Universidad de Concepcin. Facultad de Farmacia.

Curso de Toxicologa - 2003

TOXICIDAD DE: ACIDO VALPROICO

Integrantes :

Sergio Acua F. Pablo Garrido. Jessica Salas F:

Dr. Carlos Barrios G.

Docente

INTRODUCCION

Acido Valproico: - Anticonvulsivante - Qumicamente es un Acido graso de cadena ramificada - Relativamente seguro

- La intoxicacin es de baja mortalidad

MECANISMOS DE ACCION
-Inhibe la activacin de los canales de sodio voltaje dependientes

-Inhibe las enzimas aldehidosemisuccinico deshidrogenenasa (SSA-DH) y la transaminasa del cido gamma amino butirico (GABA-T)
GABA-T GABA SSA Ac. Valproico SSA-DH Succinato

FARMACO Y TOXICOCINETICA

- Volumen de distribucin de 0.1 a 0.5 L/kg - Concentracin mxima plmatica en 1 a 4 Hrs. - Concentraciones teraputicas entre 50-150 ug/mL

- Concentraciones toxicas > 120 ug/mL

- Unin a proteinas plasmaticas Variable segn la concentracin Plasmatica: Concentraciones terapeuticas : 80-95% Concentraciones mayores de 150ug/mL : 54-70% Concentraciones mayores de 300ug/mL : 35%

FARMACO Y TOXICOCINETICA

- Cinetica de eliminacion de primer orden - Tiempo de vida media plasmatica: A Concentraciones terapeuticas : 8 a 21.5 hrs

A Concentraciones supraterapeuticas : >30 hrs.

METABOLISMO
-Oxidacion 5-OH-VPA 4-en-VPA PGA 1-Oxidacion 4-OH-VPA 4-Keto-VPA 3-en-VPA
cido Valproico

Mitocondria -Oxidacion 2-en-VPA 3-OH-VPA 3-Keto-VPA

Citosol

Glucoronidos

MANIFESTACIONES CLINICAS y MECANISMOS DE TOXICIDAD

- Toxicidad en el SNC: -Depresion respiratoria -Depresion SNC -Edema cerebral

2-en-VPA

Hiperamonemia

Metabolitos Neurotoxicos

MANIFESTACIONES CLINICAS y MECANISMOS DE TOXICIDAD

- Toxicidad a nivel gastrointestinal:

4-en-VPA

Toxicidad hepatica

Insuf. Hepatica Hiperamonemia

Def carnitina

MANIFESTACIONES CLINICAS y MECANISMOS DE TOXICIDAD

- Hiperamonemia: L-carnitina NH4+ NH4+

VPA

Valproilcarnitina

Glutamato Valproilcarnitina

NAGA AcetilCoA Carbamilfosfato

Ciclo de la urea

CPSI

ValproilCoA
-Oxidacion

OTRAS MANIFESTACIONES CLINICAS

- Toxicidad Cardiovacular: *Hipotensin

*Taquicardia (refleja)
- Toxicidad Hematologica:

*Trombocitopenia ,es la manifestacin mas comn.

*Leucopenia ,en casos graves . - Toxicidad Metablica: *Acidosis metablica . *Hipocalcemia. *Hipernatremia.

MANEJO DE LA INTOXICACION

1.- Mantencin y correccin de funciones vitales (ABC) 2.- Prevencin de la absorcin: lavado gstrico no es muy efectivo 3.- Eliminacin extracorporea : tcnicas de hemodilisis y hemoperfusin 4.- Tratamiento sintomtico de: -convulsiones -edema cerebral -hipocalcemia -hipernatrenia -acidosis.

MANEJO DE LA INTOXICACION

5.- El uso de naloxona como antdoto a una dosis de 0.01mg/Kg E.V.

Bibliografa: 1.- Khoo S.H. & Leyland M.J. Cerebral edema following Acute Sodium Valproate. J.Toxicol. & Cin. Toxicol. 1992, 30: 209. 2.- Andersen R. Life Treatening Intoxication whith Sodium Valproate J.Toxicol. & Cin. Toxicol. 1995, 33: 279. 3.- Spiller H.A. et al. Multicenter Case Valproic Acid Ingestion. J.Toxicol.& Clin. Toxicol. 1999, 37: 637. 4.- Sztajnkrycer D.M. Valproic Acid Toxicity Management J.Toxicol.& Clin. Toxicol. 2002, 40: 793.