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Al b e r t o C a n e l o Bl a s / M d u l o d e F a r m a c i a I

ANSIOLTICOS, SEDANTES E HIPNTICOS

INTRODUCCION

BENZODIAZEPINAS

Las BZD estn entre las medicinas ms corrientemente prescritas en el mundo. En el ao 1985, se prescribieron 61 millones de recetas en los Estados Unidos !" de todas las prescripciones#, encontrndose seis BZD entre los $5 productos ms prescritos. La primera usada con %ines ansiol&ticos %ue el 'lordia(ep)*ido. +ctualmente se ,an lle-ado a sinteti(ar casi $.. BZD, / en el mercado e*isten alrededor de 5.. FARMACOQUIMICA: 0e denomina BZD a un n1cleo 2u&mico bsico a partir del cual, por sustituciones en las posiciones 1, ! / 5, se obtienen una serie de %rmacos deri3ados con propiedades ansiol&ticas, ,ipn)ticas, anticon3ulsi3antes /4o rela5antes musculares.

+tra3iesan %cilmente la barrera ,ematoence%lica por su alta liposolubilidad Usar por 3&a =.:. en casos mu/ espec&%icos. En caso de 3&a =.8., utili(ar el m1sculo deltoides> las 1nicas BZD 2ue tienen una absorci)n predictible por esta 3&a son el 8ida(olam / el Lora(epam. En su5etos obesos o en ancianos su acti3idad puede prolon-arse por la uni)n a te5ido -raso / disminuci)n del metabolismo ,eptico respecti3amente. 0on %rmaco depresores selecti3os del 0?'.

ACCION FARMACOLO:ICA: MECANISMO DE ACCION

CLASIFICACION DE BZD
1.
* * * * * * * * *

Segn el e e!"# $%e$#n&e%'n"e ()e $%#&)!en: BZD PREPONDERANTEMENTE ANSIOLITICAS LE+OTAN,, ANSIUM, ATI3AN, TIADIPONA, ALPAZ,, +ANA+, TOLESTAN, ATENUAL,, SEDATI3AL TRAN+ENE FRISIUM,, URBADAN, T'- . / 0 1 2g T'- . 1 0 4 2g T'- . 45 2g T'- . 6,45, 6,5 0 1 2g C#2$ . 1 0 4 2g C#2$ . /6 2g C7$8 . 5 0 16 2g C#2$ . 16 0 46 2g

Broma(epan Lora(epan Benta(epan +lpra(olam 'lo*a(olam 6eta(olam 'lora(epato 'lordia(epo*ido 'loba(am

7acilitan la transmisi)n -aba@r-ica / disminu/en el recambio de al-unos neurotransmisores como noradrenalina, serotonina, acetilcolina / dopamina, lo 2ue contribu/e a su e%ecto sedati3o / ansiol&tico. +l incrementar la acti3idad del receptor de BZD sitioA B#, estrec,amente en contacto con el comple5o i)nico C+B++, permiten una ma/or acti3aci)n de los canales de 'lA por el C+B+, permitiendo 2ue el ion %lu/a al interior de la membrana, in,ibiendo la e*citabilidad neuronal. Los receptores de BZD son de dos tiposD B1 / B$. Los B1, son los ms comunes en el cerebelo / corte(a cerebral / participan en la mediaci)n del sueo. Los B$ in%lu/en en la co-nici)n, memoria / control motor. 0e ,allan principalmente a ni3el de la corte(a acci)n anticon3ulsi3ante#, ,ipocampo / am&-dala acci)n ansiol&tica#, / en menor cantidad en el tlamo / base del cerebro acci)n sedati3a#. Eltimamente se ,a estado traba5ando en el desarrollo de a-onistas parciales 2ue posean e%ectos ansiol&ticos, pero sin sedaci)n ni s&ndrome de abstinencia como es el caso del +becarnil.

* * * * *

BZD PREPONDERANTEMENTE HIPNOTICAS 7lunitra(epan ROH9PNOL, C#2$ . 1 2g Lormeta(epan BIDORMIL, C#2$ . 1 0 4 2g Esta(olam SEDAREST, T'- . 4 2g 8ida(olam DORMONID, C#2$ . 15 2g, A2$ . 5, 15 0 56 2g 9ria(olam SOMESE T'- . 6,145 0 6,45 2g

EFECTO FARMACOLO:ICO:
Segn el "=$# &e BZD e2$le'&' $)e&en $%#&)!=% e e!"#: +?0=;L=9=';D 0on %rmacos 2ue reducen los di3ersos estados de ,ipere*citaci)n ner3iosa tensi)n, ansiedad, an-ustia#, sin ma/or o nin-una tendencia al sueo. F=G?H9=';D 0on %rmacos 2ue inducen un estado de sueo seme5ante al natural, es decir, re3ersible ante determinados est&mulos e*ternos. +?9=';?:UL0=:+?9ED 0on %rmacos 2ue suprimen o in,iben las con3ulsiones de di3ersos or&-enes, entre ellos la epilepsia. IEL+J+?9E 8U0'UL+ID 0on %rmacos 2ue rela5an la musculatura es2uel@tica indicndose en las contracturas e ,iperton&a muscular.

BZD PREPONDERANTEMENTE ANTICON3ULSI3ANTE 'lona(epan RI3OTRIL, C#2$ . 6,5 0 4 2g :"8 #%'l . 4,5 2g;2l BZD PREPONDERANTEMENTE RELA<ANTE MUSCULAR 9etra(epan M9OLASTAN, C#2$ . 56 2g

FARMACOCINETICA:

INDICACIONES

0e absorben bien por :.;. alcan(ando picos plasmticos entre los <. minutos / las 8 ,oras. 9ienen metabolismo ,eptico solicitar pruebas ,epticas pre3ias#. +un2ue pueden pro3ocar inducci)n en(imtica, este e%ecto es de poca si-ni%icancia cl&nica en ,umanos. +lta biodisponibilidad / liposolubilidad.

+nsiedad -enerali(ada BZD de 3ida media intermedia o lar-a / de inicio de acci)n rpido#. +nsiedad anticipatoria en 9rastorno de pnico +lpra(olam, 'lona(epam, Lora(epam, Dia(epam#. +nsiedad por retirada del respirador Ieacci)n a-uda al estr@s =nducci)n /4o mantenimiento del sueo en insomnio por ansiedad,

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con BZD de 3ida media corta / de rpido inicio de acci)n> tambi@n 1tiles en pesadillas, terrores nocturnos / sonambulismo por la disminuci)n de la %ase !#. Greanestesia / post2uir1r-icos 0&ndromes con3ulsi3os epilepsia# / status epil@ptico Dia(epam# Iela5antes musculares Dia(epam,# +lco,olismo a-udo %ase de abstinencia# 0&ndromes dolorosos de corta duraci)n En%ermedades psicosomticas colon irritable# Endoscopias, cateterismos +-itaci)n senil psicomotri( Delirium como au*iliar de los antipsic)ticos D Dia(epam, 'lordia(ep)*ido o Lora(epam =.:.# Ieacciones dist)nicas a-udas o miocl)nicas Dia(epam, 'lona(epam#. =n%arto a-udo del miocardio, Dia(epam, $A1. m-, $ a ! 3eces al d&a disminu/e la e*citaci)n simptica prote-iendo al paciente de la arritmia card&aca s1bita#. +-itaci)n de cual2uier naturale(a man&a, psicosis...#, Lora(epam =.8., 'lona(epam. La*itud muscular + dosis con3encionales no producen e%ectos importantes en el sistema cardiorespiratorio> incluso en sobredosis suelen ser se-uras / no producen marcada depresi)n respiratoria por el incremento compensatorio del 3olumen corriente# siempre / cuando no se combinen con otros depresores del 0?' como el alco,ol. La depresi)n respiratoria /4o ,ipotensi)n / ta2uicardia se presentan ms 2ue todo con dosis preanest@sicas de 8ida(olam, especialmente si se combina con -randes dosis de 7entanilo. Disminuci)n de la a-ude(a mental / de las ,abilidades motoras Las BZD se asocian a un ries-o !.9 3eces ma/or de accidentalidad automotri( 2ue el de los su5etos controles# +-itaci)n parad)5ica Dia(epam, 'lordia(ep)*ido# 0edaci)n, somnolencia Gotenciaci)n de los e%ectos de barbit1ricos o alco,ol o antidepresi3os. 7otosensibilidad 3isi)n borrosa# Despertar prematuro con insomnio de rebote 9ria(olam, 8ida(olam#. +ta*ia con dosis altas o en ancianos / ma/or ries-o de ca&das el ries-o se incrementa en 1.8 3eces#. Gueden ser terato-@nicas paladar ,endido# +ler-ias cutneas / ce%aleas La amnesia anter)-rada relacionada con aspectos bio-r%icos# se presenta 1 a < ,oras despu@s de la toma de BZD de acci)n corta principalmente como en el caso del 9ria(olam por compromiso de la trans%erencia de datos a las reas corticales ,ipocmpicas donde son almacenados memoria epis)dica#, sin compromiso de la memoria inmediata, ni de la retr)-rada. Gresentan menor ries-o de abuso / dependencia 2ue los barbit1ricos. 0&ndrome de apnea obstructi3a del sueo 8iastenia -ra3is =nsu%iciencia respiratoria Fepatopat&a disminuir la dosis#. =nsu%iciencia renal disminuir la dosis en un tercio por disminuci)n de la alb1mina#. Claucoma

Embara(o / lactancia 'ate-or&a D# 8enores de 18 aos K# Est demostrado 2ue los alco,)licos / sus parientes cercanos tienen un ma/or ries-o de abuso de BZD tolerancia cru(ada# / por ello debe e3itarse la prescripci)n de estos psico%rmacos en tales pacientes.

POSOLO:IA

Gara iniciar tratamiento, dar la mitad de la dosis promedio e ir incrementando en un $5" la dosis cada $ d&as ,asta la me5or&a. Ie3isar cada $ a ! meses. Gara suspender, disminuir el $5" cada < d&as. La interrupci)n brusca puede dar ata*ia, parestesias, depresi)n, insomnio, despersonali(aci)n e incremento de la sensibilidad a est&mulos. Gor todo lo anterior, deben darse las dosis ms ba5as posibles, e3itando utili(arlas como ,ipn)ticos por ms de 1. noc,es / como ansiol&ticos por ms de 5 semanas, en especial si se utili(a +lpra(olam, 9ria(olam o Lora(epam / en pacientes con 9rastorno de pnico uso cr)nico# o con trastorno de personalidad pasi3oA a-resi3a, ,istri)nica, somato%orme o ast@nica.

RAM

CONTRAINDICACIONES

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CLASIFICACION DE BZD Las BZD son clasi%icadas en tres -rupos se-1n la duraci)n de su acci)n. 0e mencionarn s)lo aspectos no contemplados en los apartes anterioresD 1. DE ACCIN CORTA: 0on las BZD 2ue ms posibilidad tiene de desarrollar s&ndrome de abstinencia. 0u 3ida media en promedio es in%erior a 5 ,oras> suelen implicarse en intentos suicidas / poseen metabolitos acti3os. TRIAZOLAM F'%2'!#!=n>"=!'D 3ida media L <A8 ,#.

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F'%2'!#&=n'2='D Ipido inicio de acci)n> no altera el sueo IE8> disminu/e la %ase !, pero incrementa el tiempo total de sueo disminu/endo el n1mero de despertares durante el mismo. In&=!'!=#ne8D Fipn)tico. Greanest@sico. D#8=8D ..1$5A..5 m-4d&a P%e!')!=?nD 8a/ores reacciones parado5ales insomnio de rebote# / amnesia anter)-rada. ?o debe darse concomitantemente con 6etocona(ol o =tracona(ol debido a la competici)n en(imtica 'MG<+# 2ue podr&a conducir a un incremento de los ni3eles plasmticos de los a(oles / por ende a un alto ries-o de arritmias card&acas :ar,e et al., 199!#. MIDAZOLAM In&=!'!=#ne8D Fipn)tico potente, preanest@sico. D#8=8D <.$5A15 m-4d&a> ..15A..$ m-4N- nios# P%e!')!=?nD Guede dar amnesia anter)-rada. ?o debe darse concomitantemente con 6etocona(ol, =tracona(ol o Ii%ampicina debido a la competici)n en(imtica 'MG<+<4!# 2ue podr&a conducir a un incremento de los ni3eles plasmticos de los a(oles / por ende a un alto ries-o de arritmias card&acas o a la disminuci)n si-ni%icati3a de los ni3eles plasmticos / del e%ecto terap@utico de la BZD por la administraci)n de Ii%ampicina concomitante. 4. DE ACCIN INTERMEDIA: 9ienen una 3ida media promedio de 6 a 1$ ,oras. O.'@e$'2 F'%2'!#!=n>"=!'D =nicio de acci)n lento In&=!'!=#ne8D +nsiol&tico> de elecci)n en ancianos / pacientes con trastornos renales o ,epticos. D#8=8D <.A6. m-4d&a en < tomas. L#%'@e$'2 In&=!'!=#ne8D +nsiol&tico potente> puede ser 1til en 9rastorno de pnico> se-uro en ancianos, ne%r)patas / ,epat)patas, pero presenta -randes ries-os de s&ndrome de abstinencia. D#8=8D ..5A6 m-4d&a $ m-# :.;. o 0.L. ...5 m-4N-4d&a#. 8*imo 1. m- =.8. absorci)n rpida constante L 1.5 ,oras# o =.:. Al$%'@#l'2 In&=!'!=#ne8D 9rastorno de pnico solo o asociado# ',ouinard et al., 198$ > Ballen-er et al., 1988 0c,Bei(er et al., 1988 > ',arne/ O Poods, 1989#> ansiol&tico potente 8un5acN et al., 1989#> ansiedad asociada con s&ntomas depresi3os sensibili(a los receptores 5AF9$# Foe,nA0aric et al., 1988#. D#8=8D En ansiedad, ..$5A..5 m- < 3eces 4 d&a> en trastorno de pnico, 1.5A6 m-4d&a m*imo 8 m-# di3ididos en < a ! tomas. P%e!')!=#ne8D Debido a su metabolismo por la 'MG<+<4!, debe tomarse con precauci)n en pacientes 2ue reciben concomitantemente 6etocona(ol, 9er%enadina, macr)lidos o ?e%a(odone. Te2'@e$'2 In&=!'!=#ne8D Fipn)tico con sedaci)n residual m&nima le3e en las maanas#. =mita el sueo %isiol)-ico / por ello se acerca al ,ipn)tico ideal. D#8=8D 15A<. m-4d&a. Fl)n="%'@e$'2 In&=!'!=#ne8D Fipn)tico, sedante, preanest@sico. D#8=8D 1A! m-4d&a m*imo 6# por m*imo ! semanas. En ancianos utili(ar ..5 m-. P%e!')!=#ne8D +mnesia anter)-rada, pero sin s&ntomas de abstinencia. Cl#n'@e$'2

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F'%2'!#&=n'2='D E%ecto C+B+ modulador al unirse a las subunidades espec&%icas del receptor C+B++. In&=!'!=#ne8D Fipn)tico, sedante potente, anticomicial> 9rastorno de pnico solo o asociado# a dosis de <A6 m-4d&a> 9rastorno bipolar resistente pro%ila*is / episodio man&aco# a dosis de $A16 m-4d&a> 9rastorno de 9ourette, deto*i%icaci)n de BZD, 9.;.'., mioclon&as nocturnas, a-itaci)n, a-resi3idad ',ouinard et al., 198<# / discinesia tard&a. D#8=8D 1.5A1. m-4d&a m*imo $.# en $ a < tomas iniciar con ..5 m- c41$ ,oras# ...QA1 m-.4N-.4d&a#. ?i3eles plasmticos en epilepsia miocl)nica L 15AQ5 n-r.4ml. E e!"#8 '&Ae%8#8: +ta*ia, sedaci)n, dis%unci)n se*ual. P%e!')!=#ne8D E3itar su uso concomitante con =8+;Rs, anticoa-ulantes / anticon3ulsi3antes.

/. DE ACCIN PROLON:ADA: :ida media promedio de ms de 1$ ,oras 5.A1$. ,oras por sus metabolitos#. 9ienden a acumularse con repetidas dosis, lo 2ue incrementa el ries-o de sedaci)n diurna / disminuci)n de concentraci)n / memoria. 0uelen ser de ba5a potencia. FLURAZEPAM F'%2'!#&=n'2='D El porcenta5e de sueo IE8 se disminu/e, con un incremento en la etapa $ del ?IE8 / reducci)n de la < / !. In&=!'!=#ne8D Fipn)tico. D#8=8D 15A!5 m-4d&a <.# P%e!')!=#ne8D 'omo ,ipn)tico, el e%ecto puede prolon-arse en el d&a. Usar con cuidado en ancianos. 0&ndrome de retiro menos se3ero. CLORAZEPATO In&=!'!=#ne8D +nsiol&tico D#8=8D $. m-4d&a 1.A5.#. P%e!')!=#ne8D ?o usar en pacientes con aclor,idria, ni anemia perniciosa, ni con anticidos. DIAZEPAM In&=!'!=#ne8D Iela5ante muscular> en tratamiento de supresi)n de dro-as psicotr)picas. +nticomicial. +nsiol&tico. 9rastorno de pnico ?o/es et al., 198!#. D#8=8D 5A!. m-4d&a como ansiol&tico en $ a ! tomas. 1. m- 4 d&a como ,ipn)tico. La administraci)n =.8. o =.:. puede repetirse cada < a ! ,oras> la dosis en nios es de ...!A..$ m- 4 N-. CLORDIAZEP+IDO F'%2'!#!=n>"=!'D Grimera BZD. 8etabolitos acti3osD Desmetildia(ep)*ido 3ida media L 1.A18 ,oras#> Demo*epam 3ida media L 1!A95 ,oras# / Desmetildia(epam. Goco potencial de abuso por inicio lento de acci)n. In&=!'!=#ne8D +nsiol&tico. 0e ,a descrito al-una utilidad en depresiones ansiosas, asociado a +mitriptilina, 1. m-4d&a. Etil en deto*i%icaci)n alco,)lica. D#8=8D 15A1.. m-4d&a. En caso de s&ntomas de abstinencia se3eros, 5.A1.. m- =.:. cada $ a ! ,oras si es necesario. BROMAZEPAM F'%2'!#!=n>"=!'D 8etabolito acti3oD <A,idro*ibroma(epam 3ida media ma/or de $. ,oras#. In&=!'!=#ne8D +nsiol&tico sin ser ,ipn)tico, ni miorela5ante#> %obias / a-resi)n ..15 m-4N-#. D#8=8D 1.5A1$ m-4d&a QUAZEPAM F'%2'!#!=n>"=!'D 8etabolitos acti3osD $Ao*o2ua(epam / ?Adeal2uilA$Ao*o2ua(epam desal2uil%lura(epam# 3idas medias L <9 / Q< ,oras respecti3amente#. =n&=!'!=#ne8D

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Fipn)tico D#8=8D Q.5A15 m- 4 d&a HIPNOTICOS NO BENZODIAZEPINICOS

ZOPICLONA F'%2'!#&=n'2='D Fipn)tico no BZD del tipo de las ciclopirrolonas 2ue se %i5a a los receptores BZD BA1 / BA$ del cerebro, con poca somnolencia diurna, similar al placebo e in%erior a la producida por el 9ema(epam. Groduce disminuci)n de la latencia del sueo / de la etapa 1 menor 2ue la producida por BZD 7lemin- et al., 1988#. =ncrementa el tiempo total de sueo, sin a%ectar la ar2uitectura de las etapas < / !. +umenta la latencia del IE8 / disminu/e su duraci)n 6im et al., 199<#. E e!"#8 '&Ae%8#8: Guede dar trastornos de memoria anter)-rada durante el primer d&a de tratamiento. Gotencia la acci)n sedanteA,ipn)tica de los barbit1ricos, alco,ol / BZD. ?o produce s&ntomas de abstinencia a1n despu@s de administraciones superiores a < semanas. ?o a%ecta la %unci)n respiratoria central o peri%@rica. Los e%ectos ad3ersos ms %recuentemente reportados %ueron D ?usea A 3)mito !.$"#, Boca seca 8.!"#, 0abor amar-o 15.1"#. D#8=8D <.Q5AQ.5 m-4d&a !.5 m-# en la noc,e. 0in di%erencias en su e%ecto ,ipn)tico cuando se compara con ?itra(epam, 7lunitra(epam, 9ria(olam o 9ema(epam P,eatle/, 1985#. ZOLPIDEM F'%2'!#&=n'2='D Es una imida(opiridina no relacionada con las BZD, pero se une selecti3amente a los sitios BA1 de los receptores ben(odiacep&nicos. ?o produce tolerancia ni insomnio de rebote e incrementa las %ases ==, === / =: sin a%ectar el sueo IE8. 0in embar-o, un estudio comparati3o con 9ria(olam / 9ema(epam re3el) similares e%ectos sobre el aprendi(a5e, memoria / e5ecuci)n a estos compuestos. In&=!'!=#ne8D =nsomnio transitorio m*imo por $. d&as# / -eritrico. 0u uso prolon-ado puede estar asociado a los mismos incon3enientes de las ben(odiacepinas. Un estudio comparati3o con +lpra(olam en 1$$ pacientes con trastorno de ansiedad -enerali(ada, mostr) una menor presentaci)n de s&ndromes de abstinencia a dosis de 15. m-.4d&a di3ididos en < tomas# p L ...!!#. El medicamento en -eneral %ue bien tolerado 7rattola et al., 199!#. D#8=8D 1. a $. m- en la noc,e. P%e!')!=#ne8D Guede lle3ar a sedaci)n residual al d&a si-uiente / potenciar los e%ectos sedantes del alco,ol. AMOBARBITAL SDICO F'%2'!#!=n>"=!'D 'omo todos los barbit1ricos, se deri3a del cido barbit1rico $,!,6Atrio*o,e*a,idropirimidina#. 0e absorbe rpidamente por est)ma-o cuando se administra por 3&a oral. 0e metaboli(a a ni3el ,eptico por o*idaci)n, produciendo metabolismos inacti3os 2ue se e*cretan rpidamente por orina. Guede lle3ar a la inducci)n en(imtica cuando se administra en %orma cr)nica Iall, 199<#. F'%2'!#&=n'2='D =ncrementa los procesos in,ibitorios del 0?' mediados por el C+B+, con acci)n sobre el sistema reticular acti3ante mesence%lico. ?o despla(a a las BZD de su receptor, incrementa su a%inidad por el mismo, /a 2ue act1a directamente sobre el ion)%oro de 'lA dependiente de receptores C+B++ incrementando la duraci)n de su apertura a di%erencia de las BZD 2ue incrementan s)lo la %recuencia de apertura# ?is,ino et al., 1995#. Disminu/e la latencia del sueo, incrementa la etapa $ / disminu/e las etapas < / !. Grolon-a adems, la latencia del IE8 / disminu/e el n1mero de ciclos / la duraci)n total del mismo. In&=!'!=#ne8: Fipn)tico actualmente de poco uso para esta indicaci)n# / preanest@sico> induce el sueo en un tiempo de $.A6. minutos, con un e%ecto 2ue dura unas ! ,oras. Guede ser usado parenteralmente para producir una rela5aci)n 2ue %acilite la entre3ista psi2uitrica, para permitir la disminuci)n del trastorno por e*periencias ne-ati3as pre3ias / es 1til en el dia-n)stico de cataton&a al conducir a la mo3ili(aci)n de estos pacientes 8c'all et al., 199$#. D#8=8D 65A$.. m- antes de dormir> 6 m-4N-4d&a en nios. En la %orma parenteral =.8. o =.:.# pueden utili(arse ,asta 5.. m-. E e!"#8 '&Ae%8#8: Gor ser un supresor de la respiraci)n a ni3el del tallo cerebral, puede causar depresi)n respiratoria %atal a dosis terap@uticas en pacientes con apnea del sueo. 0e contraindica en pacientes con por%iria, por incrementar la s&ntesis de por%irina como todos los barbit1ricos. 0e re2uiere -ran precauci)n en pacientes con trastornos ,epticos por la posibilidad de lle3ar a una sobredosis. En pacientes consumidores cr)nicos, la suspensi)n abrupta puede lle3arlos a presentar ansiedad, a-itaci)n, temblor / con3ulsiones. En caso de sobredosis 1. 3eces la dosis ,ipn)tica usual# la muerte puede ocurrir en un ..5" a 1." de los casos Iall, 199<#. Guede producir dis%oria parad)5ica, ,iperacti3idad / alteraci)n co-niti3a. 'omo todos los barbit1ricos, di%iere de las BZD en su alto poder

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adicti3o, alto -rado de tolerancia / dependencia / su ba5o &ndice terap@utico. Guede a%ectar el metabolismo de los anticoa-ulantes, anticon3ulsi3antes, corticoides, +'9F, estr)-enos / pro-esterona anticoncepti3os orales#, antidepresi3os ,eteroc&clicos. MEPROBAMATO F'%2'!#!=n>"=!'D Gerteneciente a los carbamatos. Ba5a uni)n a prote&nas plasmticas. La 3ida media inicial se incrementa a $! a !8 ,oras con la administraci)n cr)nica. F'%2'!#&=n'2='D 'ausa depresi)n del 0?' ms no anestesia, lle3ando a suprimir comportamientos en respuesta a e3entos ad3ersos pre3ios en animales. Deprime los re%le5os espinales polisinpticos ms 2ue los monosinpticos acci)n ms selecti3a 2ue a de los barbit1ricos# Iall, 199<#. 9iene propiedades anticon3ulsi3antes similares a la Etosu*imida, pudiendo a-ra3ar las con3ulsiones t)nicoAcl)nicas -enerali(adas. ?o se conocen receptores espec&%icos para su acci)n> se postula 2ue puede actuar a tra3@s de la in,ibici)n del comple5o BZDAC+B+Aion)%oro de cloro, pero al parecer su uni)n al receptor BZD es cinco 3eces menor de lo re2uerido para la in,ibici)n competiti3a con las BZD. ;tros postulan 2ue la acci)n central del 8eprobamato est asociada con la potenciaci)n de la liberaci)n de adenosina end)-ena, al in,ibir su recaptaci)n> esto e*plicar&a los e%ectos depresores del 0?' / de los re%le5os espinales. 7inalmente, tambi@n se ,a postulado su acci)n sobre el recambio de noradrenalina a ni3el cerebral, disminu/en el estr@s asociado al incremento de @sta 'ole O MonNers, 1995#. In&=!'!=#ne8D +nsiol&tico, comparable a las BZD / superior al placebo IicNels et al., 1988#. D#8=8D !.. m- a la ,ora de acostarse ,ipn)tico#> iniciar con $.. A !.. m- 4 d&a e incrementar en caso de ser necesario. La dependencia %&sica se ,a obser3ado con dosis tan ba5as como <$.. m- 4 d&a. +ctualmente se de5a como 1ltimo recurso cuando las BZD u otros ansiol&ticos ,an %allado 'ole O MonNers, 1995#. P%e!')!=#ne8D +l %ormar un be(oar a ni3el del est)ma-o, en caso de sobredosis el paciente puede presentar %luctuaciones del estado de conciencia por disoluci)n del be(oar. La dosis letal es de 1$.... m- <. tabletas# Iall, 199<#. 8a/or ries-o de adicci)n 2ue las BZD / los barbit1ricos. El s&ndrome de abstinencia se caracteri(a por ansiedad, intran2uilidad, debilidad, delirium / con3ulsiones. BUSPIRONA F'%2'!#!=n>"=!'D Ipida / completa absorci)n por 3&a oral 2ue disminu/e cuando se administra con alimentos# 8attila et al., 198$#. Biodisponibilidad limitada por el primer paso metab)lico. t.m* L !.A9. minutos. U+G L 95"> 3ida media L $.5 $A11# ,oras. =nicio de acci)n de ,asta Q semanas. 9iene metabolismo ,eptico por ,idro*ilaci)n> metabolitos acti3osD 5A,idro*ibuspirona / 1ApirimidilApipera(ina S1AGGT 2ue posee 14! de la acti3idad de la mol@cula ori-inal, pero ms por e%ecto anta-onista a$ noradren@r-ico a ni3el del locus coeruleus 2ue serotonin@r-ico, lo 2ue posiblemente contribu/e al empeoramiento del trastorno de pnico cuando se administra esta medicaci)n# 9olle%son et al., 1991#. Eliminaci)n renalD $9A6<" / %ecalD 18A<8" Eison O 9emple, 1986#. F'%2'!#&=n'2='D +-onista de receptores 5AF91+ somatodendr&ticos en las neuronas serotonin@r-icas del ra%e medio disminu/endo las tasas de disparo espontneas de @stas 8eller et al., 199.#, lo 2ue conduce a la disminuci)n de serotonina / sus metabolitos en el n1cleo estriado, el ,ipocampo / el septum. La Buspirona puede tambi@n ,iperpolari(ar c@lulas piramidales ,ipocmpicas in,ibiendo su disparo. El e%ecto acumulati3o de reducci)n de los impulsos serotonin@r-icos al ,ipocampo / reas l&mbicas / corticales parece e*plicar los e%ectos comportamentales de las a(apironas en al-unos modelos animales de ansiedad 9a/lor, 1989#. La Buspirona tiene tambi@n una moderada a%inidad por receptores D$, puede ele3ar los ni3eles de prolactina / probablemente de la ,ormona del crecimiento Iiblet et al., 198$ > 8elt(er et al., 198<#. 9iene e%ectos similares al de los anta-onistas del C+B+ di%erentes a las BZD# 0NolnicN O Gaul, 198$# e incrementa la acti3idad de neuronas noradren@r-icas en el locus coeruleus di%erente a las BZD#> por lo tanto, tiene poco e%ecto sobre la %unci)n psicomotora o cuando se asocia al alco,ol, sin producir s&ndrome de abstinencia, ni dependencia %&sica 8osNoBit( O 0mile/, 198$ > 8attila et al., 198$ > 'ole et al., 198$#> carece de e%ecto sedante 14< menor 2ue las BZD#, anticon3ulsi3ante / rela5ante muscular, al acti3ar la noradrenalina Iiblet et al., 198$ > Eison O 9emple, 1986#. In&=!'!=#ne8D 9ratamiento alternati3o a las BZD del trastorno de ansiedad -enerali(ada cuando se presenta marcada sensibilidad a los e%ectos sedati3os con e%ectos similares al Dia(epam, 'lora(epato, +lpra(olam / Lora(epam# Coldber- O 7innert/, 19Q9 > 198$ > 7ei-,ner et al., 198$ > 0c,Bei(er et al., 198$ > IicNels et al., 198$ > 1988#, pero es de elecci)n en pacientes donde los s&ntomas ansiosos son de tipo co-niti3o ms 2ue somtico siendo en esto mu/ superior al Dia(epam / al 'lora(epato# D ,ostilidad, rabia, preocupaci)n, di%icultad en la concentraci)n, depresi)n / %ati-a IicNels et al., 198$ > Coldber- O 7innert/, 198$# > o en pacientes ansiosos con en%ermedades pulmonares SBuspirona ,a sido dada a pacientes con apnea del sueo con una disminuci)n si-ni%icati3a en el n1mero de apneas por ,ora / me5or&a en todas las medidas de sueo 8endelson et al., 1991# / no deprime la respuesta 3entilatoria ,ipercpnica al ';$# como si lo ,ace el Dia(epamT Iapoport et al., 1991#. + pesar de la adecuada sustentaci)n de la e%icacia de la Buspirona como ansiol&tico en numerosos estudios controlados, para muc,os cl&nicos si-ue e*istiendo la duda sobre si el %rmaco es i-ual de e%ica( a las BZD. Esto posiblemente se debe al pro-resi3o inicio de su acti3idad debe esperarse la respuesta en un per&odo de < a ! semanas GecNnold et al., 1989##, a 2ue su e%icacia es dependiente de la

In s t i t u t o d e E d u c a c i n S u p e r i o r T e c n o l g i c o P r i v a d o D a n i e l Al c i d e s C a r r i n / F a r m a c i a Q F . Al b e r t o C a n e l o Bl a s / M d u l o d e F a r m a c i a I

dosis la cual debe ser titulada ,asta lle-ar a ni3eles de $. m-.4d&a como m&nimo# / a 2ue el paciente tiene poca ad,erencia a un tratamiento en el 2ue se re2uieren 3arias tomas al d&a. 0in embar-o, el trastorno de ansiedad -enerali(ada es de curso cr)nico / recurrente, lo cual e*i-e una terapia prolon-ada en la ma/or&a de los casos con el consabido ries-o de abuso o adici)n a las BZD / de un s&ndrome de abstinencia ante la suspensi)n abrupta, lo cual no ,a sido e3idenciado con Buspirona. Un estudio muestra 2ue un 65" pacientes 2ue %ueron asi-nados al -rupo de 'lora(epato se-u&an e*perimentando la necesidad de consumir el ansiol&tico al cabo de !. meses, 3ersus nin-1n paciente asi-nado al -rupo de Buspirona 7ei-,ner, 198Q > IicNels O 0c,Bei(er, 199.#. Guede usarse concomitantemente con BZD en casos resistentes, insomnio se3ero / al inicio, mientras se lo-ra la respuesta a la Buspirona Udelman O Udelman, 199.#, pero teniendo en cuenta 2ue la respuesta sub5eti3a a la Buspirona en estos pacientes ser menos %a3orable 2ue la de a2uellos 2ue nunca ,an recibido BZD. La e%icacia de la Buspirona puede incrementarse con el tiempo> un estudio abierto a lar-o pla(o en pacientes con trastorno de ansiedad -enerali(ada, mostr) incremento de la me5or&a cl&nica de un 5." a los < meses a un Q." a los 6 meses, aun2ue con una tasa de reca&das ele3ada 7ei-,ner, 198Q#> sin embar-o, la suspensi)n del medicamento puede no re2uerir adici)n de otras sustancias o su reiniciaci)n ,asta por 3arias semanas IicNels et al., 1988#. Gor el e%ecto noradren@r-ico de su metabolito acti3o, la 1Apirimidinilpipera(ina, puede tener e%icacia en pacientes con alco,olismo / alto ni3el de ansiedad en la deto*i%icaci)n / en la pre3enci)n del consumo#, incluso en %orma directamente proporcional a los ni3eles san-u&neos de dic,o metabolito 6ran(ler O 8/ers, 1989 > 9olle%son et al., 1991#. =ncluso, ,a sido asociada a reducci)n de la ansiedad com1n en pacientes alco,)licos, 2ue en al-unos casos los lle3a a la reca&da posterior a la abstinencia 6ran(ler et al., 199!#. El consumo de ci-arrillo se puede disminuir tambi@n, a pesar 2ue el paciente no e*,iba s&ntomas de ansiedad pre3ios al inicio del tratamiento > el paciente puede e*perimentar reducci)n de la ansiedad de abstinencia / de la %ati-a CaBin et al., 1989#. En un estudio placebo controlado doble cie-o, se e3idenci) un e%ecto antidepresi3o superior al placebo 65" 3s. $8"# con dosis promedio de 5Q m-. 4 d&a en 1!< pacientes con depresi)n ma/or / al menos moderadas cantidades de ansiedad F+8A+ U 15# IicNels et al., 1991# > sin embar-o, debido a la ausencia de publicaciones 2ue comparen Buspirona con un antidepresi3o es poco prudente recomendarlo para tal %in. ;tros autores encuentran apropiado el uso de la Buspirona en el mane5o de la depresi)n re%ractaria como medicamento adicional al antidepresi3o con3encional, /a 2ue se ,a demostrado su e%ecto incrementador de la respuesta Jacobsen, 1991 > Jo%%e O 0c,uller, 199<#. Una tercera opci)n, con pocos traba5os 2ue la sustenten es el uso de la Buspirona en depresi)n ansiosa, donde parece ser e%ecti3a no s)lo en los s&ntomas ansiosos, sino tambi@n en los depresi3os a dosis altas 7abre, 199. > IicNels et al., 1991#. ;tra indicaci)n su-erida es el tratamiento de la discinesia tard&a, e*trapiramidalismo / acatisia inducidos por antipsic)ticos, con altas dosis de Buspirona entre 8. / 18. m-.4d&a#, posiblemente debido a la disminuci)n de la supersensibilidad de los receptores D$ a tra3@s de su e%ecto a-onista parcial DR8ello et al., 1989 > 8oss et al., 199<#. 0u e%ecto es similar al de la +mantadina para controlar la catalepsia inducida por antipsic)ticos Co%% et al., 1991#. La Buspirona puede tener e%ectos %a3orables en pacientes a-itados con demencia 9iller et al., 1988 > Celenber-, 199!#, lesi)n cerebral Mudo%sN/ et al., 199. > Cualtieri, 1991#, autismo Iealmuto et al., 1989# o retardo mental Iate/ et al., 1989 > 1991#. El estudio comparati3o de LieboBit( et al., re3el) 2ue la Buspirona ,ab&a sido e%ecti3a en el control de la %obia social en dos tercios de los 8. pacientes 2ue in-resaron al estudio > en el mismo, el +tenolol no %ue superior al placebo. Las dosis 3an de <. a 6. m- 4 d&a LieboBit( et al., 1991 > 0c,neier et al., 199<#. La Buspirona es poco e%ica( para blo2uear los s&ntomas de abstinencia por BZD, e incluso podr&a incrementar la ansiedad > los e%ectos ansiol&ticos de la Buspirona son menores en pacientes con ,istoria de descontinuaci)n reciente de BZD 0c,Bei(er et al., 198$#. En el 9;' los resultados son di3er-entes > Gato et al. encontraron 2ue los pacientes tratados con Buspirona 6. m-.4d&a# e*,ib&an tasas de respuesta reducci)n del $."# similares a los 2ue tomaban 'lomipramina Gato et al., 1991#. ;tros autores la descubrieron e%ica( como medicamento adicional a la 7luo*etina 8arNo3it( et al., 199. > JeniNe et al., 1991#. 0in embar-o, estos estudios no ,an sido replicados o ,an sido cuestionados por otros donde incluso se menciona empeoramiento del cuadro cl&nico JeniNe O Baer, 1988 > 9an2uar/ O 8asand, 199. > Gi-ott et al., 199$ > 8cDou-le et al., 199< > Crad/ et al., 199<#. D#8=8D 15A<. m-4d&a 6. m-.4d&a# di3ididos en < tomas. =niciar con 5 m-. < 3eces al d&a / lue-o adicionar 5 m-. cada dos d&as ,asta alcan(ar dosis de 15 m-. < 3eces al d&a. Este proceso puede tomar unas $ semanas / se lle3a a cabo con el %in de disminuir los e%ectos ad3ersos. E e!"#8 '&Ae%8#8: 0eis e%ectos ad3ersos son estad&sticamente de ma/or incidencia con Buspirona 2ue con placebo D 8areo <. minutos despu@s de la in-esti)n 15"#, nuseas 8"#, ce%alea 6"#, ner3iosismo 5"# e insomnio $"#. ;tros e%ectos menos %recuentes son la dis%oria o sedaci)n a dosis ma/ores de <. m-4d&a 2ue me5oran con el tiempo de administraci)n, e*citabilidad, %otopsias, parestesias, sudoraci)n, boca seca, diarrea, ta2uicardia, dolor pectoral, con%usi)n, depresi)n mental, e%ectos neurol)-icos / musculoes2uel@ticos, %iebre, 3isi)n borrosa, disminuci)n de la concentraci)n, boste(os, tinnitus, irritabilidad -strica, pesadillas, %ati-a... ?eBton et al., 198$ > Celenber-, 199! > U0GAD=, 199Q#. +l ser comparada con las BZD, todos los estudios coinciden en 2ue no se presenta trastorno al-uno en las %unciones co-niti3as en el ran-o terap@utico con Buspirona, /a sea en pacientes ansiosos o en 3oluntarios sanos 8osNoBit( O 0mile/, 198$#. En un estudio comparati3o se demostr) 2ue mientras el Lora(epam causaba un si-ni%icati3o / sostenido trastorno en las ,abilidades motoras, el e2uilibrio / la memoria, Buspirona s)lo produ5o un bre3e / modesto e%ecto en la memoria 0ellers et al., 199$#. In"e%'!!=#ne8 2e&=!'2en"#8'8: ?o dar con =8+;Rs por el ries-o de ,ipertensi)n arterial 'iraulo O 0,ader, 199.a#. ?o dar concomitantemente con Di-o*ina, 'iclosporina o Disul%iram ries-o de man&a K# =ruela et al., 1991#. +l darse con Dia(epam, incrementa los ni3eles plasmticos de

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Desmetildia(epam en un $.". 0u administraci)n concomitante con antipsic)ticos puede disminuir los e%ectos e*trapiramidales de @stos, pero puede incrementar sus ni3eles plasmticos a un $6" como en el caso del Faloperidol Bau-,man, 199!#. Guede re3ersar la dis%unci)n se*ual causada por los =0I0 Co%% et al., 1991 > Celenber-, 199!#, sin 2ue se presenten interacciones peli-rosas entre estos compuestos por la acci)n bimodal de la Buspirona> incluso puede potenciar el e%ecto antidepresi3o de los =0I0 Jo%%e O 0c,uller, 199<#. P%e!')!=#ne8D ?o es carcino-@nica, ni muta-@nica, ni terato-@nica, ni adicti3a 'ole et al., 198$#. Iies-o en embara(oD 'ate-or&a B. Guede e*cretarse por lec,e. Debe tenerse cuidado en pacientes con insu%iciencia ,eptica o renal. TANDOSPIRONA F'%2'!#&=n'2='D Gosee una alta a%inidad / selecti3idad por receptores 5AF91+. 0e une tanto a los receptores somatodendr&ticos como a los postsinpticos con la misma a%inidad. +ct1a como un a-onista completo de los autoreceptores 5AF91+ somatodendr&ticos / como a-onista parcial de los postsinpticos Codbout et al., 1991#. In&=!'!=#ne8D Gotente ansiol&tico / d@bil antidepresi3o distimia#. E%icacia similar a la Buspirona a pesar de poseer un ma/or e%ecto serotonin@r-ico Eison, 199.#.

3ariables %armacocin@ticas# V,ttpD44psico%armacolo-ia.bi(land.com4tablaBZD$.5p-U