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MEDICINA BASADA EN EVIDENCIA

Por qu vale la pena randomizar en un estudio de terapia?

Blanca Pealoza H, Roberto Candia Ba.

Why is it essential to randomize a clinical trial on therapy?

e acuerdo a lo presentado previamente en esta seccin, los estudios clnicos randomizados (ECR) y las revisiones sistemticas de ECR son el mejor diseo para responder preguntas relacionadas con screening o tamizaje y preguntas relacionadas con intervenciones teraputicas1-4. Los criterios para evaluar la validez interna de un ECR han sido definidos con claridad por varios autores3,5: 1. Fue la asignacin de los pacientes a los grupos del estudio aleatoria (randomizada)? Esta asignacin fue oculta? 2. Fue completo el seguimiento de los pacientes? 3. Fueron todos los pacientes analizados en los grupos a los que fueron asignados inicialmente (anlisis por intencin de tratar)? 4. Fueron todos los participantes en el estudio ciegos a la intervencin? 5. Fueron los grupos en estudio tratados igual en todo menos en la intervencin? 6. Eran los grupos similares al inicio del estudio? Los dos ltimos criterios son menos importantes si se cumplen los cuatro primeros. En este artculo, analizaremos la relevancia y las caractersticas de la randomizacin.

RELEVANCIA

DE LA RANDOMIZACIN

El principal objetivo de la randomizacin es evitar el sesgo de seleccin6. Existe sesgo de seleccin cuando en un estudio los grupos a comparar no son similares, especialmente en factores pronsticos que inciden en el evento evaluado (outcome). Esto puede causar que las diferencias en los resultados no puedan ser atribuidas a la intervencin en estudio. La randomizacin genera grupos comparables entre s, tanto en factores pronsticos conocidos como desconocidos7,8, de tal forma que la nica diferencia entre los grupos en estudio ser la intervencin. Finalmente, la randomizacin garantiza la validez de los test de significacin estadstica9.

CARACTERSTICAS

DE LA RANDOMIZACIN EN UN

ECR

Para ser considerada adecuada, la randomizacin debe cumplir con 2 requisitos8,10: 1. Generacin de una secuencia de asignacin de los pacientes a los grupos del estudio que sea al azar, impredecible.

Unidad de Medicina Basada en Evidencia y Departamento de Medicina Familiar, Pontificia Universidad Catlica de Chile a Interno de Medicina 7 ao. Correspondencia a: Dra. Blanca Pealoza. E mail: bpenalo@med.puc.cl

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2. Ocultamiento de esta secuencia de asignacin a los investigadores que distribuyen los pacientes hasta que el reclutamiento de stos se haya completado (concealment of allocation). 1. La generacin de una secuencia de asignacin de los pacientes al azar se refiere a que cada uno de los individuos incluidos en el estudio tenga una probabilidad conocida y frecuentemente idntica de integrar el grupo control o el grupo experimental, en una secuencia de distribucin determinada a travs de un mtodo aleatorio e imposible de predecir por los propios pacientes y el equipo investigador. Esto impide que, por ejemplo, la distribucin de los pacientes incluidos en el grupo experimental sea manipulada y se produzca un grupo con factores pronsticos ms favorables, que podran producir un mejor resultado para la intervencin en estudio2. La generacin de una secuencia de distribucin se considera adecuada si disminuye el sesgo de seleccin al crear una secuencia por azar a travs de mtodos simples, como la asignacin por lanzamiento de una moneda o dados, o mtodos ms complejos como nmeros aleatorios producidos por programas computacionales o tablas de nmeros aleatorios7,8. La secuencia se considera inadecuada si se relaciona con factores pronsticos y, por lo tanto, es susceptible de introducir sesgo de seleccin: da, mes o ao de ingreso, pacientes ingresados en horario hbil vs pacientes ingresados en horario nocturno. 2. Este punto se refiere a la necesidad de ocultar la secuencia de randomizacin. La ausencia de esta condicin produce nuevamente riesgo de reclutamiento selectivo de los pacientes. Al conocer la secuencia de distribucin, existe el riesgo que los investigadores encargados de reclutar, al conocer el grupo que le corresponder a cada paciente, los rechacen en forma selectiva por considerarlos inapropiados para el grupo asignado6-8, generando un sesgo de seleccin, a pesar del origen apropiado de la secuencia inicial. Por lo tanto, el ocultamiento protege la secuencia de asignacin randomizada. El ocultamiento se considera adecuado si ni los investigadores ni los pacientes pueden predecir la asignacin de los pacientes. Esto se logra

mediante: randomizacin centralizada (asignacin desde un lugar distante del desarrollo del estudio); asignacin de medicamentos de idntico aspecto codificados previa y centralizadamente; utilizacin de sobres sellados opacos, idealmente numerados. Mtodos inadecuados de asignacin son esquemas de asignacin abiertos, por alternancia, nmeros de ficha, o usando sobres abiertos o no opacos, que se pueden translucir8.

LA

EVIDENCIA DEL EFECTO DE LA RANDOMIZACIN

EN LOS RESULTADOS DE UNA INVESTIGACIN SOBRE TERAPIA

En la literatura mdica existen numerosos ejemplos de la diferencia en el resultado de una misma intervencin en estudios observacionales y en estudios randomizados. Un ejemplo de ello fue la recomendacin de uso de estrgenos a mujeres posmenopusicas en base a estudios observacionales, la cual ha cambiado despus de la publicacin de estudios randomizados que no demostraron tal beneficio11,12. Tambin existe evidencia de los efectos que la randomizacin inadecuada puede producir en los resultados de ensayos clnicos randomizados8,10. Los estudios de Schulz et al10 y Moher et al13, muestran el efecto de una randomizacin inadecuada en los resultados de estudios clnicos randomizados. En ambos estudios, el ocultamiento inadecuado de la secuencia de asignacin se asoci con una exageracin del efecto teraputico del 40%, aproximadamente (Tabla 1). Estos resultados son confirmados por los hallazgos de la revisin sistemtica de Juni et al8 que comparan el efecto de 3 variables metodolgicas en los resultados de ECRs. La comparacin de estudios metodolgicamente adecuados con estudios inadecuados mostr que un ocultamiento inadecuado de la secuencia de asignacin de pacientes se asocia a una exageracin del efecto de la intervencin en estudio. La medida de efectividad (odds ratio) de los estudios con ocultamiento inadecuado era en promedio 30% ms baja; es decir, los resultados de estos estudios mostraban mayor efectividad de las intervenciones que aquellos ensayos clnicos con ocultamiento adecuado. En cambio, la generacin de una secuencia de asignacin inadecuada demostr tener un efecto

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Tabla 1. Resultados de 2 estudios empricos que correlacionan aspectos metodolgicos de los ECR y su efecto en sus resultados
Estudio Aspecto metodolgico Razn de OR (95% IC) Interpretacin

Schulz et al10 250 estudios tomados de 33 metaanlisis de embarazo y partos

1. Ocultamiento de la randomizacin Adecuada Inadecuada No clara 2. Generacin de la secuencia Adecuada Inadecuada/no clara

1,0 (referencia) 0,67 (0,60-0,75) 0,59 (0,48-0,73)

Efecto exagerado Efecto exagerado

1,0 (referencia) 0,95 (0,81-1,12)

Efecto no significativo

Moher et al13

1. Ocultamiento de la randomizacin Adecuada Inadecuada/no clara 2. Generacin de la secuencia Adecuada Inadecuada/no clara

1,0 (referencia) 0,63 (0,45- 0,88)

Efecto exagerado

1,0 (referencia) 0,89 (0,67-1,2)

Efecto no significativo

OR odds ratio. IC intervalo de confianza

no significativo en los resultados cuando se comparaban con estudios metodolgicamente adecuados.

CMO

SABEMOS SI LA RANDOMIZACIN

EN UN

ECR

ES ADECUADA?

Una vez que el concepto de una randomizacin est claro y las caractersticas de sus dos etapas son conocidas, es relativamente fcil identificar los ensayos clnicos metodolgicamente adecuados. El lector interesado en realizar anlisis crtico, debe considerar que no basta que los autores reporten estudio randomizado o estudio aleatorio, o estudio controlado sino que deben hacer

explcito el proceso de generacin de la secuencia de randomizacin y la forma cmo se ocult la secuencia de asignacin a los investigadores a cargo de la seleccin de pacientes. As, la evaluacin de la validez interna de un estudio est relacionada con la calidad del reporte de dicho estudio. Es decir, un reporte incompleto o poco claro puede corresponder a un estudio de metodologa inadecuada10. Se recomienda que la evaluacin de la calidad de un aspecto metodolgico se relacione con la calidad del reporte; por ejemplo, si un estudio reporta el mtodo de randomizacin en forma incompleta o poco clara se debe considerar que probablemente corresponde a un estudio con deficiencias metodolgicas2.

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CONCLUSIONES
Los ECR o las revisiones sistemticas de ECR se consideran el mejor diseo para investigar la eficacia de una intervencin teraputica. No obstante, deben ser sometidos a la evaluacin de su validez interna que considera aspectos metodolgicos como la randomizacin, variable que puede producir sesgo en los resultados de los estudios en cuestin. La randomizacin es uno de los aspectos metodolgicos ms importantes de un estudio que evala intervenciones teraputicas. Para

su evaluacin se debe considerar si los pacientes incluidos en el estudio fueron distribuidos con un mtodo aleatorio que asegure que su asignacin fue al azar y en una secuencia impredecible y, por otra parte, que esta secuencia de distribucin permaneci oculta hasta que se complet el reclutamiento de todos los pacientes incluidos en el estudio. De acuerdo a la evidencia disponible, una randomizacin inadecuada, especialmente el no-ocultamiento de la secuencia, produce resultados que exageran la efectividad de una terapia.

REFERENCIAS
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Anlisis crtico de un artculo Acetilcistena para prevenir falla renal por medio de contraste
Mauricio Burotto P1, Luz Mara Letelier S1,2,3.

Birck R, Krzossok S, Markowetz F, Schnulle P, van der Woude FJ, Braun C. Acetylcysteine for prevention of contrast nephropathy: meta-analysis. Lancet 2003; 362 (9384): 598-603.
Background: Contrast nephropathy is associated with increased in hospital morbidity and mortality and leads to extension of hospital stay in patients with chronic renal insufficiency. Acetylcysteine seems to be a safe and inexpensive way to reduce contrast nephropathy. We aimed to assess the efficacy of acetylcysteine to prevent contrast nephropathy after administration of radiocontrast media in patients with chronic renal insufficiency. Methods: We did a meta-analysis of randomized controlled trials comparing acetylcysteine and hydration with hydration alone for preventing contrast nephropathy in patients with chronic renal insufficiency. The trials were identified through a combined search of the BIOSIS+/RRM, MEDLINE, Web of Science, Current Contents Medizin, and The Cochrane Library Databases. We used incidence of contrast nephropathy 48 h after administration of radiocontrast media as an outcome measure. Findings: Seven trials including 805 patients were eligible according to our inclusion criteria and were analyzed. Overall incidence of contrast nephropathy varied between 8% and 28%. Since significant heterogeneity was indicated by the Q statistics (p=0.016) we used a random effects model to combine the data. Compared with periprocedural hydration alone, administration of acetylcysteine and hydration significantly reduced the relative risk of contrast nephropathy by 56% (0.435 [95% CI 0.2150.879], p=0.02) in patients with chronic renal insufficiency. Meta-regression revealed no significant relation between the relative risk of contrast nephropathy and the volume of radiocontrast media administered or the degree of chronic renal insufficiency before the procedure. Interpretation: Compared with periprocedural hydration alone, acetylcysteine with hydration significantly reduces the risk of contrast nephropathy in patients with chronic renal insufficiency. The relative risk of contrast nephropathy was not related to the amount of radiocontrast media given or to the degree of chronic renal insufficiency before the procedure.
1Unidad

de Medicina Basada en Evidencia, Pontificia Universidad Catlica de Chile. de Medicina Interna, Pontificia Universidad Catlica de Chile. 3Servicio de Medicina, Hospital Stero del Ro. Santiago de Chile.
2Departamento

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CONCLUSIN

DE LOS

REVISORES:

El uso de acetilcistena junto con hidratacin en pacientes con falla renal crnica disminuye a ms de la mitad la incidencia de deterioro de la funcin renal a las 48 h (NNT=10).

PREGUNTA

CLNICA:

Se reduce la incidencia de una falla renal aguda por medio de contraste en pacientes con insuficiencia renal crnica si uso acetilcistena ms hidratacin, comparada con hidratacin sola?

CONTEXTO:
La nefropata asociada a medios de contraste (NAMC) tiene una incidencia variable de 2% a 50% segn distintos autores1,2, dependiendo de la definicin usada para NAMC, del medio de contraste y del riesgo basal del paciente, siendo mayor en pacientes con deterioro de su funcin renal y diabetes, entre otros2,3. Aunque la NAMC generalmente es autolimitada, prolonga la estada hospitalaria y puede requerir dilisis transitoria en 0,7% de los casos2. La N-acetilcistena, un agente antioxidante utilizado en el tratamiento de la insuficiencia heptica por intoxicacin con paracetamol4, ha sido utilizada en los ltimos aos en la prevencin de nefropata por medio de contraste.

CARACTERSTICAS

DEL ESTUDIO:

Revisin sistemtica de estudios clnicos randomizados (ECR) que evaluaron el uso de acetilcistena ms hidratacin, comparado con hidratacin sola, en la prevencin de falla renal aguda de pacientes con insuficiencia renal previa. El outcome primario fue falla renal aguda, definida como un incremento de la creatinina srica de 44,2 mol/L (0,5 mg/dl), o de 25% del valor basal 48 h despus de la administracin del medio de contraste. Se realiz la bsqueda en 5 bases de datos adems de bsqueda manual, sin restriccin de idiomas. Los estudios incluidos fueron sometidos a evaluacin de calidad con el score de Jadad. Se realiz el metaanlisis usando el modelo de efecto random ya que se encontr heterogeneidad significativa entre los estudios.

VALIDEZ:
Pregunta especfica y focalizada Bsqueda amplia y completa Criterios de inclusin y exclusin claros y pertinentes a la pregunta Evaluacin de validez de estudios incluidos Dos revisores independientes Evaluacin de heterogeneidad S S S S S S

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RESULTADOS:
Se incluyeron 7 ECR, publicados entre el 2000 y 2003, 6 incluan pacientes sometidos a procedimientos cardiovasculares y uno a la realizacin de tomografa. El promedio del score de Jadad de los estudios fue de 3, rango de 1 a 4 (puntaje mximo=5). Se incluyeron 805 pacientes con insuficiencia renal crnica (creatinina plasmtica promedio=123,76 a 247,52 mol/L o 1,4 a 2,8 mg/dl), de los cuales 403 recibieron hidratacin y acetilcistena y 402 recibieron slo hidratacin estndar. Los protocolos de acetilcistena usados variaban entre 400 y 600 mg x 2 (da antes y da del procedimiento) y 1.200 mg 1 h pre y 3 h postprocedimiento. El anlisis de heterogeneidad demostr heterogeneidad significativa (p=0,016) entre los estudios. Outcome Falla renal aguda TEC 18% TEE 8% RRR (IC 95%) 56% (12-78) NNT (IC 95%) 10 (7-19)

TEC: tasa eventos grupo control, TEE: tasa de eventos grupo experimental. RRR: reduccin de riesgo relativo. NNT: nmero necesario para tratar. IC: intervalo de confianza.

COMENTARIOS

Y APLICACIN PRCTICA:

La revisin sistemtica cumple con los criterios fundamentales de validez interna; sin embargo, aunque se utiliz el modelo random effect para el metaanlisis es discutible realizar un metaanlisis cuando hay una heterogeneidad de esa magnitud. Segn este metaanlisis, el uso de acetilcistena reduce a ms de la mitad la incidencia de falla renal aguda sobreagregada, pero con un amplio intervalo de confianza. El NNT muestra que de cada 10 pacientes tratados con acetilcistena, se previene la falla renal en 1 de ellos. El anlisis multivariado mostr que el beneficio era independiente de la presencia o no de diabetes y de los niveles basales de creatininemia. Cabe destacar que el outcome primario analizado, se refiere a un valor de laboratorio y no a un evento clnico importante de morbimortalidad; as el impacto de la intervencin en outcomes clnicamente ms relevantes como das de hospitalizacin, o necesidad de dilisis, an no se ha determinado con exactitud. Pese a las crticas anteriormente expuestas, la magnitud de los resultados y el bajo costo de la intervencin (aproximadamente 12.000 pesos) haran recomendable el uso profilctico de acetilcistena en pacientes con falla renal crnica previa que sern expuestos al uso de un medio de contraste para algn procedimiento de diagnstico o tratamiento.

REFERENCIAS
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