errores , a permitir limpieza , mantenimiento efecti0o para e0itar la contaminacin cruzada) la acumulacin de pol0o o suciedad ,) en general) cual1uier efecto negati0o sobre la calidad de los productos. 9.1.2 D +o! "+'#o! 5 $&'-r'*'! El laboratorio fabricante debe contar como m(nimo con los siguientes planos , diagramas actualizados& 3lanos de construccin , remodelaciones. 3lano de distribucin de 2reas. 8iagrama de flu+o de personal. 8iagrama de flu+o de materiales. 8iagrama de flu+o de procesos. 3lano de ser0icios <aire acondicionado) aire comprimido) aguas) desagIes) aguas ser0idas) aguas negras) electricidad) 0apor) 0apor puro , gases. 3lano de e0acuacin del personal en caso de emergencia , plano de ubicacin de salidas de emergencia. 8iagrama del sistema de tratamiento de aguas para la produccin. 9.1.3 D +' (7&%'%&6#. /as instalaciones deben estar ubicadas en un ambiente tal) 1ue consideradas en con+unto con las medidas destinadas a proteger las operaciones de fabricacin) ofrezcan el m(nimo riesgo de contaminar materiales o productos. 9.1.4 D + *'#) #&*& #)o. El laboratorio fabricante debe ser mantenido en excelentes condiciones de uso. 8eben existir procedimientos , registros de los mantenimientos realizados peridicamente a las instalaciones , edificios. 9.1.2 D +' "ro) %%&6#. /as instalaciones deben diseCarse , e1uiparse de tal forma 1ue ofrezcan la m2xima proteccin contra el ingreso de animales. 9.1.8 D + 3+(Go. El flu+o de los materiales , del personal a tra0s del laboratorio fabricante) debe estar diseCado de tal manera 1ue no permita confusin) contaminacin ni errores. 15
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/as 2reas de acceso restringido deben estar debidamente delimitadas e identificadas. 9.1.7 D +'! ;r '! $ "'!o. /as 2reas de produccin) almacenamiento , control de calidad no deben utilizarse como lugar de paso por el personal 1ue no traba+e en las mismas 9.1.9 D +'! &#!)'+'%&o# ! !" %&'+ !. /as operaciones para la fabricacin de ?lact2micos) citost2ticos) productos biolgicos , productos no farmacuticos) deben realizarse en edificios separados , autnomos o instalaciones independientes , autnomas) en ambos casos deben demostrar 1ue no Da, contaminacin cruzada , contaminacin al exterior. /os productos tales como Dormonas) Domeop2ticos , productos naturales con indicacin teraputica deben fabricarse en 2reas segregadas) pudindose traba+ar por campaCa) 0alidando sus procesos de limpieza , produccin.
9.1.9 No)' No. 1 E$&3&%&o! ! "'r'$o! 5 '()6#o*'! o &#!)'+'%&o# ! &#$ " #$& #) ! 5 '()6#o*'! son a1uellas con las siguientes caracter(sticas& entradas , salidas independientes para el personal , materiales) con su respecti0as 2reas de 0estidores) ser0icios sanitarios) almacenamiento de materias primas) dispensado) elaboracin) en0asado , empa1ue) e1uipo , la0ado de e1uipos) sistemas de agua residual) sistema de aire) documentacin) personal) control de calidad en proceso) comedor) la0ander(a.
9.1.: D +'! %o#$&%&o# ! '*7& #)'+ !. /as condiciones de iluminacin) temperatura) Dumedad , 0entilacin no deben influir negati0amente) directa o indirectamente en los productos durante su produccin , almacenamiento. 9.1.10 D +' (7&%'%&6# $ <(&"o! 5 *') r&'+ !. /as 2reas de traba+o , almacenamiento deben permitir la ubicacin lgica de los e1uipos , materiales de tal forma 1ue se reduzca al m(nimo el riesgo de confusin entre los distintos productos , sus componentes) se e0ite la contaminacin cruzada) se reduzca el riesgo de omisin , aplicacin errnea de cual1uiera de las operaciones de produccin o control. 9.1.11 E?%+(!&,&$'$ $ +'! ;r '!. /as 2reas deben ser exclusi0as para el uso pre0isto , no estar in0adidas por materiales extraCos. 9.1.12 D +' (7&%'%&6# $ +o! ! r,&%&o!. /as tuber(as) artefactos lum(nicos) puntos de 0entilacin , otros ser0icios deben ser diseCados , ubicados de tal forma 1ue no causen dificultades en la limpieza. 9.1.13 D +' ! -(r&$'$ &#$(!)r&'+. Se deben de disponer de e1uipamiento para el cumplimiento de la seguridad industrial) seg>n la normati0a de cada estado parte. 16
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9.1.14 D +o! $r #'G ! o $ !'-H !. /os drena+es deben ser diseCados , ubicados de manera 1ue no permita la contracorriente. 8eben tener tapas tipo sanitario. 9.2 A+*'% # !
9.2.1 D +o! '+*'% # !. /as 2reas de almacenamiento deben tener suficiente capacidad para permitir el almacenamiento ordenado de di0ersas categor(as de materiales , productos& materias primas) materiales de en0ase , empa1ue) productos intermedios) a granel) terminados) productos en cuarentena) aprobados) recDazados) de0ueltos o retirados. 9.2.2 D +'! %'r'%) rA!)&%'! $ "&!o!E "'r $ ! 5 ) %@o!. /os pisos) paredes) tecDos) no deben afectar la calidad de los materiales , productos 1ue se almacenan , estos deben ser de f2cil limpieza 9.2.3 D +'! %o#$&%&o# ! '*7& #)'+ !. /as 2reas de almacenamiento deben diseCarse o adaptarse para asegurar las buenas condiciones de almacenamiento. 8eben mantenerse limpias) ordenadas) a temperatura , Dumedad de acuerdo a las especificaciones de los materiales , productos. En los casos 1ue se re1uiera condiciones especiales de temperatura , Dumedad estas deben establecerse) controlarse , 0igilarse. 9.2.4 D +'! %'r'%) rA!)&%'! $ + ;r ' $ r % "%&6# 5 $ !"'%@o. En los lugares de recepcin , despacDo) los productos , materiales deben estar protegidos de las condiciones ambientales. /as 2reas de recepcin deben diseCarse , e1uiparse de tal forma 1ue los contenedores de materiales puedan limpiarse) si fuere necesario) antes de su almacenamiento. 9.2.2 D + ;r ' $ %('r #) #'. /as 2reas donde se almacenan materiales , productos) sometidos a cuarentena deben estar claramente definidas , marcadasB el acceso a las mismas debe limitarse al personal autorizado. #odo sistema destinado a sustituir el 2rea de cuarentena debe ofrecer condiciones e1ui0alentes de seguridad. 9.2.8 D + ;r ' $ *( !)r o. 8ebe existir 2rea de muestreo para las materias primas 1ue est separada de las dem2s. 8ebe Dacerse de tal forma 1ue se impida la contaminacin cruzada. El muestreo puede efectuarse en el 2rea de pesa+e o dispensado. 9.2.7 D + '+*'% #'*& #)o $ "ro$(%)o! r %@'>'$o!E r )&r'$o! 5 $ ,( +)o!. El almacenamiento de materiales o productos recDazados) retirados del mercado o de0ueltos debe efectuarse en 2reas separadas) identificadas) de acceso restringido) ba+o lla0e , documentado.
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9.2.9 D +' ro)'%&6# $ +o! *') r&'+ !. /os materiales deben almacenarse de manera 1ue faciliten la rotacin de los mismos seg>n la regla Jprimero 1ue 0ence primero 1ue saleK 9.2.: D + (!o $ )'r&*'! o !)'#) rA'!. /os materiales , productos deben identificarse , colocarse sobre tarimas o estanter(as 1ue permitan la limpieza e inspeccin. 9.2.10 D + '+*'% #'*& #)o $ !)(" 3'%& #) ! 5 "!&%o)r6"&%o!. 8eben existir 2reas separadas) ba+o lla0e) identificadas , de acceso restringido para almacenar materias primas , productos terminados 1ue contengan psicotrpicos , estupefacientes. 9.2.11 D + '+*'% #'*& #)o $ S(!)'#%&'! I#3+'*'7+ !. 8ebe existir un 2rea destinada al almacenamiento de sustancias inflamables) la cual debe ser 0entilada , con e1uipo de seguridad contra incendios o explosiones) ubicada en 2reas ale+adas de las otras instalaciones. 9.2.12 D + '+*'% #'*& #)o $ *') r&'+ &*"r !o. 8ebe existir un 2rea separada) identificada , de acceso restringido para almacenar dicDos materiales <eti1uetas) estucDes) insertos , en0ases impresos=. 9.3 r ' $ $&!" #!'$o $ *') r&'! "r&*'!.
9.3.1 D +'! %o#$&%&o# !. 8ebe existir un 2rea espec(fica) identificada como J2rea restringidaK) para lle0ar a cabo las operaciones de dispensacin. /as paredes) pisos , tecDos deben ser lisos , con cur0as sanitarias. Esta debe ser independiente) cerrada) limpia) iluminada , en condiciones controladas de temperatura , Dumedad. <cuando se re1uiera=. Esta 2rea debe contar con sistemas de aire independiente de in,eccin , extraccin) con diferencial de presin para e0itar las contaminaciones , proteger al producto , al personal. El diferencial de presin debe ser controlado , registrado. 9.3.2 D +' (7&%'%&6# $ +o! <(&"o! ! #!&7+ !. El soporte donde se encuentren las balanzas , otros e1uipos sensibles debe ser capaz de contrarrestar las 0ibraciones 1ue afectan su buen funcionamiento. 9.3.3 D + <(&"o. 8ebe estar e1uipada con balanzas , material 0olumtrico calibrados de acuerdo al rango de medida de los materiales a dispensar. 9.3.4 D + ;r ' # )r;#!&)o. 8ebe ubicarse ad,acente al 2rea de dispensado) una 2rea delimitada e identificada en la 1ue se colocar2n las materias primas 1ue ser2n pesadas , las materias primas dispensadas 1ue ser2n utilizadas en la produccin.
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9.4
r ' $ "ro$(%%&6#
9.4.1 D + $&! Fo $ +'! ;r '!. Se debe disponer de 2reas 1ue posean el tamaCo) diseCo , ser0icios <0entilacin) agua) luz , otros 1ue se re1uieran= para efectuar los procesos de produccin 1ue correspondan. 9.4.2 D +'! %o#$&%&o# ! $ +'! ;r '!. /as 2reas deben tener las siguientes condiciones& a. Estar identificadas , separadas para la produccin de slidos) l(1uidos , semislidos) tener paredes) pisos , tecDos lisos) con cur0as sanitarias) sin grietas ni fisuras) no utilizar madera) no deben liberar part(culas , deben permitir su limpieza , sanitizacin. b. /as tuber(as , puntos de 0entilacin deben ser de materiales 1ue permitan su f2cil limpieza , estar correctamente ubicados. c. #oma de gases , fluidos identificados. d. Fentanas de 0idrio fi+o) l2mparas , difusores) lisos , empotrados 1ue sean de f2cil limpieza , e0ite la acumulacin de pol0o. e. #ener in,eccin , extraccin de aire) con e1uipo para el control de temperatura) Dumedad , presin de acuerdo a los re1uerimientos o especificaciones de cada 2rea. f. /as 2reas de produccin no deben utilizarse como 2reas de paso. g. Estar libre de materiales , e1uipo 1ue no estn in0olucrados en el proceso. 9.4.3 r ' $ '%o#$&%&o#'*& #)o "'r' *"'<( "r&*'r&o 8eben existir 2reas de acondicionamiento para empa1ue primario 1ue cumplan con las condiciones establecidas en el art(culo @.%.2 para este fin. 9.4.4 D + ;r ' $ +','$o. 8ebe existir un 2rea exclusi0a destinada al la0ado de e1uipos m0iles) recipientes , utensilios. Esta 2rea debe mantenerse en buenas condiciones de orden) limpieza) contar con cur0as sanitarias , ser0icios para el traba+o 1ue all( se e+ecuta. 9.4.2 r ' $ <(&"o +&*"&o. 8ebe existir un 2rea identificada) limpia) ordenada , separada para colocar e1uipo limpio 1ue no se est utilizando. 9.2 r '! $ '%o#$&%&o#'*& #)o "'r' *"'<( ! %(#$'r&o 9.2.1 D + ;r ' $ '%o#$&%&o#'*& #)o "'r' *"'<( ! %(#$'r&o. /as 2reas de empa1ue o acondicionamiento para empa1ue secundario) deben tener un tamaCo de acuerdo a su capacidad , l(nea de produccin) con el fin de e0itar confusiones) , manteniendo el orden , limpieza.
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9.2.2 D +'! %o#$&%&o# ! $ + ;r '. El 2rea debe tener las siguientes condiciones& a. Estar separada e identificada) con paredes) pisos , tecDos lisos) sin grietas ni fisuras) no utilizar madera , deben permitir su f2cil limpieza. b. #oma de gases , fluidos identificados. c. Fentanas fi+as) l2mparas) difusores lisos , empotrados 1ue sean de f2cil limpieza , e0iten la acumulacin de pol0o. d. Fentilacin e iluminacin 1ue asegure condiciones confortables al personal , no afecte negati0amente la calidad del producto. 9.8 r ' $ %o#)ro+ $ %'+&$'$
9.8.1 D + ;r ' $ %o#)ro+ $ %'+&$'$. El 2rea de control de calidad debe estar identificada , separada de las 2reas de produccin. 9.8.2 D + $&! Fo $ + ;r ' $ %o#)ro+ $ %'+&$'$. /os laboratorios de control de calidad deben& a. 8iseCarse de acuerdo a las operaciones 1ue se realicen) contando con las siguientes 2reas) tales como& fisico1u(mica) instrumental) microbiolgica) la0ado de cristaler(a , utensilios. b. #ener paredes lisas 1ue faciliten su limpieza. c. 8isponer de suficiente espacio para e0itar confusiones , contaminacin cruzada d. 8isponer de 2reas de almacenamiento en condiciones para las muestras) reacti0os) patrones de referencia) arcDi0os) bibliograf(a , documentacin. e. Contar con los re1uerimientos de seguridad ocupacional <tales como& ducDas) campana extractoras) la0a o+os , cual1uier otro 1ue se re1uiera=. 9.8.3 D + ;r ' "'r' &#!)r(* #)o! ! #!&7+ !. El 2rea de instrumental debe estar diseCada para proteger el e1uipo e instrumentos sensibles del efecto de las 0ibraciones) interferencias elctricas) Dumedad) temperatura. . 9.8.4 D + ;r ' $ *&%ro7&o+o-A'. El 2rea de microbiolog(a debe estar separada de las otras 2reas) contando con un 2rea exclusi0a para el proceso de siembra de productos estriles , no estriles) con acabados de f2cil limpieza <cur0as sanitarias=) sistemas de aire independiente o flu+o laminar) paredes) tecDos) pisos lisos) l2mparas con difusor liso) mesa de traba+o lisa , 0entanas de 0idrio fi+o. 9.7 r '! '(?&+&'r !
9.7.1 D +o! , !)&$or ! 5 ! r,&%&o! !'#&)'r&o!. /os 0estidores , ser0icios sanitarios deben tener las siguientes condiciones& a. Identificados correctamente.
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b. 5n n>mero de ser0icios sanitarios para Dombres , para mu+eres de acuerdo al n>mero de traba+adores. c. Mantenerse limpios , ordenados. d. 8eben existir procedimientos , registros para la limpieza , sanitizacion. e. /os ser0icios sanitarios deben estar accesibles a las 2reas de traba+o , no deben comunicarse directamente con las 2reas de produccin. f. 8eben contar con la0amanos , ducDas pro0istas de agua fr(a , caliente donde se re1uiera. g. 8isponer de espe+os) toallas de papel o secador elctrico de manos) +aboneras con +abn l(1uido desinfectante , papel Diginico. D. /os 0estidores deben estar separados de los ser0icios sanitarios por una pared. i. Casilleros) zapateras , las bancas necesarias) , no utilizar madera. +. "tulos o letreros 1ue enfaticen la Digiene personal. G. Se proD(be mantener) guardar) preparar , consumir alimentos en esta 2rea. 9.7.2 D + ;r ' $ %o* $or. 8eben contar con un 2rea para el comedor) debidamente acondicionada e identificada) en buenas condiciones de orden , limpieza para pre0enir la proliferacin de insectos , roedores) la cual debe estar separada de las dem2s 2reas. 9.7.3 D + ;r ' $ +','#$ rA'. 8ebe contar con 2reas separadas , exclusi0as para el la0ado , preparacin de los uniformes utilizados por el personal. Se deben establecer procedimientos escritos para lle0ar a cabo esta labor. 9.7.4 D + ;r ' $ *'#) #&*& #)o 5 <(&"o !&# (!o. 8eben existir 2reas separadas a las 2reas de produccin destinadas al mantenimiento de e1uipo , almacenamiento de Derramientas , repuestosB otra destinada para almacenar el e1uipo obsoleto o en mal estado) 1ue no inter0iene en los procesos. 9.7.2 D + ;r ' $ &#, !)&-'%&6# 5 $ !'rro++o #odo laboratorio fabricante debe contar con un 2rea destinada para in0estigacin , desarrollo de sus productos. 8ebe de contar con paredes lisas 1ue faciliten su limpieza , el e1uipo necesario para las operaciones 1ue se realizan. :. :.1 ECUIPO D +'! G # r'+&$'$ !
:.1.1 D +'! %o#$&%&o# !1G # r'+&$'$ ! /os e1uipos deben diseCarse) construirse , ubicarse de forma tal 1ue facilite las operaciones relacionadas con su limpieza) mantenimiento , uso) con el fin de
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e0itar la contaminacin cruzada , todo a1uello 1ue pueda influir negati0amente en la calidad de los productos. 8ebe contar con un cdigo de identificacin >nico. :.1.2 D +'! &#!)r(%%&o# ! $ o" r'%&6#. #odo e1uipo empleado en la produccin) control de calidad) empa1ue , almacena+e) debe contar con un procedimiento en el cual se especifi1uen en forma clara las instrucciones , precauciones para su operacin. :.1.3 R "'r'%&6# $ + <(&"o. /as operaciones de reparacin , mantenimiento no deben presentar ning>n riesgo para la calidad de los productos. :.1.4 D +' +&*"& >' 5 *'#) #&*& #)o $ <(&"o. /a limpieza , mantenimiento del e1uipo inclu,endo utensilios debe realizarse de acuerdo a procedimientos escritos seg>n programa establecido) conser0ando el registro de los mismos. Se permitir2 el la0ado) sanitizado , esterilizado cuando apli1ue en el 2rea de produccin cuando se utilizan e1uipos diseCados para realizar estas tareas autom2ticamente) es decir) cuando se utilizan los sistemas de limpieza) sanitizacin o esterilizacin en el lugar <CI3 o SI3 por sus siglas en ingls=) o en el caso de 1ue los e1uipos sean mu, pesados para poder ser mo0ilizados. :.1.2 D +' &$ #)&3&%'%&6# $ + <(&"o +&*"&o. /a limpieza debe registrarse con una eti1ueta 1ue indi1ue lo siguiente& a. *ombre del e1uipo. b. .ecDa cuando fue realizada la limpieza. c. *ombre , cdigo o n>mero de lote del >ltimo producto fabricado. d. *ombre , cdigo o n>mero de lote del producto a fabricar <cuando apli1ue=. e. *ombre o firma del operario 1ue realiz la limpieza , de 1uien la 0erific. :.1.8 D +o! r -&!)ro! $ *'#) #&*& #)o $ + <(&"o. 8ebe mantenerse registros escritos del mantenimiento pre0enti0o , correcti0o. :.1.7 D +' !(" r3&%& $ +o! <(&"o!. /as superficies de los e1uipos 1ue tienen contacto directo con las materias primas o productos en proceso) deben ser de acero inoxidable de acuerdo a su uso) o si se re1uiere de otros materiales) estos no deben ser reacti0os) aditi0os o absorbentes para asegurar 1ue no se alterar2 la calidad , seguridad de los productos. Se debe e0itar el contacto entre el producto , las sustancias re1ueridas para el buen funcionamiento del e1uipo. :.1.9 D +o! !o"or) !. /os e1uipos 1ue re1uieran una base para su soporte) sta debe de ser de acero inoxidable u otro material 1ue no contamine.
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:.2
C'+&7r'%&6#
:.2.1 G # r'+&$'$ !. Se debe realizar la calibracin de instrumentos de medicin) , dispositi0os de registro o cual1uier otro) 1ue garantice la calidad de los productos. Esta calibracin debe ser a inter0alos con0enientes , establecidos de acuerdo con un programa escrito 1ue contenga como m(nimo& frecuencias) l(mites de exactitud) precisin , pre0isiones para acciones pre0enti0as , correcti0as. /os instrumentos 1ue no cumplan con las especificaciones establecidas no deben usarse. 8eben mantenerse registros escritos de esas inspecciones) 0erificaciones , calibraciones. :.2.2 D +o! "')ro# !. /as calibraciones para cada e1uipo , dispositi0os de seguimiento , medicin deben realizarse usando patrones de referencia certificados. Se debe contar con un sistema de calibracin peridica , 0erificacin externa de los e1uipos. :.3 S&!) *' $ '-('
:.3.1 S(*&#&!)ro. 8ebe tener un suministro de agua potable 1ue le permita satisfacer sus necesidades. :.3.2 D +' %'+&$'$ $ + '-('. #odo laboratorio de productos farmacuticos debe contar con un sistema de tratamiento de agua 1ue le permita obtener agua de calidad 1ue cumpla con las especificaciones de los libros oficiales para la produccin de sus productos. :.3.3 D + *o#&)or o $ +o! !&!) *'! $ !(*&#&!)ro $ '-('. /os sistemas de suministro) tratamiento de agua , el agua tratada) deben ser monitoreados. 8eben mantenerse registros del monitoreo , de las acciones realizadas. :.3.4 D + *'#) #&*& #)o $ + !&!) *'. El sistema de tratamiento de agua debe estar su+eto a mantenimiento planificado , monitoreo. :.3.2 D +'! !" %&3&%'%&o# !. 3ara la produccin de los productos , el en+uague final en la limpieza de los recipientes , e1uipos) se debe usar agua 1ue cumpla con las especificaciones de los /ibros Oficiales. :.3.8 D + '+*'% #'*& #)o 5 !(! %o#$&%&o# ! /os tan1ues o cisternas para almacenamiento de agua potable , de agua calidad farmacutica deben cumplir con condiciones 1ue aseguren su calidad. 3ara los mismos) debe Daber procedimientos escritos para la limpieza) sanitizacin , controlB debe registrarse la frecuencia) las acciones lle0adas a cabo <rutinarias o
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correcti0as= , los puntos de muestreo. .El almacenamiento del agua de calidad farmacutica) no debe ser ma,or de 2% Doras o mantenerla en recirculacin. :.3.7 D +o! %o#)ro+ !. 8eben realizarse , registrarse los controles fisico1u(micos , microbiolgicos del agua potable , agua calidad farmacutica) con la frecuencia necesaria. :.4 S&!) *'! $ '&r
:.4.1 G # r'+&$'$ !. Se debe mantener un sistema de tratamiento de aire 1ue e0ite el riesgo de la contaminacin f(sica) 1u(mica , biolgica de los productos , las personas. $dem2s) las condiciones de temperatura , Dumedad del aire) deben a+ustarse a los re1uerimientos de los productos a elaborar , fa0orecer la comodidad de las personas. /a ubicacin del sistema debe facilitar la limpieza , mantenimiento. :.4.2 D +' %o#)'*&#'%&6#. /os sistemas de aire para las 2reas de produccin deben e0itar el riesgo de la contaminacin cruzada entre los diferentes productos , procesos) para lo cual se debe incluir entre otras cosas filtros) prefiltros , todo e1uipo necesario para garantizar el grado de aire en un 2rea de produccin) <las re+illas de in,eccin , extraccin) deben estar ubicadas de forma tal 1ue el flu+o del aire garantice el control de part(culas seg>n el 2rea=. :.4.3 D + *'# Go $ + <(&"o. El sistema de aire debe contar con procedimientos escritos 1ue abar1uen las instrucciones , precauciones para su mane+o. :.4.4 D +'! o" r'%&o# ! $ r "'r'%&6# 5 *'#) #&*& #)o. 8ebe existir un programa de mantenimiento pre0enti0o documentado) 1ue abar1ue los controles peridicos del sistema de aire 1ue suministra a las diferentes 2reas de produccin. 8ebe establecerse la periodicidad para el cambio de filtros , prefiltros) con el fin de mantener su eficacia. /as operaciones de mantenimiento , reparacin no deben presentar ning>n riesgo para la calidad de los productos. :.4.2 D +o! r -&!)ro! $ *'#) #&*& #)o $ + <(&"o. 8ebe mantenerse registros escritos del mantenimiento pre0enti0o , correcti0o de los e1uipos del sistema de aire. :.4.8 D +' $ !)r(%%&6# $ r !&$(o! 5 3&+)ro! $ + !&!) *' $ '&r . 8eben existir procedimientos , registro para la destruccin de los residuos , filtros 1ue se utilizaron en el sistema de in,eccin?extraccin de aire.
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:.4.7 D +o! %o#)ro+ ! *&%ro7&o+6-&%o!. 8eben realizarse controles microbiolgicos de acuerdo al programa , procedimientos establecidos) para garantizar la calidad de aire de las 2reas de produccin , se deben mantener los registros respecti0os. 10. 10.1 MATERIALES 0 PRODUCTOS G # r'+&$'$ !
10.1.1 D +o! "ro% $&*& #)o!. 8eben existir procedimientos escritos 1ue describan en forma detallada la recepcin) identificacin) almacenamiento) mane+o) muestreo) an2lisis , aprobacin o recDazo de materiales , productos conforme a la especificacin de cada uno de ellos. 10.1.2 D + *'# Go 5 '+*'% #'*& #)o. /os materiales , productos) deben mane+arse , almacenarse de tal manera 1ue se e0ite cual1uier contaminacin o situacin 1ue pongan en riesgo la calidad de los productos. 10.1.3 D +' (7&%'%&6#. /os recipientes o contenedores de materiales) deben mantenerse cerrados , ubicarse en tarimas o estantes) rotularse , separarse de las paredes) de+ando el espacio suficiente para realizar su limpieza e inspeccin. 10.1.4 D + #=* ro $ %o#)ro+. Cada partida de materiales 1ue ingrese a la empresa debe ser identificada con su correspondiente n>mero de control) de acuerdo a la codificacin establecida. 10.1.2 D +o! "ro, $or ! /os materiales deben proceder solamente de pro0eedores aprobados) mencionados en la especificacin correspondiente , cuando sea posible) directamente del productor) , las especificaciones establecidas por el laboratorio fabricante para los materiales se deben discutir con los pro0eedores. 10.1.8 D +' &#) -r&$'$ $ +o! r %&"& #) ! En cada entrega de material se comprobar2 la integridad de los recipientes , sus cierres) as( como la correspondencia entre la nota de entrega , las eti1uetas del pro0eedor. 10.1.7 D +' %('r #) #'. Cada lote de los materiales , productos debe permanecer en cuarentena mientras no sea muestreado) examinado , analizado por Control de Calidad) 1uien debe emitir su aprobacin o recDazo.
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10.1.9 D + *( !)r o Se deben tomar muestras) estad(sticamente representati0as) de cada ingreso de materiales. /as muestras de materia prima deben ser retenidas) por lo menos durante un aCo) despus de la fecDa de expiracin del >ltimo lote del producto fabricado) 1ue contenga el ingrediente. 10.1.: D + *( !)r o $ $&3 r #) ! +o) ! Si una entrega de material est2 compuesta por diferentes lotes) cada lote debe considerarse por separado para efectos de muestreo) an2lisis , aprobacin. 10.1.10 D +' &$ #)&3&%'%&6# $ *') r&'+ !
Cada lote del material estar2 debidamente identificado con una eti1ueta 1ue inclu,a como m(nimo& a. *ombre , cdigo del material. b. *>mero de ingreso asignado por el establecimiento receptor para cada lote en cada entrega recibida. c. Situacin del material <cuarentena) aprobado) recDazado= d. *ombre del pro0eedor. e. .ecDa de expiracin. f. *>mero de an2lisis. 10.2 M') r&'! "r&*'! 10.2.1 D +' &#) -r&$'$ $ +o! r %&"& #) !. Cada lote de materia prima debe ser inspeccionado 0isualmente) para 0erificar su estado f(sico) al momento de recibirla. El sistema de cierre debe garantizar la integridad) su in0iolabilidad e identidad. 10.2.2 D +' &$ #)&3&%'%&6# 5 !)'$o. Cada lote de materia prima estar2 debidamente identificado con una eti1ueta 1ue inclu,a como m(nimo& a. b. c. d. e. f. g. D. i. +. G. l. m. *ombre de la materia prima Cdigo interno *ombre del fabricante *ombre del pro0eedor. Cantidad del material ingresado. Cdigo o n>mero de lote del fabricante .ecDa de expiracin. Condiciones de almacenamiento. $d0ertencias , precauciones. .ecDa de an2lisis .ecDa de re?an2lisis) siempre , cuando no Da,a expirado Estado o situacin<cuarentena) muestreado) aprobado o recDazado= Obser0aciones.
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En caso de 1ue los sistemas de almacenamiento Da,an sido totalmente computarizados) no es necesario 1ue toda la informacin mencionada figure en la eti1ueta en forma impresa. 10.2.3 D + )r'!,'!'$o $ +' *') r&' "r&*'. Si una materia prima es remo0ida del en0ase original , tras0asado a otro en0ase) el nue0o recipiente debe cumplir con los re1uisitos de identidad establecidos en el anterior. Se debe de+ar registro de la sustancia contenida anteriormente) es recomendable utilizar un recipiente 1ue Da,a contenido la misma materia prima o sustancia. 10.2.4 D +' '()or&>'%&6# "'r' !( (!o. Cada materia prima debe ser muestreada) examinada , analizada de acuerdo a procedimientos escritos. Si cumple con las especificaciones ser2 aprobada , autorizada para su uso. 8e no ser as() la materia prima ser2 recDazada. 10.2.2 C'!o! !" %&'+ ! Cuando la materia prima Da estado expuesta al aire) temperatura extrema) Dumedad o cual1uier otra condicin 1ue pudiera afectarla negati0amente) debe separarse e identificarse de inmediato seg>n los procedimientos de mane+o de materias primas. Control de calidad debe proceder a la aprobacin o recDazo) de acuerdo con los resultados obtenidos del an2lisis. 10.2.8 D +' ()&+&>'%&6# Slo podr2n utilizarse las materias primas aprobadas por el departamento de control de calidad , 1ue no Da,an expirado. 10.2.7 D + $&!" #!'$o /as materias primas deben ser fraccionadas por personal designado a tal fin) de acuerdo a un procedimiento escrito 1ue garantice 1ue se pesen o midan de forma precisa , exacta) en recipientes limpios e identificados. 10.2.9 D +' &$ #)&3&%'%&6# $ +' *') r&' "r&*' $&!" #!'$'. Cada recipiente conteniendo materia prima dispensada debe identificarse con una eti1ueta con la siguiente informacin como m(nimo& a. *ombre de la materia prima b. Cdigo o n>mero de lote o n>mero de ingreso c. *ombre del producto a fabricar d. Cdigo de lote del producto a fabricar e. Contenido neto <sistema internacional de unidades de medida. SI= f. .ecDa de dispensado g. *ombre , firma de la persona 1ue dispenso D. *ombre , firma de la persona 1ue re0iso 10.2.: D +' , r&3&%'%&6# $ " !'$o o * $&$' /a materia prima pesada o medida) debe ser 0erificada por otra persona autorizada , debe 1uedar registrada. 27
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10.2.10 D +'! *') r&'! "r&*'! $&!" #!'$'! /as materias primas para ser utilizadas en cada lote de produccin deben mantenerse agrupadas e identificadas de forma 0isible) para e0itar riesgos de confusin , contaminacin. 10.3 M') r&'+ ! $ '%o#$&%&o#'*& #)o
10.3.1 D +o! #,'! ! 5 %& rr ! "r&*'r&o!. /os en0ases , cierres primarios deben ser diseCados con un material 1ue no sea reacti0o) aditi0o o absorbente , as( e0itar alteraciones en la seguridad) identidad) potencia o pureza del producto en todo momento. /os re1uerimientos de los en0ases , cierres primarios deben estar sustentados en los estudios de formulacin) pruebas de estabilidad , aprobacin de pro0eedores 10.3.2 D +' *'#&"(+'%&6# /os en0ases) cierres , medidas dosificadoras) deben estar limpios , manipularse de acuerdo a procedimiento escrito. 10.3.3 D +' $&!" #!'%&6#. #odos los materiales de acondicionamiento deben ser examinados respecto a su cantidad) identidad) , conformidad con las respecti0as instrucciones de la orden de en0asado) antes de ser en0iados al 2rea. 10.3.4 D +o! *') r&'+ ! &*"r !o!. Estos materiales se conser0ar2n ba+o lla0e , acceso restringido de forma 1ue e0ite el ingreso de personas no autorizadas al mismo. /as eti1uetas , material impreso deben manipularse de tal forma 1ue se e0ite cual1uier confusin 10.4 Pro$(%)o! &#) r* $&o 5 ' -r'# +
10.4.1 D +' *'#&"(+'%&6#. #odos los productos intermedios , a granel) deben manipularse , almacenarse de tal manera 1ue se e0ite cual1uier contaminacin o 1ue ponga en riesgo la calidad de los productos. 10.2 Pro$(%)o! ) r*&#'$o! 10.2.1 D +' %('r #) #' 8eben mantenerse en cuarentena Dasta su aprobacin final en las condiciones establecidas por el laboratorio fabricante. 10.2.2 D + "ro$(%)o ) r*&#'$o '"ro7'$o /os productos terminados pueden ser comercializados solamente despus de su aprobacin
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10.8
M') r&'+ ! 5 "ro$(%)o! r %@'>'$o!
10.8.1 D +' *'#&"(+'%&6#. 8eben existir procedimientos escritos para la manipulacin de materiales) productos intermedios a granel , productos terminados 1ue Dan sido recDazados. /os cuales deben identificarse) mediante el uso de una eti1ueta ro+a +ustificando la causa del recDazo. 10.8.2 D + $ !)&#o $ +o! *') r&'+ ! /os materiales recDazados ser2n de0ueltos a los pro0eedores o destruidos) de acuerdo al procedimiento establecido por el laboratorio fabricante , debe cumplir con la normati0a ambiental existente en cada estado parte. 10.8.3 D +' $&!"o!&%&6# $ + *') r&'+ o7!o+ )o o $ !'%)('+&>'$o 8ebe ser identificado) manipulado , destruido seg>n procedimiento) de+ando registros. 10.7 Pro$(%)o! $ ,( +)o!
10.7.1 D + "ro% $&*& #)o. 8ebe existir un procedimiento escrito para la de0olucin de producto. 10.7.2 D + '+*'% #'*& #)o. /os productos de0ueltos deben ser identificados , almacenados en un 2rea separada , de acceso restringido) de acuerdo a un procedimiento escrito. 10.7.3 D + *'# Go. /os productos de0ueltos ser2n mane+ados de acuerdo a un procedimiento escrito establecido para este fin. En dicDo procedimiento se definir2 1uien es el responsable de esta accin con+untamente con 4arant(a de Calidad o Control de Calidad. 10.7.4 D +'! %o#$&%&o# ! ?)r *'!. /os productos farmacuticos de0ueltos por en0e+ecimiento o 1ue Da,an sido sometidos a condiciones inadecuadas de mane+o o almacenamiento) inclu,endo temperatura extrema) Dumedad) Dumo) gases) presin) radiacin o cual1uiera otra situacin per+udicial) deben ser destruidos) seg>n procedimiento escrito. 10.7.2 D +o! r -&!)ro!. Se deben mantener registros de los productos de0ueltos con el nombre) forma farmacutica) n>mero de lote) moti0o de la de0olucin) cantidad de0uelta , fecDa de la de0olucin. 10.7.8 D +' &#, !)&-'%&6#. 5na 0ez determinada la causa de la de0olucin) se debe in0estigar si esta pudo afectar cual1uier otro lote de+ando registro de las acciones correcti0as , el seguimiento de la de0olucin. 29
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11. 11.1
DOCUMENTACION G # r'+&$'$ !
11.1.1 D +'! - # r'+&$'$ !. /a documentacin es parte esencial del Sistema de 4arant(a de Calidad) debe considerarse en todos los aspectos de las :uenas 3r2cticas de Manufactura. /a documentacin escrita claramente e0ita errores propios de la comunicacin oral , permite seguir la Distoria de los lotes. /as especificaciones) frmulas) mtodos e instrucciones de fabricacin) procedimientos , registros deben estar en forma impresa) debidamente re0isadas , aprobadas. /a legibilidad de los documentos es de importancia primordial. 11.1.2 D + $&! Fo #odos los documentos deben de ser diseCados) re0isados) , distribuidos cuidadosamente de acuerdo al procedimiento. 11.1.3 D +' '"ro7'%&6#. /os documentos deben ser aprobados) firmados) , fecDados por las personas autorizadas. *ing>n documento debe modificarse sin autorizacin. 11.1.4 D +'! %'r'%) rA!)&%'! $ +o! $o%(* #)o!. /os documentos deben& a. "edactarse en forma clara) ordenada , libre de expresiones ambiguas permitiendo su f2cil comprensin. b. Ser f2cilmente 0erificables. c. "e0isarse peridicamente , mantenerse actualizados. d. Ser reproducidos en forma clara) legible e indeleble. 11.1.2 D + r -&!)ro $ $')o! # $o%(* #)o!. /a introduccin de datos) puede realizarse escribiendo a mano con letra clara) legible , con tinta indeleble. 8ebe de+arse espacio suficiente para permitir la realizacin del registro de datos. 11.1.8 D o)r'! 3or*' $ r -&!)ro $ +o! $')o!. /os documentos , los datos pueden estar registrados en forma impresa) por medios electrnicos o por medio de otro sistema. En el caso de almacenar la informacin de forma electrnica deben crearse controles especiales. Si la documentacin es realizada por el mtodo de procesamiento electrnico de datos) solo las personas autorizadas deben accesar o modificar los datos en la computadora , debe existir un registro de los cambios , las eliminacionesB el acceso debe de estar restringido por contraseCas u otros medios , la entrada de los datos cr(ticos debe ser 0erificada.
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11.1.7 D +'! %orr %%&o# ! $ $')o! # $o%(* #)o!. Cual1uier correccin realizada en un dato escrito de un documento debe firmarse , fecDarseB la correccin no debe impedir la lectura del dato inicial. Cuando sea necesario) Dabr2 1ue indicar la causa de la correccin. 11.1.9 D +' )r'>'7&+&$'$. 8ebe mantenerse registro de todas las acciones efectuadas o completadas de tal forma 1ue Da,a trazabilidad de las acti0idades significati0as relati0as a la fabricacin de productos farmacuticos. #odos los registros inclu,endo lo referente a los procedimientos de operacin) deben mantenerse por un aCo) como m(nimo) despus de la fecDa de expiracin del producto terminado. 11.1.: D + +&!)'$o. Se debe establecer un listado maestro de documentos f2cilmente disponible) 1ue identifi1ue el estado de los mismos. 11.1.10 D +' (7&%'%&6#. Se debe contar con ediciones actualizadas de los documentos) en todos los sitios donde se efect>en operaciones esenciales para el desempeCo del proceso. 11.1.11 D +o! $o%(* #)o! o7!o+ )o!. Se debe e0itar la utilizacin de documentos in0alidados u obsoletos. Lstos se deben retirar de todos los puntos de uso. El original del documento obsoleto se debe mantener en un arcDi0o Districo identificado. 11.2 Do%(* #)o! ?&-&$o!
11.2.1 D +'! !" %&3&%'%&o# !. 8ebe disponerse de especificaciones autorizadas , fecDadas por control de calidad para la materia prima) material de en0ase) empa1ue) productos intermedios o granel , producto terminado. 11.2.2 D + %o#) #&$o $ +'! !" %&3&%'%&o# ! $ *') r&'+ ! 5 "ro$(%)o ) r*&#'$o. /as especificaciones de la materia prima) material de en0ase) empa1ue) productos intermedios o granel , producto terminado) debe incluir& a. *ombre del material o producto) <8enominacin Com>n Internacional) cuando corresponda=. b. Cdigo de referencia interna. c. "eferencia) si la Dubiere) de los libros oficiales. d. .rmula 1u(mica <cuando apli1ue=. e. "e1uisitos cuali , cuantitati0os con l(mites de aceptacin <cuando apli1ue=. f. /as tcnicas anal(ticas o procedimiento. g. 3rocedimiento de muestreo. D. Muestra del material impreso. <cuando apli1ue= i. Cantidad re1uerida para la muestra de retencin. 31
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+. Condiciones de almacenamiento , precauciones. G. 3ro0eedores aprobados , marcas comerciales <cuando apli1ue= l. 8escripcin de la forma farmacutica , detalles de empa1ue. <cuando apli1ue=. m. Fida en ana1uel. <cuando apli1ue=. 11.2.3 D +' '%)('+&>'%&6#. 8ebe Daber una re0isin peridica de las especificaciones anal(ticas) usando de referencia los libros oficiales. 11.2.4 D +' 36r*(+' *' !)r'. Se debe contar con una formula maestra para cada producto , tamaCo del lote a fabricar. 11.2.2 D + %o#) #&$o $ +' 36r*(+' *' !)r' /a .rmula Maestra debe incluir& a= El nombre , cdigo del producto correspondiente a su especificacin. b) 5na descripcin de la forma farmacutica) concentracin del principio acti0o , tamaCo del lote. c= .rmula cuali?cuantitati0a expresada en unidades del sistema internacional) de las materias primas a emplearse) <debe Dacer mencin de cual1uier sustancia 1ue pueda desaparecer durante el proceso=) usando el nombre , cdigo 1ue es exclusi0o para cada material. d= 5na lista de material de empa1ue primario , secundario a emplearse) indicando la cantidad de cada uno) usando el nombre , cdigo 1ue es exclusi0o para cada material. e= 5na indicacin del rendimiento esperado con los l(mites de aceptabilidad , de los rendimientos intermedios pertinentes) en los casos 1ue corresponda. f= Indicacin del 2rea , de los principales e1uipos a ser empleados. g= Instrucciones detalladas de los pasos a seguir en el proceso de produccin. D= Instrucciones referentes a los controles durante el proceso) con sus l(mites. i= Cuando fuere necesario) instrucciones para el almacenamiento de los productos) inclu,endo el contenedor) el eti1uetado , cuales1uiera otras condiciones de almacenamiento. += 3recauciones especiales 1ue deben tomarse en cuenta. G= *ombre) firma , fecDa de las personas responsables de aprobar la frmula maestra. 11.2.8 D +' r +'%&6# #)r F6r*(+' M' !)r' 5 + Pro)o%o+o $ R -&!)ro S'#&)'r&o. /as .rmulas Maestras de todos los productos fabricados) deben coincidir con las frmulas presentadas en la documentacin para obtencin del registro sanitario. 11.2.7 D +' *&!&6# $ +' or$ # $ "ro$(%%&6#. /a orden de produccin correspondiente a un lote debe ser emitida por el departamento de produccin o cual1uier otra instancia superior) seg>n la organizacin de la empresa conteniendo la informacin necesaria para la 32
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produccin) la cual debe ser una copia exacta del registro de la frmula maestra <1ue al asignarle un cdigo de lote se con0ierte en orden de produccin=. 8ebe estar autorizada por los responsables de los departamentos in0olucrados. 11.2.9 D + %o#) #&$o $ +' or$ # 5 $ + r -&!)ro $ "ro$(%%&6#. $dem2s de lo indicado en la formula maestra debe contener lo siguiente& a. cdigo o n>mero de lote. b. fecDa de inicio , finalizacin de la produccin. c. fecDa de expiracin del producto. d. firma de las personas 1ue autorizan la orden de produccin. e. n>mero de lote de la materia prima. f. firma de la persona 1ue despacDa) recibe , 0erifica los insumos. g. firma de las personas 1ue inter0ienen , super0isan los procesos. D. resultados de los an2lisis del producto en proceso. i. Do+as para el registro de controles durante el proceso , espacio para anotar obser0aciones. +. declaracin del rendimiento terico pre0isto con los l(mites de aceptacin) , de rendimientos intermedios significati0os) en su caso. G. Indicaciones de las precauciones necesarias para el almacenamiento del producto a granel si fuera necesario. l. Instrucciones para la toma de muestras en las etapas 1ue sean necesaria. 11.2.: D + %o#) #&$o $ +' or$ # $ #,'!'$o 5 *"'<( $dem2s de lo indicado en la formula maestra) la orden de en0asado , empa1ue debe incluir lo siguiente& a. cdigo o n>mero de lote. b. cantidad del producto a en0asar o empacar. c. fecDa de inicio , finalizacin de las operaciones de acondicionamiento. d. fecDa de expiracin del producto. e. firma de las personas 1ue autorizan la orden de en0ase , empa1ue. f. n>mero de lote de cada material de en0ase , empa1ue utilizado. g. firma de la persona 1ue despacDa) recibe , 0erifica los insumos. D. firma de las personas 1ue inter0ienen , super0isan los procesos. i. Do+as para el registro de controles durante el proceso , espacio para anotar obser0aciones. +. muestras del material de acondicionamiento impreso 1ue se Da,a utilizado) inclu,endo muestras con el n>mero de lote) fecDa de expiracin , cual1uier impresin suplementaria. G. cantidades de los materiales impresos de acondicionamiento 1ue Dan sido de0ueltos al almacn o destruidos , las cantidades de producto obtenido) con el fin de obtener el balance adecuado. l. *>mero de registro sanitario.
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11.3
Pro% $&*& #)o! 5 r -&!)ro!
11.3.1 D +o! "ro% $&*& #)o!. Se debe contar con procedimientos escritos para el control de la produccin , dem2s acti0idades relacionadas. Estos documentos deben ser registrados durante la e+ecucin de las funciones respecti0as) debiendo 1uedar escritos , firmados de conformidad con el registro de firmas) inmediatamente despus de su realizacin. Cual1uier des0iacin de los procedimientos 1ue pueda afectar la calidad del producto por un e0ento at(pico) debe 1uedar registrada , +ustificada. 11.3.2 D +o! r -&!)ro! $ +o! +o) !. Cada lote de producto debe generar registros de produccin , control) para garantizar el cumplimiento de los procedimientos escritos , aprobados. 11.3.3 D +' r ,&!&6# $ +o! r -&!)ro! $ +o! +o) !. Control de calidad o garant(a de calidad debe re0isar , aprobar todos los registros de produccin , control de cada lote terminado) para 0erificar el cumplimiento de los procedimientos escritos , aprobados. Cual1uier des0iacin no +ustificada debe ser ampliamente in0estigada) la cual debe extenderse a otros lotes afectados , a otros productos 1ue puedan estar asociados con la discrepancia encontrada. 11.3.4 D + 'r%@&,o 5 %o#! r,'%&6# 8ebe existir un procedimiento escrito para el arcDi0o , conser0acin de la documentacin de un lote cerrado de produccin. 11.3.2 D +o! "ro% $&*& #)o!. 8ebe disponerse de procedimientos escritos , registros correspondientes de las acti0idades realizadas sobre& a. b. c. d. e. f. g. D. i. mantenimiento) limpieza , sanitizacin de edificios e instalaciones. uso) mantenimiento) limpieza , sanitizacin de e1uipos , utensilios. sanitizacin , mantenimiento de tuber(as , de las tomas de fluidos. calibracin de e1uipo. asignacin de n>mero de lote capacitacin del personal) uso , la0ado de uniformes) control de las condiciones ambientales) pre0encin , exterminio de plagas <contemplando la no contaminacin de e1uipos) materias primas) material de acondicionamiento , producto terminado) con insecticidas) agentes de fumigacin , materiales de saneamiento=. recoleccin) clasificacin , mane+o de basuras , desecDos. muestreo. 0alidaciones) cual1uier otro 1ue sea necesario.
+. G. l. m.
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12. 12.1
PRODUCCION G # r'+&$'$ !
12.1.1 D +'! - # r'+&$'$ !. 8e conformidad con las autorizaciones de fabricacin) en las operaciones de produccin se debe cumplir procedimientos claramente definidos con el ob+eto de obtener productos 1ue re>nan las condiciones de calidad exigidas. 12.1.2 D +'! o" r'%&o# !. #odas las operaciones de mane+o de materiales , productos) tales como cuarentena) muestreo) almacenamiento) eti1uetado) despacDo) elaboracin) en0asado , distribucin) deben efectuarse de conformidad con procedimientos o instrucciones escritas , debidamente registradas. 12.1.3 D +'! $ !,&'%&o# ! 8ebe e0itarse cual1uier des0iacin de las instrucciones o procedimientos) cuando Da,a 1ue efectuar alguna des0iacin) est2 debe ser aprobada por escrito por la persona asignada con participacin del 8epartamento de Control de Calidad. 12.1.4 D + r "ro% !o Solo en casos excepcionales Dabr2 de reprocesarse los productos recDazados. Ser2 permitido solamente si no se 0e afectada la calidad del producto) si re>nen todas las especificaciones) , si se efect>a de conformidad con un proceso bien definido , autorizado) una 0ez realizada la e0aluacin de los riesgos existentes. Se debe registrar el reprocesado , asignarse un nue0o cdigo o n>mero al lote reprocesado. El producto no podr2 ser reprocesado una 0ez 1ue Da,a salido del laboratorio fabricante. 12.1.2 D +o! r -&!)ro! 8eben mantenerse registros de los controles efectuados durante el proceso) los cuales formaran parte de los registros de los lotes 12.1.8 D + (!o $ + ;r '. *o deben lle0arse a cabo operaciones simult2neas con diferentes productos en la misma 2rea) a excepcin del 2rea de empa1ue secundario con sus l(neas definidas , separadas. 12.1.7 D +' &$ #)&3&%'%&6# 8urante todo el proceso) todos los materiales) producto a granel) e1uipos , 2reas utilizadas) deber2n identificarse como m(nimo con& nombre del producto 1ue se est elaborando) cdigo o n>mero de lote , fase del proceso. 12.1.9 D + *( !)r o /a toma de la muestra de los productos intermedios , de los productos terminados) debe basarse en criterios estad(sticos relacionados con la 0ariabilidad
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del proceso) los ni0eles de confiabilidad , el grado de precisin 1ue se re1uiere. "ealiz2ndose en la misma 2rea de produccin. 12.1.: D + (!o ?%+(!&,o $ +'! ;r '! 5 <(&"o $ "ro$(%%&6# *o se debe utilizar las 2reas , el e1uipo destinado a la produccin de medicamentos para producir otro tipo de productos. 12.2 Pr , #%&6# $ "ro$(%%&6# +' %o#)'*&#'%&6# %r(>'$' 5 *&%ro7&'#' # +'
12.2.1 D +' %o#)'*&#'%&6# Se debe e0itar la contaminacin en todas las fases de produccin) los productos , materiales deber2n protegerse de la contaminacin microbiana o de otro tipo de contaminacin 1ue incida en la calidad. 12.2.2 D +' %o#)'*&#'%&6# %r(>'$' /a contaminacin cruzada debe e0itarse mediante las medidas tcnicas o procedimientos) tales como& a. existencia de esclusas. <cuando apli1ue= b. 2reas con diferenciales de presin c. sistemas de in,eccin?extraccin 1ue garanticen la calidad de aire. d. uso de ropa protectora dentro de las 2reas en las 1ue se elaboren productos con riesgo especial de contaminacin cruzada. e. uso de procedimientos de limpieza , sanitizacin. f. pruebas para detectar residuos <trazas=) en los productos altamente acti0os. g. utilizacin de eti1uetas con la situacin del estado de limpieza del e1uipo , 2reas 12.2.3 D +' , r&3&%'%&6# $ +'! * $&$'! '$o")'$'!. 8ebe 0erificarse peridicamente la eficacia de las medidas destinadas a pre0enir la contaminacin cruzada. 8icDa 0erificacin se debe Dacer de conformidad con procedimientos de operacin. 12.2.4 D +' %o#)'*&#'%&6# *&%ro7&o+6-&%'. 3ara productos no estriles) se deben establecer , cumplir procedimientos escritos , 0alidados) para e0itar la contaminacin con microorganismos patgenos , mantener los recuentos microbianos dentro de especificaciones. 12.3 Co#)ro+ ! # "ro% !o
12.3.1 D + $ !" G $ +A# ' $ntes de iniciar las operaciones de produccin se debe 0erificar) registrar , documentar todas las acciones re1ueridas para asegurar 1ue el e1uipo , el 2rea estn limpios para su utilizacin , se encuentre libre de productos) documentos , materiales no necesarios para las operaciones pre0istas.
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12.3.2 D +o! %o#)ro+ ! $(r'#) + "ro% !o. /os controles durante el proceso deben realizarse dentro de las 2reas de produccin siempre 1ue no pongan en riesgo la produccin. 12.3.3 D +o! %o#)ro+ ! # +A# '. El control del producto en l(nea) durante el en0asado , empa1ue debe incluir al menos los siguientes& a. $specto general de los en0asesB b. /a cantidad de material de acondicionamiento este completo , correcto. c. El lote , la fecDa de expiracin est2n correctos , legibles. d. .uncionamiento adecuado de los controles de l(nea. e. Ferificar la integridad de los sellos. 12.3.4 D +o! %o#)ro+ ! *&%ro7&o+6-&%o!. 8eben realizarse controles microbiolgicos de superficie de acuerdo a un programa , procedimiento establecido. Se deben mantener los registros apropiados. 12.3.2 D +o! %o#)ro+ ! '*7& #)'+ ! Se deben lle0ar a cabo , registrarse los controles ambientales. 12.3.8 D + *') r&'+ &*"r !o. El material impreso para la rotulacin de cada lote) debe ser cuidadosamente inspeccionado para 0erificar , documentar) 1ue su identidad corresponde con la rotulacin especificada en el registro de produccin. 12.3.7 D + )& *"o $ )&<( )'$o. El eti1uetado debe efectuarse despus del en0asado , cierre) si se demora se deben tomar medidas para asegurar 1ue no Da,a confusin o errores en el eti1uetado. 12.3.9 D +'! *( !)r'! )o*'$'! /as muestras tomadas de la l(nea de en0asado , empa1ue no deben 0ol0er a la misma. 12.3.: D +'! $ !,&'%&o# ! $ r #$&*& #)o Cual1uier des0iacin significati0a del rendimiento esperado debe ser registrada e in0estigada. 12.3.10 D +' %o#%&+&'%&6#. Se deben establecer procedimientos escritos) para conciliar las cantidades de eti1uetas entregadas) usadas) de0ueltas en buen estado , destruidas. Se debe realizar una e0aluacin de las diferencias encontradas e in0estigar sus causas. /os resultados) conclusiones , acciones correcti0as deben registrarse.
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13 GARANTIA DE CALIDAD. 13.1 G # r'+&$'$ !
13.1.1 D +'! - # r'+&$'$ !. 4arant(a de calidad es responsabilidad de la direccin de la empresa , exige la participacin , el compromiso del personal de los diferentes departamentos , a todos los ni0eles dentro de la empresa. 3ara asegurar la calidad es necesaria la existencia de una pol(tica de calidad definida , documentada en un sistema de garant(a de calidad 13.1.2 G'r'#)A' $ %'+&$'$. El sistema de 4arant(a de Calidad debe asegurar 1ue& a. /os medicamentos se diseCan , desarrollan de forma 1ue se tenga en cuenta lo re1uerido por las :uenas 3r2cticas de Manufactura , las :uenas 3r2cticas de /aboratorio) disponindose de los protocolos , registros correspondientes. b. /as operaciones de produccin , control deben estar claramente especificadas de acuerdo con las :uenas 3r2cticas de Manufactura. c. /as responsabilidades del personal directi0o estn claramente especificadas , di0ulgadas. d. Se tengan re1uisitos establecidos para el abastecimiento , utilizacin de la materia prima) materiales de en0ase , empa1ue , en la preparacin de los productos. e. Se realiza una e0aluacin , aprobacin de los diferentes pro0eedores. f. Se realizan todos los controles necesarios de los productos intermedios , cual1uier otro tipo de controles durante el proceso. g. El producto terminado se Da elaborado , controlado de forma correcta) seg>n procedimientos definidos. D. Exista un procedimiento para la recopilacin de la documentacin del producto 1ue se Da elaborado. i. /os medicamentos no se 0enden o suministran antes de 1ue una persona calificada Da,a aprobado 1ue cada lote de produccin se Da fabricado , controlado de acuerdo a los re1uisitos de la autorizacin de comercializacin. +. Se tomen medidas adecuadas para asegurar) 1ue los medicamentos sean almacenados , distribuidos de manera 1ue la calidad se mantenga durante todo el per(odo de 0ida >til. G. Existe un procedimiento de autoinspecciMn , auditor(a de la calidad 1ue e0al>a peridicamente la efecti0idad , aplicabilidad del sistema de 4arant(a de Calidad. l. Existan procedimientos) programas , registros de los Estudios de Estabilidad de los productos) los cuales garanticen las condiciones apropiadas de mane+o) almacenamiento , fecDa de expiracin. m. Exista un plan maestro de 0alidacin , su cumplimiento
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14. 14.1
CONTROL DE CALIDAD. G # r'+&$'$ !.
14.1.1 D +'! - # r'+&$'$ ! Control de calidad como parte de :uenas 3r2cticas de Manufactura) debe de contar con la documentacin necesaria 1ue asegure 1ue el suministro de materiales , la comercializacin de productos) se realice Dasta 1ue su calidad Da,a sido aprobada. 14.1.2 D %o#)ro+ $ %'+&$'$. El laboratorio fabricante debe contar con una unidad de Control de Calidad la cual no debe limitarse a operaciones de laboratorio) sino 1ue debe inter0enir en todas las decisiones 1ue afecte la calidad del producto. 14.1.3 D +' &#$ " #$ #%&' /a unidad de Control de Calidad debe ser independiente de produccin , estar ba+o la responsabilidad de un profesional calificado. Contar2 con los recursos adecuados 1ue garanticen 1ue todas las decisiones se realicen de forma confiable. 14.1.4 D +'! o7+&-'%&o# !. /a unidad de control de calidad tendr2) entre otras obligaciones las siguientes& establecer) 0alidar) 0erificar , aplicar todos los procedimientos de control de calidad) conser0ar las muestras de referencia de materiales , productos) garantizar el eti1uetado correcto de los en0ases) de materiales , productos) realizar la estabilidad de los productos) participar en la in0estigacin de reclamos relati0os a la calidad del producto , cual1uier otra acti0idad pertinente a las operaciones de control de calidad) estas se realizar2n de acuerdo a procedimientos escritos , deben 1uedar registradas. 14.1.2 D +' '"ro7'%&6# $ +o! "ro$(%)o! ) r*&#'$o! . /a aprobacin de cada lote de productos terminados) debe realizarlo la persona responsable de la misma) despus de e0aluar debidamente 1ue) dicDo lote est2 conforme con las especificaciones establecidas) inclu,endo las condiciones de produccin) an2lisis en proceso , la documentacin para su aprobacin final. 14.1.8 D +'! $ !,&'%&o# ! Cual1uier des0iacin de los par2metros escritos debe ser in0estigada , documentada) dando seguimiento a las acciones correcti0as 14.1.7 D + '%% !o $ + " r!o#'+ $ %o#)ro+ $ %'+&$'$. El personal de control de calidad debe tener acceso a las 2reas de produccin con fines de muestreo) inspeccin) in0estigacin , otros traba+os relacionados con las :uenas 3r2cticas de Manufactura.
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14.1.9 D +o! <(&"o! $ %o#)ro+ $ %'+&$'$. /a unidad de control de calidad debe contar con el e1uipo necesario para realizar los an2lisis re1ueridos. En caso de no contar con e1uipo re1uerido para efectuar an2lisis espec(ficos) debe contratar los ser0icios anal(ticos de un laboratorio de Control de Calidad debidamente autorizado. 14.1.: D + *'#) #&*& #)o 5 %'+&7r'%&6# $ + <(&"o El e1uipo de la unidad de control de calidad debe tener programas , registros escritos de mantenimiento) 0erificacin , calibracin) para asegurar su funcionamiento correcto , la 0alidez de los resultados. 14.2 Do%(* #)'%&6# 14.2.1 D +o! $o%(* #)o! $ %o#)ro+ $ %'+&$'$. /a unidad de control de calidad debe tener como m(nimo a su disposicin lo siguiente& a. Especificaciones de toda materia prima , material de acondicionamiento. b. 3rocedimiento para mane+o de muestra de retencin. c. Metodolog(a anal(tica para el an2lisis de materia prima , producto terminado) con su referencia. d. 3rocedimientos de control , resultados de las pruebas <inclu,endo los documentos de traba+o utilizados en el an2lisis , registros de laboratorio=B e. Informes E certificados anal(ticos f. "egistro de las condiciones ambientales) cuando apli1ue. g. 3rocedimientos , registros de 0alidacin de los mtodos de ensa,o. D. 3rocedimientos , registros para la calibracin de instrumentos , e1uipos. i. 3rocedimientos , registros del mantenimiento del e1uipo. +. 3rocedimiento de seleccin , calificacin de pro0eedores. G. 3rocedimiento , programa de sanitizacion de 2reas. l. 3rocedimiento para el uso de instrumental. m. 3rocedimiento para la aprobacin , recDazo de materiales , producto terminado. n. 3rocedimiento para el mantenimiento de instalaciones de control de calidad. o. 3rocedimiento para el mane+o , desecDo de sol0entes. C. 3rocedimiento para la recepcin) identificacin) preparacin) mane+o , almacenamiento de reacti0os , est2ndares. p. 3rocedimiento para el la0ado de cristaler(a. 1. Cual1uier otro procedimiento 1ue sea necesario en la unidad de Control de Calidad. 14.2.2 D + 'r%@&,o $ %o#)ro+ $ %'+&$'$. Cual1uier documentacin de control de calidad relati0a a un lote debe conser0arse seg>n la legislacin de cada pa(s.
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14.3
M( !)r o.
14.3.1 D + "ro% $&*& #)o $ *( !)r o. El procedimiento debe contener como m(nimo lo siguiente& a. El mtodo de muestreo b. El e1uipo 1ue debe utilizarse c. /a cantidad de muestra 1ue debe recolectarse d. Instrucciones para la e0entual subdi0isin de la muestra e. #ipo , condiciones del en0ase 1ue debe utilizarse para la muestra f. Identificacin de los recipientes muestreados. g. 3recauciones especiales 1ue deben obser0arse) especialmente en relacin con el muestreo de material estril o de uso delicado. D. Condiciones de almacenamiento i. Instrucciones de limpieza , almacenamiento del e1uipo de muestreo 14.3.2 D +' r "r ! #)')&,&$'$ $ +'! *( !)r'!. /a cantidad de muestra debe ser estad(sticamente representati0a del lote de materiales) productos intermedios , productos terminados. 14.3.3 D +' &$ #)&3&%'%&6# $ +'! *( !)r'!. /as eti1uetas deben indicar& a. *ombre del material o producto. b. Cantidad c. *>mero de lote d. .ecDa de muestreo e. "ecipientes de los 1ue se Dan tomado las muestras f. *ombre , firma de la persona 1ue realiza el muestreo. 14.3.4 D +'! *( !)r'! $ r 3 r #%&'. 8eben conser0arse muestras de referencias de cada lote de ingredientes acti0os , producto terminado Dasta un aCo despus de la fecDa de expiracin) en cantidad suficiente para permitir un an2lisis completo. /os productos terminados) se conser0ar2n normalmente en su empa1ue final , se mantendr2n en las condiciones de almacenamiento seg>n especificacin del producto. 14.4 M )o$o+o-A' '#'+A)&%'
14.4.1 D +o! *4)o$o! /os mtodos anal(ticos deben estar escritos) aprobados , 0alidados. 14.4.2 D + r -&!)ro $ $')o! $ +o! '#;+&!&!. /os resultados de los an2lisis realizados 1uedar2n registrados en los correspondientes protocolos 1ue incluir2n) como m(nimo los siguientes datos& a. *ombre del material o producto) b. .orma farmacutica <cuando apli1ue= c. 3resentacin farmacutica <cuando apli1ue= 41
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d. *>mero de lote e. *ombre del fabricante , pro0eedor) cuando se declare. f. "eferencias de las especificaciones , procedimientos anal(ticos pertinentes. g. "esultados de los an2lisis) con obser0aciones) c2lculos) gr2ficas) cromatogramas , referencias. D. .ecDas de los an2lisis i. .irma registrada de las personas 1ue realicen los an2lisis +. .irma registrada de las personas 1ue 0erifi1uen los an2lisis , los c2lculos. G. "egistro de aprobacin o recDazo <u otra decisin sobre la consideracin del producto=) fecDa , firma del responsable designado. 14.4.3 D +o! %o#)ro+ !. #odos los controles durante el proceso de produccin) deben ser lle0ados a cabo por personal asignado en dicDo proceso) de acuerdo a los mtodos aprobados por control de calidad , sus resultados 1uedar2n registrados. 14.4.4 D +o! r '%)&,o! <(A*&%o!E * $&o! $ %(+)&,oE "')ro# ! 5 % "'! $ r 3 r #%&' /os reacti0os 1u(micos) medios de culti0os) patrones , cepas de referencia deben ser preparados) identificados) trazables) conser0ados , utilizados de acuerdo con instrucciones definidas , escritas) manteniendo un control sobre las fecDas de expiracin. 14.4.2 D +' ro)(+'%&6# $ r '%)&,o! /os reacti0os de laboratorio se rotular2n con la fecDa de preparacin) fecDa de 0encimiento , la firma de la persona 1ue los preparo) detallando las condiciones espec(ficas de almacenamiento. $dem2s) en el caso de las soluciones 0olumtricas) se indicar2 la >ltima fecDa de 0aloracin , concentracin. 14.2 E!)'7&+&$'$
14.2.1 D +'! - # r'+&$'$ ! /a unidad de control de calidad debe realizar e0aluacin de los productos farmacuticos terminados) con el fin de garantizar 1ue el producto cumpla con las especificaciones de calidad durante su 0ida >til. /a estabilidad debe determinarse antes de la comercializacin , tambin despus de cual1uier modificacin significati0a en la fabricacin de los productos) aplicando los mtodos de estabilidad acelerada) estabilidad en estante o $ +'r-o "+'>o ! -=# +' #or*')&,' ,&- #) . 14.2.2 D + "ro-r'*' 5 "ro)o%o+o /a unidad de control de calidad debe de contar con un programa permanente , protocolos) para la determinacin de la estabilidad de los productos) 1ue inclu,a& a. 8escripcin completa del producto b. 3ar2metros , mtodos de pruebas c. Cantidad suficiente del producto d. Cronograma de pruebas 42
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e. Condiciones especiales de almacenamiento f. "esumen de todos los datos obtenidos <informe) c2lculos) conclusiones= 14.2.3 D +' ,&$' =)&+ Se deben establecer fecDas de caducidad , condiciones de almacenamiento basado en el estudio de estabilidad. 12 12.1 PRODUCCI/N 0 ANLISIS POR CONTRATO. G # r'+&$'$ !.
12.1.1 D +'! - # r'+&$'$ ! /a produccin , an2lisis por contrato debe definirse) aprobarse , controlarse correctamente) Existiendo un contrato por escrito entre el contratante , el contratista <contratado= en el 1ue se establezcan claramente las obligaciones de cada parte. 12.1.2 D %o#)r')o! ' ) r% ro!. /a produccin , el an2lisis de productos por terceros deben ser definidos) de mutuo consentimiento por medio de un contrato) mediante instrumento p>blico debidamente autorizado. 12.1.3 D +'! o7+&-'%&o# ! $ + %o#)r')o. El contrato debe estipular claramente las obligaciones de cada una de las partes) con relacin a la fabricacin) mane+o) almacenamiento) control , liberacin del producto. 12.1.4 D + r !"o#!'7+ En el contrato se debe establecer claramente la persona responsable de autorizar la liberacin de cada lote para su comercializacin , de emitir el certificado de an2lisis. 12.1.2 D + %o#) #&$o $ + %o#)r')o. El contrato a terceros deber2 contemplar como m(nimo los siguientes aspectos& a. 8ebe ser redactado por personas competentes , autorizadas. b. $ceptacin de los trminos del contrato por las partes. c. $ceptacin del cumplimiento del "eglamento Centroamericano en :uenas 3r2cticas de Manufactura. d. $barcar la produccin , el an2lisis o cual1uier otra gestin tcnica relacionada con estos. e. 8ebe describir el mane+o de materias primas) material de acondicionamiento) -r'# + ! , producto terminado) en caso sean recDazados. f. 3ermitir el ingreso del contratante a las instalaciones del contratista <contratado=) para auditorias.
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g. 3ermitir el ingreso del contratista <contratado= a las instalaciones del contratante. D. /istar cada uno de los productos o ser0icios de an2lisis ob+eto del contrato. 12.1.8 D +' &#!" %%&6# ' +'! &#!)'+'%&o# ! $ + %o#)r')&!)'. En caso de an2lisis por contrato) el contratista <contratado= debe aceptar 1ue puede ser inspeccionado por la $utoridad "eguladora. 12.2 D + %o#)r')'#) .
12.2.1 D +'! r !"o#!'7&+&$'$ ! $ + %o#)r')'#) . El contratante debe asegurarse 1ue el contratista <contratado=& a. Cumpla con los re1uisitos legales) para su funcionamiento. b. Cumpla con las buenas pr2cticas de manufactura , de laboratorio) con instalaciones) e1uipo) conocimientos , experiencia para lle0ar a cabo satisfactoriamente el traba+o contratado. c. 3osea certificado 0igente de buenas pr2cticas de manufactura. d. Entregue los productos elaborados cumpliendo con las especificaciones correspondientes , 1ue Dan sido aprobados por una persona calificada. e. Entregue los certificados de an2lisis con su documentacin de soporte) cuando apli1ue seg>n contrato. 12.3 D + %o#)r')&!)'.
12.3.1 D +'! r !"o#!'7&+&$'$ ! $ + %o#)r')&!)' I%o#)r')'$oJ . El contratista <contratado= debe asegurarse 1ue el contratante& a. cumpla con los re1uisitos legales para su funcionamiento. b. #ramite , obtenga el registro sanitario del producto a fabricar. c. 3roporcione toda la informacin necesaria para 1ue las operaciones se realicen de acuerdo al registro sanitario , otros re1uisitos legales. 12.3.2 D +'! +&*&)'%&o# !. El contratista no podr2 ceder a un tercero en todo o en parte el traba+o 1ue se le Da asignado por contrato. $dem2s debe abstenerse de lle0ar a cabo cual1uier acti0idad 1ue pueda afectar la calidad del producto fabricado o analizado. 18. BALIDACION
18.1 G # r'+&$'$ ! 18.1.1 D +'! - # r'+&$'$ ! /os estudios de 0alidacin constitu,en una parte esencial de las buenas pr2cticas de manufactura , deben efectuarse de acuerdo a un plan maestro , su programa 1uedando registrados los resultados , conclusiones.
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18.1.2 D +' or-'#&>'%&6# 8ebe existir un comit multidisciplinarlo responsable de coordinar e implementar el plan maestro , todas las acti0idades de 0alidacin. 18.2 D +' %o#3or*'%&6# $ <(&"o! 8eben existir e1uipos conformados por expertos en los diferentes aspectos a 0alidar. 18.3 D +o! "ro)o%o+o! &#3or* ! 8eben existir protocolos de 0alidacin 1ue describan el procedimiento a seguir para la realizacin de la 0alidacin , un informe final o dictamen 1ue resuma los resultados , conclusiones obtenidas) los mismos deben estar debidamente autorizados , arcDi0ados. 18.4 D +' %'+&3&%'%&6# 5 ,'+&$'%&6# Se deben realizar , documentar las calificaciones , 0alidaciones de& a. E1uipos de 3roduccin , control de calidad b. Mtodos anal(ticos c. 3rocesos de produccin de no estriles d. 3rocesos de produccin de estriles e. 3rocedimientos de limpieza f. Sistemas de agua g. Sistemas de aire D. Sistemas de 0apor < calderas) marmitas , otros= i. Instalaciones +. Sistemas inform2ticos) cuando apli1ue. 18.2 D #( ,' 36r*(+' Cuando se adopte una nue0a frmula o mtodo de preparacin) se deben tomar medidas para demostrar 1ue las modificaciones realizadas dan como resultado un producto 1ue consistentemente posee la calidad exigida. 18.8 D +' ,'+&$'%&6# $ *o$&3&%'%&o# ! 8ebe 0alidarse las modificaciones importantes del proceso de produccin inclu,endo cual1uier cambio en el e1uipo) condiciones de las 2reas de produccin o en los materiales 1ue puedan influir en la calidad del producto o en la reproducibilidad del proceso. 18.7 D +' r ,'+&$'%&6# 8eben establecerse procesos , procedimientos sobre la base de un estudio de 0alidacin , deben ser ob+eto de re0alidacin peridica de forma cr(tica para garantizar 1ue siguen siendo capaces de proporcionar los resultados pre0istos.
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17. 17.1
CUE.ASE RECLAMOS 0 RETIRO DE PRODUCTOS. G # r'+&$'$ !
17.1.1 D +'! - # r'+&$'$ !. #odo reclamo) 1ue+a) retiro o cual1uier informacin relati0a a productos posiblemente defectuosos deben ser ob+eto de una in0estigacin de acuerdo a procedimientos escritos. 8ebe existir un sistema para retirar del mercado en forma r2pida , efecti0a un producto cuando ste tenga un defecto o exista sospecDa de ello. 17.2 R %+'*o!.
17.2.1 D +' " r!o#' r !"o#!'7+ $ + ! -(&*& #)o $ +' <( G' o r %+'*o . /os procedimientos deben indicar la persona responsable de atender las 1ue+as , reclamos) , de decidir 1ue medidas deben adoptarse en con+unto con personal de otros departamentos in0olucrados 1ue la asistan en esta tarea. 17.2.2 D +o! "ro% $&*& #)o! $ <( G'! 5 r %+'*o! . El fabricante debe contar con procedimientos escritos para el mane+o de productos de0ueltos por 1ue+as o reclamos) 1ue debe incluir) como m(nimo) lo siguiente& a. *ombre del producto. b. .orma , presentacin farmacutica. c. Cdigo o n>mero de lote del producto. d. .ecDa de expiracin. e. *ombre , datos generales de la persona 1ue realiz el reclamo. f. .ecDa del reclamo. g. Moti0o de reclamo. D. "e0isin de las condiciones del producto cuando se recibe. i. In0estigacin 1ue se realiza. +. 8eterminacin de las acciones correcti0as , medidas adoptadas. 17.2.3 D +' &#, !)&-'%&6# # o)ro! +o) ! Si se descubre o sospecDa un defecto en un lote deben e0aluarse otros lotes 1ue pudieran Daber sido afectados. 17.2.4 D + r -&!)ro $ '%%&o# ! 5 * $&$'! '$o")'$'! Se debe tomar nota de todas las acciones , medidas adoptadas como resultado de una 1ue+a , referirlas a los registros correspondientes al lote en cuestin. 17.2.2 D +' r ,&!&6# " r&6$&%' /os registros de reclamos deber2n re0isarse peridicamente para buscar cual1uier indicacin de problemas espec(ficos o repetiti0os 1ue re1uieran accin especial , el e0entual retiro de productos comercializados.
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17.2.8 D +' &#3or*'%&6# ' +'! '()or&$'$ ! %o*" ) #) ! Se deber2 informar a la $utoridad "eguladora cuando un fabricante considere necesario tomar alguna medida en relacin con una fabricacin defectuosa) deterioro o cual1uier otro problema gra0e de calidad de un producto. 17.3 R )&ro!.
17.3.1 D +' or$ # /a orden de retiro de un producto del mercado) debe ser emitida por la $utoridad "eguladora o por el fabricante. 17.3.2 D + r !"o#!'7+ . 8ebe asignarse un responsable de la coordinacin independiente del departamento de 0entas) , la e+ecucin del retiro de productos se debe realizar de acuerdo a un procedimiento escrito. 17.3.3 D +o! "ro% $&*& #)o! 8ebe Daber procedimientos establecidos por escrito) comprobados , actualizados peridicamente) con el fin de organizar las acti0idades de retiro en forma 2gil , r2pida. Este debe incluir la notificacin inmediata a las autoridades correspondientes de los diferentes pa(ses. 17.3.4 D + '%% !o. El responsable del retiro debe tener f2cil acceso a los registros de distribucin 17.3.2 D + &#3or* . 8ebe registrarse el proceso de retiro , redactarse un informe sobre el mismo) como tambin conciliarse los datos relacionados con las cantidades de producto distribuido , retirado. 17.3.8 D +' &$ #)&3&%'%&6# 5 '+*'% #'*& #)o $ "ro$(%)o! r )&r'$o! . /os productos retirados se identificar2n , almacenar2n independientemente en un 2rea segura mientras se est a la espera de una decisin sobre su destino final. 19 19.1 AUTOINSPECCION 0 AUDITORIAS DE CALIDAD A()o&#!" %%&6#
19.1.1 D +'! - # r'+&$'$ ! El laboratorio fabricante debe realizar autoinspecciones , auditorias peridicas. 19.1.2 D + "ro% $&*& #)o 5 "ro-r'*' $ '()o&#!" %%&6#. Se debe definir un procedimiento , un programa de autoinspeccin para 0erificar el cumplimiento de las :uenas 3r2cticas de Manufactura , emitir un informe 1ue inclu,a las e0aluaciones) resultados) conclusiones , las medidas correcti0as recomendadas.
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19.1.3 D + ! -(&*& #)o #odas las recomendaciones) referentes a medidas correcti0as) deben ponerse en pr2ctica. El procedimiento de autoinspeccin debe documentarse , debe instituirse un programa efecti0o de seguimiento , cumplimiento de las acciones correcti0as 19.1.4 D +' 3r %( #%&' /a autoinspeccin debe efectuarse en forma regular por lo menos una 0ez al aCo. Se podr2n Dacer en forma parcial) garantizando 1ue a lo largo de un aCo) todos los departamentos del laboratorio fabricante Dan sido auditados 19.1.2 D + " r!o#'+ <( G %()' +' '()o&#!" %%&6#. El personal asignado para realizar la autoinspeccin debe ser un grupo de expertos en sus respecti0os campos , tener conocimiento de las :uenas 3r2cticas de Manufactura con el fin de e0aluar de forma ob+eti0a todos los sistemas. 19.1.8 D +' -(A' "'r' r '+&>'r '()o&#!" %%&6# . 3ara realizar autoinspecciones se podr2 utilizar la J4u(a de 0erificacin de buenas pr2cticas de manufactura para la industria farmacuticaK armonizada por los pa(ses centroamericanos. 19.2 A($&)or&'!
19.2.1 G # r'+&$'$ ! Como complemento de las autoinspecciones se deben realizar auditorias de calidad) las cuales deben extenderse a los pro0eedores , contratistas locales , a los externos cuando las le,es de cada pa(s lo permitan. 19.2.2 D + " r!o#'+ <( G %()' +' '($&)or&'. /a auditoria de la calidad puede ser realizada por expertos independientes al /aboratorio fabricante o bien por un e1uipo designado por la administracin del laboratorio) espec(ficamente con ese fin. 19.2.3 D + "ro% $&*& #)o. Se debe definir un procedimiento para la realizacin de auditorias para detectar cual1uier deficiencia en la garant(a de calidad , emitir un informe 1ue inclu,a los resultados , conclusiones. 19.2.4 D +'! A($&)or&'! o I#!" %%&6# $ + A()or&$'$ R -(+'$or'. #odo laboratorio fabricante 1ueda su+eto a auditorias o inspecciones peridicas por parte de la $utoridad "eguladora.
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1:. BIGILANCIA 0 BERIFICACION /a 0igilancia , 0erificacin del cumplimiento del presente "eglamento le corresponde a la autoridad reguladora de cada pa(s centroamericano. En casos +ustificados) las autoridades sanitarias podr2n 0erificar el cumplimiento de las buenas pr2cticas de manufactura de los laboratorios fabricantes establecidos fuera de los pa(ses centroamericanos) aplicando el presente reglamento tcnico. 20 ELEMENTOS COMPLEMENTARIOS
20.1 Co#%or$'#%&' 5 Corr !"o#$ #%&' ?Informe 32. Series de informes tcnicos @23) Comit de expertos de la OMS en especificaciones para las preparaciones .armacuticas 4inebra AA2 ?"eglamento de :uenas 3r2cticas de Manufactura de la Industria .armacutica) $nexo 3 de la resolucin A3?2!!2 <COMIECO?NNIF= 21 B&7+&o-r'3A' $rias) #omas 8. 4losario de Medicamentos& desarrollo) e0aluacin , uso. Organizacin 3anamericana de la Salud OasDington) 8.C.& O3S) c AAA) 333p "eglamento de :uenas 3racticas de Manufactura en las 3lantas .armacuticas. Ministerio de Salud) Costa "ica) $gosto 2!!3 "eglamento de :uenas 3racticas de Manufactura para /aboratorios de 3roductos .armacuticos de 5so 9umano. Ministerio de Salud 3>blica , $sistencia Social. 8epartamento de "egulacin , Control de 3roductos .armacuticos , $fines. 4uatemala) Marzo 2!!% *ormas de Correcta .abricacin. Folumen %. *ormas sobre Medicamentos de la 5nin Europea. Comisin Europea. Edicin AAA
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A# ?o A INor*')&,oJ A. A.1 F'7r&%'%&6# $ Pro$(%)o! F'r*'%4()&%o! E!)4r&+ !. G # r'+&$'$ !
A.1.1 D +o! r <(&!&)o! El /aboratorio fabricante de estos productos deben tener 3ermiso o /icencia sanitaria de funcionamiento correspondiente , cumplir con el "eglamento de :uenas 3r2cticas de Manufactura) en lo 1ue apli1ue) adem2s de lo indicado en este anexo. A.1.2 D +o! r <(&!&)o! !" %&'+ !
/a produccin de productos farmacuticos estriles debe estar su+eta a re1uisitos especiales para minimizar los riesgos de contaminacin microbiana) de part(culas , de pirgenos. A.1.3 D +'! ;r '! $ "ro$(%%&6# /a produccin de productos farmacuticos estriles debe realizarse en 2reas limpias en las 1ue el ingreso debe ser a tra0s de esclusas para el personal) e1uipos , materiales. A.1.4 D +'! o" r'%&o# ! /as operaciones de preparacin de materiales) produccin , esterilizacin deben lle0arse a cabo en 2reas separadas dentro del 2rea limpia. A.1.2 D +'! %') -orA'! $ "ro$(%%&6# /as operaciones de produccin de estriles se deben realizar por alguna de las siguientes categor(as $= 3roduccin asptica := 3roduccin con esterilizacin final C= 3roduccin con esterilizacin por filtracin A.1.8 D +'! Co#$&%&o# ! El diseCo de las 2reas debe garantizar 1ue se alcancen los ni0eles de calidad del aire en funcionamiento o en reposo. A.1.7 D +' %+'!&3&%'%&6# $ +'! ;r '! /as 2reas limpias destinadas a la fabricacin de preparaciones estriles deben de cumplir con la clasificacin en grados $) :) C) 8.
NOTA No. 1 4rado $ Es el 2rea espec(fica de operaciones de alto riesgo. Estas condiciones se consiguen normalmente en cabina de flu+o laminar. /os sistemas de flu+o laminar deben proporcionar una 0elocidad Domognea del aire de !.%7 mEs P E ? 2!Q en el punto de traba+o.
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4rado : Entorno para el 2rea de grado $) en el caso de preparacin , llenado asptico. 4rado C , 8 ;reas limpias para realizar fases menos cr(ticas de la fabricacin de medicamentos estriles.
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TABLA A1KCLASIFICACION DE PARTICULAS DE AIRE CORRESPONDIENTE A LOS DIFERENTES GRADOS. 4"$8O $ :<a= C<a= 8<a= <a= E* "E3OSO <b= *>mero m2ximo permitido de part(culasEm3 . !.7?7Rm S7Rm 3 7!! ! 3 7!! ! 37! !!! 2 !!! 3 7!! !!! 2! !!! E* .5*CIO*$MIE*#O !.7?7 Rm 3 7!! 37! !!! 3 7!! !!! Sin definir <c = S7Rm ! 2 !!! 2! !!! Sin definir <c =
<b=
<c=
Con el fin de alcanzar los grados de aire :) C) 8) el n>mero de reno0aciones del aire debe ser proporcional al tamaCo del 2rea) del e1uipo , personal presente en la misma. El sistema de aire debe estar pro0isto de filtros 9E3$) para los grados $) : , C) los cuales deber2n estar ubicados al ni0el del tecDo o pared. /as orientaciones dadas para el n>mero m2ximo permitido de part(culas en la situacin Jen reposoK) corresponde aproximadamente a la *orma .ederal 2!A E de Estados 5nidos de *orteamrica , a las clasificaciones ISO de la forma siguiente& /os grados $ , : se corresponde con la clase !!) el grado C con la clase !)!!! , el grado 8 con la clase !!)!!!. El re1uisito , l(mite de sta 2rea depender2 de la naturaleza de las operaciones 1ue se realicen en ella. TABLA A2 OPERACIONES CUE DEBEN REALIDARSE EN LOS DIBERSOS GRADOS .
4"$8O $ : C 8
O3E"$CIO*ES /lenado de productos con alto riesgo de contaminacin . 3reparacin , llenado de productos aspticos. Entorno del 4rado $ para productos aspticos. 3reparacin , llenado de productos con esterilizacin final o por filtracin , proceso de filtracin con sistemas cerrados. 3reparacin de materiales no estriles.
A.1.9 D + %o#)ro+ $ "'r)A%(+'! $ fin de controlar el ni0el de part(culas de los distintos grados se debe monitorear las 2reas Jen funcionamientoK , documentarlo A.1.: D + *o#&)or o *&%ro7&o+6-&%o $ +'! ;r '! Se deben realizar controles microbiolgicos de las distintas 2reas en funcionamiento , documentarlos. /os resultados deben incluirse en la documentacin del lote para su e0aluacin al momento de la liberacin del producto terminado.
NOTA No. 2 TABLA A3 L&*&) ! " r*&)&$o! "'r' + *o#&)or o *&%ro7&o+6-&%o
Mximo numero de microorganismos viables permitidos GRAD 3lacas de Muestra de aire sedimentacin Placas de contacto !mpresi"n de guantes 5 A!mm= ufc/ <di2metro (dim dedos ufcE% Doras <a= m3 etro ufc/guant 55 e mm
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ufc/pl aca A $ ' D <a= #3 %& %&& (&& #3 5 5& %&& #3 5 (5 5& #3 5 ) )
/as placas de sedimentacin indi0iduales deben exponerse no menos de cuatro Doras.
A.1.10 D +o! +A*&) ! $ '+ r)' 8ebe establecerse l(mites de alerta) si estos se superan se deben adoptar medidas correcti0as seg>n los resultados del monitoreo. A.2 Pro$(%%&6# A!4")&%'.
A.2.1 G # r'+&$'$ ! /a produccin asptica se debe realizar con materiales estriles , en ambiente grado $ con entorno de grado :. A.2.2 D +' +'7or'%&6# 5 ++ #'$o /a elaboracin , llenado de formas farmacuticas l(1uidas) slidas , semislidas estriles deben realizarse en un ambiente de grado $ con un entorno de grado :) cuando el producto est expuesto. A.2.3 D + )r'!+'$o $ r %&"& #) ! "'r%&'+* #) % rr'$o! El traslado de recipientes parcialmente cerrados) como los utilizados en la liofilizacin) antes de completar su cerrado) debe realizarse en un ambiente de grado $ con un entorno de grado : o bien en bande+as de transporte cerradas en un ambiente de grado :. A.3 Pro$(%%&6# %o# !) r&+&>'%&6# 3&#'+. A.3.1 G # r'+&$'$ ! /as soluciones deben elaborarse en un ambiente de grado C) con el ob+eto de obtener conteos microbianos , particulados ba+os) aptos para filtracin , esterilizacin inmediatas. /as soluciones pueden elaborarse en ambiente de grado 8) siempre 1ue se tomen medidas adicionales para reducir al m(nimo la contaminacin) con el uso de reactores Dermticos. El llenado de preparaciones parenterales) debe efectuarse en un 2rea de traba+o con flu+o de aire laminar 4rado $) en un ambiente de grado C , las no parenterales se llenaran en un ambiente grado C. /a elaboracin , el llenado de productos estriles semislidos deben realizarse en un ambiente de grado C antes de la esterilizacin final.
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A.3.2D +'! %o#$&%&o# ! $ r& !-o Cuando exista un riesgo inusual de contaminacin para el producto por el entorno) debido a 1ue la operacin de llenado sea lenta) los recipientes tengan cuello ancDo o estn expuestos necesariamente durante m2s de unos segundos antes de su cierre) el llenado debe Dacerse en una 2rea de grado $ con un entorno al menos de grado C. A.4 Pro$(%%&6# %o# !) r&+&>'%&6# "or 3&+)r'%&6# A.4.1 G # r'+&$'$ ! /a manipulacin de la materia prima , la preparacin de soluciones deben realizarse en un ambiente grado C. Estas acti0idades pueden efectuarse tambin en un ambiente grado 8) siempre 1ue se tomen medidas adicionales para reducir al m(nimo la contaminacin) con el uso de reactores Dermticos antes de la filtracin. /uego de la filtracin estril) el producto debe manipularse , llenarse en recipientes ba+o condiciones estriles en un 2rea de grado $ o : con ambiente de grado : o C respecti0amente A.2 P r!o#'+.
A.2.1 D + #=* ro $ " r!o#'! # ;r '! +&*"&'! En las 2reas limpias slo debe estar presente el n>mero m(nimo de personas necesariasB esto es especialmente importante durante la produccin asptica. /as inspecciones , controles deben realizarse desde afuera de las 2reas limpias. A.2.2 D +' %'"'%&)'%&6# !" %A3&%' $ + " r!o#'+ El personal <inclu,endo el personal de limpieza , mantenimiento=) 1ue traba+an en dicDas 2reas deben someterse regularmente a programas de capacitacin relacionadas con la :uenas practicas de manufactura de productos estriles) inclu,endo la Digiene , conocimientos b2sicos de microbiolog(a. El ingreso de personas extraCas a las 2reas estriles) 1ue no Da,an recibido dicDa capacitacin) deben ser super0isadas cuidadosamente. A.2.3 D +'! %o#$&%&o# ! $ @&-& # 5 !'+($ $ + " r!o#'+ El personal in0olucrado en la fabricacin de preparaciones estriles debe mantener altos ni0eles de Digiene , limpieza. #ienen la obligacin de informar sobre cual1uier situacin de salud 1ue pueda influir en las condiciones ambientales. 8eben efectuarse ex2menes peridicos al personal para determinar si existen dicDas condiciones. A.2.4 D + &#-r !o ' +'! ;r '! +&*"&'! $ las 2reas limpias no deben ingresar personas 1ue 0isten ropa de calle , el personal 1ue ingresa a los 0estidores debe usar uniforme o 0estimenta de uso en el laboratorio. Con respecto al cambio) la0ado de ropa , aseo personal se deben seguir procedimientos escritos.
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A.2.2 D +'! r !)r&%%&o# ! /as personas 1ue ingresan en las 2reas limpias no deben usar relo+ de pulsera) +o,as) celulares) radio localizador) cosmticos , ning>n instrumento a+eno al uniforme de los cuales puedan desprenderse part(culas. A.2.8 D + (#&3or* o , !)&* #)' El tipo , material de ropa debe ser de acuerdo al proceso de produccin , al grado del 2reaB el uniforme o 0estimenta debe usarse de tal forma 1ue los productos estn protegidos de la contaminacin.
NOTA No. 3 D + )&"o $ (#&3or* o , !)&* #)' $ '%( r$o '+ -r'$o $ + ;r ' 5niforme o 0estimenta necesario para cada grado de 2rea& a. 4rado 8 8ebe 1uedar cubierto totalmente el cabello) la barba , bigote. 8ebe usar un uniforme o 0estimenta , zapatos o cubre? zapatos. b. 4rado C 8ebe 1uedar cubierto totalmente el cabello) la barba , el bigote. 8ebe lle0arse un uniforme o 0estimenta de una o dos piezas) a+ustado en las muCecas) con cuello alto) con zapatos o cubre?zapatos. Esta ropa no debe liberar ninguna fibra ni part(cula. c. 4rado $E : 5n cobertor de cabeza o escafandra 1ue debe cubrirla totalmenteB los bordes inferiores de dicDo cobertor deben introducirse dentro del cuello del tra+eB debe lle0arse un uniforme o 0estimenta de una o dos piezas) a+ustado en las muCecas) con cuello alto. 8ebe usarse mascarilla) guantes estriles de l2tex 1ue no contengan talco) calzado esterilizado o desinfectadoB la parte inferior de los pantalones deben introducirse dentro del calzado , los extremos de las mangas del uniforme deben introducirse dentro de los guantes. El uniforme o 0estimenta no debe liberar ninguna fibra ni part(cula , debe retener las part(culas producidas por el cuerpo.
A.2.7D +'! "r %'(%&o# ! $ + (!o $ (#&3or* o , !)&* #)' El uniforme del 2rea no estril no debe introducirse al 0estidor 1ue conduce directamente a las 2reas de grado : , C. El personal de las 2reas de grado $) : o C debe usar uniforme limpio , estril) seg>n procedimiento escrito. El uniforme) las mascarillas , los guantes se deben cambiar en cada sesin de traba+o. A.2.9D + +','$o $ (#&3or* ! o , !)&* #)'! /a limpieza , el la0ado del uniforme utilizado en el 2rea limpia deben efectuarse de tal forma 1ue no se adDieran part(culas contaminantes 1ue posteriormente puedan desprenderse de las mismas. Se debe disponer dentro de las instalaciones de la0ander(a con un 2rea dedicada para este tipo de uniformes. /as operaciones de la0ado deben efectuarse de conformidad con procedimientos. A.2.: D +' !) r&+&>'%&6# $ (#&3or* ! /as operaciones de esterilizacin de uniformes o 0estimentas deben efectuarse de conformidad con procedimientos. A.8 I#!)'+'%&o# !.
A.8.1 D $&! Fo $ +'! &#!)'+'%&o# ! /as instalaciones deben estar diseCadas para reducir el ingreso de personal de super0isin o control , debe permitir 1ue todas las operaciones puedan ser obser0adas desde el exterior.
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A.8.2 D +'! %'r'%) rA!)&%'! $ +'! ;r '! En las 2reas limpias) todas las superficies expuestas deben ser lisas) impermeables) sin fisuras) con cur0as sanitarias) 1ue permitan la aplicacin repetida de agentes de limpieza) , sanitizacion. *o se permiten puertas corredizas. A.8.3 D +o! %& +o! r'!o! o %& +o! 3'+!o! /os cielos falsos o cielos rasos) deben ser lisos , sellarse Dermticamente para pre0enir la contaminacin pro0eniente del espacio libre. A.8.4 D +'! )(7 rA'!E $(%)o! 5 o)ro! ! r,&%&o! /as tuber(as) ductos , otros ser0icios deben estar empotrados e instalados de manera 1ue faciliten su limpieza) para e0itar contaminacin o acumulacin de pol0o. A.8.2 D +'! &#!)'+'%&o# ! $ +','$o /as instalaciones para el la0ado de utensilios , drena+es son proDibidos en las 2reas de grado $) : o C utilizadas para la fabricacin asptica. Cuando sea necesario instalarlas en las 2reas grado 8) debe diseCarse) ubicarse , mantenerse de tal manera 1ue se reduzca al m(nimo el riesgo de contaminacin microbiana. 8eben contar con drena+es , tapas tipo sanitario. A.8.8 D +o! , !)&$or ! /os 0estidores deben estar diseCados como esclusas , se utilizar2n para proporcionar separacin f(sica de las diferentes etapas de cambio de uniformes) para minimizar as( la contaminacin microbiana , por part(culas del uniforme o 0estimenta. /os 0estidores deben contar con diferenciales de presin . /a fase final del 0estidor debe tener en situacin de reposo) el mismo grado 1ue el 2rea a la 1ue conduzca. /as instalaciones para el la0ado de manos deben estar ubicadas solamente en la primera fase de los 0estidores) nunca en los lugares donde se realizan traba+os aspticos. A.8.7 D +'! !%+(!'! Se debe contar con esclusas para el acceso de personas , materiales) las cuales deben diseCarse para reducir la contaminacin procedente del entorno A.8.9 D + "'!o ' )r',4! $ !%+(!'! /as puertas de una esclusa no deben abrirse simult2neamente. 8ebe disponerse de un sistema de cierre (nter blo1ueado o un sistema de alarma 0isual E auditi0o para pre0enir la apertura simult2nea de las puertas. A.8.: D +' %+'!&3&%'%&6# $ + '&r # +'! !%+(!'! /a clasificacin del aire re1uerida para el la esclusa depende de su diseCo , aplicacin. 8ebe controlarse , en caso de elaboracin asptica) debe ser al menos de grado 8.
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A.8.10 D +' 3 %)&,&$'$ $ +'! !%+(!'! /as esclusas deben utilizarse slo despus de 0erificar su efecti0idad. Esta 0erificacin debe tener en cuenta todos los factores cr(ticos de la tecnolog(a de las esclusas) como la calidad del aire del interior , del exterior <entorno= de la esclusa) sanitizacion) proceso de transferencia e integridad de la esclusa. A.7 S&!) *'! $ '&r
A.7.1 D +o! $&3 r #%&'+ ! $ "r !&6# /a entrada de aire filtrado debe mantener una presin positi0a , un flu+o de aire respecto a las 2reas ad,acentes de grado menor en todas las condiciones de traba+o , debe barrer eficazmente al 2rea. /as 2reas ad,acentes de grados diferentes deben tener un gradiente de presin. A.7.2 D +'! * $&$'! $ %o#)ro+ 8ebe instalarse un sistema de alarma para detectar las fallas en el suministro de aire. /as 2reas entre las cuales es importante 1ue Da,a diferenciales de presin deben disponer del indicador correspondiente. /os diferenciales documentados. de presin se registrar2n peridicamente 1uedando
A.7.3 D + *'#) #&*& #)o Cuando sea posible las operaciones de mantenimiento , reparaciones deben realizarse fuera del 2rea estril) de lo contrario debe lle0arse a cabo de acuerdo a un procedimiento 1ue garantice la esterilidad del 2rea o proceso. A.9 S&!) *'! $ '-('
A.9.1 D + '-(' "'r' "ro$(%)o! 3'r*'%4()&%o! !)4r&+ ! El agua para productos farmacuticos estriles se producir2) conser0ar2) distribuir2 , almacenara de manera 1ue se e0ite el crecimiento microbiano) de acuerdo con procedimientos establecidos. A.9.2 D +' o7) #%&6# $ + '-(' /a obtencin de agua para productos farmacuticos estriles debe ser a partir de agua pre0iamente tratada por diferentes mecanismos de purificacin. A.9.3 D + *( !)r o 8ebe existir un procedimiento de muestreo en el cual se definan los puntos , su rotacin. A.9.4 D + *o#&)or o El agua para la produccin de productos farmacuticos estriles debe monitorearse peridicamente en diferentes puntos de muestreo para detectar contaminacin 1u(mica) microbiolgica , endotoxinas. 8ebe conser0arse registros de los resultados del monitoreo , de cual1uier medida adoptada. 56
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A.9.2 D +' %o#! r,'%&6# En la produccin) almacenamiento , distribucin de agua) se debe impedir el crecimiento microbiano) recurriendo a una circulacin constante con una temperatura de @!TC o no m2s de % TC) cuando se re1uiera almacenar para ser utilizada en la produccin. A.9.8 D + (!o Cada lote de produccin de agua para in,ectable debe ser aprobado por Control de Calidad pre0ia realizacin de los controles anal(ticos f(sico 1u(micos) microbiolgicos , endotoxinas bacterianas) excepto cuando existan sistemas 0alidados. A.: E<(&"o.
A.:.1 D +' !) r&+&>'%&6# /os e1uipos 1ue se utilicen en los procesos de fabricacin de productos estriles) deben ser esterilizados por medio de 0apor) calor seco u otros mtodos. A.:.2 D + *'#) #&*& #)o Siempre 1ue sea posible los e1uipos) accesorios , ser0icios deben diseCarse e instalarse de forma 1ue las operaciones) el mantenimiento , las reparaciones se realicen fuera del 2rea limpia. El e1uipo reparado cuando ingresa a un 2rea limpia se sanitizar2 , esterilizar2n las partes del e1uipo) cuando sea posible. A.:.3 D + *'#) #&*& #)o $ #)ro $ + ;r ' Cuando el mantenimiento de los e1uipos se efect>a dentro del 2rea limpia) deben emplearse instrumentos , Derramientas esterilizados) , el 2rea debe ser sanitizada antes de iniciar el proceso. A.:.4 D + *'#) #&*& #)o "r , #)&,o #odo el e1uipo) los sistemas de esterilizacin) sistema de aire) sistemas de tratamiento , almacenamiento de agua) deben ser ob+eto de mantenimiento planificadoB , su posterior utilizacin deber2 ser aprobada. A.10 S'#&)&>'%&6#. A.10.1 D + ;r ' /a sanitizacin del 2rea limpia es especialmente importante. 8ebe limpiarse de acuerdo a un procedimiento , a un programa de rotacin de los sanitizantes controlarse peridicamente A.10.2 D +o! !'#&)&>'#) ! 5 $ ) r- #) ! /os sanitizantes , detergentes 1ue se utilicen) deben someterse a control en cuanto a su contaminacin microbianaB las diluciones se deben mantener en recipientes limpios e identificados conser02ndose durante un periodo definido. Si un recipiente est2 parcialmente 0ac(o no debe completarse a 0olumen.
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A.10.3 D + *o#&)or o *&%ro7&o+6-&%o $ +'! ;r '! 8urante las operaciones) las 2reas limpias deben monitorearse mediante el conteo microbiano de aire , superficie a inter0alos programados. Cuando se lle0an a cabo operaciones aspticas) dicDo monitoreo debe ser mas frecuente para asegurar 1ue el ambiente est dentro de las especificaciones. 8ebe tenerse en cuenta los resultados del monitoreo) para la posterior autorizacin de los lotes. Se debe controlar tambin regularmente la calidad de aire respecto a la cantidad de part(culas. 8espus de la 0alidacin de sistemas) sanitizacin o limpieza es con0eniente efectuar controles) a>n cuando no se efect>en operaciones de produccin. A.11 Pro$(%%&6#. A.11.1G # r'+&$'$ ! 8urante todo el proceso de produccin deben tomarse precauciones para minimizar la contaminacin) incluidas las fases pre0ias a la esterilizacin. A.11.2D +' '%)&,&$'$ /as acti0idades efectuadas en las 2reas limpias deben reducirse al m(nimo) especialmente cuando se est2n efectuando operaciones aspticas) , el mo0imiento de personal debe ser controlado , metdico) para e0itar la liberacin excesi0a de part(culas , microorganismos. /a temperatura , Dumedad del ambiente deben controlarse teniendo en cuenta la naturaleza de la 0estimenta utilizada. A.11.3D +' "r ! #%&' $ #,'! ! 5 *') r&'+ ! 8ebe reducirse al m(nimo la presencia de en0ases , materiales 1ue puedan desprender fibras en 2reas limpias , e0itarse completamente cuando se est2 efectuando un proceso asptico. A.11.4D + *'# Go &$ #)&3&%'%&6# $ %o*"o# #) !E #,'! ! 5 <(&"o! /os componentes) en0ases , e1uipos deben manipularse de forma 1ue no se contaminen despus de su sanitizaciUn. 8eben identificarse adecuadamente de acuerdo a la etapa del proceso. A.11.2D + )& *"o $ ()&+&>'%&6# $ %o*"o# #) !E #,'! ! 5 <(&"o El inter0alo entre el la0ado) secado , esterilizacin de los componentes) recipientes de productos a granel , e1uipos) como tambin el inter0alo entre la esterilizacin , el uso) deben ser lo mas bre0es posibles , deben someterse a un limite de tiempo seg>n procedimiento escrito. A.11.8D + &#) r,'+o $ "r "'r'%&6# 5 3&+)r'%&6# 8ebe definirse un tiempo m2ximo autorizado entre el inicio de la preparacin de una solucin , su esterilizacin o filtracin a tra0s de un filtro de retencin microbiana) para cada producto) teniendo en cuenta su composicin , el mtodo de almacenamiento pre0isto. 58
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A.11.7D +o! +A*&) ! $ %o#)'*&#'%&6# /a contaminacin microbiolgica debe ser m(nima antes de la esterilizacin. #odas las soluciones) especialmente las destinadas a parentrales de gran 0olumen) deben pasar a tra0s de un filtro de esterilizacin inmediatamente antes del proceso de llenado. Cuando se trata de soluciones acuosas en recipientes cerrados Dermticamente deben estar protegidos todos los orificios de salida de presin. A.11.9D + &#-r !o $ *') r&'+ !E <(&"o El ingreso de los materiales) en0ases , e1uipos en el 2rea limpia) cuando se est realizando un traba+o asptico) deben esterilizarse e introducirse en el 2rea mediante e1uipos de esterilizacin de doble puerta situados en la pared) o mediante un procedimiento 1ue proporcione el mismo resultado de no introducir contaminantes. A.11.:D + !(*&#&!)ro $ -'! ! /os gases no combustibles deben suministrarse filtrado a tra0s de filtros de retencin microbiana <filtros esterilizantes=. A.11.10 D +' %o*"ro7'%&6# $ +'! o" r'%&o# ! '!4")&%'! El empleo de medios de culti0o 1ue estimulan el crecimiento bacteriano en ensa,os destinados a simular las operaciones aspticas <llenado de medios estriles) Jllenado de caldosK=) constitu,e un factor importante de la comprobacin general de un proceso asptico.
No)' No. 4 #ales ensa,os deben reunir las siguientes caracter(sticas& a. 8ebe simular lo m2s fielmente posible operaciones reales teniendo en cuenta factores tales como& comple+idad de las operaciones) n>mero de empleados 1ue est2n traba+ando , el tiempo de duracin. b. 8ebe ser posible 1ue en el <los= medio<s= seleccionado<s= se pueda culti0ar un amplio espectro de microorganismos inclu,endo a1uellos 1ue se esperar(a encontrar en un ambiente donde se efect>a el llenado. c. 8ebe incluir n>mero suficiente de unidades de produccin para 1ue se tenga alto grado de seguridad de 1ue al existir) podr(an ser detectados a>n ni0eles ba+os de contaminacin. Se recomienda la inclusin de un m(nimo de 3)!!! unidades de produccin en cada llenado de caldo. Se debe procurar llegar al ni0el ! de crecimiento debiendo ser considerada inaceptable cual1uier cifra posterior a !. Q de unidades contaminadas. #oda contaminacin debe ser in0estigada. /os llenados de caldo deben repetirse a inter0alos regulares) , siempre 1ue tenga 1ue efectuarse una comprobacin como resultado de alguna alteracin significati0a en la produccin) instalaciones) e1uipos u operaciones de procesado.
A.12 E!) r&+&>'%&6#. A.12.1G # r'+&$'$ ! Se puede efectuar la esterilizacin por medio de& calor D>medo o seco) xido de etileno <u otro agente esterilizador apropiado=) por filtracin o por radiacin ionizante. Cada mtodo tiene sus aplicaciones , limitaciones particulares. A.12.2D +' ,'+&$'%&6# $ +o! "ro% !o! $ !) r&+&>'%&6# 8eben 0alidarse , documentarse todos los procesos de esterilizacin.
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A.12.3D +' ,'+&$ > $ + "ro% !o 8ebe demostrarse 1ue el proceso de esterilizacin es eficaz para alcanzar los ni0eles de esterilizacin deseados) seg>n procedimiento escrito. /a 0alidez del proceso deber2 0erificarse a inter0alos programados) como m(nimo una 0ez al aCo) , siempre 1ue se Da introducido modificaciones significati0as al e1uipo. 8eben conser0arse registros de los resultados. A.12.4D +o! &#$&%'$or ! 7&o+6-&%o! En caso 1ue se utilicen indicadores biolgicos) deben adoptarse precauciones estrictas para e0itar la transferencia de contaminacin microbiana a partir de los mismos. 8eben almacenarse , utilizarse de acuerdo con las instrucciones del fabricante , su calidad se comprobar2 mediante controles positi0os A.12.2D +' &$ #)&3&%'%&6# $ +'! %'r-'! 8ebe existir un procedimiento escrito para e0itar la confusin de los productos 1ue Dan sido esterilizados de a1uellos 1ue no Dan sido esterilizados.
No)' No. 2 3ueden utilizarse indicadores como cinta de autocla0e) cuando sea apropiado) para indicar si un lote <o sublote= Da pasado o no por un proceso de esterilizacin) pero estos indicadores no aseguran de forma confiable 1ue el lote sea estril en realidad.
A.12.8D +o! r -&!)ro! 8eben existir registros de cada ciclo de esterilizacin. Estos registros se 0erificar2n como parte del procedimiento de aprobacin del lote. A.13 E!) r&+&>'%&6# "or %'+or. A.13.1D + %o#)ro+ 5 r -&!)ro $ ) *" r')(r' Cada ciclo de esterilizacin por calor debe registrarse mediante e1uipo apropiado) , con la debida precisin. /a temperatura debe registrarse en el punto m2s fr(o de la carga o de la c2mara cargada Dabindose determinado ste punto durante la 0alidacinB sta debe ser 0erificada. /os controles deben formar parte del registro del lote. 3ueden emplearse indicadores 1u(micos o biolgicos) pero stos no deben reemplazar a los controles efectuados por medios f(sicos. A.13.2D + )& *"o 8ebe de+arse tiempo suficiente para 1ue toda la carga alcance la temperatura necesaria antes de iniciar el cmputo de tiempo de esterilizacin. 8icDo tiempo tendr2 1ue determinarse para cada tipo de carga 1ue se 0a,a a tratar. A.14 E!) r&+&>'%&6# "or %'+or @=* $o. A.14.1D + %o#)ro+ 5 r -&!)ro $ ) *" r')(r' 5 "r !&6# /a esterilizacin por calor D>medo es apropiada solamente para materiales 1ue pueden Dumedecerse , para soluciones acuosas. 3ara controlar ste proceso debe tenerse en cuenta la temperatura , la presin. *ormalmente el instrumento 1ue registra la temperatura debe ser independiente del utilizado para el control ,
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se debe utilizar un indicador de temperatura tambin independiente) cu,a lectura de temperatura debe comprobarse durante el per(odo de esterilizacin. Si se trata de esterilizadores 1ue tienen drena+e en el fondo de la c2mara es necesario registrar tambin la temperatura en esa posicin durante todo el per(odo de esterilizacin. 8ebe comprobarse frecuentemente la ausencia de fugas en la c2mara cuando forme parte del ciclo una fase de 0ac(o. A.14.2D +o! *') r&'+ ! ' !) r&+&>'r /os materiales a esterilizar) 1ue no estn en en0ases cerrados) deben empacarse en material 1ue permita la eliminacin del aire , la penetracin del 0apor pero 1ue impida la contaminacin despus de la esterilizacin. #odas las partes de la carga deben estar en contacto con el agente esterilizador a la temperatura re1uerida durante el tiempo necesario. A.14.3D + ,'"or 8ebe asegurarse 1ue el 0apor utilizado en la esterilizacin tiene la calidad necesaria , 1ue no contenga aditi0os en un grado 1ue pudiera pro0ocar la contaminacin del producto o del e1uipo. A.12 E!) r&+&>'%&6# "or %'+or ! %o. A.12.1D + "ro% !o $ !) r&+&>'%&6# "or %'+or ! %o En el proceso de esterilizacin con calor seco) el aire debe circular dentro de la c2mara) mantenindose una presin positi0a para impedir la entrada de aire no estril. El aire suministrado debe pasar a tra0s de un filtro 9E3$. Cuando este proceso tenga tambin el ob+eti0o de eliminar los pirgenos) debe utilizarse como parte de la 0alidacin pruebas con carga de endotoxinas. A.18 E!) r&+&>'%&6# "or r'$&'%&6#. A.18.1D + "ro% !o $ !) r&+&>'%&6# "or r'$&'%&6# /a esterilizacin por radiacin se utiliza principalmente para esterilizar materiales , productos sensibles al calor.
No)' No. 8: MucDos medicamentos , algunos materiales de acondicionamiento son sensibles a las radiaciones) por lo 1ue ste mtodo slo podr2 permitirse cuando se Da,a confirmado experimentalmente la ausencia de efectos noci0os sobre el producto.
A.18.2D +' $o!&! $ r'$&'%&6# 8urante el proceso de esterilizacin debe medirse la dosis de radiacin empleando dos(metros independientes de la tasa de radiacin) 1ue indi1ue una medida cuantitati0a de la dosis recibida por el producto mismo. /os dos(metros deben insertarse en la carga en n>mero adecuado , suficientemente cercano entre ellos para asegurar 1ue Da,a un dos(metro en la c2mara en todo momento. Cuando se trata de dos(metros pl2sticos deben emplearse dentro del tiempo l(mite seg>n su calibracin. 8ebe 0erificarse las absorbancia del dos(metro poco despus de su exposicin a la radiacin. /os indicadores biolgicos pueden emplearse solamente como un control adicional. /os discos de colores sensibles 61
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a la radiacin pueden usarse para distinguir entre los en0ases sometidos a la radiacin , a1uellos 1ue noB dicDos discos no son indicadores de una esterilizacin adecuada. /a informacin obtenida debe formar parte del registro del lote. A.18.3D +o! #,'! ! /os procedimientos de 0alidacin deben garantizar 1ue se tienen en cuenta los efectos de las 0ariaciones en la densidad de los en0ases. A.18.4D +' &$ #)&3&%'%&6# $ +'! %'r-'! /os procedimientos de manipulacin de materiales deben e0itar la confusin entre materiales irradiados , no irradiados. Cada pa1uete debe lle0ar discos de color sensibles a la radiacin para distinguir entre en0ases 1ue se Da sometido a la radiacin , los 1ue no. A.18.2D + )& *"o $ r'$&'%&6# /a dosis de radiacin total debe administrarse durante determinado pre0iamente. A.17 E!) r&+&>'%&6# %o# 6?&$o $ )&+ #o. un periodo de tiempo
A.17.1D + "ro% !o $ !) r&+&>'%&6# Este mtodo solo debe utilizarse cuando no pueda aplicarse ning>n otro. 8urante la 0alidacin del proceso) debe demostrarse 1ue no se produce ning>n efecto noci0o sobre el producto , 1ue las condiciones , el tiempo permitidos para la liberacin del gas son suficientes para reducir el gas residual , los productos de reaccin a l(mites aceptables definidos seg>n el tipo de producto o material. A.17.2D +'! "r %'(%&o# ! Es fundamental el contacto directo entre el gas , las clulas microbianasB deben tomarse precauciones para e0itar la presencia de microorganismos 1ue puedan estar encerrados en materiales como cristales o prote(nas desecadas. /a naturaleza , la cantidad de los materiales de acondicionamiento pueden afectar al proceso de forma significati0a. A.17.3D +'! %o#$&%&o# ! $ntes de su exposicin al gas) debe establecerse un e1uilibrio entre los materiales) la Dumedad , temperatura re1uerida por el proceso. El tiempo empleado en esta operacin debe considerarse en relacin con la necesidad de reducir al m(nimo posible el tiempo transcurrido antes de la esterilizacin A.17.4D +o! &#$&%'$or ! 7&o+6-&%o! Cada ciclo de esterilizacin debe controlarse con indicadores biolgicos apropiados) utilizando el n>mero de unidades de indicadores de acuerdo al tamaCo de la carga , distribuidas por toda la carga. /a informacin as( obtenida deber2 incluirse en la documentacin del lote.
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A.17.2D + *'# Go $ +o! &#$&%'$or ! 7&o+6-&%o! /os indicadores biolgicos deben ser almacenados , utilizados de conformidad con las instrucciones del fabricante , su desempeCo debe ser 0erificado mediante controles positi0os. A.17.8D + %o#)ro+ 5 r -&!)ro En cada ciclo de esterilizacin se lle0ar2n registros del tiempo empleado en completar el ciclo) de la presin) temperatura) Dumedad dentro de la c2mara durante el proceso) , de la concentracin del gas as( como de la cantidad total de gas utilizada. /a presin , la temperatura deben registrarse a lo largo de todo el ciclo en una gr2fica. /os registros deben incluirse en la documentacin del lote. A.17.7D +' +&*&#'%&6# $ + -'! r !&$('+ 8espus de la esterilizacin) la carga debe conser0arse de forma controlada en condiciones de 0entilacin 1ue permitan 1ue el gas residual , los productos de reaccin se reduzcan Dasta el ni0el definido. Este proceso debe ser 0alidado. A.19 FILTRACI/N DE PRODUCTOS CUE NO PUEDEN ESTERILIDARSE EN SU ENBASE FINAL. A.19.1D + "ro% !o $ 3&+)r'%&6# /os productos 1ue no pueden ser esterilizados en el recipiente final) pueden ser filtrados a tra0s de un filtro estril con poros de !.22 micras <o menos=) o de uno con caracter(sticas e1ui0alentes de retencin de microorganismos) en recipientes pre0iamente esterilizados. A.19.2D + (!o $ "r 3&+)ro o $o7+ 3&+)r'%&6# 8ebido a los posibles riesgos potenciales del mtodo de filtracin respecto a otros procesos de esterilizacin) puede realizarse una filtracin utilizando prefiltros , filtros de retencin microbiana o dos filtraciones en donde la segunda filtracin se realiza inmediatamente antes del llenado utilizando filtros de retencin microbiana. /a filtracin estril final debe realizarse lo m2s cerca posible al punto de llenado. A.19.3D +o! 3&+)ro! *o debe emplearse filtros 1ue desprendan fibras) ni 1ue contengan asbesto. A.19.4D +' &#) -r&$'$ $ + 3&+)ro /a integridad del filtro esterilizado debe comprobarse antes de su utilizacin e inmediatamente despus de su utilizacin por un mtodo aprobado) como la prueba de punto de burbu+a) flu+o de difusin o mantenimiento de la presin. El tiempo empleado en filtrar un 0olumen conocido de solucin a granel , la diferencia de presin 1ue debe aplicarse en el filtro debe determinarse durante la 0alidacin , ser2 necesario registrar e in0estigar cual1uier diferencia importante 1ue se de en estos par2metros durante la fabricacin normal. /os resultados de estos controles deben 1uedar registrados en la documentacin del lote.
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A.19.2D + (!o $ + 3&+)ro *o debe utilizarse el mismo filtro durante m2s de un d(a de traba+o a menos 1ue las especificaciones del filtro permitan la reutilizacin pre0ia esterilizacin) seg>n procedimiento escrito. A.19.8D +' %o*"o!&%&6# $ +o! 3&+)ro! El filtro no debe afectar al producto) reteniendo componentes de ste) ni aCadindole sustancias. A.1: A%'7'$o $ "ro$(%)o! !)4r&+ !. A.1:.1D ! ++'$o o % rr'$o $ #,'! ! El cierre , sellado de los en0ases debe ser efectuado mediante mtodos debidamente comprobados) 0erificando la integridad por medio de muestras representati0as seg>n procedimiento escrito. A.1:.2D +o! #,'! ! % rr'$o! '+ ,'%Ao En los en0ases cerrados al 0ac(o se comprobar2 el mantenimiento de este 0ac(o tras un periodo pre0iamente determinado. A.1:.3D +' &#!" %%&6# ,&!('+ /os en0ases de productos parenterales llenos deben inspeccionarse al !! por ciento. Si la inspeccin es 0isual) debe efectuarse ba+o condiciones controladas de iluminacin , fondo. Si se utilizan otros mtodos de inspeccin) stos tambin deben 0alidarse , los aparatos empleados deben ser controlados a inter0alos regulares. /os resultados 1uedar2n registrados
No)' No. 7 /os inspectores deben someterse a controles regulares de 0ista con anteo+os puestos) si los usan normalmente , durante las inspecciones deben tener descansos frecuentes.
A.20 Co#)ro+ $ C'+&$'$. A.20.1D +' "r( 7' $ !) r&+&$'$ /a prueba de esterilidad a la 1ue se somete el producto terminado debe ser considerada slo como la >ltima de una serie de medidas de control) mediante la cual se garantiza la esterilidad , slo puede interpretarse como parte de un con+unto) 1ue inclu,a los registros de las condiciones ambientales , el proceso de los lotes. A.20.2D +'! *( !)r'! /as muestras 1ue se tomen para el ensa,o de esterilidad deben ser representati0as del con+unto del lote o lo 1ue recomienden las farmacopeas oficiales.
No)' No. 9 Entre ellas deben incluirse especialmente muestras tomadas de las partes del lote 1ue se consideren con ma,or riesgo de contaminacin como&
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a. En el caso de productos 1ue se Da,an llenado aspticamente) las muestras incluir2n en0ases llenados al principio , al final del lote , despus de cual1uier interrupcin significati0a del traba+o. b. En el caso de productos 1ue se Da,an sometido a esterilizacin por calor en su en0ase final) debe procurarse tomar muestras procedentes de la parte potencialmente m2s fr(a de la carga.
A.20.3D +' '"ro7'%&6# $ +o! +o) ! /os lotes 1ue no cumplen la prueba inicial de esterilidad no pueden ser aprobados sobre la base de una segunda prueba) a menos 1ue se lle0e a cabo una in0estigacin del tipo de organismo encontrado , de los registros sobre las condiciones ambientales , el procesado de los lotes) , como resultado de las misma se demuestre 1ue la prueba original no era 0alida. A.20.4D + *o#&)or o Cuando se trata de productos in,ectables se debe monitorear el control del agua) los productos intermedios , productos terminados para 0erificar si contienen endotoxinas) empleando mtodos establecidos por farmacopea o 1ue Da,an sido 0alidados en casos de no ser oficiales) para cada tipo de producto. 3ara parentrales de gran 0olumen el control del agua o de los productos intermedios debe efectuarse en todos los casos) adem2s de las pruebas del producto terminado. Cuando una muestra no pasa la prueba debe in0estigarse la causa , adoptarse las medidas correcti0as necesarias.
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ANELO B INORMATIBOJ
B. F'7r&%'%&6# $ Pro$(%)o! F'r*'%4()&%o! B )'K+'%);*&%o! ID r&,'$o! " #&%&+A#&%o! 5 % 3'+o!"or&#'!J

B.1 D +o! r <(&!&)o! El /aboratorio fabricante debe tener 3ermiso sanitario de funcionamiento o licencia sanitaria correspondiente) cumplir con el "eglamento de :uenas 3r2cticas de Manufactura , el anexo de estriles cuando apli1ueB adem2s de lo indicado en este anexo B.2 PERSONAL
B.2.1 D + " r!o#'+ El laboratorio fabricante debe disponer de personal exclusi0o para la fabricacin de betalact2micos , en caso de rotacin) se debe pasar por un periodo de cuarentena no menor de siete d(as a menos 1ue se cuente con un procedimiento 0alidado para disminuir ese periodo. B.2.2 D +' "r( 7' $ ! #!&7&+&$'$ $ todo el personal 1ue labora en el laboratorio fabricante) se le debe realizar la prueba de sensibilidad para este tipo de producto) como m(nimo una 0ez al aCo. $ las personas autorizadas 1ue ingresen al mismo se les debe realizar esta prueba pre0iamente. B.2.3 D +' %'"'%&)'%&6# El personal 1ue labora en estas 2reas debe recibir capacitacin espec(fica) , la efecti0idad pr2ctica debe e0aluarse en forma peridica. B.2.4 D +' !'+&$' $ " r!o#'! El personal , toda persona autorizada 1ue ingrese a las instalaciones) antes de salir del laboratorio fabricante) deben ducDarse con agua , +abn alcalino) con el ob+eto de minimizar la contaminacin. B.2.2 D +o! (#&3or* ! /os uniformes 1ue usa el personal 1ue esta en contacto con los productos debe cubrir en su totalidad el cuerpo , ser de uso exclusi0o. $ntes de la0arse o desecDarse deben descontaminarse o desacti0arse) de acuerdo a un procedimiento escrito. B.2.8 D + <(&"o $ "ro) %%&6# /os operarios deben usar e1uipo de proteccin durante todo el proceso producti0o.
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B.3
I#!)'+'%&o# !
B.3.1 G # r'+&$'$ ! 8ebe contar con edificios separados , autnomos o instalaciones independientes , autnomas para la fabricacin de :etalact2micos. B.3.2 D + '%% !o El acceso a las 2reas de produccin debe ser solo para personas autorizadas) pre0ia capacitacin , de acuerdo a un procedimiento escrito B.3.3 D +'! !%+(!'! 8ebe existir esclusas independientes para el ingreso de operarios , materiales) para todas las 2reas de produccin< a excepcin de empa1ue secundario= dicDas esclusas deben contar con diferenciales de presin 1ue e0iten la salida de contaminantes a las 2reas ad,acentes). B.3.4 D +' !'#&)&>'%&6# $ +'! ;r '! Se debe contar con un procedimiento escrito para la desacti0acin , sanitizacin de las 2reas. B.3.2 D +'! )r'>'! # +'! ;r '! Se debe realizar an2lisis de trazas despus de la desacti0acin , sanitizacin de las 2reas) de+ando registros de los mismos. B.3.8 Tr')'*& #)o $ '-('! r !&$('+ ! /os laboratorios fabricantes deben de contar con un sistema para el tratamiento de aguas residuales) cumpliendo con los par2metros ambientales) establecidos en la legislacin ambiental de cada pa(s centroamericano. B.4 S&!) *' $ '&r
B.4.1 D +'! %'r'%) rA!)&%'! El sistema de aire debe garantizar 1ue el aire recirculado carece de contaminacin , la fraccin 1ue sale al exterior este libre de producto , contaminantes) utilizando filtros 9E3$ terminales. B.4.2 D +o! $&3 r #%&'+ ! $ "r !&6# 8eben existir dispositi0os para medir los diferenciales de presin , su correspondiente registro. B.4.3 D +' $ !'%)&,'%&6#E +&*"& >' 5 $ !)r(%%&6# 8ebe existir un procedimiento escrito , registro para la desacti0acin) limpieza de ductos) destruccin de residuos , filtros usados en las instalaciones.
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B.2
E<(&"o!
B.2.1 G # r'+&$'$ ! 8eben existir e1uipos exclusi0os para est2s 2reas. B.2.2 D +' !'#&)&>'%&6# Se debe contar con un procedimiento escrito para la desacti0acin , sanitizacin del e1uipo. B.2.3 D +'! )r'>'! Se debe realizar an2lisis de trazas despus de la desacti0acin , sanitizacin de los e1uipos) de+ando registros de estos. B.2.4 D + *'#) #&*& #)o. El mantenimiento pre0enti0o de los e1uipos debe realizarse de acuerdo a un programa , procedimiento escrito) el cual se debe e+ecutar dentro de las instalaciones) de+ando registros. B.8 Co#)ro+ $ %'+&$'$
B.8.1 D + )r'!+'$o $ +'! *( !)r'! "'r' %o#)ro+ $ %'+&$'$ 3re0io al traslado de las muestras para 0erificacin de la calidad a otras instalaciones de la misma empresa se debe desacti0ar el recipiente de acuerdo a un procedimiento escrito.
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ANELO C INORMATIBOJ C. F'7r&%'%&6# $ Pro$(%)o! %o# Hor*o#'! 5 Pro$(%)o! C&)o!);)&%o! C.1 D +o! r <(&!&)o!
El /aboratorio fabricante de estos productos deben tener 3ermiso sanitario de funcionamiento o /icencia sanitaria correspondiente , cumplir con el "eglamento de :uenas 3r2cticas de Manufactura , el anexo de estriles cuando apli1ueB adem2s de lo indicado en este anexo. C.2 G # r'+&$'$ !
3ara la fabricacin de productos citost2ticos se debe realizar en edificios separados , autnomos o instalaciones independientes , autnomas. En el caso de la fabricacin de productos con Dormonas se debe realizar en 2reas segregadas) pudindose traba+ar por campaCa , 0alidando sus procesos de limpieza , produccin. C.3 P r!o#'+
C.3.1 D +' "ro) %%&6# Se debe proporcionar indumentarias protectoras con las siguientes caracter(sticas& a= 5niformes protectores desecDables confeccionados con materiales de ba+a permeabilidad para la produccin de stos productos. b= En el caso de produccin de productos estriles) la tela del uniforme no debe desprender part(culas. c= El uniforme debe ser manga larga) puCos , tobillos a+ustados. d= 4uantes de latex desecDables) libre de talco. e= Mascarilla o respirador de 0apores , part(culas con filtros 9E3$. f= /entes protectores. g= Cofia , escafandra C.3.2 D +' %'"'%&)'%&6# El personal 1ue labora en estas 2reas debe recibir capacitacin espec(fica) , la efecti0idad pr2ctica debe e0aluarse en forma peridica. C.3.3 D +' !'+&$' $ " r!o#'! El personal , toda persona autorizada 1ue ingrese a las instalaciones) deben ducDarse antes de salir del laboratorio fabricante. C.3.4 D +o! %o#)ro+ ! %+A#&%o! $ todo el personal 1ue labora en estas 2reas) se le debe determinar los ni0eles Dormonales , citost2ticos) de acuerdo a procedimientos escritos
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C.3.2 D + '%% !o $ + " r!o#'+ El acceso a las 2reas de produccin debe ser solo para personas autorizadas) pre0ia capacitacin , de acuerdo a un procedimiento escrito. C.4 I#!)'+'%&o# !
C.4.1 D +'! !%+(!'! 8eben existir esclusas independientes para el ingreso de operarios , materiales) para todas las 2reas de produccin <a excepcin de empa1ue secundario=) dicDas esclusas deben contar con diferenciales de presin 1ue impidan la salida de contaminantes a las 2reas ad,acentes. C.4.2 S'#&)&>'%&6# $ +'! ;r '! 8ebe de contar con un procedimiento escrito para la desacti0acin , sanitizacin de las 2reas. C.4.3 D +'! )r'>'! # +'! ;r '! Se debe realizar an2lisis de trazas despus de la desacti0acin , sanitizacin de las 2reas) de+ando registro de los mismos. C.4.4 Tr')'*& #)o $ '-('! r !&$('+ ! /os laboratorios fabricantes deben de contar con un sistema para el tratamiento de aguas residuales) cumpliendo con los par2metros ambientales) establecidos en la legislacin ambiental de cada pa(s centroamericano. C.2 S&!) *' $ '&r
C.2.1 D +'! %'r'%) rA!)&%'! El sistema de aire utilizando filtro 9E3$ terminales) debe garantizar 1ue el aire recirculado carece de contaminacin , la fraccin 1ue sale al exterior est libre de producto fabricado. C.2.2 D +o! $&3 r #%&'+ ! $ "r !&6# 8eben existir dispositi0os para medir los diferenciales de presin , su correspondiente registro. C.2.3 D +' $ !'%)&,'%&6#E +&*"& >' 5 $ !)r(%%&6# 8ebe existir un procedimiento escrito , registro para la desacti0acin) limpieza de ductos) destruccin de residuos , filtros usados en las instalaciones. C.8 E<(&"o!
C.8.1 G # r'+&$'$ ! 8eben existir e1uipos exclusi0os para est2s 2reas.
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C.8.2 D +' !'#&)&>'%&6# Se debe contar con un procedimiento escrito para la desacti0acin , sanitizacin del e1uipo. C.8.3 D +'! )r'>'! Se debe realizar an2lisis de trazas despus de la desacti0acin , sanitizacin de los e1uipos) de+ando registro de los mismos. C.8.4 D + *'#) #&*& #)o El mantenimiento pre0enti0o de los e1uipos debe realizarse de acuerdo a un programa , procedimiento escrito) el cual se debe e+ecutar dentro de las instalaciones) de+ando registros del mismo. C.8.2 D +' +&*&#'%&6# $ +o! r !&$(o! 5 *') r&'+ ! 8ebe existir un procedimiento escrito 1ue contemple la inacti0acin e incineracin de todos los residuos , materiales de limpieza) as( como la indumentaria protectora desecDable. C.7 Co#)ro+ $ %'+&$'$
C.7.1 D + )r'!+'$o $ +'! *( !)r'! "'r' %o#)ro+ $ %'+&$'$ 3re0io al traslado de la muestras para 0erificacin de la calidad a otras instalaciones de la misma empresa se debe desacti0ar el recipiente de acuerdo a un procedimiento escrito.
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