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RESUMEN.
Csar Caraballo C.
Seccin 1
Activacin de Clulas NK
INTRODUCCIN Las clulas NK (natural killers) son linfocitos diferentes a los T y a los B que desempean un papel importante en la respuesta inmune innata, principalmente contra virus y bacterias intracelulares. Constituyen del 5% al 10% de las clulas mononucleares en sangre y bazo y reciben su nombre debido a que no necesitan expansin clonal ni diferenciacin para realizar su papel de asesina. Utilizan receptores germinales codicados en el DNA y pueden ser identicados por la expresin de CD56 y la ausencia de CD3 (CD56+/CD3-). Debido a esto, las clulas NK no generan memoria inmunitaria.
grupo de receptores inhibitorios son los KIR, que pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas y se nen a una gran variedad de HLA de clase I. De segunda importancia, las NK cuentan con receptores que pertenecen a la familia de las Lectinas Tipo C. Un ejemplo de este ltimo tipo de receptores inhibitorios es el heterodmero CD94/NKG2A que reconoce a HLA-E, miembro de las molculas HLA de clase I. Las clulas que han sido sometidas a estrs o que estn infectadas expresan ligandos para los receptores activadores de las NK. La mayora de estos receptores tienen regiones citoplasmticas idnticas llamadas ITAM que, al unirse el ligando, son fosforiladas por kinasas citoplasmticas y stas a su vez fosforilan otras kinasas que agregan fosfatos a otras protenas que culminan activando a la NK. Al igual que los inhibitorios, los receptores activadores pertenecen a KIR o a las Lectinas tipo C. Un ejemplo de stas ltimas es el NKG2D que se une a molculas similares a HLA de clase I llamadas MIC-A y MIC-B que slo estn presentes en clulas infectadas por virus o sometidas a estrs. Otro receptor activador importante es el CD16 (Fc!RIIIa) que se une a la Fc de las IgG1 e IgG3 por lo que las NK pueden realizar citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Las seales inhibitorias siempre predominan sobre las activadoras, por lo que una seal proveniente de CD94/NKG2A puede inhibir la muerte de la clula blanco y, adems, inhibir la proliferacin de la NK y su produccin de citoquinas como IFN-! y TNF-". No obstante, si las inhibitorias estn disminiudas, las seales activadores las pueden sobrepasar y activar a la NK.
3 Estructura de los principales receptores inhibidores y activadores de las clulas NK.
Seccin 2
que contienen protenas como granzimas y perforinas. Tambin los CTL efectores producen IFN-!, activando a los macrfagos.
y del correceptor CD8. Tambin debe expresar ICAM-1 como principal ligando de LFA-1 presente en el CTL, unin necesaria para formar la sinapsis inmunolgica necesaria para la actividad citotxica altamente especca contra la clula blanco. En este punto, el CTL no requiere de la presencia de citoquinas o coestimuladores para desarrollar su funcin citotxica.
complemento). Las perforinas pueden polimerizarse en la membrana de la clula blanco y formar poros por los que entran las granzimas. Sin embargo, se cree que el mecanismo principal resulta de la internalizacin endosomal de las perforinas y las granzimas mediante endocitosis mediada por receptor de 6manosa de fosfato que se une a la granzima B. En los endosomas las porinas crean poros y las granzimas se liberan en el citoplasma donde actan sobre ciertas protenas, incluyendo las caspas. De esta forma la clula blanco entra en apoptosis y muere unas horas despus del golpe letal por parte de la CTL. La CTL expresa en su membrana catepsina B, la cual inhibe la accin de las perforinas en su propia membrana, por lo que no sufre dao durante este proceso. Hay otra forma -independiente de grnulos- en la que la CTL aniquila clulas blanco. Durante la activacin, las CTL expresan en su membrana FasL, el cual es el ligando del receptor de muerte Fas, resultando en la activacin de caspasas y la posterior muerte por apoptosis de la clula blanco. Algunos linfocitos T CD4+ tambin tienen este mecanismo FasL/Fas para inducir muerte celular. Luego del golpe letal, el CTL se separa de la clula atacada. En algunos casos, el ataque a la clula blanco se da por una combinacin de ambos mecanismos.