Tema11.

Famacologa de los corticoides

Acciones

Las acciones de los corticoides pueden clasificarse en dos grupos: acciones de tipo glucocorticoideo, formadas por la capacidad de almacenar glucgeno heptico y la actividad antiinflamatoria y las acciones de tipo mineralocorticoideo, es decir, la capacidad de retener sodio y agua. Dentro de los corticoides naturales, el cortisol, por ejemplo, posee mucha mayor actividad glucocorticoidea que mineralocorticoidea, mientras que con la aldosterona sucede lo contrario. La accin glucocorticoidea se asocia a la capacidad de inhibir la actividad de la funcin hipotlamo-hipofisaria, provocando as una supresin en la funcin suprarrenal endgena. Los GC son frmacos antiinflamatorios e inmunosupresores. Bloquean la respuesta inmune y son capaces de anular sus efectos. Alteran el funcionamiento normal de los granulocitos, monocitos y linfocitos, limitando su circulacin y la sntesis y liberacin de diversos mediadores de la inflamacin y de las citoquinas encargadas de los mecanismos de comunicacin intercelular y de amplificar la respuesta inmune del organismo.

Acciones metablicas Metabolismo: sobre la glucosa, promueven su presencia en la sangre, de manera que pueda ser utilizada por las clulas. Sobre las grasas, producen una redistribucin de la grasa corporal de manera que esta se deposita en tronco y cuello reduciendo su depsito en el abdomen. Sobre los triglicridos: dosis elevadas pueden producir incremento de sus concentraciones en sangre. Metabolismo glucdico Los GC son hiperglucemiantes por disminuir el consumo de glucosa por parte de las clulas y porque favorecen la gluconeognesis heptica. De esta manera se asegura la concentracin de glucosa en plasma y el suficiente almacenamiento de glucgeno en hgado y msculo. Movilizan los aminocidos de los tejidos para posteriormente convertirlos en el hgado en glucosa. Adems promueven la sntesis de glucgeno a partir de glucosa, reducen la penetracin de la glucosa en las clulas de los tejidos como la piel, el msculo, el tejido conjuntivo y el tejido graso. La actividad heptica deriva del incremento en el acceso de sustratos y del aumento en la sntesis de enzimas que intervienen en la gluconeognesis y en el metabolismo de aminocidos. En los efectos a largo plazo de los GC intervienen hormonas como el glucagn que contribuye a la accin gluconeognica y la insulina, cuya secrecin aumenta en presencia de GC. La insulina contribuye a incrementar la sntesis de glucgeno. Metabolismo proteico Al favorecer la gluconeognesis, los GC causan atrofia muscular (por consumo de las protenas musculares), osteoporosis (por disminucin de la protena sea, seguida de perdida de calcio), adelgazamiento de la piel y balance negativo de nitrgeno (aumento de la eliminacin urinaria de urea). Estos efectos son ms propios del tratamiento a largo plazo con corticoides orales. Metabolismo lipdico En el tejido graso, los corticoides ejercen una serie de efectos directos o indirectos. Aumentan el apetito y la ingesta calrica por lo que favorecen la penetracin de glucosa en la clula y desencadenan la secrecin de insulina. Favorecen o estimulan la accin de otros agentes lipolticos, como la accin de las catecolaminas que inducen liplisis. Adems los corticoides producen una redistribucin de la grasa corporal promoviendo su depsito en la parte superior del organismo, fundamentalmente en el tronco y reduciendo su depsito en la parte inferior. Este tipo de redistribucin da lugar a una obesidad de tipo troncular (cara de luna llena, joroba grasa, borramiento de fosas supraclaviculares) con adelgazamiento de las extremidades inferiores. Este efecto parece derivarse de su accin hiperglucemiante, que origina en el plasma una mayor liberacin de insulina que en ltima instancia facilita el depsito de grasa en esas zonas.

En los pacientes diabticos en los que esta reducida la transferencia de lpidos del plasma a los tejidos las dosis altas de GC pueden aumentar las concentraciones plasmticas de triglicridos. Acciones hidroelectrolticas La aldosterona acta en los tbulos distales de la nefrona favoreciendo la eliminacin de potasio y de hidrogeniones y, por tanto, la aparicin de una alcalosis hipokalimica y la reabsorcin de sodio, lo que produce un aumento del volumen extracelular y el mantenimiento de la tensin arterial. La aldosterona, produce por tanto una hipopotasemia e hipernatremia. Estos efectos producen una retencin de sodio y agua, con incremento del retorno venoso y del gasto cardiaco. Pueden condicionar, adems, la aparicin de hipertensin arterial y de edemas por extravasacin de plasma al espacio tisular. Por su lado, los GC naturales como el cortisol tienen efectos sobre otros iones como el calcio, disminuyendo su absorcin intestinal y aumentando su eliminacin renal por lo que generan un balance negativo de calcio. Producen un aumento de la tasa de filtracin glomerular y del flujo sanguneo renal, y aumentan el aclaramiento de agua libre. En el Cushing yatrognico por exceso de terapia corticoidea aparecen tanto los efectos de tipo mineralocorticoide como los de tipo glucocorticoide, por lo que se observa un aumento del volumen extracelular (por retencin renal aumentada de sodio), hipertensin arterial, edemas y alcalosis hipopotasmica. Otros factores que contribuyen a la hipertensin arterial, inducida por los GC, son el edema de pared de las arteriolas (secundario a retencin de sodio en las clulas arteriolares) que supone un aumento de la resistencia arteriolar y el aumento de la sensibilidad de la pared vascular a los estmulos presores de las catecolaminas circulantes. La alcalosis hipopotasmica es causada por el efecto aldosternico que aparece con el exceso de corticoterapia, con lo que aumenta la eliminacin renal de potasio y de hidrogeniones que da lugar a una hipopotasemia y a un incremento del pH en sangre. La hipopotasemia ocasiona alteraciones en el ECG como elevacin del segmento ST, alteraciones de la onda T, alteraciones musculares y neurolgicas (por modificacin del equilibrio del potencial de membrana). La alcalosis pone en marcha mecanismos compensatorios de tipo respiratorio como disminucin de la frecuencia respiratoria con la finalidad de retener CO2.

Acciones musculoesquelticas Tanto el exceso de una terapia con corticoides como el dficit de corticoides causan debilidad muscular. Las dosis excesivas de GC incrementan el catabolismo proteico de los msculos: inhiben la captacin y utilizacin de glucosa y estimulan la degradacin e inhiben la sntesis de protenas. Estas acciones tienen como consecuencia la reduccin de la masa muscular, y la aparicin de debilidad y fatiga. Adems se produce una disminucin de la perfusin vascular del msculo que contribuye a su menor nutricin y desarrollo. En la insuficiencia suprarrenal o enfermedad de Addison, donde disminuyen los gluco y los mineralocorticoides, la debilidad muscular se debe a una disminucin de volumen extracelular, a alteraciones hidroelectrolticas y de la glucemia. En el hiperaldosteronismo, la debilidad muscular es debida a una disminucin del potasio srico. En el Cushing yatrognico la debilidad muscular se debe a la atrofia muscular. El metabolismo seo se afecta por varios mecanismos: los GC inhiben la formacin de hueso suprimiendo la proliferacin y activacin de los osteoblastos; inhiben la reabsorcin intestinal de calcio y facilitan su eliminacin renal, lo que da lugar a un aumento de la actividad de las glndulas paratiroides y por tanto una estimulacin osteoclstica; facilitan la apoptosis de los osteoblastos y

osteocitos; inhiben la liberacin de la hormona de crecimiento, IGRF-1 y TGF-b que intervienen en la homeostasis del hueso. Los GC a dosis altas aumentan el catabolismo de las protenas seas. Todas estas acciones en conjunto favorecen la perdida sea y la osteoporosis.

Acciones sobre el sistema nervioso central (SNC) Los efectos secundarios de los GC sobre el SNC parecen ser debidos a los cambios hidroelectrolticos que generan en las neuronas. Adems el SNC tiene abundantes receptores corticoides (GR y MR) lo que explica la aparicin de cuadros como ansiedad, euforia y depresin. La carencia de cortisol en la enfermedad de Addison y su exceso en la enfermedad de Cushing o en el Cushing yatrgeno originan cuadros psiconeurolgicos que comprenden desde la sensacin de bienestar o de euforia hasta estados psicticos. Es frecuente que los GC mejoren el humor, pero pueden provocar euforia, insomnio, intranquilidad e hiperactividad motora; en ocasiones producen ansiedad y depresin o reacciones psicticas.

Acciones antiinflamatorias e inmunosupresoras Efecto antiinflamatorio: Los GC ejercen una poderosa accin antiinflamatoria con independencia de la causa que origine la inflamacin a travs de diversos mecanismos: estabilizan las membranas de las clulas oponindose a la liberacin de sustancias vasoactivas tales como la histamina, por parte de los basfilos y mastocitos; inhiben la sntesis y liberacin de interleuquina 1 de los macrfagos; inhiben el reclutamiento y adherencia de los neutrfilos al foco inflamatorio; inhiben la accin del factor inhibidor de la migracin de macrfagos; inhiben la liberacin del cido araquidnico, paso obligado para la sntesis de otros mediadores de la inflamacin (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos) capaces de aumentar la permeabilidad de los capilares con la consiguiente extravasacin de plasma al espacio perivascular. Sistema inmune: Entre los efectos de los GC sobre el sistema inmune est el aumento de neutrfilos en sangre (leucocitosis) debido al aumento de su liberacin desde la mdula sea; y la disminucin de linfocitos (linfopenia), eosinfilos, monocitos y basfilos circulantes, por aumento de su redistribucin desde la sangre hacia los rganos linfoides. Adems los GC disminuyen la respuesta de los linfocitos a los mitgenos, al inhibir la liberacin de interleuquina 1 por parte de los macrfagos y tambin de interleuquina-2, inhibiendo la proliferacin de clones de linfocitos que participan en la respuesta inmune. Los glucococorticoides inhiben el acceso de los leucocitos al foco inflamatorio, interfieren en la funcin de los fibroblastos y de las clulas endoteliales y suprimen la produccin o los efectos de numerosos mediadores qumicos de la inflamacin. En general, se afecta ms la llegada de los leucocitos al foco que su funcin y la inmunidad celular que la humoral. La leucocitosis puede ser tan intensa que puede simular una infeccin bacteriana activa. No tienen un efecto significativo sobre la produccin de anticuerpos ni sobre los niveles del complemento. Todos estos efectos sobre la inmunidad celular y humoral hacen que los corticoides sean un arma de doble filo, por una parte al favorecer la aparicin de infecciones bacterianas, vricas y fngicas y, por otro el efecto antiinflamatorio que se persigue (Tabla 5).

Acciones cardiovasculares A ellas contribuyen tanto la actividad mineralocorticoidea como la glucocorticoidea. El volumen plasmtico y el estado electroltico regulados por la actividad mineralocorticoidea desempean un papel fundamental. Su actividad aumentada y mantenida causan hipertensin arterial y su hipofuncin

hipotensin arterial. Los GC pueden ejercer un efecto inotrpico directo sobre el miocardio.