SIDA EN PEDIATRA

David Sus Espinosa

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Ha pasado ms de un cuarto de siglo desde la primera descripcin de un caso del Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en Mayo de 1981 (1) y desde entonces la epidemia se ha extendido a otros grupos humanos diferentes a los homosexuales, incluyendo usuarios de drogas endovenosas, receptores de sangre y hemoderivados, heterosexuales e hijos de madres infectadas; este ltimo grupo engloba casi la totalidad de los casos de SIDA peditrico. Durante estos 27 aos se han logrado grandes avances en el conocimiento de la enfermedad, y la introduccin de tratamientos antirretrovirales altamente efectivos (HAART por su sigla en Ingls) ha cambiado la enfermedad pasando de ser una condicin mortal a convertirse en una infeccin crnica de alto costo. La condicin de infeccin crnica y la supervivencia a largo plazo, plantea nuevos desafos por la aparicin de toxicidad atribuible a los antirretrovirales (toxicidad mitocondrial y lipodistrofia) as como la aparicin de resistencia viral a los medicamentos. Por otro lado, el alto costo del tratamiento antirretroviral lo hace inaccesible a la poblacin infectada en pases de extrema pobreza que a la vez son los ms afectados por la enfermedad. Los desafos que plantea el SIDA para los prximos aos incluyen: cobertura con HAART para toda la poblacin infectada, aplicacin de

protocolos para la prevencin de la transmisin vertical (madre-hijo) a todas la embarazadas infectadas, desarrollo de nuevos y ms seguros antirretrovirales, prevencin de la toxicidad atribuible al tratamiento y finalmente programas efectivos de educacin para evitar nuevos casos.

Epidemiologa
Globalmente la epidemia se ha estabilizado en los ltimos aos; en 2007 se estim que 33 millones de personas vivan con la infeccin (2) contra 40,3 millones estimados en 2005 (3). El nmero anual de infecciones nuevas ha declinado de tres millones en el ao 2001 a 2,7 millones en 2007; sin embargo, la prevalencia e incidencia de VIH/SIDA vara de manera considerable entre las diferentes regiones y pases del mundo. 67% de las personas infectadas viven en el sub-Sahara africano donde ocurri 75% de las muertes por esta causa; estos pases africanos mantienen prevalencias de la enfermedad que llegan, en algunos casos, hasta 28% (se considera que una cifra mayor a 15% de la poblacin infectada es una hiperendemia) y todos tienen cifras de prevalencia mayores a 5%. Por otro lado los pases de la Unin Europea en su totalidad muestran prevalencias inferiores a 1% y en su gran mayora se encuentran entre 0,1%

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y 0,5%. Los pases latinoamericanos (incluida Colombia) mantienen desde hace varios aos prevalencias entre 0,5% y 1% (2, 4). El SIDA peditrico se origina especialmente a partir de la transmisin de madres infectadas, en forma transplacentaria, perinatal o por lactancia materna. En el ao 2007 se reportaron dos millones de casos (se increment desde el estimado de 2001 de 1,6 millones de casos), de este grupo casi 90% vive en frica sub-sahariana (2). La transmisin vertical (madre-hijo) presenta un riesgo de infeccin (sin aplicacin de protocolos de prevencin) que oscila entre 15% y 30%, riesgo ste que se incrementa hasta 45% si hay lactancia materna prolongada. La aplicacin de protocolos de prevencin de transmisin vertical reduce las cifras previas en forma dramtica A y su aplicacin a mujeres embarazadas infectadas se ha incrementado en forma notoria en los ltimos cuatro aos (figura 37-1). En los pases desarrollados la aplicacin masiva de protocolos de prevencin de transmisin vertical ha mantenido las tasas de transmisin en cifras bajas, en el ao 2006 en Europa Occidental slo 191 casos de SIDA peditrico se atribuyeron a transmisin madre-hijo (5). Resultados similares se dan tambin con la aplicacin de estos protocolos en pases pobres (6). En Amrica Latina, se destaca la situacin de Brasil que disminuy drsticamente la transmisin madre hijo desde un estimado de 16% en 1997 hasta menos de 4% en 2002 (4). En Colombia, se han aplicado protocolos de prevencin de transmisin vertical con uso de varios antirretrovirales demostrndose, en un grupo de 377 gestantes seropositivas, una transmisin de 1,78% (7). Sin embargo en

la regin de America Latina y el Caribe, en los pases de ingresos bajos y medios, slo 36% de las pacientes gestantes seropositivas recibieron antirretrovirales para prevenir la transmisin vertical en el ao 2007 (8).

Etiologa (9)
Dos virus pertenecientes a la familia Retroviridae y al gnero de los Lentivirus han sido identificados como la causa primaria del SIDA; el VIH-1 fue descrito en 1983 (Barre-Sonoussi 1983, Gallo 1983) y tres aos ms tarde se describi el VIH-2 (Clavel 1986). El VIH-1 es la causa principal de los casos de SIDA en el mundo. La estructura de los dos virus es muy semejante, sin embargo difieren en el peso molecular de sus protenas y adems tienen diferencias en sus genes accesorios. El VIH-2 est genticamente ms relacionado con el virus de inmunodeficiencia simiana (SIV) que el VIH-1 y es probable que fuese introducido a la poblacin humana por simios. El VIH-1 muestra una estructura morfolgica compuesta por una capa lipdica externa sobre la cual se insertan 72 complejos glicoproteicos, cada uno de estos compuesto por trmeros de una glicoprotena externa GP120 unida a la capa lipdica por una barra de anclaje glicoproteica transmembranosa GP41. Hacia el interior del virus encontramos una matriz proteica p17 y luego un ncleo tambin proteico p24 que alberga dos copias de RNA viral y una nucleoprotena p7, junto a stas se encuentra la transcriptasa reversa p66; el virus cuenta adems de esta enzima con

600.000 500.000 400.000 Nmero de gestantes VIH 300.000 positivo recibiendo prolaxis 200.000 antiretroviral 100.000 0 2004 2005 Ao 2006 2007

40 35 30 25 20 15 10 5 0 % de gestantes VIH positivo recibiendo prolaxis antiretroviral

Figura 37-1 Nmero y porcentaje de gestantes VIH+ recibiendo prolaxis antiretroviral. 2004-2007.
Source: UNAIDS, UNICEF & WHO, 2008; data privided by countries.

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otras dos necesarias para su replicacin: una integrasa p32 y una proteasa p11 (figura 37-2). El genoma viral est compuesto por tres genes principales: GAG, POL y ENV; GAG, significa grupo antignico, POL polimerasa y ENV envoltura (envelope en Ingls) adems de estos, el genoma posee seis genes (vif, vpu, vpr, tat, rev y nef) clasificados como accesorios en el pasado ya que estos no eran absolutamente requeridos para la replicacin del virus in vitro; sin embargo, actualmente se reconoce su papel en la infectividad del virus y en la formacin tanto del DNA proviral como en la produccin final del RNA que utilizan los nuevos viriones. Los genes principales codifican protenas esen-

ciales para la formacin de un nuevo virion, as GAG codifica las protenas p17, p24 y p7, POL codifica las protenas necesarias para la formacin de la proteasa, transcriptasa inversa e integrasa (p11, p66 y p32, respectivamente) y ENV tiene la informacin para formar la cubierta externa del virion (gp 120 y gp 41). El esquema estructural del genoma viral es as: 5LTR-GAG-POL-ENV-LTR 3. LTR significa repeticiones terminales largas y representa las zonas inicial y final del genoma las cuales no codifican ninguna protena pero son muy importantes para unirse al DNA del hospedero despus de la integracin (explicacin en la siguiente seccin) (figura 37-3).

Glicoprotena de supercie (gp120)

Glicoprotena Transmembranosa (gp41)

Protena de Capside Nuclear (p24) Proteasa (p11) Integrasa (p32)

Transcriptasa Reversa (p66) Capa Lipdica Externa Matriz Proteica (p17)

RNA Viral

Figura 37-2 Estructura morfolgica del VIH-1.

Tomado de: Blueroom Studios, Guia mdica Dr. David Sus Espinosa. Concepto grco David Sus Garca, Mara Judith Nio.

U3

U5 gag pol vif vpr vpu

tat rev env

nef

LTR

p17 p24

p7 p11 proteasa p32 integrasa

gp120

gp41

p66 transcriptasa reversa

Figura 37-3 Estructura del genoma viral.

Tomado de: Pathogenesis of VIH-1 Infection in HIV Medicine 2007 pag. 62, Flying Publisher.

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Patogenia (9, 10)

Una vez que el virus penetra a travs de las mucosas las primeras clulas en entrar en contacto con ste son las clulas dendrticas; las cuales no son realmente infectadas (no hay replicacin viral dentro de stas) sino que permiten la unin del virus en su superficie y lo transportan hacia el tejido linfoide. En los ndulos linfticos el virus encuentra las clulas que son su objetivo primario (clulas con el receptor CD4 en su superficie) a saber: linfocitos T ayudadores y clulas del linaje macrfago monocitario; existen otras clulas con el receptor CD4 en su superficie y que pueden ser infectadas por el VIH (microglia, astrocitos, oligodendroglia y clulas de Hofbauer en tejido placentario). El CD4 es el receptor primario y necesario tanto para el VIH-1 como para el VIH-2 y SIV, aunque estudios in vitro han demostrado que la unin de la GP120 con el receptor CD4 no es suficiente para permitir la entrada del virus dentro de las clulas, lo que plante la existencia (ya demostrada) de correceptores en las clulas humanas que facilitaban la entrada del virus a la clula hospedera. Estos correceptores son normalmente receptores de citoquinas quemotcticas (quemocinas) y se han identificado muchos de ellos hasta el momento pero dos juegan un papel principal en la infeccin: CCR5 y CXCR4. Los pacientes que

presentan un defecto gentico en CCR5 son relativamente resistentes a la infeccin por VIH-1 y el bloqueo de este receptor representa un objetivo promisorio en la intervencin teraputica. La secuencia de eventos que cumple el virus para su replicacin es complejo pero se puede resumir en varias etapas: 1. La unin de la GP120 con el receptor CD4 (facilitado por correceptores diferentes segn el linaje celular infectado). 2. Fusin de las capas de envoltura viral con la membrana celular hospedera (en esto hay un papel importante desempeado por el GP41) permitiendo la entrada al citoplasma del material gentico viral y las enzimas virales. 3. Transcripcin del RNA viral a DNA proviral utilizando la enzima transcriptasa inversa. 4. Integracin del DNA proviral con el DNA nuclear del hospedero (esto se logra a travs de la enzima integrasa que une las repeticiones terminales largas (LTR) del DNA proviral intercalando ste con el DNA hospedero). En esta etapa puede permanecer el virus en quietud metablica durante largo tiempo. 5. Nuevo paso del DNA proviral al RNA y produccin de las protenas necesarias para el ensamblaje de los viriones, en esto interviene la enzima proteasa; cumplido este paso las protenas que conforman la envoltura viral se expresan en la membrana de la clula hospedera y los nuevos viriones salen por un proceso de gemacin al exterior (figura 37-4).

Figura 37-4 Ciclo biolgico del VIH1.

Tomado de: www.guanajuato.gov.mx/cogusida/img/virus3.gif

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Es de anotar que la replicacin del RNA viral muestra una alta tasa de mutacin, definida sta como el nmero de bases incorrectamente incorporadas por ciclo de replicacin, siendo del orden de 10.000 a 100.000 errores por ciclo, la razn principal para esto es la ausencia en la transcriptasa reversa y RNA polimerasa de una exonucleasa que cumple actividad editora eliminando errores, razn por la cual han aparecido subtipos del VIH-1 y VIH-2 desde que surgi la epidemia (11). Hasta el momento se han identificado 13 subtipos de VIH-1, siendo el subtipo B el predominante en USA, Europa y Amrica Latina A , pero ste slo causa 12% de las infecciones en el mundo mientras que el subtipo C aporta 50% de ellas. Esta diversidad en el genoma viral adquiere importancia en la medida en que se han planteado diferencias en sensibilidades para las pruebas diagnsticas entre los diversos subtipos; as como diferente infectividad y surgimiento de resistencia viral a los antirretrovirales (12). Los efectos de la invasin del VIH-1 en las clulas hospederas son deletreos a travs de varios mecanismos: dao celular por accin directa del virus, disfuncin del receptor CD4, induccin de formacin de sincitios y promocin de apoptosis en las clulas infectadas. Estos efectos se ven al inicio compensados por mayor produccin medular de clulas (linfocitos T ayudadores y clulas de la lnea macrfago monocitario) hasta cuando el desequilibrio entre la destruccin y la produccin celular lleva a la disminucin notoria de linfocitos CD4 apareciendo el complejo sintomtico del SIDA.

grupo un 10% a 25% de los casos. El segundo grupo (75% a 90% de los casos) muestra un curso mucho ms lento de la enfermedad con una duracin promedio de ocho aos hasta cuando aparecen los sntomas que definen el SIDA. Se cree que el grupo de progresin rpida adquiere la infeccin por va transplacentaria y el segundo en forma perinatal o por lactancia materna. En el momento actual la progresin de la enfermedad se ve influida principalmente por la eficacia del tratamiento; si la terapia antirretroviral es efectiva las infecciones oportunistas son raras, pero si no se conoce la seropositividad de la madre y no se administra profilaxis para prevenir la transmisin vertical se observan infecciones oportunistas (9). El examen fsico inicial en la mayora de los recin nacidos es normal; luego, los sntomas iniciales pueden ser sutiles (linfadenopatas o leve hepatoesplenomegalia) o inespecficos (mal desarrollo pondo-estatural, diarrea crnica, sntomas pulmonares recurrentes, moniliasis oral) y su persistencia hace sospechar la infeccin. Los sntomas que se encuentran ms en nios que en adultos son: parotiditis recurrente o persistente, infecciones bacterianas recurrentes, neumona intersticial linfoidea y comienzo temprano de deterioro neurolgico (10). A pesar de que no todos los pacientes presentan criterios clnicos del SIDA, la mayora de los nios (entre 69% y 96%) presentan sntomas o signos asociados con la infeccin por el VIH durante el primer ao de vida (13).

ADULTOS

Manifestaciones clnicas
La gran mayora de los pacientes peditricos adquieren la infeccin por transmisin madrehijo y esto condiciona una diferencia notoria entre las manifestaciones clnicas del nio y del adulto, ya que en el primer grupo el sistema inmune se encuentra en formacin y no puede montar una respuesta inmunolgica especfica ante el VIH (figura 37-5). Sin la intervencin con antirretrovirales se pueden observar dos formas de presentacin de la infeccin por VIH en nios: un primer grupo de progresin rpida hacia el SIDA con manifestaciones clnicas y eventuales complicaciones letales en el primer ao de vida, abarcando este

CARGA VIRAL

INMUNIDAD ESPECFICA VIH

NIOS / NEONATOS CARGA VIRAL INMUNIDAD ESPECFICA VIH

Figura 37-5 Diferencias en la respuesta inmune

especca entre el nio y el adulto.
Tomado de: Characteristics of HIV infection in Childhood in HIV medicine 2007, pag. 390, Flying Publisher.

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En pacientes no tratados la mortalidad asociada con el VIH es alta en el primer ao de vida (6% a 16%), decreciendo a un promedio de 3,5% anual hasta los siete aos para incrementarse de nuevo a partir de esta edad. La neumona por Pneumocystis jiroveci, la infeccin por Mycobacterium avium y las infecciones bacterianas son las principales causas de muerte de los pacientes peditricos (14, 15). El Centro para el Control de Enfermedades (CDC) de Atlanta, USA, present en 1994 un sistema de clasificacin clnica e inmunolgica para menores de 13 aos, desde entonces el ms usado en el mbito mundial. Establece cuatro categoras clnicas: Categora N: pacientes asintomticos o con slo una manifestacin de las consideradas en la siguiente categora. Categora A: pacientes con sintomatologa leve (incluye la mayora de las manifestaciones inespecficas de VIH). Categora B: pacientes con sntomas moderados. Categora C: pacientes con sntomas graves, sta incluye los criterios diagnsticos de SIDA con excepcin de la Neumona intersticial linfoidea la cual est incluida en la categora B (sta an es manifestacin patognomnica del SIDA segn los criterios previos de 1987, pero por su curso ms benigno que el resto de las condiciones de la categora C, se degrad a categora B en la clasificacin de 1994) (tabla 37-1). Las categoras inmunolgicas establecidas por el CDC son tres tienen en cuenta el recuento de linfocitos CD4 del paciente medidos por citometra de flujo: Categora 1: sin inmunosupresin Categora 2: inmunosupresin moderada Categora 3: inmunosupresin severa El recuento de linfocitos CD4 se expresa en esta clasificacin tanto en nmeros absolutos como en porcentaje. Para su utilizacin se recomienda utilizar los porcentajes en menores de seis aos de edad ya que el nmero total de linfocitos es cambiante hasta entonces; a partir de los seis aos de edad se utilizarn nmeros absolutos como en el paciente adulto (tabla 37-2). Para calcular el porcentaje de linfocitos CD4 se utilizar la siguiente frmula: %CD4 igual a recuento absoluto de CD4 (mm3) 100/ recuento absoluto de linfocitos (mm3). El sistema de clasificacin del CDC utiliza la mezcla de las categoras clnicas con las catego-

ras inmunolgicas para establecer la condicin real del paciente en el momento del diagnstico y tomar decisiones teraputicas, por ejemplo, categora B1 significa sntomas moderados sin inmunosupresin y categora B3 significa sntomas moderados con inmunosupresin severa. Un paciente puede aumentar en forma escalonada de categora clnica (de N a A, luego a B y finalmente a C), que es lo ms frecuente, o saltar de la categora A a la C; generalmente esto es la consecuencia del grado de deterioro inmunolgico. En la actualidad y a pesar de que los pacientes con intervencin teraputica presenten una regresin de su sintomatologa y una normalizacin del recuento de sus linfocitos CD4, no modifican su estadio clnico inmunolgico establecido inicialmente D . Toda intervencin teraputica deber fundamentarse en la clasificacin clnico inmunolgica A . La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) propuso una nueva clasificacin en 2007, la cual difiere de la clasificacin del CDC en que eleva los umbrales de inmunosupresin para nios menores de 36 meses de edad y adems establece cuatro categoras de condicin inmune, manteniendo cuatro categoras de condicin clnica. Establece adems criterios clnicos para el diagnstico presuntivo en menores de 18 meses en sitios en donde no se encuentran disponibles pruebas virolgicas (16).

Diagnstico
Durante la gestacin, la madre infectada por VIH transfiere anticuerpos a travs de la placenta al feto y estos se pueden detectar hasta los 18 meses despus del parto. Es por esta razn que las pruebas basadas en la deteccin de anticuerpos no establecen la infeccin en el nio hasta esta edad. En mayores de 18 meses una prueba de ELISA para VIH positiva y su posterior confirmacin con una prueba de inmunofluorescencia (Western blot) establecen el diagnstico de infeccin A . En menores de 18 meses deben usarse pruebas virolgicas basadas en la amplificacin del material gentico para el diagnstico de la infeccin; una alternativa la constituye el cultivo viral el cual tiene sensibilidad similar a las pruebas de

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amplificacin gentica (17), pero esta prueba es ms costosa, compleja y los resultados pueden demorarse hasta cuatro semanas. La prueba de deteccin del antgeno p24 del VIH no se recomienda en la actualidad ya que su sensibilidad y especificidad en el primer mes de vida es menor que las pruebas de amplificacin gentica (18).

Se utilizan dos pruebas para detectar el material gentico del virus: la reaccin en cadena de polimerasa (PCR) para el DNA del VIH y para el RNA del VIH. La PCR para DNA detecta el DNA proviral integrado en las clulas mononucleares de sangre perifrica; la sensibilidad de la prueba

Tabla 37-1 Clasicacin clnica para la infeccin por el VIH en pediatra, CDC 1994 (menores de 13 aos)
Categora
Categora N Asintomticos Categora A Sintomatologa Leve

Criterios
Nios sin signos o sntomas que se consideren secundarios a la infeccin por el VIH o que presenten slo una de las siguientes condiciones enunciadas en la categora A Nios con dos o ms de las siguientes condiciones, pero sin ninguna de las consideradas en las categoras B y C: Linfadenopatas (>0,5 cm en ms de dos sitios) Hepatomegalia Esplenomegalia Dermatitis Parotiditis Infeccin respiratoria superior persistente o recurrente (sinusitis u otitis media) Nios que cursan con sintomatologa atribuible al VIH diferente a la categora A o C, ejemplos de esta categora: Anemia (Hb <8 mg/dl), neutropenia (<1,000 /ml) y/o trombocitopenia (<100,000/ml) que persisten ms de 30 das Un episodio de meningitis bacteriana, neumona o sepsis Candidiasis orofarngea, mayores de seis meses, persiste mas de dos meses Miocardiopata Infeccin por citomegalovirus (CMV) que inicia antes del primer mes de vida Diarrea recurrente o crnica Hepatitis Estomatitis recurrente por virus del Herpes simplex (VHS), ms de dos episodios en un ao Bronquitis, neumonitis o esofagitis por VHS de inicio antes del primer mes de edad Herpes zoster que incluye ms de un dermatoma, o dos o ms episodios Leiomiosarcoma Neumona intersticial linfoidea o complejo de hiperplasia linfoidea pulmonar Nefropata Nocardiosis Fiebre persistente (ms de un mes) Toxoplasmosis que inicia antes de un mes de edad Varicela complicada o diseminada Infeccin bacteriana grave, mltiple o recurrente (al menos dos infecciones en un periodo de dos aos): septicemia, neumona, meningitis, osteomielitis y abscesos (excluir: otitis media, abscesos de mucosas e infecciones relacionadas con catteres) Candidiasis esofgica o pulmonar (bronquio, trquea, pulmones) Coccidioidomicosis diseminada (en sitio diferente al pulmonar, cervical o ndulos linfticos hiliares) Criptococosis extrapulmonar Criptosporidiosis o isosporidiosis con diarrea que persista por ms de un mes Enfermedad por CMV que inicia despus del primer mes de vida, en un sitio diferente del bazo, hgado y ganglios linfticos Encefalopata Infeccin por VHS con lceras mucocutneas que persistan ms de un mes, o bronquitis, neumonitis o esofagitis en nios mayores de un mes de edad Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar Sarcoma de Kaposi Linfoma primario en el cerebro Linfoma de Burkitt, inmunoblstico, de clulas grandes, de clulas B o de fenotipo inmunolgico desconocido Leucoencefalopata multifocal progresiva Enfermedad diseminada o extrapulmonar por Mycobacterium tuberculosis Otras micobacteriosis diseminadas Neumona por Pneumocystis carinii Septicemia recurrente por Salmonella (no typhi) Toxoplasmosis cerebral en mayores de un mes de edad Sndrome de desgaste en ausencia de una enfermedad concurrente que sea diferente a la infeccin por el VIH.

Categora B Sintomatologa Moderada

Categora C Sintomatologa Grave

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Tabla 37-2 Categoras inmunolgicas basadas en CD4

Categoras Inmunolgicas
Sin evidencia de supresin Supresin moderada Supresin grave

< 12 meses
* > 1.500 ** > 25% * 749-1.499 ** 15-24% *< 750 **< 15%

1- 5 aos
* > 1.000 ** > 25% * 500-999 ** 15-24% *< 500 **< 15%

6- 12 aos
* > 500 ** > 25% * 499-200 ** 15-24% *< 200 **< 15%

(* Cuenta Absoluta CD4/ml y ** % de Linfocitos Totales)

es menor de 40% en las primeras 48 horas de vida, se incrementa a 93% al final de la segunda semana y es de 96% en el da 28 (19, 20) B . La prueba para la deteccin del RNA del VIH que detecta la cantidad de viriones en sangre perifrica, es conocida como carga viral y es tan sensible como la PCR DNA; varios estudios han demostrado sensibilidades de 25% a 40% en las primeras semanas de vida, las cuales se incrementan 90% a 100% despus de los tres meses (21, 22) B . Sin embargo, teniendo en cuenta que muchos nios nacen de madres que han recibido antirretrovirales durante la gestacin, las cargas virales bajas iniciales podran no ser detectadas por las pruebas de RNA, por lo que algunos clnicos recomiendan utilizar como primera prueba PCR DNA y posteriormente para confirmacin y/o seguimiento de RNA D . Se han reportado pruebas falsas negativas utilizando PCR DNA en pacientes infectados por subtipos virales diferentes al B; por esta razn en regiones en donde hay prevalencia de infeccin por subtipos diferentes al mencionado se recomienda utilizar la prueba de RNA D . El criterio diagnstico positivo para el VIH en menores de 18 meses lo constituyen dos pruebas virolgicas positivas (DNA o RNA). El criterio diagnstico negativo estar dado por tres pruebas virolgicas negativas, la ltima realizada despus del cuarto mes de vida. La primera prueba se realizar a las 48 horas de vida, la segunda a las dos o tres semanas y la tercera entre los tres y seis meses (23, 24) B . En los pacientes con tres pruebas negativas se realizar una prueba inmunolgica (ELISA) a los 18 meses de vida para establecer la condicin de serorevertidor (negativizacion de la prueba de ELISA).

Tratamiento (9, 23, 24)

Teniendo en cuenta la complejidad del manejo del SIDA, la toxicidad a corto y largo plazo del tratamiento, la interaccin con otras drogas y la aparicin de coinfecciones en el paciente, as como la informacin abundante con cambiantes niveles de evidencia al respecto, se recomienda que el tratamiento sea instaurado, o al menos asesorado, por un experto en SIDA peditrico D . El tratamiento del paciente peditrico con SIDA debe ser multidisciplinario e incluir: 1. Terapia antirretroviral (TAR), la cual constituye el pilar del tratamiento en la actualidad 2. Tratamiento de las infecciones agudas 3. Profilaxis y tratamiento de las infecciones oportunistas 4. Apoyo nutricional 5. Identificacin y control de la toxicidad a largo plazo atribuible a los antirretrovirales 6. Seguimiento y promocin de adherencia a la TAR. Las terapias antirretrovirales disponibles no erradican la infeccin por el VIH. Basados en los datos actuales, iniciado el TAR el paciente requiere tratamiento de por vida A . Son metas de este tratamiento: 1. Reducir la mortalidad y la morbilidad 2. Restaurar y preservar la funcin inmune 3. Suprimir la replicacin viral 4. Minimizar la toxicidad del tratamiento 5. Mantener un adecuado neurodesarrollo y la ganancia pondoestatural 6. Mejorar la calidad de vida. Los frmacos antirretrovirales disponibles en la actualidad se clasifican en varios grupos segn el momento del ciclo biolgico del virus con el cual interfieren:

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Inhibidores de la transcriptasa reversa anlogos a los nuclesidos (NRTI por sus iniciales en Ingls): estos son compuestos derivados de las bases purnicas y pirimidnicas, los cuales una vez fosforilados se incorporan a la cadena del cido nucleico en formacin impidiendo su replicacin exitosa. Inhibidores de la transcriptasa reversa no anlogos a los nuclesidos (NNRTI). Estos frmacos tienen accin inhibitoria directamente sobre la enzima y generan fcilmente resistencia viral. Inhibidores de la proteasa (IP). Estos frmacos marcaron la aparicin del tratamiento antirretroviral altamente efectivo (HAART) que cambi el curso del SIDA tanto en nios como en adultos; se metabolizan a travs del sistema citocromo-oxigenasa P450 y por esto interactan con otras drogas que se metabolizan por esta va disminuyendo los niveles sricos del antirretroviral A . En algnos casos se utiliza la interaccin de dos IP para conseguir mayor efectividad y menor toxicidad, esta interaccin se realiza con dosis bajas de uno de ellos (booster), y el frmaco utilizado es el Ritonavir, el cual puede potenciar la accin de todos los IP con excepcin del Nelfinavir. Inhibidores de fusin: existe un frmaco de esta familia comercializado actualmente, Enfuvirtide (T 20), su mecanismo de accin es el bloqueo de entrada del virus a la clula al unirse a la protena GP41. Se utiliza slo en terapia de rescate. Inhibidores de integrasa: existe un frmaco de esta familia: Raltegravir, no se ha establecido su seguridad y eficacia en pediatra. Recientemente se desarroll y comercializ el primer y ms promisorio antagonista de correceptor CCR5; el Maraviroc, pero no existe experiencia en pediatra. La terapia antirretroviral debe incluir como mnimo tres medicamentos de los mencionados, ya que la monoterapia o la combinacin de dos drogas muestra una diferencia dramtica en el pronstico del paciente A . Se deben combinar idealmente medicamentos que acten en diferentes momentos del ciclo reproductivo viral. El xito o fracaso del TAR debe ser controlado con pruebas de laboratorio realizadas mnimo cada tres meses; carga viral (RNA) y recuento de

linfocitos CD4, el seguimiento de la evolucin clnica no se considera suficiente A . Se ha generado considerable controversia sobre el momento de iniciar el TAR: con el paciente asintomtico versus retrasar el inicio de tratamiento hasta que aparezcan sntomas clnicos o se deteriore el sistema inmune. En pacientes adultos la replicacin viral (carga viral) y el recuento de linfocitos CD4 parecen ser buenos marcadores pronsticos del progreso hacia el SIDA A ; sin embargo, en los nios menores de cinco aos la progresin de la enfermedad es ms rpida que en los adultos y los parmetros de laboratorio son menos exactos en predecir esta progresin A . Por esta razn se establecen criterios diferenciales de inicio de tratamiento para grupos etreos: menores de un ao, entre uno y cinco aos y mayores de cinco aos (tabla 37-3). Se han publicado recomendaciones de comits de expertos respecto a la seleccin de la combinacin de antirretrovirales para iniciar TAR en nios ingenuos (aquellos que no han tenido contacto previo con antirretrovirales, con excepcin de los incluidos en protocolos de prevencin de transmisin vertical) D . Sin embargo, la tendencia actual es la realizacin de pruebas de resistencia viral antes de iniciar el TAR A y previas al cambio de tratamiento debido al fracaso teraputico B . Pero debe recalcarse que la espera por resultados de las pruebas de resistencia (sea genotipificacin o fenotipificacin) no debe retrasar el inicio del esquema emprico antirretroviral (luego realizar cambios si estn indicados). Los esquemas teraputicos iniciales para nios infectados sin contacto previo con antirretrovirales incluyen como mnimo dos NRTI ms dos PI (uno de ellos en dosis baja como booster) o dos NRTI ms un NNRTI.

Esquemas basados en IP
Recomendado: lopinavir/ritonavir en combinacin con dos NRTI. Esquemas alternativos: atazanavir/ritonavir ms dos NRTI o fosamprenavir/Ritonavir ms dos NRTI (ambos para nios mayores de seis aos). Nelfinavir ms dos NRTI.

Esquemas basados en NNRTI

Recomendado: efavirenz ms dos NRTI (nios mayores de tres aos) o Nevirapina ms

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Tabla 37-3 Indicaciones para el inicio de tratamiento antirretroviral

Edad
< 12 meses Entre 1 y 5 aos

Criterio
Sin tener en cuenta los sntomas, estado inmune o carga viral SIDA o sntomas signicativos relacionados con el VIH CD4< 25% sin tener en cuenta sntomas o carga viral Asintomtico o sntomas leves y CD4 > 25% y carga viral >100.000 copias Asintomtico o sntomas leves y CD4 > 25% y carga viral <100.000 copias

Recomendacin
Tratar Tratar Tratar Considerar tratar Diferir tratamiento

Edad
Mayor de 5 aos

Criterio
SIDA o sntomas signicativos relacionados con VIH. CD4< 350 clulas /mm3 Asintomtico o sntomas leves y CD4 > 350 clulas / mm3 y carga viral >100.000 copias Asintomtico o sntomas leves y CD4 > 350 clulas / mm3 y carga viral < 100.000 copias.

Recomendacin
Tratar Tratar Considerar tratar Diferir el tratamiento

Fuente: http//www.aidsinfo.nih.gov

dos NRTI (nios que requieran formulacin en presentacin lquida). Esquema alternativo para nios mayores de tres aos. Nevirapina ms dos NRTI. La escogencia de las combinaciones teraputicas debe estar cimentada en el conocimiento adecuado de las interacciones y la toxicidad de los medicamentos, por lo que se requiere informacin completa sobre ellas, ya sea por consulta con un experto en el SIDA peditrico o al menos por consulta exhaustiva de la informacin brindada por la industria farmacutica. Uno de los objetivos primordiales del TAR es reducir y mantener la replicacin viral en niveles no detectables por las pruebas ms sensibles de medicin de carga viral disponibles; cuando este objetivo no se logra, o por que se encuentra deterioro del sistema inmune o aparicin de signos clnicos que nos indiquen progresin hacia el SIDA, nos enfrentamos a falla teraputica y se impone cambio de rgimen de TAR. Actualmente se dispone de pruebas de resistencia a los antirretrovirales que ayudan a tomar una decisin en este sentido. Las pruebas de genotipificacin se basan en la amplificacin del material gentico viral y la identificacin de mutaciones que causan resistencia a la terapia que recibe el paciente. Las mutaciones encontradas en un paciente dado, se comparan con bases de datos de mutaciones conocidas y disponibles en Internet que permiten una toma de decisiones racional con respecto al cambio de TAR; sin embargo, la interpretacin de las pruebas de genotipificacin es compleja y requiere la interpretacin por un experto.

Las pruebas de fenotipificacion se basan en la habilidad del virus estudiado para crecer en un medio de cultivo ante un antirretroviral. Se miden sus concentraciones para inhibir 50% y 90% del crecimiento comparados con la inhibicin causada a una cepa de virus salvaje (cepa aislada cuando no exista resistencia inducida por antirretrovirales). Los resultados determinan un punto de corte en dosis para inhibicin por cada antirretroviral. Aun cuando la interpretacin de las pruebas fenotpicas es menos compleja que las genotpicas, su costo es ms elevado y los resultados demoran ms. Se ha desarrollado recientemente un mtodo para predecir el fenotipo viral basado en la genotipificacin; ste utiliza grandes bases de datos que correlacionan las mutaciones encontradas con la capacidad de inhibicin de diferentes antirretrovirales.

 revencin de la P transmisin madre-hijo

Como se mencion antes la transmisin vertical (madre-hijo) origina la gran mayora de los casos de infeccin por VIH en pediatra, y sta alcanza cifras hasta de 30% sin intervencin con antirretrovirales. La infeccin puede darse durante la gestacin, durante el parto o en el posparto (por medio de la lactancia materna). Se han identificado factores de riesgo que aumentan la transmisin vertical; estos factores se agrupan en factores

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de la madre, obsttricos, del recin nacido y del virus (25) (tabla 37-4). En 1994 se publicaron los resultados de un ensayo de intervencin con antirretrovirales y controlado por placebo sobre una poblacin de gestantes de USA y Francia sin amamantamiento a los productos; el estudio mencionado (PACTG 076) demostr que el grupo intervenido con un NRTI (zidovudina) durante la gestacin, (desde la semana 14), durante el parto (con zidovudina IV) y al recin nacido (durante las seis primeras semanas), mostraba un descenso de la transmisin vertical muy notorio al comparar el grupo estudio (transmisin de 8,3%) con el grupo control (transmisin de 25,5%) (25) A . Posteriormente, la aplicacin generalizada por los pediatras del PACTG 076, unida a medidas tendientes a identificacin de gestantes infectadas, y a una adecuada asesora prenatal, redujo las cifras de transmisin vertical entre 3% y 6%. Las tasas de transmisin se reducen an ms (a menos de 2%) si se aplica cesrea electiva o si la madre est sometida a tratamiento profilctico con varias drogas o est recibiendo HAART durante el embarazo (26, 27) A . El impacto logrado por este tipo de intervenciones, tiene sin embargo, un costo que no puede ser asumido por pases pobres y en consecuencia se han realizado muchos otros ensayos clnicos con tratamientos acortados (uso de zidovudina despus de semana 36), con o sin intervencin del recin nacido, o utilizando antirretrovirales de menor costo (nevirapina). Los resultados de todos estos ensayos clnicos no son tan exitosos como el PACTG 076 pero son ms accesibles por su costo (27). Merece especial mencin la intervencin con una dosis nica de nevirapina a la madre y al recin nacido, la cual es la menos costosa de todas y logra disminuir tasas de transmisin hasta 11,8% (28) A . Existe

preocupacin con respecto a induccin de resistencia viral rpida cuando la madre o el neonato intervenidos as, inician ms tarde un esquema de tratamiento que incluya la nevirapina (29). En Colombia durante la ltima dcada los protocolos ms aplicados han sido: el PACTG 076 y protocolos con combinacin de dos o tres antirretrovirales dentro del Proyecto Nacional de reduccin de la transmisin madre-hijo del VIH (7). Para lograr reducir la transmisin vertical se han planteado estrategias tendientes a identificar la exposicin perinatal al HIV: 1. Prueba de ELISA universal y voluntaria a todas las gestantes 2. Prueba repetida en tercer trimestre a gestantes en riesgo con prueba previa negativa 3. Prueba rpida a gestantes vistas por primera vez al iniciar el trabajo de parto 4. Prueba rpida en el posparto a mujeres que no se sometieron a proceso diagnstico previo (24). A continuacin se describe el PACTG 076: Durante la gestacin: Zidovudina oral 100 mg, 5 veces al da, iniciando en la semana 14 y continuando hasta el parto. Durante el parto: Zidovudina IV 2 mg/kilo como carga inicial (en una hora) y luego 1 mg/ kg/hora mientras dure el proceso de parto. Al recin nacido: 2 mg/kilo/dosis, cada 6 horas, durante seis semanas. Otros aspectos de la prevencin de la transmisin vertical incluyen la realizacin de cesrea electiva en gestantes con carga viral mayor de 1.000 copias o en gestantes infectadas en quienes no se conozca su carga viral actual A . Parece ser que la seccin cesrea no tiene efectos beneficiosos en gestantes con ruptura de membranas mayor de seis horas (27).

Tabla 37-4 Factores de riesgo para la transmisin del VIH-1

Maternos
Carga viral elevada Recuento CD4 bajo Enfermedad avanzada Infeccin primaria ETS Uso drogas IV

Obsttricos
RPM > 4 horas Tipo de parto Episiotoma Corioamnionitis Electrodo en el crneo fetal Laceracin vaginal

Del recin nacido

Prematuro Primer gemelo Amamantamiento

Virales
Mutacin de correceptor Genotipo del VIH

Fuente: Pediatrics in Review en Espaol, 2002;23(5). RPM= Ruptura prolongada de membranas. ETS= Enfermedad de transmisin sexual

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En pases de ingresos altos y medios est contraindicada la lactancia por la madre infectada por el VIH A . En los pases pobres que no disponen de agua potable para la preparacin de frmulas lcteas o que el nivel de ingresos de la poblacin es tan bajo que no es posible acceder a estas frmulas, la lactancia materna est permitida pues su eliminacin produce ms muertes que la infeccin por VIH (30). Otro escenario diferente a la utilizacin de los esquemas profilcticos antirretrovirales, lo constituye la gestante infectada por el VIH que ya se encuentra recibiendo HAART o que requiere su iniciacin durante la gestacin. A estos grupos de madres no se les retira el TAR, sino que se adeca a su condicin de gestantes, sustituyendo en el esquema aquellos antirretrovirales con efectos teratognicos como el Efavirenz y realizando adems, seguimiento de laboratorio para identificar la toxicidad de los medicamentos: transaminasas peridicas en esquemas con Nevirapina, o control de las alteraciones del metabolismo de carbohidratos en esquemas que incluyan inhibidores de proteasa. Adicionar Zidovudina al esquema de la gestante infectada, por su alta penetracin transplacentaria (27). Se recomienda el manejo o la asesora de un experto en tratamiento del SIDA.

las seis semanas de vida, a todos los recin nacidos expuestos y mantenerla hasta que se descarte la infeccin por el VIH. La droga utilizada es el Trimetoprim-sulfa 8 mg/kilo/da en dos dosis interdiarias (lunes, mircoles y viernes). Esta misma droga se utiliza para tratar al nio que presente la neumona por Pneumocystis pero a dosis de 20 mg/kilo/da generalmente asociada con tratamiento con esteroides. En los nios en quienes se confirma la infeccin se mantendr el esquema profilctico con TMT-sulfa hasta establecer el estado inmunolgico del paciente y descontinuarla si se comprueba que no existe inmunosupresin; en nios infectados e inmunosuprimidos que respondan en forma adecuada al HAART, reflejada esta respuesta en un incremento substancial y sostenido de los linfocitos CD4, retirar la profilaxis con TMT-sulfa cuando exista certeza de su inmunocompetencia. Con respecto a las inmunizaciones para el paciente expuesto o el infectado en que no se ha establecido el estado inmunolgico, evitar las vacunas que incluyan virus o bacterias vivos o atenuados: No utilizar vacuna oral de polio (utilizar IPV) No aplicar BCG No aplicar MMR No aplicar varicela En quienes se haya establecido su inmunocompetencia se puede poner MMR y la vacuna de varicela se colocar slo en los pacientes asintomticos y sin ningn grado de inmunosupresin. Se indica la administracin de la vacuna conjugada para neumococo a todos los nios infectados y adems la dosis anual de vacuna para influenza despus de los seis meses de edad. El seguimiento especfico para la infeccin por el VIH se realizar con consultas mnimo cada mes y evaluacin por laboratorio de la replicacin viral y el estado inmune (carga viral y recuento de linfocitos CD4) mnimo cada tres meses. Es obligatorio hacer el seguimiento de la toxicidad de las drogas por medio del perfil lipdico, hemograma, transaminasas, glicemia y examen general de orina mnimo cada seis meses. Otros estudios sern ordenados segn la condicin clnica e inmunolgica del paciente. Es muy importante recalcar que el seguimiento y manejo adecuado del paciente pedi-

 spectos generales del A seguimiento para el nio infectado

La tarea primordial del pediatra con respecto a la infeccin por el VIH engloba tres aspectos: identificacin de los nios expuestos, aplicacin de esquemas de prevencin de la transmisin vertical y seguimiento para identificar los nios infectados y su remisin a una consulta especializada en VIH/SIDA para iniciar el TAR (aun cuando esta ltima etapa de identificacin de los infectados podra presentar elementos de confusin, en situaciones tales como infeccin por subtipos virales diferentes al subtipo B, o cuando la madre ha recibido HAART, puesto que estos retardan la identificacin del virus en el nio). Teniendo en cuenta la alta mortalidad que aporta en la lactancia la neumona por Pneumocystis Jirovesci se debe iniciar profilaxis para esta infeccin oportunista en forma temprana, a

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trico con el VIH debe ser multidisciplinario, requiriendo muchas veces la interconsulta e intervencin de nutricin, psiquiatra, neurologa, neumologa, endocrinologa, cardiologa, nefrologa, etc.

Un aspecto relevante que influye en el xito o fracaso del tratamiento lo constituye la adherencia a ste y no se deben escatimar esfuerzos para evaluarla peridicamente y estimular su cumplimiento en el grupo familiar.

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