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De la bioenerg etica a la bioqu mica del ATP

Sandra Rosas Madrigal, Edgar V azquez Contreras, Mariana Peimbert Torres y Gerardo P erez Hern andez. Departamento de Ciencias Naturales. UAM Cuajimalpa.
Recibido: 22 de julio de 2010. Aceptado: 7 de septiembre de 2010 Abstract: The adenosine triphosphate (ATP) besides being a molecule needed for the exchange of energy of the organisms, carries out other indispensable functions in the cellular metabolism. The ATP is one of the principal units of the nucleic acids (DNA and RNA), his alosteric interaction with proteins allows him to establish the regulation of metabolic pathways, also it acts as a intra and extracelular messenger where plays an important rol as physiological mediator. All these properties do the ATP an essential molecule in the metabolism and the evolution of the cells. In the present work we exposed some of the principal functions that the ATP plays in several cellular activities. The synthesis of the ATP is approached briey, his rol in metabolism, his relation with proteins and biochemical evolution at the expense of the ATP. Also we described his participation in the pathways of cellular signaling and neuromodulation. Finally there is done a brief review of related diseases to deciencies in ATP-signaling and deciencies in the energetic metabolism in mitochondria. Resumen: El adenos n trifosfato o ATP adem as de ser una mol ecula requerida para el intercambio de energ a de los seres vivos, lleva a cabo otras funciones indispensables en el metabolismo celular. El ATP es una de las unidades principales de los acidos nucleicos (ADN y ARN), su interacci on alost erica con prote nas le permite establecer la regulaci on de v as metab olicas, tambi en act ua como un mensajero intra y extracelular donde juega un papel importante como mediador siol ogico. Todas estas propiedades hacen del ATP una mol ecula esencial en el metabolismo y en la evoluci on de las c elulas. 39 En el presente trabajo se exponen algunas de las principales funciones que juega el ATP en diversas actividades celulares. Se aborda de manera breve la s ntesis del ATP, su papel en el metabolismo, su relaci on con las prote nas y la evoluci on bioqu mica a expensas del ATP. Tambi en se describe su participaci on en las v as de se nalizaci on celular y neuromodulaci on. Finalmente se hace un recuento breve de las enfermedades relacionadas con deciencias en la se nalizaci on mediante ATP y con deciencias en el metabolismo energ etico en mitocondrias. Introducci on El adenos n trifosfato (ATP) es requerido por todos los seres vivos. Juega un papel cr tico y realiza diferentes funciones en el metabolismo celular como unidad de acidos nucleicos (ADN y ARN), efector alost erico de v as metab olicas, permite la producci on de intermediarios activados de una variedad de reacciones, participa como componente de coenzimas, y tambi en act ua como un mensajero intra y extracelular extracelular donde juega un papel importante como mediador siol ogico. El ATP es mejor conocido por su prominente papel en el metabolismo energ etico de las c elulas, donde es ocupado en reacciones como agente de fosforilaci on, transporte activo, plegamiento de prote nas, mantenimiento de gradientes i onicos, bioluminiscencia, y transducci on mec anica a trav es de cambios conformacionales en prote nas, por ejemplo en la contracci on muscular. Tambi en participa como donador de fosfatos para la generaci on de otros nucle otidos. La investigaci on de la funci on del ATP en diversas actividades celulares ha promovido la revoluci on de ideas y conceptos en ciertas areas de la investigaci on biol ogica. La s ntesis del ATP La estructura de la mol ecula de adenos n trifosfato (ATP) consiste en una base nitrogenada de purina (adenina) unida al carbono 1 de una pentosa (ri-

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bosa) (Figura 1). Tres grupos de fosfatos se unen al carbono 5 de la pentosa.

Figura 1. Mol ecula de ATP.

La eliminaci on y adici on de estos grupos fosfato pueden interconvertir las mol eculas de ATP, ADP y AMP. En muchos casos el ATP se encuentra coordinado a un cati on divalente, principalmente con Mg2+ 2+ y Ca ; el cati on divalente puede coordinarse con las cargas negativas de los grupos fosfatos, lo cual es necesario para el ataque nucleof lico que se lleva a cabo en los sitios activos de las prote nas que hidrolizan ATP. Las c elulas, los tejidos y los organos han evolucionado para mantener relativamente constante la concentraci on de ATP dentro de una c elula m as all a de su producci on y demanda en una variedad de usos; este proceso tambi en es conocido como home ostasis del ATP, por lo que dependiendo del estado metab olico la concentraci on de ATP en el interior de una c elula se encuentra entre 1 y 10 mM.

El ATP puede ser producido a partir de ADP y Pi (f osforo inorg anico) presente en el medio, principalmente por la v a de fosforilaci on oxidativa en mitocondrias, la fotofosforilaci on oxidativa en los cloroplastos y las bacterias fotosint eticas. Por otro lado existen sustratos donadores de fosfato que son utilizados para sintetizar ATP, mecanismo conocido como s ntesis de ATP a nivel de sustrato o fosforilaci on a nivel de sustrato, como lo que ocurre en la gluc olisis o en el metabolismo de la fermentaci on. Los carbohidratos (az ucares) son las fuentes o sustratos principales para producir el ATP. Para dar inicio a la s ntesis del ATP, estas biomol eculas deben ser descompuestas en sus componentes b asicos, como glucosa y fructosa. La glucosa como sustrato primario en la mayor a de las c elulas se descompone en CO2 por medio del proceso oxidativo conocido como respiraci on celular, en donde a partir de una sola mol ecula de glucosa se pueden producir 38 mol eculas de ATP. En los organismos eucariotas no fotosint eticos la respiraci on celular consta de tres procesos: la gluc olisis, el ciclo del acido c trico y la fosforilaci on oxidativa. En la mayor a de los organismos la gluc olisis se produce en el citosol, aunque en los protozoos quinetopl astidos, se lleva a cabo en el organelo glicosoma. En el proceso, la glucosa y el glicerol se metabolizan anaer obicamente en piruvato y por fosforilaci on a nivel de sustrato se transere el Pi al ADP generando dos mol eculas de ATP, una por la enzima fosfoglucocinasa y otra por la piruvato quinasa; la v a de la gluc olisis tambi en produce dos mol eculas de NADH y FADH2 cuyo potencial de transferencia de hidr ogeno es ocupado por la cadena de transporte de electrones para dar lugar a ATP adicional. La oxidaci on de una mol ecula de FADH2 o NADH produce entre 1 y 2 o 2 y 3 mol eculas de ATP respectivamente. En el proceso de la fosforilaci on oxidativa, el paso de electrones desde el NADH y FADH2 a trav es de la cadena de transporte de electrones produce un bombeo de protones o hidrogeniones (H3 O+ ) desde la matriz mitocondrial hacia el espacio intermembranal. Este proceso permite la acumulaci on de H3 O+ dando origen a una fuerza prot on-motriz que es la combinaci on del gradiente de pH y del potencial el ectrico a trav es de la membrana interna mitocondrial. El ujo de protones desde el espacio intermembranal hasta la matriz, proporciona parte de la fuerza necesaria para la s ntesis del ATP a partir de ADP y Pi por la ATP-sintasa. Esta enzima es un mo-

Figura 2. Home ostasis del ATP.

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tor molecular que se compone de dos sectores, el sector F0 embebido en la membrana y el sector F1 expuesto al solvente. El gradiente de H+ es ocupado para generar movimiento mec anico a trav es de las subunidades de la ATP-sintasa, cuya arquitectura expone una parte est atica, estator, en concordancia con otra parte din amica o rotor. Durante la s ntesis de ATP en la ATP-sintasa se acopla el movimiento de una subunidad que gira f sicamente en relaci on con las partes est aticas de la prote na y la uni on cooperativa de sustrato en los tres sitios activos de la enzima.

rendimiento energ etico de este proceso y el almacenamiento compacto de los l pidos en las vacuolas celulares explica por qu e la grasa es la fuente m as importante de calor as en la dieta. La mayor a del ATP en el cuerpo humano no suele ser sintetizado de novo, sino que se genera a partir de ADP por todos los procesos anteriores. As , en un momento dado, la cantidad total de ATP m as ADP se mantiene constante. Este proceso es celosamente regulado por mecanismos de retroalimentaci on y por la concentraci on de los sustratos de las enzimas de la gluc olisis y la fosforilaci on oxidativa. La respiraci on anaer obica o fermentaci on implica la generaci on de ATP mediante oxidaci on de sustratos con un aceptor de electrones diferente al O2 ; en organismos procariotas se pueden utilizar m ultiples aceptores de electrones que incluyen nitratos, sulfatos o CO2 . Estas reacciones conducen a los procesos ecol ogicamente importantes de la desnitricaci on, la reducci on de sulfato y la acetog enesis, respectivamente. En estas c elulas la mayor a de la s ntesis del ATP se lleva a cabo en la membrana plasm atica. El ATP tambi en se puede sintetizar a trav es de varias reacciones llamadas de reposici on catalizadas por enzimas tipo nucle osido difosfato quinasas y guanido-fosfotransferasas, que utilizan otros nucle osidos trifosfato como donantes de fosfatos de alta energ a. En los organismos con cloroplastos, el ATP se sintetiza en la membrana de los tilacoides gracias a las reacciones dependientes de luz en la fotos ntesis en un proceso llamado fotofosforilaci on. Aqu , la energ a de los fotones de luz se utiliza para bombear protones a trav es de la membrana del cloroplasto. Esto produce la fuerza prot on-motriz e impulsa a la ATP sintasa, exactamente como ocurre en la fosforilaci on oxidativa. Enlaces de alta energ a Uno de los conceptos m as u tiles en biolog a cuantitativa es la correlaci on energ etica de cambios bioqu micos con el metabolismo a trav es de mol eculas que se consideran tienen enlaces de alta energ a. Existen objeciones al t ermino que pueden llevar a malos entendidos sobre la naturaleza de la cuanticaci on a considerar. Cuando se habla de energ as de enlace qu mico se debe distinguir entre la representaci on concisa de enlace y la descripci on detallada del proceso im-

Figura 3. La ATPsintasa.

La mayor parte del ATP sintetizado en la mitocondria se utilizar a para los procesos celulares en el citosol, por lo que debe ser exportado. La membrana interna contiene un antiportador, la ADP/ATP translocasa, que es una prote na integral de la membrana que intercambia el ATP desde la matriz con el ADP en el espacio intermembranal. Para producir al ATP es necesario tambi en Pi, este es introducido a la matriz por medio del acarreador de fosfato que disipa el gradiente de protones al mover un prot on por cada fosfato que transloca. Los l pidos tambi en son una fuente importante de ATP. Los l pidos se degrandan en acidos grasos, que a su vez, se pueden degradar en acetil-CoA por medio de la beta-oxidaci on. Cada ronda de este ciclo reduce la longitud de la cadena de acilo en dos atomos de carbono produciendo una mol ecula de NADH y una de FADH2 , que se utilizan para generar ATP por la fosforilaci on oxidativa. Debido a que los acidos grasos son mol eculas que contienen muchos atomos de Carbono se puede generar una gran cantidad de poder reductor por la beta-oxidaci on. El alto

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plicado, como lo es en bioqu mica, el t ermino de enlace de alta energ a. El t ermino de energ a de enlace tiene una denici on clara en el campo de la energ etica y se reere al propio rompimiento de un enlace covalente entre dos atomos, tomando como ejemplo al ATP,

transferencia de grupo se reere a la energ a de la transferencia de una mol de un grupo substituyente que pasa de una mol ecula donadora a una mol ecula aceptora. En una enzima que hidroliza ATP la reacci on puede ser escrita como se muestra en la gura 4. Si cada paso es un equilibrio termodin amico, entonces la energ a total del proceso es la suma de la energ a de uni on (Guni a de hidr olisis on ), la energ (Ghidrol ) o transferencia de grupo y la energ a sis de liberaci on de productos (Gout ). La energ etica total debido a este proceso resulta en energ as favorables en el orden de 5 a 9 kcal/mol que son com unmente usadas para movimiento mec anico de prote nas o para activar reacciones en otras enzimas. La evoluci on molecular de varias familias de prote nas que unen ATP parece estar centrado en el uso de la energ a de uni on Guni on del ATP, por ejemplo en el sitio activo de la ATP-sintasa es la uni on del ATP aporta 6 kcal/mol y se traduce en trabajo mec anico a trav es de cambios conformacionales de la prote na. Por otro lado la energ etica de hidr olisis Ghidrol en la misma ATP-sintasa es cercana a sis cero, pero la transferencia del fosfato al agua en el sitio activo provee los arreglos moleculares locales que facilitan la liberaci on de productos y el movimiento rotacional de otras partes de la enzima. Se ha estimado que el acoplamiento de la energ a del gradiente de H+ , la energ a de uni on de sustratos y el movimiento mec anico hacen de la ATP-sintasa una prote na que trabaja con una eciencia cercana a 100 %. Las prote nas y el ATP Muchas familias de prote nas han desarrollado la capacidad de realizar diferentes procesos a costa del ATP. Por ejemplo, la reacci on de defosforilaci on del ATP puede ser utilizada para llevar a cabo otras reacciones, para se nalizaci on, para transportar mol eculas a trav es de membranas, o bien para generar movimiento. Tambi en hay muchas otras familias de prote nas que requieren del ATP como regulador alost erico, en estos casos la energ a de uni on de la mol ecula en el sitio alost erico produce cambios en la estructura que modican las caracter sticas del sitio activo. Algunas ATPasas transmembranales funcionan como transportadores importando metabolitos requeridos en el interior de las c elulas, mientras que otras exportan toxinas y desechos celulares. Un ejemplo de las ATPasas transmembranales es la AT-

El rompimiento del enlace covalente ox geno fosfato requiere aproximadamente 100 kcal. Por otro lado en bioqu mica el inter es cuantitativo se reere al potencial qu mico o energ a libre cuando un compuesto como el ATP transere uno de sus grupos substituyentes a otra mol ecula como al agua,

En este sentido la reacci on de transferencia depende de la naturaleza de la mol ecula aceptora, as como el car acter del grupo donador y el medio en el que ocurre la reacci on, por lo que la energ a de transferencia del grupo fosfato terminal del ATP con el agua en una soluci on acuosa es de G = 7.5 kcal/mol, 4 con la formaci on de ADP2 y HPO 2 . Por otro lado, si se eval ua la transferencia del grupo fosfato de la glucosa-6-fosfato al agua el valor que se obtiene es de G = 3 kcal/mol. Dado que el G es negativo signica que la reacci on es espont anea, de tal forma que la energ a de transferencia de grupo del ATP es mayor que la de la glucosa-6-fosfato, o dicho de otro modo el ATP tiene un enlace de alta energ a mayor que el de la glucosa-6-fosfato. Hay que notar que las unidades de enlace de alta energ a son kcal/mol, por lo que la energ a de

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Enz + ATP + H2 O Enz ATP + H2 O Enz ADP Pi Enz + ADP + Pi 1 2 3


Figura 4

Pasa de hidr ogeno-potasio que acidica el interior del est omago para poder llevar a cabo la digesti on, este tipo de transportadores se autofosforilan transriendo el fosfato gama del ATP a un aspartato y posteriormente se desfosforilan (hidr olisis), estos ciclos de fosforilaci on-defosforilaci on genera los cambios conformacionales que permiten la entrada de iones potasio a la c elulas de la mucosa g astrica y la salida de iones de hidr ogeno al interior del est omago. La variedad de ATPasas involucradas en la generaci on de movimiento es grande, van desde las helicasas que desenredan el DNA, o las chaperonas, que ayudan al plegamiento de las prote nas, hasta la actina que est a involucrada en varios procesos como la divisi on celular y la contracci on muscular. Se pueden hacer cuatro grandes generalizaciones acerca de las caracter sticas de la mayor a de las prote nas que utilizan el ATP para generar una fuerza motriz, estas generalizaciones tambi en aplican para otras ATPasas que ocupan grandes movimientos conformacionales para llevar a cabo su funci on. En primer lugar, el ATP y un cati on divalente se unen a la prote na entre dos dominios (o bien entre dos subunidades), donde el sitio de uni on a ATP se forma a partir de un conjunto de amino acidos que favorecieron el arreglo estructural de reconocimiento del ATP, y se conservaron en prote nas de muchos organismos. La uni on del ATP entre distintas caras promueve cambios conformacionales que se magnican en regiones que se mueven como bisagras. Hacer un peque no movimiento en una bisagra puede implicar un movimiento dr astico en lugares lejanos del sitio de uni on. En segundo lugar existe un motivo o regi on estructural caracter stico de la uni on de los nucle otidos de adenosina que es un rizo muy exible rico en glicinas (tambi en llamado rizo-P, o P-loop), el cual forma puentes de hidr ogeno con los grupos fosfato del ATP a trav es de las amidas del esqueleto pept dico. En la mayor a de las ATPasas, el rizo-P se acompa na de otros amino acidos, altamente conservados en cada familia de prote nas, que est an involucrados en la uni on de la adenina.

En tercer lugar, suele existir un residuo acido muy conservado que permite acomodar y activar una mol ecula de agua para que se realice la transferencia del fosfato gama del ATP. Por u ltimo, para que estas prote nas lleven a cabo su funci on, debe poder detectar la diferencia entre ATP y sus distintos productos de fosforilaci on; esta acci on se lleva a cabo ya sea por la interacci on directa entre un residuo de carga positiva y el fosfato gama del ATP, o bien, indirectamente a trav es de un residuo con carga negativa que se une a un cati on divalente (Mg2+ normalmente) en contacto con el fosfato . Evoluci on de prote nas y el ATP El estudio de genomas completos de Bacterias, Archeobaterias y Eucariotes ha permitido proponer que el plegamiento de las primeras prote nas corresponde al de las hidrolasas de nucle otidos trifosfato. Dicho plegamiento consiste de tres capas, una hoja beta rodeada por alfas h elices, y de la presencia de un rizo exible rico en glicinas (rizo-P) que une a la hoja beta con las h elices. Estas prote nas ancestrales catalizaban reacciones de hidr olisis, de fosfotransferencia y de s ntesis de enlaces Carbono-Nitr ogeno, en todos los casos con la ayuda de ATP. Sus funciones estaban relacionadas con la interconversi on, distribuci on y producci on de n ucleotidos y cofactores. A ra z de estas prote nas se origina el metabolismo, muy probablemente a partir de rutas relacionadas a la s ntesis de purinas. Ahora bien, no s olo este plegamiento requer a ATP, se estima que alrededor del 70 % de las enzimas primitivas usaban ATP como cofactor. Estos an alisis bastante recientes refuerzan la hip otesis del mundo prebi otico de ARN, estableciendo un escenario donde las primeras enzimas tuvieron que estar relacionadas con la s ntesis de nucle otidos. Actualmente el plegamiento de las hidrolasas de nucle otidos trifosfato es muy popular en todos los genomas y est a involucrado en muchas rutas metab olicas, particularmente en el metabolismo de purinas y pirimidinas, as como en la s ntesis de clorola y porrinas. ATP y v as de se nalizaci on celular El ATP adem as de tener un papel importante en el metabolismo celular, tambi en act ua como un mensajero intra y extracelular. La c elula al ser capaz de

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responder a determinados est mulos externos, adapta su metabolismo o altera el patr on de expresi on de genes dando lugar a variaciones en la expresi on g enica. Estas se nales qu micas son cruciales para coordinar las respuestas siol ogicas. La cadena de eventos que convierte una determinada se nal o est mulo, en otra se nal o respuesta espec ca se le conoce como transducci on de la se nal. Se nalizaci on intracelular El ATP es empleado por cinasas o fosfotransferasas, prote nas encargadas de transferir grupos fosfatos del ATP a una mol ecula espec ca como l pidos, carbohidratos, amino acidos y nucle otidos, en un proceso conocido como fosforilaci on. La fosforilaci on de prote nas o l pidos de la membrana son una forma com un de transducci on de se nales. Un estimulo externo en la c elula que sea capaz de inducir la fosforilaci on de una prote na por una cinasa en la membrana celular, puede activar una serie de mecanismos moleculares en el interior de la c elula que lleven a la activaci on de mol eculas conocidas como segundos mensajeros. Uno de los segundos mensajeros m as importantes y utilizado por la c elula es el AMP c clico (AMPc) cuya s ntesis depende fundamentalmente del ATP. El AMPc se forma a partir del ATP por la acci on de la enzima adenilato ciclasa y a su vez es degradado a AMP por la enzima AMPc fosfodiesterasa. Una de las funciones del AMPc en la c elula es la regulaci on de la activaci on de genes espec cos a trav es de prote nas cinasas. Investigaciones han demostrado que el aumento del AMPc activa la transcripci on de genes espec cos que contienen una secuencia reguladora denominada elemento de respuesta a AMPc o CRE . En este caso, la se nal viaja desde el citoplasma al n ucleo a trav es de la subunidad catal tica de la prote na cinasa A (PKA), que entra en el n ucleo, y fosforila al factor de transcripci on CREB, activando genes inducidos por AMPc los cuales desempe nan un papel importante en el control de la proliferaci on, la supervivencia y la diferenciaci on de diversos tipos de c elulas. Adem as el AMPc tambi en puede regular canales i onicos independientemente de la fosforilaci on de las prote nas, esto a trav es del aumento en las concentraciones intracelulares de calcio. Esta forma de transducci on de se nales es particularmente importante en la funci on cerebral, aunque est a involucrada en la regulaci on de multitud de procesos celulares.

Se nalizaci on extracelular El ATP, el adenos n difosfato (ADP) o la adenosina son reconocidos por los receptores purin ergicos. En los seres humanos, esta se nalizaci on tiene un papel importante tanto en el sistema nervioso central como en el perif erico. La liberaci on de ATP en las sinapsis de los axones y la neurogl a activa los receptores de membrana purin ergicos conocidos como P2, los cuales juegan un papel importante en procesos celulares como la neurotransmisi on excitatoria, la funci on pulmonar, nocicepci on, audici on, apoptosis y la agregaci on plaquetaria. Los receptores P2 se clasican en dos clases principales: los receptores P2X y P2Y. Los receptores P2X representan una familia de canales i onicos activados por ligando, con permeabilidad a Na+ , K+ y Ca2+ . Los P2Y son receptores acoplados a prote nas G (metabotr opicos) a menudo relacionados con la activaci on de fosfolipasa C que modulan el calcio intracelular y los niveles de AMP c clico. Neuromodulaci on por ATP Diversas evidencias muestran que las se nales desencadenadas por ATP y adenosina contribuyen a modular la liberaci on de algunos neurotransmisores como la acetilcolina, noradrenalina, serotonina, dopamina y glutamato. Los mecanismos de respuesta propuestos son: la activaci on de los receptores P2X quienes permiten que el Ca2+ ingrese en la c elula, incrementando las concentraciones intracelulares y favoreciendo la liberaci on del neurotransmisor. En el caso de los receptores P2Y, cuando estos se estimulan, se generan segundos mensajeros a trav es de la activaci on de prote nas G. La formaci on de IP3 y la movilizaci on de Ca2+ pueden estimular una variedad de v as de se nalizaci on que incluyen la proteincinasa C (PKC), la fosfolipasa A2 (PLA2), los canales de K+ dependientes de Ca2+ , la oxido n trico sintasa y la generaci on de oxido n trico. El diacilglicerol (DAG), a su vez, puede tambi en estimular a la PKC, que activa, entre otras, las prote na cinasas activadas por mit ogenos (MAPK) favoreciendo el ujo de Ca2+ al interior de la c elula v a canales de Ca2+ activados por voltaje. Como se puede apreciar son diferentes las v as que los receptores purin ergicos pueden emplear para llevar a cabo sus funciones, siendo estas s olo algunas de las muchas formas que pueden activarse tras su estimulaci on (Galindo and Flores 2006).

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Receptores para ATP en algunas enfermedades del Sistema Nervioso Los receptores de nucle otido y nucle osido participan en enfermedades del sistema nervioso central y perif erico. Se ha observado que tras un estado de estr es metab olico, isquemia o traumatismo cerebral, existe una liberaci on de ATP al espacio extracelular. El ATP act ua a trav es de la activaci on de los receptores purin ergicos, incrementando las concentraciones intracelulares de calcio, lo que induce la activaci on de una serie de mecanismos moleculares que puede desencadenar en la muerte de la c elula. En c elulas granulosas de cerebelo, se ha observado que el ATP act ua como un mediador de la muerte neuronal debido a que ocasiona inamaci on celular, liberaci on de deshidrogenasa l actica y fragmentaci on nuclear, por lo que en este tipo de c elulas el ATP liberado o sacado de las rutas metab olicas normales debido a una lesi on puede participar en eventos neuronales degenerativos. Cuando se lesionan las neuronas de la m edula espinal, se incrementa la expresi on del receptor P2X7; sin embargo, cuando este receptor se bloquea, se favorece la recuperaci on funcional y disminuye la muerte celular en la zona peritraum atica. As , diversos hallazgos indican que el receptor P2X7 juega un papel importante en la inducci on de mecanismos de apoptosis en las c elulas neuronales y que quiz a, la interferencia del sistema ATP ergico excitatorio, es decir el bloqueo de los receptores P2X7 podr a proveer neuroprotecci on en los casos de isquemia cerebral.

Enfermedades mitocondriales Las enfermedades mitocondriales se deben principalmente a un defecto en la capacidad de la regulaci on de la s ntesis de ATP celular. Estas enfermedades tienen una incidencia considerable en la poblaci on, se presentan como enfermedades multisist emicas y afectan a tejidos con alta demanda energ etica, frecuentemente m usculo y sistema nervioso. Por ello, las citopat as mitocondriales ocasionan trastornos muy graves, en general producen s ndromes neurodegenerativos asociados a encefalomiopat as como el s ndrome de Leigh (LS), una encefalopat a subcortical progresiva, el s ndrome de Kearns-Sayre (KSS), el s ndrome de Pearson, la atroa optica de Leber (LHON), la neuropat a, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP), la epilepsia miocl onica con bras rojo rasgadas (MERRF) y la encefalomiopat a mitocondrial con acidosis l actica y accidentes cerebrovasculares (MELAS). La disfunci on mitocondrial tambi en se ha asociado a entidades neurodegenerativas de alta incidencia, como las enfermedades de Alzheimer, Huntington y Parkinson. Lecturas recomendadas 1. Voet D. y Voet, J. G., Bioqu mica. M edica Panamericana, Buenos Aires, Argentina. 2006. 2. Nelson, D. L. y Cox, M. M., Lehninger Principios de Bioqu mica. Ediciones Omega, Barcelona. 2008.
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