Farmacología - USMLER 2ed

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Com
LANGE
U S M LE R OA D M A P
FARMACOLOGA
BERTRAM KATZUNG, MD, PhD
Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco
ANTHONY TREVOR, PhD

Professor Emeritus Department of Cellular and Molecular Pharmacology University of California, San Francisco
Traduccin: Dr. Camilo de la Fuente Sandoval
MXICOBOGOTBUENOSAIRESCARACASGUATEMALALISBOA MADRIDNUEVAYORKSANJUANSANTIAGOSAOPAULO AUCKLANDLONDRESMILNMONTREALNUEVADELHI SANFRANCISCOSINGAPURST.LOUISSIDNEYTORONTO
Editorsponsor:JavierdeLenFraga Correccindeestilo:Aurelio Garca Magaa Supervisor deedicin:CamiloHeras Martnez Supervisorade produccin: OlgaA.SnchezNavarrete
NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El (los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.
USMLEROADMAPPARAFARMACOLOGA Prohibidalareproduccintotaloparcialdeestaobra, porcualquiermedio,sinautorizacinescritadeleditor.
DERECHOSRESERVADOS2007,respectoalaprimeraedicinenespaolpor, McGRAWHILLINTERAMERICANAEDITORES,S.A.deC.V. AsubsidiaryofTheMcGrawHill Companies,Inc. Prolongacin PaseodelaReforma1015,TorreA,Piso17,Col.DesarrolloSantaFe, DelegacinlvaroObregn C.P.01376,Mxico,D.F. MiembrodelaCmaraNacionaldelaIndustriaEditorialMexicana Reg.Nm.736 ISBN 13: 978-9-70-106141-1 ISBN 10: 970-10-6141-1 TranslatedfromthesecondEnglisheditionofUSMLE RoadMap:Pharmacolog y Copyright2006,2003byMcGrawHillCompanies,Inc. AllRightsReserved ISBN0071445811 1234567890 ImpresoenMxico 09865432107 PrintedinMexico
CONTENIDO
UsodelaserieRoadMapparaunarevisinsatisfactoria ............................................... vii
Agradecimientos .............................................................................. ix
Captulo1Principiosgeneralesdefarmacologa ..................................................... 1 I.Definiciones1 II.Principiosdefarmacocintica1 III.Principiosdefarmacodinmica6 IV.Regulacinydesarrollodefrmacos11 Problemasclnicos11 Respuestas13
Captulo2Farmacologadelsistemanerviosoautnomo............................................. 14 I.Anatomaautonmica14 II.Bioqumicadetransmisores14 III.Fisiologadelaaccinautonmica17 IV.Frmacoscolinomimticos20 V.Frmacos colinolticosypralidoxima22 VI.Simpatomimticos24 VII.Bloqueadoresdeadrenorreceptores27 Problemasclnicos29 Respuestas30
Captulo3Farmacoterapiaparaenfermedadescardiovasculares......................................... 31 I.Hipertensin31 II.Anginadepecho36 III.Insuficiencia cardiaca38 IV.Arritmiascardiacas41 V.Diurticosyotrosfrmacosqueactanenelrin44 Problemasclnicos47 Respuestas48
Captulo4Frmacosparaalergia,inflamacin,trastornossanguneoseinmunitarios ....................... 49 I.Histaminayantihistamnicos49 II.Serotoninayfrmacosrelacionados49 III.Eicosanoides 52 IV.Frmacosantiinflamatoriosnoesteroideosyfrmacosutilizadosenfiebre,dolorleveydolordecabeza53 V.Frmacos utilizadosenlagota54 VI.Frmacos antilpidos55 VII.Anticoagulantes,frmacosantiplaquetariosyfibrinolticos56 VIII.Frmacosutilizadosenanemiasyotrostrastornosdeformacin sangunea57 IX.Frmacosutilizadosenelasma59 Problemasclnicos61 Respuestas62
Captulo5Frmacosdelsistemanerviosocentral ................................................... 64 I.Introduccinalosfrmacosparaelsistemanerviosocentral(CNS)64 II.Sedanteshipnticos64 III.Frmacos antiepilpticos(AED)68 IV.Anestsicos generales71 V.Anestsicoslocales72
iii
iv Contenido
VI.Relajantesdelmsculoesqueltico73 VII.Frmacos paraelparkinsonismoyotrostrastornosdelmovimiento75 VIII.Frmacos paralapsicosisyeltrastornobipolar77 IX.Antidepresivos79 X.Analgsicosopioides81 XI.Frmacosdeabuso84 Problemasclnicos85 Respuestas87
Captulo6Hormonasyotrosagentesendocrinos ................................................... 89 I.Frmacoshipotalmicosehipofisarios89 II.Frmacostiroideos90 III.Esteroides suprarrenalesyantagonistas91 IV.Frmacosgonadales,antagonistaseinhibidores93 V.Frmacos pancreticos95 VI.Frmacosqueafectanelmetabolismo mineraldelhueso98 Problemasclnicos99 Respuestas101
Captulo7Agentesantimicrobianos:antibiticos.................................................. 102 I.Inhibidoresdelasntesisdelaparedcelular:penicilinas102 II.Inhibidoresdelasntesisdelaparedcelular:cefalosporinas,carbapenemsyvancomicina104 III.Inhibidoresdelasntesisdeprotenas:macrlidos,clindamicina,tetraciclinasycloranfenicol106 IV.Inhibidoresdelasntesisdeprotenas:aminoglucsidos, estreptograminasylinezolida108 V.Inhibidoresdelasntesisdecidoflico:sulfonamidasytrimetoprim110 VI.Inhibidoresdelasntesisdecidosnucleicos:fluoroquinolonas112 VII.Frmacosantimicobacterianos113 VIII.Antimicrobianos diversos114 Problemasclnicos115 Respuestas117
Captulo8Frmacosantimicticos,antivricosyantiparasitarios...................................... 119 I.Frmacosantimicticos119 II.Frmacosantivricos121 III.Frmacos antiparasitarios125 Problemasclnicos127 Respuestas131
Captulo9Frmacosantineoplsicoseinmunofarmacologa.......................................... 132 I.Quimioterapia paraelcncer132 II.Inmunofarmacologa 137 Problemasclnicos140 Respuestas142
Captulo10Toxicologa...................................................................... 144 I.Introduccin144 II.Qumicosambientales144 III.Qumicos delaagricultura145 IV.Metales pesados146 V.Manejodelenvenenamiento147 Problemasclnicos149 Respuestas151
Captulo11Temasespeciales.................................................................. 153 I.Farmacologa gastrointestinal153
Contenido v
II.Vacunasyotrosmaterialesdeinmunizacin155 III.Productosherbolariosysuplementosnutricionales156 IV.Interaccionesfarmacolgicas159 Problemasclnicos160 Respuestas163
Apndice ................................................................................... 165
ndicealfabtico ............................................................................. 173
Uso de la
S er ie R oad Ma p
p a ra u n a rev i si n sa t i sf a c t o ri a
QueslaserieRoadMap?
Sinosedisponedeuntutorpersonal,laserieUSMLERoadMapconstituyeelmejormtodo pararevisarloscon ceptosprincipalesylainformacindelascienciasmdicas. Sepuedenconsultarconrapidezyfacilidadlasnotasyloslibrosdeanatoma;adems,esdegranutilidadparalapre paracindelUSMLEyotrosexmenes. Formasinptica:vinculalosdatosenunmarcodereferenciaconceptualdetalmaneraquesecomprenden lasideas yseretienelainformacin. Negritasycursivas:resaltan laspalabrasyfrasesparapoderrecordarconfacilidadlosconceptosrelevantes. Explicacionesclaras:sehandepuradoatravsdeaosdeinteraccinconlosestudiantes.Destacados autoresredac taronelmaterial,seleccionadosporsuexcelenciaacadmicaosuexperienciaenlapreparacindeestudiantespara presentardiversosexmenes. Ilustraciones:ofrecenrepresentacionesgrficasquefavorecenlacomprensinymemorizacin.
COR R ELACIN CLNICA
PorquesnecesariounRoadMap?
CmofuncionalaserieRoadMap?
Correlacionesclnicas:vinculanlostemasconsusaplicacionesclnicasy, enconsecuencia,simplificantambinlacomprensinymemorizacin. Problemasclnicos:ofrecencasosprcticospararesponderlaspreguntas delUSMLEbasadasensituacioneshipotticas. Explicacindelasrespuestas:constituyenherramientasdeaprendizaje quepermitenreconocer fortalezasydebilidades.
Agradecimientos
Nuestras graciasaJasonMalley,KarenEdmonson yReginaY.Brown porsusesfuerzoseditoriales
ix
CA P T U L O 1
PRIN CIPI OS GEN ERA LES D E FA RMACO LO GA

I. Definiciones
A. Lafarmacologaeslacienciadelainteraccinaunnivelmoleculardelosqumicos conlosseresvivos. B. Latoxicologaeselreadelafarmacologaquetrataconlosefectosindeseadosde losqumicosenlosseresvivos. C. Losfrmacossonqumicos quealteranlafuncindelosseresvivos porinteracciones a nivelmolecular.Estoscambios funcionalessuelenserbenficos(teraputicos)otxicos. D. Lossitiosde unin de los frmacos sonloscomponentes delosseresvivoscon losquelosfrmacos interactan. Silaunindeunfrmaco produce uncambio funcional,elsitiodondeocurresellama receptor.Sinohayalteracinenlafuncin despusdelaunindelfrmaco,selenombrasitiodeunininerte. E. Lafarmacocinticadescribelasaccionesdelossistemasbiolgicosenlosfrmacos, incluyendolaabsorcin,distribucinyeliminacin. F. Lafarmacodinmicadescribelasaccionesdetalladasdelosfrmacosenlossistemas vivos. A.Movimientodelosfrmacosenelcuerpo 1. Losfrmacos, paraquelosabsorbaydistribuyaelorganismohumano, cruzanba rrerascomo laparedintestinalylahematoenceflica. Estorequieredifusinpasiva otransporteactivo. 2. Ladifusin pasivaatravsdemembranasdelpidosrequiereciertogradodesolu bilidadenloslpidos. a. Lasolubilidadenloslpidosladetermina, enparte, lacarga elctrica dela molcula. b.Paraloscidos ybasesdbiles(lascualesincluyen lamayor partedelosfrma cos),lacargaesdeterminada porelpHdelmedio,deacuerdoconlaecuacin deHendersonHasselbalch:
Log (forma protonada/forma no protonada) pKa pH
II. Principiosdefarmacocintica
donde laforma protonada deuncido dbil carece decarga yesmsliposo luble. Laforma noprotonada deuna base dbil esmsliposoluble ycarece de carga(fig.11). 3. Eltransporteactivodelosfrmacos por molculas acarreadorasespecialesocurre silosfrmacos seestructuranenrelacincon molculasendgenas, como losami nocidosolosazcares.Algunos frmacosmuygrandesomuypolares(vitamina
11
2 USMLERoadMapFarmacologa
Sangre pH = 7.4
Membrana lipdica Difusin lipdica
Orina pH = 5.4
Forma soluble en lpidos H+
RNH2 (1 mg/L) H+
RNH2 (1 mg/L)
Efecto HendersonHasselbalch
Forma insoluble en lpidos
RN+H3 (1 mg/L)
RN+H3 (99 mg/L)
Figura 1-1. El atrapamiento Henderson-Hasselbalch ocurre cuando un frmaco cido dbil o bsico dbil se equilibra separando regiones con diferente pH a travs de la membrana. Para una base dbil, como el frmaco hipottico que se muestra (pKa = 7.4), la regin con un menor pH (mayor concentracin de protones) atrapa ms frmaco porque la forma protonada contiene menos lpido soluble y no puede difundirse cuando regresa a travs de la membrana. La ecuacin de Henderson-Hasselbalch predice que si la concentracin total de esta base dbil en la sangre es 2 mg/L con pH de 7.4 (50% neutral, 50% protonado), la concentracin de equilibrio en la orina con pH de 5.4 ser 100 mg/L (1 mg/L no protonada, 99 mg/L protonada). Este principio se usa en la desintoxicacin de pacientes con sobredosis: se acelera la excrecin acidificando la orina cuando el paciente ingiere una base dbil, o alcalinizando si es un cido dbil.
B12,hierro) forman uncomplejo conlasprotenas ysetransportan activamente haciaelinteriordelasclulasporendocitosis. 4. Eltamaodelamolculadelfrmacotambin afecta elmovimiento deunfr macoatravsdelcuerpo. a. Lasmolculas muypequeas (litio, alcohol ygases) sedifunden rpido alas distintaspartesdelcuerpo. b.Lasmolculasdeprotena grandes (enzimas trombolticas ytoxina botulnica) sedifundenpoco. B.Absorcin 1. Losfrmacospuedenadministrarsedirectoensusitiodeaccinoabsorbersepor lacirculacin paradistribuirseasitiosdeaccindistantes. 2. Existennumerosasvasdeadministracin. a. Laadministracinintravenosa proveeabsorcininstantneaycompleta.
Captulo1:Principiosgeneralesdefarmacologa 3
b. Lavaoraleslavadeadministracin msfrecuente porsucomodidad; sinem bargo, lamayor parte delosfrmacos presentan unaabsorcin lenta ymenos completaqueporotrasvas. c. Lamayor partedelasotras vasdeadministracin(p.ej.,intramuscular, sub cutneayrectal)caeentreambosextremos. d. Lavatransdrmica,enlacualunfrmacodesdeunvehculo especialselibera lentamente,seutilizaparaobtener unaaccinprolongada.
ABSORCINDEUN FRMACO
CORRELACIN CLNICA
Las formulaciones especiales se utilizan con frecuencia para modificar la tasa de absorcin de los frmacos. Por ejemplo, la inyeccin intramuscular de frmacos disueltos en aceite provee una absorcin lenta; la ingesta oral de frmacos encapsulados, que se disuelven despacio, provee, de manera similar, una absorcin lenta y continua.
3. Elefectodeprimerpasoserefierealaeliminacin queocurrecuando unfrmaco lo absorbeprimero elintestinoypasaatravsdelhgado valacirculacin portal.Como elhgadoeselprincipalrganometabolizador defrmacosenelcuerpo,losmetaboliza confacilidadlograndoungranefectodeprimerpasoyunabajabiodisponibilidad. 4. Labiodisponibilidad(F)paracualquiervadeadministracin secalculadeunagrfica deconcentracin plasmticacontraeltiempo.Elreabajolacurva delaconcentracin plasmtica(AUC) seutilizaparacuantificarlaabsorcinhacialacirculacinsistmica:
F AUC(va)/AUC(IV )
C.Distribucin 1. Unavezqueeltorrente sanguneoabsorbe losfrmacos, stossedistribuyen a otrostejidos. 2. Latasayextensindeladistribucindependedemuchosfactores. a.Flujosanguneoaltejido:lostejidosconunaltoflujosanguneo(vsceras,cere broymsculo)recibencantidadessignificativasdelfrmacoencortotiempo.Los rganosconunaperfusinpequea(huesoygrasa)lorecibenconmslentitud. b.Tamaodelrgano:losrganosmuygrandes(p.ej.,elmsculoesqueltico)pue denabsorbergrandescantidadesdefrmaco siselepermite llegaralestadoestable. c. Solubilidaddelfrmaco:losfrmacosconsolubilidad altaenlasgrasasalcan zan,enestado estable,concentraciones mayoresentejidos conungranconte nidograso(p.ej.,tejidoadiposoycerebro). d. Unin:losfrmacosqueseunenamacromolculas enuntejidopueden tener unadistribucin restringida.Porejemplo, losqueseunenvidosalaalbmina plasmtica (p.ej.,lawarfarina) puedenrestringirse coneficacia alcomparti mientovascular. e. Volumendedistribucin:elvolumen dedistribucin (Vd)deunfrmaco es unaconstanteproporcionaldefinidacomo
Vd = cantidad de frmaco en el cuerpo/concentracin plasmtica
D.Eliminacin 1. Losfrmacosseeliminan(suaccinconcluye)enformasmolecularesinactivaspor elmetabolismo oporexcrecin. Losmetabolitos delosfrmacos eventualmente sonexcretados,peroeltrminodesuaccinesdemayorimportancia. 2.Lamayorpartedelosfrmacossiguenunacintica deeliminacindeprimerorden, estoes,latasadeeliminacin esproporcionalalaconcentracin plasmtica(fig.12A).
A Eliminacin de primer orden

Concentracin plasmtica (C p) 35 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 Tiempo (h) 3 4 Resto de los frmacos
B Eliminacin de orden cero

Concentracin plasmtica (C p) 35 30 25 20 15 10 5 0 0 1 2 Tiempo (h) 3 4
Etanol, altas concentraciones de fenitona, aspirina
Figura 1-2. A, en la eliminacin de primer orden, la tasa de eliminacin es proporcional a la concentracin. B, tres frmacos siguen la eliminacin de orden cero: el etanol en todas las concentraciones clnicas relevantes, y la aspirina y la fenitona a concentraciones altas o txicas. La tasa de eliminacin es constante durante la eliminacin de orden cero.
a. Slotresfrmacos clnicos importantes siguen unacintica deeliminacin de ordencero(fig.12B), estoes,latasadeeliminacin esfijaeindependiente delaconcentracinplasmtica. b.Lacintica deorden ceroseaplica aletanolentodaslasconcentracionesclni casimportantes yalafenitonayaspirinaenconcentracionesaltas. 3. Laeliminacindelosfrmacosquesiguenuna cintica deprimer orden secarac terizaporladepuracin, Cl,unaconstantedeproporcionalidad. Ladepuracinse definecomo
CI tasa de eliminacin/concentracin plasmtica
4. Lavidamedia(t) deeliminacin delosfrmacos quesiguen aunaeliminacin deprimer ordensedefinecomoeltiempo requerido (despus deunadistri bucin completa) para quelacantidad defrmaco encualquier compartimiento caiga50%. Sepuede obtener sisederivadelasgrficasdeconcentracinplasm ticacontratiempo(fig.13),ocalcularlacomo:
t1/2 0.693 Vd / CI
5. Para lamayor parte delosfrmacos, laeliminacin selleva acabopormetabo lismohepticooexcrecinrenal. a. Pocosfrmacossonmetabolizadosporlosriones. b.Laexcrecindefrmacosysusmetabolitosocurreconregularidadporlaorina, sinembargoalgunossesecretanporlabilis. c. Losgasesconfrecuenciaseexcretanporlospulmones. 6. Elmetabolismodelosfrmacos involucradosgrandesvasqumicas. a.Lasvas defaseIinvolucran alteraciones quehacen alfrmaco msreactivo y capazdecombinarse congrupospolaresconjugados.
4.0 3.0 Concentracin srica (C) (mg/ml) (escala logartmica) 2.0 Fase de distribucin
Dosis Distribucin Sangre t 1/

2
Tejidos
1.0
Eliminacin, t 1/
2
0.5 Fase de eliminacin 0.25 t1/ 0.12

2
0.0625 0 4 8 12 24 Tiempo (h) (escala lineal) 36 48
Figura 1-3. Una curva tpica de concentracin plasmtica contra tiempo despus de una inyeccin intravenosa. Observe que el eje de la concentracin es logartmico. A un periodo inicial de distribucin rpida en los tejidos, la concentracin sigue un curso de eliminacin en lnea recta, y la vida media de eliminacin se determina midiendo el tiempo en una disminucin de 50 por ciento.
b. LasvasdefaseIIincluyenlaconjugacindeungrupopolar(sulfato,acetatoy glucuronato)alamolculadelfrmaco. 7. LafaseIdelmetabolismo conregularidad involucra aunoomsmiembros dela granfamiliadeenzimashepticasdelcitocromo P450(CYP450). Lasenzimasdel citocromo catalizanlaoxidacin(lomsimportante), lareduccin ylahidrlisis. 8. Losmiembros msimportantesdeestafamiliaCYP450(1A2,2C9, 2D6y3A4)y otrossonsusceptiblesainhibicinporciertosfrmacosyaamplificacin(induc cin)por otros. Lainhibicinoinduccin producen importantes interacciones frmacofrmaco. E.Regmenesdedosificacin 1. Elclculo delrgimen dedosificacin requiere elconocimiento delaconcentra cinplasmtica teraputica efectora ydelosparmetros farmacocinticosparael frmacoenelpaciente. 2. Ladosisdecargadebe llenarelvolumen dedistribucindelfrmaco(Vd) para alcanzarlaconcentracin plasmticaefectora(Cp):
Dosis de carga = Vd F Cp
3. Ladosisdemantenimientodebesustituir alfrmaco queseelimina delcuerpo atravs deltiempo para mantener unaconcentracin plasmtica efectora estable (Cp),locualinvolucraaladepuracin(Cl):
Dosis de mantenimiento Cl F Cp
a. Elintervaloenladosificacin paraunrgimendedosisdemantenimientopor logeneralsebasa enlavida media delfrmaco,detalmaneraquelasconcen tracionespicoyestacionariasnovarenenexcesodelaCpefectora. b.Lamayor parte delosfrmacos orales seadministran unaomsvecesalda, raravezmsdecuatroveces. c. Losfrmacos convidamedia muycorta seadministran porunavadiferente (p.ej.,infusinintravenosa)oenfrmulasdeliberacinlentaoprolongada.
CORRECCINEN LOSREGMENES DEDOSIFICACIN
CORRELACIN CLNICA
La correccin en los regmenes de dosificacin puede ser necesaria en un paciente especfico tomando en cuenta las variaciones en la farmacocintica. La enfermedad afecta en forma significativa la depuracin de los frmacos. Por ejemplo, los pacientes con una enfermedad heptica o renal grave suelen presentar una disminucin en la depuracin de frmacos que se eliminan por estas vas. En contraste, el volumen de distribucin rara vez cambia de manera significativa con la enfermedad.
III.Principiosdefarmacodinmica
A.Tiposdereceptor 1. Losreceptoresdelosfrmacospueden dividirseencincogrupos. 2. Estosgrupostienen diferenteslocalizacionesyefectos(cuadro11). B.Interaccionesfrmacoreceptor 1. Lamayorpartedelosfrmacos agonistas(activadoresdelreceptor)yantagonistas (bloqueadoresdelreceptor)seunenalreceptorconenlacesdbilesyreversibles. 2. Unos cuantos antagonistas forman enlacescovalentes fuertes,creando unaaccin irreversible. C.Relacionesdosisrespuestagraduadas 1. Cuando unfrmacoantagonistaseaplicaendosiscrecientes aunsistemaqueres pondemuy bienylosincrementos enlaactividadsegraban,seobtieneentonces unacurvadosisrespuesta(fig.14).Launindelfrmaco asusreceptores sigueuna curvasimilar. 2. Dospropiedadesimportantesdelfrmacosederivande:laconcentracinodosis paraelefectomximomedio(EC50oED50)yelefectomximo(Emx). a.LaEC50esunamedicindelapotenciadelfrmacoylaafinidad porsureceptor. b.ElEmx eslamedicindelarespuesta mxima queseesperadeunfrmacoen estesistema. c. Lasmediciones quecorrespondenalasgrficasdeconcentracinunin sonKd yBmx. D.Relacionesdosisrespuestacuantitativas 1. Cuando unaintensidad especfica deunarespuesta aunfrmaco debedefi nirse ylasdosis requeridas para obtenerla semiden enunapoblacin grande de
Cuadro 1-1. Tipos de receptores de frmacos Tipo de Receptor Esteroide Accin Modula la expresin del gen en el ncleo celular Se abre para permitir la difusin inica Fosforila protenas citoplasmticas Activa una protena cinasa citoplasmtica (STAT) Localizacin Citoplasma o ncleo Ejemplos de frmacos Estrgeno, corticosteroide, hormona tiroidea Acetilcolina (en el receptor nicotnico de acetilcolina) Insulina Citocinas
Canal inico
Membrana celular
Tirosina cinasa transmembrana JAK-STAT
Membrana celular Membrana celular y citoplasma Membrana celular
Unido a protena G Activa una protena G membranal que modula una enzima o un canal
Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarnico)
sujetos, lasvariaciones biolgicas resultan enunrango dedispersin deestas dosis(fig. 15). 2. Ladosis definida puede tener unefecto teraputico otxico. Lacomparacin de ladosis media paraproducir unefecto txico seutiliza para determinar elndice teraputico(IT).
Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min)
100 Emx
50
EC 50 0 0 0.5 5.0 50 500 Dosis (escala log)
Figura 1-4. Curva graduada de dosis-respuesta. Cuando la dosis se grafica en un eje logartmico, el incremento en la respuesta describe una curva sigmoidal. La dosis que produce 50% de la respuesta mxima es llamada EC50 o ED50 y el efecto mximo es llamado Emx.
100 Porcentaje de individuos que responden 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
Porcentaje acumulado que refleja un efecto teraputico
Porcentaje acumulado de muerte en cada dosis
ED50 1.25 2.5 5.0 10 20 40 80
LD50 160 320 640
Dosis (mg)
Figura 1-5. Curvas dosis-respuesta cuantitativas. Las variaciones biolgicas causan una dispersin de las dosis requeridas para producir una respuesta especfica en una poblacin. En este estudio, las dosis requeridas para producir un efecto teraputico (izquierda) y un efecto letal (derecha) fueron graficadas contra el porcentaje de ratones que muestran el efecto.
IT
LD50/EC50
3. Elndice teraputico enocasiones seutiliza eninvestigacin paracomparar lase guridaddediferentesmiembrosdeunafamiliadefrmacos. E.Antagonismofrmacofrmaco 1. Unfrmacoqueseuneaunreceptorsinactivarloactacomoantagonista. 2. Demanera similar,unfrmacoqueseuneacualquierporcindelamolculadel receptor yloinactivaporuna accin qumica, producirantagonismo alaaccin delosagonistas. 3. Antagonismofarmacolgicocompetitivo:launin reversibleaunreceptorque essuperada porunagonista, aumenta elEC50 medida delfrmaco agonistapero notieneefectosobreelEmx (fig.16A). 4. Antagonismofarmacolgicoirreversible:silauninirreversiblenoessuperadaa cualquier concentracin delagonista disminuir enconsecuencia elEmx,pero no afectar laEC50 para losagonistas (fig.16B). Sinembargo, siexisten receptores sobrantes,laEC50 sedesvahacialaderecha por dosispequeas delagonistahasta quetodoslosreceptoressobrantessebloqueen.Incrementos posterioresenladosis delantagonistadisminuirnelEmx. 5. Antagonismofisiolgico:launindeunfrmaco antagonista aunreceptorque produce elefecto opuesto alosdeotrofrmaco antagonista queacta comose gundo receptor sellama antagonismofisiolgico.Losefectos enelEmxyenla EC50sonfarmacodependientes ydosisdependientes.
A
100
B
100
Porcentaje del mximo
75 Efecto del antagonista 50
Porcentaje del mximo
75 Efecto del antagonista 50
25
Agonista solo
Agonista ms un antagonista competitivo
25
Agonista solo
Agonista ms un antagonista irreversible
0 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 Dosis del agonista (escala log)
0 0.0 0.1 1.0 10 100 1 000 Dosis del agonista (escala log)
Figura 1-6. Curvas de agonista dosis-respuesta en la presencia de antagonistas competitivo e irreversible. A, un antagonista competitivo desva la curva graduada dosis-respuesta hacia la derecha pero no altera el efecto mximo. B, un antagonista irreversible reduce el efecto mximo pero no altera la ED50 a menos que haya receptores sobrantes.
100 Agonista total Porcentaje del mximo 75
50 Agonista parcial 25
0 0.0 0.1 1.0 10 100 1000 Dosis (escala log)
Figura 1-7. Efectos de los agonistas parciales en las curvas graduadas dosis-respuesta. Cuando se dan por separado, los agonistas parciales producen un efecto mximo menor al que crea un agonista total. La ED50 puede ser menor o mayor que la del agonista total. Cuando un agonista parcial se administra en dosis crecientes en presencia de una concentracin fija alta de un agonista total, el agonista parcial disminuye la respuesta siguiendo el desplazamiento del agonista total (no se muestra en la figura).
ANTAGONISTAS FISIOLGICOS
Los antagonistas fisiolgicos pueden ser muy efectivos y de accin rpida. Por ejemplo, la adrenalina es el tratamiento de eleccin en la anafilaxis. En esta condicin potencial fatal, la adrenalina acta como antagonista fisiolgico a los leucotrienos y otros mediadores que no actan en los receptores de adrenalina.
CORRELACIN CLNICA
6. Antagonismoqumico:unfrmaco queseunequmicamente aunagonista y evitaqueactesobresusreceptoresesunantagonistaqumico. F.Efectodeagonistaparcial 1. Algunosfrmacosdeunamisma familiaseunenalmismo receptor,peronotodos producenelmismoefectomximo(Emx). 2. Losfrmacosqueproducenunmenor efectocompletoobservadoparaesesistema dereceptores, auncuando seadministren dosisquesaturen completamentelos receptores,sellamanagonistas parciales (fig.17).
Cuadro 1-2. Tipos de pruebas de frmacos Tipo de prueba Pruebas en animales Perfil farmacolgico Toxicidad reproductiva Toxicidad crnica Determinar todas las acciones tiles y txicas del frmaco y sus mecanismos Determinar efectos teratognicos, mutagnicos y en la fertilidad Pruebas a largo plazo para efectos txicos Ratones, ratas, perros, otros Ratones, ratas, conejos, otros Ratones, ratas, otros Propsito Sujetos
Ensayos en humanos (requiere aprobacin de una solicitud IND1) Fase 1 Fase II Determinar el rango de dosis til, la farmacocintica y los efectos txicos mnimos Determinar la eficacia del frmaco en la enfermedad blanco bajo condiciones altas de control Determinar la eficacia del frmaco en la enfermedad blanco bajo condiciones de uso frecuente 25 a 30 voluntarios normales pagados Cientos de pacientes con la enfermedad blanco Cientos a miles de pacientes
Fase III
Comercializacin para uso en humanos (requiere aprobacin de una NDA2) Fase IV Vigilancia de toxicidades que se reportan durante el uso normal Pacientes
1 IND: la
2 NDA: la
Solicitud de Exencin de un Nuevo Frmaco en Investigacin tramita el permiso para probar el frmaco en humanos. Solicitud de Nuevo Frmaco tramita el permiso para comercializar el frmaco.
3. Losagonistas parciales queseunen demanera reversiblealosmismos receptores, actan comoantagonistas farmacolgicos competitivos cuando secombinan con agonistastotales.
IV.Regulacinydesarrollodefrmacos
A. EnEstadosUnidoslaFoodandDrugAdministration(FDA)eslaagenciaguber namentalqueregulalascondiciones enquesedesarrollan,prueban ycomercializan losfrmacos previstosparausomdico. B. Laspruebas de frmacos siguen unpatrn depruebas enanimales yensayos en humanos(cuadro12). C. EnEstadosUnidos, losfrmacosdeprescripcincontieneninstruccionescomple jasdeacuerdoasuuso. 1. Algunos frmacos slo pueden comprarse conlasinstrucciones delapersona que prescribe(prescripcin). 2. Los frmacos ms simplesyseguros, losdeventalibrealpblico,secomerciali zanparasuventasinnecesidaddeunaprescripcin. D. EnEstadosUnidos, losfrmacoscontroladossonconsideradosconunpotencial significativo parausoilcito(debidoasupotencialadictivoyotrasrazones). 1. Losfrmacoscontroladosseclasificandeacuerdoalpeligrosocialpercibido. 2.Losfrmacoscontrolados claseI,queseemplean parainvestigacin,sonprohibidos parasuprescripcinuotrouso. 3. Losfrmacoscontrolados claseIIincluyenfrmacosaltamente adictivos(opioides yestimulantesfuertes)que,sinembargo,tienenimportantesusosmdicos. 4. Losfrmacos controlados clasesIII,IVyVincluyenlosquesonprogresivamente menosadictivos.
PROBLEMASCLNICOS Unniode35kgconenfermedad cardiacarequieretratamiento inmediato conunfrmaco antiarrtmico, laprocainamida. Ellibro detextomenciona lossiguientesvaloresfarmacoci nticos paralaprocainamida enunapersonade70kg: Vd:130L,Cl:36L/h,disponibilidad oral:83%yconcentracinteraputica:5mg/L.
1. Qu dosisintravenosadecargadebeadministrarse? A.180mg. B.225mg. C. 270mg. D.325mg. E.783mg. 2. Qucantidad deinfusin intravenosa debeutilizarse paramantener laconcentracin teraputicade5mg/L? A.90mg/h. B.108mg/h. C.180mg/h.
D.217mg/h. E.650mg/h. 3.Culeslavidamediadelaprocainamida previstaenestenio? A. 2.1h. B. 2.5h. C. 3.6h. D.5.0h. E.10h. Unacompaa estdesarrollando unnuevo frmaco paralahipertensinenpacientesambu latorios.Lascurvasdedosisrespuestaque semuestranenlafigura18sonelresultadodelas pruebasdeestefrmacoenanimales.
Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min)
100 Isoproterenol solo 50 Isoproterenol + dosis crecientes del frmaco Isoproterenol solo a dosis alta
Frmaco nuevo solo 0 Dosis (escala log)
Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta.
4.Culdelossiguientestrminosdescribemejoraestenuevofrmaco? A.Antagonistafarmacolgicocompetitivocompleto. B.Antagonistafarmacolgicoirreversible. C.Agonistafarmacolgicocompetitivoparcial. D.Antagonistafisiolgico. E.Antagonistaqumico. 5.Culdelossiguientesnonecesitaterminarseantesdequeunfrmacopuedaprobarseen humanos? A.Pruebasdetoxicidadagudaenanimales. B.Pruebasdetoxicidadreproductivaenanimales. C.AprobacindeunaSolicituddeExencindeunNuevoFrmacoenInvestigacin (IND). D.AprobacindeunaSolicituddeNuevoFrmaco(NDA).
RESPUESTAS
1.Larespuesta esD.Este pacientetienelamitad delpesodeunadulto promedio, alquele corresponden losvalores defarmacocintica dados.Portanto, elvolumen dedistribucin yladepuracinenestenioseaproximanalamitaddeestosvalores.Elfrmacoseadmi nistraporvaintravenosa asquelabiodisponibilidad oralesirrelevante.Ladosisdecarga llenaelvolumendedistribucinporloqueladosisrequeridaes
Dosis de carga Vd Cp (blanco) 130 L/2 5 mg/L 325 mg
2.LarespuestaesA.Paramantenerunaconcentracin plasmticaconstante,latasadeadmi nistracinseigualaalatasadeeliminacin:

Tasa de infusin tasa de eliminacin (en estado estable) Cl Cp (blanco)
Enesteniode35kg, Cles18L/h,porloque
Tasa de infusin 5 mg/L 18 L/h 90 mg/h
3.LarespuestaesB.LavidamediasedeterminaporelcocientedeVdyCl:
t 0.693 Vd/Cl 0.693 130 L/36 L/h 2.5 h
4.Larespuestaes C. Lascurvas dosisrespuestamuestranqueel nuevofrmacotienela misma accin cualitativa enlafrecuencia cardiaca queelagonista total isoproterenol.El efectomximo delnuevofrmacoesmenor alqueseobservaenelisoproterenol,porloque elnuevo frmaco actacomo unagonista parcial enlosreceptores deisoproterenol (adre norreceptores ). 5.La respuestaes D. La NDA es la solicitud formalde permiso paracomercializarun frmaco parausomdico general.stanopuedeprecederalacoleccindedatosclnicos perosesometeapruebasdespusdequelosensayosclnicoshansidocompletados.
CA P T U L O 2
FA RMACO LO GA D EL SISTEM A N ER V AU TNOMO IOSO

I. Anatomaautonmica
A. El sistema nervioso autnomo (ANS) controlalasfuncionesinvoluntarias del cuerpo comolarespuesta pupilar alaluz,elfocovisual, lapresin sangunea, la digestinylaexcrecin. 1. ElANScontienecomponentessensoriales(aferentes)ymotores(eferentes). 2. Losmsculos ytejidos inervados incluyen almsculoliso,msculocardiacoy lasglndulas(fig.21). 3. ElANSdifieredelsistemamotor somtico (voluntario)enquetieneunasinapsis ganglionarenlavaeferente. B. ElANSsedivideensistemassimpticoyparasimptico. 1. Enelsistemasimptico,losganglios selocalizan cerca delacolumna vertebral, asquelasneuronas preganglionares soncortasylasposganglionares, largas. 2. Enelsistemaparasimptico,losganglios seencuentran prximos alosrganos inervados, asquelasneuronas preganglionares sonlargas ylasposganglionares, cortas. A.Neurotransmisores delsistemanerviosoparasimptico 1. Laacetilcolinaeselprincipal neurotransmisordelmiembro motordelsistema parasimpticoenlassinapsisdeclulasefectorasganglionaresyposganglionares. 2. Otrassustanciasqueseencuentranenlasvesculastransmisoras (trifosfatodeade nosina[ATP]ypptidos)funcionancomocotransmisores cuandoseliberaacetil colina. 3. Laacetilcolinasintetizalacolina,lacualestransportadadesdeelespacioextrace lular hacia laneurona, ylaacetilcoenzimaA(AcCoA)essintetizada enlamito condriaenlaterminacinnerviosa(fig.22). 4. Laacetilcolinasebombeaalasvesculasdealmacenamientoconunacarreador, ypermaneceenlavesculahastaqueseliberaporlainteraccindeprotenasespe cficasdemembranarelacionadasconlavescula(VAMP)conprotenas dela terminacin nerviosadelamembrana celular,conocidas como protenasrelacio nadasconelsinaptosoma(SNAP). 5. Laliberacindeltransmisorocurrecuandoelcalcioentraenlaterminacinner viosa ydispara unainteraccinentreVAMPySNAP,yproduce laformacinde unporo desde lavescula alahendidura sinptica extracelular.Latoxinabotul nicaesunaenzima queseuneaciertasVAMP oSNAP,yasbloquea laliberacin deltransmisordesdelasterminaciones nerviosascolinrgicas.
14 14
II. Bioqumicadetransmisores
Captulo2:Farmacologadelsistemanerviosoautnomo 15
ACh N Mdula oblonga ACh N
ACh M
Parasimptico Msculo cardiaco y liso, clulas glandulares, terminaciones nerviosas Simptico Glndulas sudorparas Simptico Msculo cardiaco y liso, clulas glandulares, terminaciones nerviosas Simptico Msculo liso renal vascular ACh N Somtico Msculo esqueltico
ACh M ACh N NE ,
Mdula espinal
ACh N D D1 ACh Epi, NE N Mdula suprarrenal to
Figura 2-1. Diagrama esquemtico del sistema eferente autnomo. Adems de las fibras parasimpticas de los nervios craneales que se muestran, otras abandonan la columna espinal a nivel del sacro. Se muestran los transmisores primarios y los tipos de receptor.
6. Laterminacinde la accindelaacetilcolina ocurre atravs dehidrlisis del transmisorporlaacetilcolinesterasa,lacualseencuentraenlasinapsis.
USO DELATOXINABOTULNICA
La toxina botulnica se encuentra disponible como frmaco. Puede inyectarse en reas localizadas para producir una inhibicin controlada de la liberacin de acetilcolina, til en el alivio de condiciones espsticas, reduccin de arrugas faciales y hasta en el control de la sudacin excesiva.
CORRELACIN CLNICA
B.Neurotransmisores delsistemanerviososimptico 1. Eltransmisorenlosgangliossimpticoseslaacetilcolina,peroeltransmisoren lassinapsisdelasclulasefectoras posganglionares varaconeltejidoinervado. 2. Para lasglndulas sudorparas termorreguladoras ypara algunas fibras vasodilata dorasquelleganalosvasossanguneos delmsculoesqueltico,laacetilcolinaes eltransmisorqueseliberadesdelafibraposganglionar. 3. Losprocesosdesntesis,almacenamiento, liberacinyterminacindeacetilcolina enlasneuronas simpticas sonidnticos alosprocesos queocurren enlasfibras parasimpticas. 4. Paralamayorpartedelostejidos,lanorepinefrina(noradrenalina)eseltransmi sorqueseliberadesde lasfibrassimpticas posganglionares. 5. Sntesisdenorepinefrina:latirosina sebombea haciaelcitoplasma delatermi nacin nerviosaconunacarreador, eshidroxilada adopa (paso limitado porfre cuencia)yentoncesseconvierteadopamina.
COLINRGICA
Hemicolinio
NORADRENRGICA
Colina Colina + Acetil-CoA ChAT ACh Vesamicol ACh + Ca2 NE Tirosina Transportador TH DOPA Dopamina
Tirosina
+ Ca2
+
ACh Botulnica Colina + Acetato Captura 1 Cocana, TCA NE NE
Guanetidina Difusin, metabolismo
ACh
AChE
Colinorreceptor
Adrenorreceptor
Figura 2-2. Diagrama esquemtico de terminaciones nerviosas colinrgicas y noradrenrgicas tpicas.
a. Ladopaminasebombea hacia vesculas transmisoras donde setransforma en norepinefrina(fig.22). b.Lahidroxilacindetirosinapuedeinhibirlaelfrmacometirosina. 6. Ladopaminaylanorepinefrinarecicladasebombeanhaciavesculasdealmace namiento,donde selesprotege delamonoaminooxidasa queseencuentra enla mitocondriadelaterminacinnerviosa. 7. Lanorepinefrina seliberadelaterminacin nerviosaporunainteraccin delcal cioconlasVAMP ySNAP, similaraloqueocurreenlasneuronas colinrgicas. 8. Lanorepinefrina nosemetaboliza enlasinapsis. Encambio, suaccin termina cuando regresahacialaterminacin nerviosa(selerecaptura)osedifundehacia fueradelasinapsis.
CORRELACIN CLNICA
NEURONAS SINTETIZADORASDENOREPINEFRINAYTOXINABOTULNICA
Las neuronas sintetizadoras de norepinefrina no poseen el mecanismo endoctico para capturar a la toxina botulnica. Por tanto, a diferencia de las neuronas colinrgicas, las sintetizadoras de norepinefrina no son inhibidas.
III.Fisiologadelaaccinautonmica
A.Tiposdereceptorysegundosmensajeros 1. Lostransmisores queseliberandelosnerviosautnomos activan receptores enla membrana celularpostsinptica. Losprincipalestiposdereceptorparaacetilcolina ynorepinefrina (yagentesrelacionados)selistanenelcuadro21. 2. Losreceptores muscarnicos ydenorepinefrina seacoplan aenzimas efectoras y canalesconprotenasG,lascualestraducen laactivacindelreceptor aunefecto enzimtico apropiadoparaeltipoparticulardeclulainvolucrada. 3. Despusdelaactivacindeunaenzima efectoraporpartedeunaprotenaG,sur genlossegundos mensajeros (inositol,1,4,5trifosfato [IP3 ],diacilglicerol[DAG] yAMP cclico[cAMP]) paraproducirlaaccionesposterioresdelostransmisores. 4. Ademsdeactivaralosreceptorespostsinpticos,lostransmisoresactivanconfre cuenciareceptorespresinpticos(vaseModulacinpresinptica,msadelante). B.EfectosdelaactivacindelANS 1. Laactivacin decualquier seccin delANSpor logeneraldesencadena mltiples efectos,enocasionesinvolucrandoatodoelcuerpo(cuadro22). 2. Estosefectosproveenblancosteraputicosimportantesparafrmacosautnomos. Lasnemotecniasfrecuentesson: Efectossimpticos:pelearovolar Efectosparasimpticos:descansarydigerir
Cuadro 2-1. Tipos de receptores mayores para los transmisores autnomos y frmacos relacionados. Tipo de receptor Nicotnico Efecto y segundos mensajeros Abre los canales de Na , de K , despolariza la clula Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el cAMP, abre canales de K Incrementa los segundos mensajeros IP3 y DAG Disminuye el segundo mensajero cAMP Incrementa el segundo mensajero cAMP
Transmisor Acetilcolina
Protena G Localizacin Ninguna Ganglios
Muscarnico
Gq Gi
Msculo liso, algunas glndulas Msculo cardiaco Msculo liso, algunas glndulas Msculo liso, terminaciones nerviosas preganglionares, CNS Msculo liso y cardiaco, aparato yuxtaglomerular, adipocitos
Norepinefrina
1 2
Gq Gi
1, 2, 3
Gs
Cuadro 2-2. Efectos de la actividad nerviosa autnoma rgano o tejido Ojo Vas areas Tubo GI Tracto GU Vasos Efecto de descarga simptica (tipo de receptor) Dilata la pupila () Dilata los bronquiolos (2) Disminuye la motilidad (, 2) Contrae los esfnteres, media la eyaculacin () Contrae las arteriolas en la piel y los vasos esplcnicos (), dilatacin en los vasos del msculo esqueltico (2) Acelera todos los marcapasos y la conduccin AV, aumenta la fuerza de contraccin (1, 2) Aumenta la sudacin (M), salivacin (leve, ) Efecto de descarga parasimptica (tipo de receptor) Contrae la pupila, enfoca para visin cercana (M) Contrae los bronquiolos (M) Aumenta la motilidad, secrecin (M) Contrae las paredes de la vejiga (M), media la ereccin Poco efecto
Corazn
Disminuye la frecuencia sinusal y la conduccin AV, aumenta el periodo refractario AV (M) Aumenta la salivacin de forma marcada, aumenta las secreciones lagrimal, gstrica, duodenal y pancretica
Glndulas exocrinas Efectos metablicos
Aumenta la glucogenlisis, cidos grasos Poco efecto en sangre, liberacin de renina, y la liberacin y captura de potasio; potencia los efectos tiroideos () Aumenta la fuerza (); causa temblor (2) Poco efecto
Msculo esqueltico
C.Integracindeefectosautnomos 1. Laintegracin delaaccin delANSenunsitioconlaaccin enotros sitios se acompaa pormuchosprocesos, losmsimportantes sonlacompensacin del niveldelosrganosylamodulacinlocalpresinptica. 2.Losprocesos compensatoriosdelniveldelosrganos controlanelsistemacardiovas culary,enmenormedida,eltubogastrointestinal(GI)yeltractogenitourinario(GU). a. Enelsistema cardiovascular, lapresin arterial sanguneasevigila demanera precisa conlosnervios barorreceptores. Cuandosuceden cambios (p.ej.,de bidosaunfrmacoquedisminuyelapresin)existeunafuerte respuesta com pensatoria paraintentar regresaralniveldepresinprevio. b.EstasrespuestassonmediadasporelANSyporelsistemahormonal,esquema tizadoenlafigura23. 3. Lamodulacinpresinpticadelaliberacindetransmisoressellevaacaboatra vsdereceptoresenlasmembranas delasterminaciones nerviosas.
CENTRO VASOMOTOR (f)
Circuito de retroalimentacin autnomo
Sistema nervioso autnomo parasimptico
Sistema nervioso autnomo simptico
Barorreceptores
Resistencia vascular perifrica
Frecuencia cardiaca
Fuerza contrctil
Tono venoso
Circuito de retroalimentacin hormonal
Presin arterial media
Gasto cardiaco
Volumen expulsado
Retorno venoso
Volumen sanguneo
Aldosterona
Flujo/presin sangunea renal
Renina
Angiotensina
Figura 2-3. Control autnomo y hormonal de la funcin cardiovascular. El circuito autnomo (parte superior) acta ms o menos rpido (segundos a minutos), mientras que el circuito hormonal acta ms lentamente (horas a das). Este diagrama tambin se aplica a la accin de muchos frmacos cardiovasculares y diurticos (vase cap. 3).
a. Estos receptoresresponden alprincipal transmisor delnervioyaotrasmuchas sustancias. Por ejemplo, lasterminaciones nerviosas queliberan norepinefrina, han mostrado tener adrenorreceptores 2 ascomo receptores muscarnicos, de histamina,serotonina,angiotensina,opioidesyotrosms. b. Estosreceptores pueden sermoduladorespositivos o negativos, porejemplo, puedenaumentarodisminuirlaliberacindenorepinefrina.
ELRECEPTORPRESINPTICO2
El receptor presinptico 2 se estudia con gran detalle debido a que la clonidina, un importante frmaco antihipertensivo, tiene su efecto principal sobre este receptor. La activacin de este receptor disminuye la liberacin de norepinefrina.
CORRELACIN CLNICA
IV. Frmacoscolinomimticos
A.Mecanismosyespectrodeaccin 1.Losfrmacosqueimitanalaacetilcolinapuedenactuarpordosmecanismos diferentes: activandoenformadirectalosreceptorescolinrgicos oinhibiendolaacetilcoli nesterasa,conloquebloqueanlaaccindeterminacindelaacetilcolinaendgena. a.Aligualquelaacetilcolina, loscolinomimticosdeaccindirectapuedenser afinesparalosreceptoresmuscarnicos ylosnicotnicos, omsselectivos,yacti varslounodelosdos. b.Loscolinomimticos deaccinindirecta(inhibidores delacolinesterasa)son amplificadoresqueactan slodonde laacetilcolina selibera delasreservas endgenas.Como resultadotienenpocoonuloefectoenlosreceptorescolinr gicosnoinervadospresentesenelendoteliodelosvasossanguneos. 2. Losprototiposyagentesrelacionadosselistanenelcuadro23. B.Accionesdeloscolinomimticosmuscarnicos 1. Ojo:elmsculo lisodelconstrictordelapupilayelmsculo ciliarestncontra dos.Lapupilaestmiticayelojoenfocaenvisincercana. 2. Vasareas:elmsculo lisodelasvasareasestcontrado.Puedenexistirsibilancias. 3. TractosGIyGU:elmsculo lisoestcontrado ylamotilidad aumentada. Los esfnteresporlogeneralestnrelajados. 4. Vasossanguneos:elmsculo lisodelamayor partedelosvasostiene pocos co linorreceptores, peroelendotelio quecubre losvasoscontiene muchos receptores muscarnicosnoinervados. a.Siestosreceptoresseactivanconuncolinomimticodeaccindirecta,lasclu lasendotelialesproducen xidontrico,unpotentevasodilatador. b.Elxidontrico sedifunde muyrpido enelmsculo lisovascular contiguo produciendorelajacin. c. Lapresinsanguneapuede disminuirdemanera significativa yproducir re flejosenlosbarorreceptores (fig.23). 5. Corazn:alcoraznloinervaelnerviovago,elcualcausabradicardiayconduc cinauriculoventricular (AV)disminuidaaldescargardemaneraactiva. a.Loscolinomimticos deaccin indirecta provocan unefecto similar, amplifi candolosefectosendgenosdelaacetilcolina. b.Encontraste,loscolinomimticos deaccindirectaporlogeneralprovocansu ficientehipotensinparadesencadenarunafuertetaquicardia compensatoria.
Cuadro 2-3. Frmacos colinomimticos Mecanismo Directo Afinidad del receptor Ambos, muscarnico y nicotnico Slo muscarnico Slo nicotnico Indirecto Poco o nulo (se une a la colinesterasa) Frmacos Acetilcolina, carbacol Muscarina, pilocarpina, betanecol Nicotina, succinilcolina Edrofonio, neostigmina, fisostigmina, paratin
6. Glndulasexocrinas:lasglndulas lagrimales, salivalesysudorparastermorregu ladoras(ecrinas)sonestimuladas. C.Accionesdeloscolinomimticosnicotnicos 1. Gangliosautnomos:tantolosgangliossimpticoscomoparasimpticospueden activarse. Lasacciones sobre rganos condoble inervacin (p.ej.,lapupila yel nodosinoauriculardelcorazn)sonimpredecibles. 2. Unionesneuromuscularesdel msculoesqueltico:laapertura deloscanales deNa+ ydeK+ enlaplaca terminal produce ladespolarizacin einicia lascon tracciones delasunidades delmsculo. Ladespolarizacin sostenida, lacuales causada poragonistasnicotnicos deaccinlargacomo lasuccinilcolina,ocasiona elbloqueo delapropagacin deimpulsos desde laplaca terminal alamembrana delmsculoesqueltico,llevandoaunaparlisis. D.Usosclnicos 1. Loscolinomimticosseutilizaneneltratamiento delglaucoma. a.Incrementan lasalidadelhumor acuosoporconstriccin delapupilayelmsculo ciliar,locualdisminuyelapresinintraocular. b.Lapilocarpinaolafisostigminaseaplicandemanera tpicaparadisminuirla toxicidadsistmica. 2. Loscolinomimticos sonparatratamiento delleoparaltico,unaprdida dela actividadperistlticaposibledespusdecirugaolesinneurolgica. a.Losmedicamentos producen unincremento predecible enlamotilidad, pero debe tenersecuidadoydescartarunaobstruccinantesdeadministrarlos. b.Elbetanecololaneostigminaseadministranporvaoralosubcutnea. 3. Laretencinurinariaesotracomplicacin delaciruga odeldao neurolgico quedebe tratarseconcolinomimticos.Sisedescartalaobstruccin,elbetanecol olaneostigmina sontratamientoseficaces. 4. Lamiasteniagraveesunaenfermedad autoinmunitaria,enlacuallosreceptores nicotnicosdelmsculoesquelticosedestruyenenforma progresivayseproduce unadebilidadmusculargrave. a. Ladebilidadsecombateaumentandolaactividaddelaacetilcolinaendgena. b.Eledrofonio,uninhibidor decolinesterasa deaccin mscorta (15min), en ocasionesseutilizaparadiagnosticar elpadecimiento,debidoaquealadminis trarse porvaparenteral, produce unincremento rpidoyundiagnstico alto enlafuerzadelamusculaturavoluntaria. c. Losinhibidoresdelacolinesterasadeaccinlarga(neostigmina,cercade4ho piridostigmina,cercade8h),porvaoralparatratamiento alargoplazo. d. Loscolinomimticos deaccin directanoaportanbeneficioalgunoeneltrata mientodelamiasteniagrave. 5.Otrosusos:losinhibidores delacolinesterasa,enespeciallosinhibidores deorga nofosfatos(p.ej.,paratin), seutilizanmucho enlaagriculturacomo insecticidas. Laexposicindelosagricultoresaestosagentespuedeocasionarlestoxicidadgrave.
TRATAMIENTODELAMIASTENIAGRAVEYELGLAUCOMA
En la miastenia grave, una rara enfermedad, se requiere que se usen colinomimticos de accin indirecta, los cuales pueden salvar la vida. Los frmacos inmunosupresores tambin son importantes. El glaucoma es una enfermedad comn en la gente anciana que se atiende con frecuencia con bloqueadores beta, prostaglandinas o tratamiento no farmacolgico. Pueden emplearse colinomimticos pero no son frmacos de primera eleccin para el tratamiento del glaucoma.
CORRELACIN CLNICA
E.Toxicidad 1.Lastoxicidades deloscolinomimticos deaccin directa eindirecta sonsimilares, perodebido aque losinhibidores delacolinesterasaamplifican lasacciones nicotni casymuscarnicas delaacetilcolina endgena, seobservanmsmanifestaciones nico tnicas.Lastoxicidadesserecuerdanmejorconlamnemotcnica DUMBBELSS. D Diarrea, defecacin (unefectomuscarnico) U Urgencia urinaria (unefectomuscarnico) MMiosis(constriccindelaspupilas,unefectomuscarnico) B Broncoespasmo(unefectomuscarnico) B Bradicardia(unefectomuscarnico) E Excitacin(delsistemanerviosocentral[CNS] ylosreceptoresnicotnicosdel msculoesqueltico,seguidodedepresinposexcitatoriaobloqueo) L Lagrimeo (unefectomuscarnico) S Salivacin(unefectomuscarnico) S Sudacin (unefectomuscarnico) 2. Laexposicin a insecticidas,poderosos inhibidoresdelacolinesterasa, comoel paratin,puede producir efectos fatalesmuypronto,yeldiagnsticoyuntrata mientorpidossonesenciales.
V. Frmacoscolinolticosypralidoxima
A.Mecanismosyespectrodeaccin 1. Losbloqueadoresde receptoresmuscarnicossonantagonistas farmacolgicos competitivos quedesvan hacia laderecha lacurva graduada dosisrespuesta para losagonistas.Laatropinaeselfrmaco prototipo(cuadro 24)yexistenmuchos otrosfrmacosparasuusoclnico. SOBREDOSISMUSCARNICA
La sobredosis con frmacos antimuscarnicos como la atropina por lo general se trata de manera sintomtica. Si se requiere tratamiento farmacolgico, el antdoto que se emplea es la fisostigmina, un inhibidor de la colinesterasa.
CORRELACIN CLNICA
2. Losbloqueadoresde receptoresnicotnicosincluyen dosgrupos separados de frmacos que bloqueandemanera selectiva losgangliosolaunin neuromuscular enelmsculoesqueltico. a.Losbloqueadoresdelosganglios seusanraravez,perolosneuromusculares (cap.5)sonmuyimportantesenlaanestesiologamoderna. b.Losbloqueadores nicotnicosactan como antagonistas farmacolgicoscom petitivos. B.Accionesytoxicidadesdelosbloqueadoresmuscarnicos 1. CNS:endosisteraputicas,losbloqueadores muscarnicos producen sedacin, algunadisminucindelmareopormovimiento yunareduccineneltemblorpar kinsoniano.Endosistxicaspuedencausaralucinacionesoconvulsiones. 2. Ojo:estosfrmacoscausanmidriasisycicloplejamarcadas.Inclusoendosisbajas, lospacientes conglaucoma pueden experimentar unincremento peligroso enla presinintraocular. 3.Vasareas:losbloqueadoresmuscarnicostienen pocoefectosobrelasvasareasnor males,peroesposibledisminuirelbroncoespasmoenalgunospacientesconasma. 4.TuboGI:lasdosis teraputicas elevadas disminuyen lahipermotilidadylasecre cindecido gstrico, pero seprefiere elusodeotros frmacos. Lasalivacin se disminuyedemaneramarcadacondosisbajas.
Cuadro 2-4. Algunos frmacos antimuscarnicos representativos Frmaco Atropina Propiedades Usos
Soluble en lpidos, entra al CNS y al ojo Disminuye las secreciones de la va area y fcilmente, duracin de accin de 4-8 h el bloqueo AV; causa midriasis y ciclopleja; es un antdoto importante para la excepto el ojo, > 72 h sobredosis por colinomimticos Similar a la atropina, fuerte efecto antimareo por movimiento Entra fcilmente al CNS Disminuye el mareo por movimiento; causa midriasis y ciclopleja Tratamiento parkinsoniano
Escopolamina Benzotropina Glucopirrolato Ipratropio Oxibutinina
Entra de forma insuficiente al CNS, buen Disminuye los efectos parasimpticos bloqueo muscarnico perifrico en los tractos GI y GU Entra de forma insuficiente al CNS, vida media corta en sangre Entra al CNS pero tiene un fuerte bloqueo muscarnico perifrico Utilizado para asma por va inhalada Disminuye la urgencia urinaria, espasmo
5. TractoGU:lasdosismoderadas disminuyen eltono vesicalyprecipitan lareten cinurinaria,enparticularenhombresmayores. 6. Sistemacardiovascular: endosis teraputicas nohayefecto sobre losvasos, pero porlogeneral ocurre unaumento enlafrecuencia cardiaca yenlavelocidad de conduccin AV debido a bloqueo vagal. Endosis altas produce enrojecimiento delapiel(porunmecanismodesconocido). C.Accionesytoxicidadesdelosbloqueadoresnicotnicos(cuadro25) 1.Aunquelosbloqueadoresdenivel ganglionar entranmuypocoalCNS,tienenefecto insuficiente onulo sobre launin neuromuscular, bloquean losgangliossimpticos y losparasimpticos porloquetienenunagranvariedaddeaccionesautnomas. a. Debidoaquedisminuyenlapresinsanguneademaneramarcada,seemplean principalmenteeneltratamientodelahipertensin. b.Sinembargo, seutilizan pocoporque sustoxicidades autonmicassonmuy pocotolerables (ciclopleja,hipotensinortosttica,estreimiento,retencin urinariaydisfuncinsexual). 2. Losbloqueadoresneuromuscularescompartendosmodelosdeaccin: elanta gonismofarmacolgico competitivo delaacetilcolina olaaccin agonistapro longadadetipoacetilcolina(vasecuadro57). a. Losantagonistas,tambinconocidoscomobloqueadores nodespolarizantes, queprevienenladespolarizacinnormal delaplacaterminal,selespuedensu perar aumentando laconcentracin deacetilcolina enlasinapsis (p.ej.,con inhibidoresdecolinesterasa). (1)Estosagentesseempleanconmucha frecuenciaenprocedimientos quirr gicosdeduracinmediaylarga.
Cuadro 2-5. Propiedades de algunos frmacos bloqueadores nicotnicos Frmaco Hexametonio Trimetafn
D-Tubocurarina
Propiedades Prototipo de bloqueador ganglionar, sin efectos en CNS Bloqueador ganglionar de muy poca duracin, slo parenteral Larga duracin (30-60 min), prototipo de bloqueador neuromuscular no despolarizante, liberador de histamina y bloqueador ganglionar dbil; requiere buena funcin renal para la eliminacin Un agonista que causa bloqueo neuromuscular despolarizante, tiempo de accin muy corto (3-10 min)
Usos Ninguno (antihipertensivo obsoleto) Utilizado en urgencias hipertensivas Produce parlisis neuromuscular para ciruga, por lo general se requiere ventilacin mecnica
Succinilcolina
Produce parlisis neuromuscular de muy corta duracin
(2)Lastoxicidades delosagentes nodespolarizantes consisten enhipotensin (porlaliberacindehistaminayelbloqueo ganglionar) yporunbloqueo neuromuscular excesivo querequiereapoyorespiratorioprolongado. b.Lasuccinilcolina,unagentedespolarizante,esunagonista quecausa despo larizacinprolongadadelaplacaterminalneuromuscular ybloquea laconduc cindelosimpulsosalamembrana muscularprovocandoparlisis. (1)Lafasededespolarizacin(faseI)nopuedesuperarseorevertirse. (2)Despus deunperiodo variable, laparlisis queproduce lasuccinilcolina seconvierte auntiponodespolarizado (fase II)ypuede revertirseconla administracindeinhibidoresdelacolinesterasa. (3)Unmayor empleo desuccinilcolinacontribuye afacilitarlaintubacinya otrosprocedimientos decortaduracin. (4)Latoxicidaddelasuccinilcolinaproduceunaumentodelapresinintraab dominal,arritmiasydolormuscularposoperatorio. D.Pralidoxima:unregeneradordelacolinesterasa 1. Lapralidoximaseutilizacomo unantdoto encasos deenvenenamiento grave porinhibidoresdelacolinesterasaqueproducenelempleodeinsecticidasorga nofosforados(laatropinatambinseutilizaentodosloscasosdeenvenenamiento porinhibidoresdelacolinesterasa). 2. La pralidoxima,un antagonistaqumico,poseeunamuyaltaafinidadconel tomodefsforo delosinsecticidas. Secombina conelfsforo rompiendolos enlacesentreelinsecticidaylaenzimacolinesterasayregenerandolaenzimalibre. 3. Lapralidoxima seutiliza eninfusin intravenosa durante lasprimeras 24a48h despusdelaexposicinainsecticidas. 4. Toxicidades:lasobredosispuedecausardebilidadmuscular.
VI.Simpatomimticos
A.Clasificacin:accindirectaeindirecta 1. Losfrmacos simpatomimticosdeaccin directa se combinan cony activan adrenorreceptores (receptores adrenrgicos; algunos ejemplos incluyen lascateco laminasepinefrina, norepinefrina,dopamina eisoproterenol. 2. Lossimpatomimticos deaccinindirectaproducen unaumentoenlanorepi nefrina(o,enelCNS,dopamina)enlasinapsis,loqueasuvezactivalosadreno receptores.Estoocurrepordosmecanismos. a.Lasanfetaminasylaefedrinadesplazanaltransmisordelasreservasdentro de laterminacinnerviosa. b.Lacocanaylosantidepresivostricclicosinhibenlarecaptura deltransmisor enlaterminacinnerviosadespusdesuliberacin. B.Clasificacin:selectividaddereceptores 1. Cadaunadelastresmayores familiasdeadrenorreceptores comprendenmuchos tiposdiferentesdereceptores. a. Losreceptores estn divididosendosgrandes familias, 1 y2.Losagonis tasprototiposelistanenelcuadro26. b.Losreceptores sedividenentresfamilias: 1,2y3(cuadro26). c. Losreceptores dedopaminasedividenencincofamilias:deD1aD5.Slolas familiasD1yD2sehanrelacionadoconfuncionesmayoresenlostejidosperif ricos,perolascincojueganpapelesimportantes enlafuncindelCNS. C.Accionesaniveldelosrganos 1. CNS:alcontrario delascatecolaminas, lamayor parte delosagentes actan de maneraindirecta,como lasanfetaminas,atravsdelabarrerahematoenceflica. a.Losagentes deaccin indirecta producen unasecuencia deefectos estimulantes dosisdependiente, quevadesde elalertamiento leveylareduccin delafatiga hastaunaelevacindefinitivadelestadodenimo,insomnio,anorexiamarcaday euforia. b.Aunque noestndeltodo entendidas, estasaccionesenelCNSseencuentran mscercanasenrelacinconlaliberacindedopaminaqueenlaliberacinde norepinefrina. 2. Ojo:laactivacin delosreceptores 1enelmsculo dilatadordelapupila pro ducemidriasis. 3. Vasareas:laactivacindereceptores 2 ocasionabroncodilatacin. 4.TuboGI:tantolosreceptores comolos median ladisminucin delamotilidad. 5. TractoGU:losreceptores 1medianelaumentodeltonodeesfnterenlavejigay laprstata;losreceptores 2medianlarelajacinuterina. 6. Vasossanguneos: vaseelcuadro27paraestosefectos. 7. Corazn:losreceptores (los1 y 2)median lacontractilidad miocrdica au mentada ylafrecuencia cardiaca incrementada. Losefectosnetosdelossimpato mimticos sobre lafrecuencia cardiaca dependen delosreflejos evocados porlos cambiosenlapresinsangunea,comoseindicaenelcuadro27. 8. Otrosefectos:losreceptores medianlaglucogenlisisylahiperglucemia. a. Losnivelessanguneosdeinsulinaydecidos grasoslibresaumentan. b.Puedeocurrirhiperpotasemiaseguidadehipopotasemiayleucocitosis. c. Enelmsculo esqueltico losagonistas 2 producentemblorconcasitodaslas dosis,ylosagonistas puedenaumentarlafuerzacondosisaltas.
Cuadro 2-6. Subtipos de adrenorreceptor en tejidos autnomos y sus propiedades Segundo mensajero Depende de la subfamilia IP3, DAG cAMP
Receptor (todos) 1 2
Prototipos Norepinefrina, epinefrina, fenilefrina Midodrina Clonidina
Protena G Depende de la subfamilia Gq Gi
Efectos Depende de la subfamilia Contraccin de msculo liso Inhibicin de liberacin de transmisor, contraccin de msculo liso Depende de la beta subfamilia Estimulacin cardiaca, aumento en la liberacin de renina Estimulacin cardiaca, relajacin de msculo liso, glucogenlisis, temblor Liplisis Depende de la subfamilia Vasodilatacin Inhibicin de la liberacin de transmisor
(todos) 1
Isoproterenol, epinefrina Dobutamina
Gs Gs
cAMP cAMP
Albuterol
Gs
cAMP
3 Dopamina (todos) D1 D2
Dopamina Fenoldopam
Gs Depende de la subfamilia Gs Gi
cAMP Depende de la subfamilia cAMP cAMP
USOS DELOSSIMPATOMIMTICOS
CNS: las anfetaminas se utilizan para tratar el trastorno por dficit de atencin hipercintico, la narcolepsia y para disminuir el apetito. Pulmonar y cardiaco: la epinefrina es el frmaco de eleccin para el choque anafilctico. Los agonistas 2 (por inhalacin) son los frmacos de eleccin para el broncoespasmo asmtico agudo, y los agonistas se utilizan ocasionalmente para aumentar la frecuencia cardiaca. Vascular: los agonistas se emplean para disminuir el flujo sanguneo (para reducir el sangrado y la congestin y para prolongar la anestesia local). La dopamina se utiliza para mantener el flujo sanguneo renal en el choque. La midodrina se usa para el tratamiento de la hipotensin ortosttica idioptica. GU: los agonistas se utilizan en ocasiones para disminuir la incontinencia urinaria; los agentes orales de accin indirecta prolongada como la efedrina son apropiados. Los agonistas 2 como la ritodrina y la
CORRELACIN CLNICA
Cuadro 2-7. Efectos de algunos simpatomimticos en los vasos sanguneos, presin sangunea y frecuencia cardiaca Efecto en el tono vascular en Frmaco Norepinefrina Epinefrina Isoproterenol Dopamina Fenilefrina Albuterol Receptores 1, 2, 1 1, 2, 1, 2 1, 2 D2 (, en concentracin mayor) 1, 2 2 Piel, vscera Msculo esqueltico () () Riones () ()
Efecto en la presin sangunea
Efecto en la tendencia cardiaca (Reflejo) Variable Variable (Reflejo)
Los parntesis alrededor de las flechas indican un efecto pequeo.
terbutalina se emplean en ocasiones para suprimir el trabajo de parto pretrmino, aunque su utilidad es controversial.
D.Toxicidades 1. Lasanfetaminasylacocanatienenunaltopotencialadictivo,ysonfrmacos controladosamenos queseanmezcladosconotrosagentes.Tambin puedenpro vocarconvulsiones. 2. Todoslossimpatomimticospuedencausararritmiaseinfartoalmiocardio. 3. Enconcentraciones sistmicas altas, losagonistas pueden causarunaccidente cerebrovascularhemorrgico; enconcentracioneslocales altas pueden causar is quemiaaltejidolocalynecrosis.
VII.Bloqueadoresdeadrenorreceptores
A.Clasificacinyespectrodeaccin 1. Lamayorpartedelosbloqueadores deadrenorreceptores sonselectivosalosrecep tores y. 2. Dos frmacosconaccionescombinadasseanalizanconlosbloqueadores . B.Bloqueadores 1. Losbloqueadores selectivos 1 (p.ej.,prazosn)yelbloqueadornoselectivofen tolaminasonantagonistas farmacolgicos competitivos;estosbloqueos pueden sersobrepasadospor grandes concentracionesdeagonistas ,locual puede pro ducirseporladescargadecatecolaminasdesdeunfeocromocitoma. 2. Elbloqueadornoselectivofenoxibenzamina esirreversible ensumododeaccin y,portanto,seprefiereenelmanejo delfeocromocitoma. 3. Losbloqueadores previenen lacontraccin delmsculo lisoqueproducen de manera normal losagonistas endgenosoexgenos.
a. Elmayor efecto cardiovascular que producen losbloqueadores esunadismi nucinenlaresistenciaperifricaylapresinsangunea,queseacompaa confrecuenciadetaquicardiarefleja. b.Enpresencia deconcentraciones altasdeepinefrina, losbloqueadores causan unainversin derespuesta alagonista enlapresin sangunea: larespuesta hi pertensivanormal (mediada porreceptores )seconvierte enunarespuesta hi potensiva(mediada porreceptores 2).Este fenmeno nicosellamainversin deepinefrina. c. Eneltracto GU, losreceptores median laconcentracin delmsculo liso prosttico; losbloqueadores soncapacesdedisminuirlaobstruccinurina riaenloshombresconhiperplasiaprostticabenigna.
USO DEBLOQUEADORES
Los bloqueadores selectivos 1 se utilizan por va oral en la hipertensin esencial (primaria) y en la hiperplasia prosttica benigna. Los bloqueadores no selectivos se utilizan casi exclusivamente para el feocromocitoma.
CORRELACIN CLNICA
4. Toxicidades: todoslosbloqueadores causantaquicardia,unarespuestareflejaa ladisminucin delapresin sangunea, aunque losbloqueadores noselectivos causan unataquicardia msmarcada quelosbloqueadores 1 selectivos. Lafe noxibenzaminaylafentolamina causanmalestarGI;losagentes selectivos 1 en ocasiones suelen producir unarespuesta hipotensiva postural exagerada despus de laprimeraosegundadosis. C.Bloqueadores 1. Losbloqueadores seutilizanenunagranvariedaddecondicionesy,portanto,se producen conuna variedaddepropiedades.Todos losbloqueadores quetienen usoclnicosonantagonistasfarmacolgicoscompetitivos. 2. Elpropranololeselprototipodeunbloqueador antagonistacompleto. 3. Elpindololeselprototipo deunagonista parcial yseutiliza exclusivamente comounantagonista.Elatenololesunprototipodeantagonista 1selectivo. 4. Elcarvedilolyellabetalol promuevenaccionesdebloqueo y. 5.Todosestosfrmacos seactivan porlavaoralymantienen periodos deaccin intermedia.Algunostambinseemplean porvatpicaenelojo. 6. Elesmololesunbloqueador demuycortaaccinqueseadministra porvapa renteral. 7. Losbloqueadores tienenimportantesefectosaniveldelosrganos. a.CNS:losbloqueadores producenconfrecuencia sedacinyletargo,ydismi nucinenlaansiedad. b.Ojo:losbloqueadores disminuyen lasecrecin dehumor acuoso. No hay efectosignificativosobrelapupilaoelfoco. c. Vasareas:losbloqueadores causan broncoespasmo marcado enpacientes conenfermedaddelasvasareas,enespecialasma. d. Sistemacardiovascular: losbloqueadores disminuyenlafrecuencia cardiaca ylaconduccinAVydecrecenlacontractilidadmiocrdica.Esto produceuna reduccinmuytildelapresinsanguneaenpacienteshipertensos. e. TractosGIyGU:losbloqueadores tienenpocoefectoenellos. f. Otros:losbloqueadores disminuyen eltemblor delmsculo esqueltico, la liberacindeglucosaporpartedelhgado,laliberacindereninaporpartedel rinylosefectosdelahormonatiroidea.
EMPLEODELOSBLOQUEADORES
Los bloqueadores se utilizan mucho en el tratamiento de la hipertensin, la angina y las arritmias. El uso a largo plazo ha mostrado una disminucin en la mortalidad y morbilidad en pacientes que tuvieron un infarto al miocardio y en aquellos con insuficiencia cardiaca. Los bloqueadores orales disminuyen el temblor familiar y el pnico escnico. Los bloqueadores tpicos se emplean con frecuencia en el tratamiento del glaucoma. Los bloqueadores intravenosos y orales son tiles en el tratamiento de la tirotoxicosis.
CORRELACIN CLNICA
8. Toxicidades:losbloqueadores puedencausardepresin cardiaca sintomtica (bradicardia, bloqueo AV y disminucin en el gasto cardiaco) y broncoespasmo grave enpacientes conasma. Laterapiacrnica produce una elevacin moderada delosniveles deglucosa, lpidos ycido rico. Lossntomas dehipoglucemia (p. ej.,delasobredosisdeinsulina)seenmascaran.
PROBLEMASCLNICOS Unadolescentesepresenta aldentistalocalparalaextraccindeunmolarimpactado. Nunca leaplicaron unprocedimiento dental yseencontraba tannervioso queeldentista nopudo administrar elanestsico local. Portanto eldentista inyect unfrmaco sedante porvain travenosa, elcual produjo unefecto calmante inmediato. Eldentista enesemomento admi nistr elanestsico ypudo realizarlaextraccin. Nohubo complicaciones yelsangrado fue mnimo. Cuando alpaciente selepidiqueregresara alasala deespera, sedesmay alponersede pie.Inmediatamente recobr laconciencia, pero tena taquicardia marcada cada vezquein tentabapararse.Despus de30mindedescanso lossntomas ortostticos seresolvieronyfue capazdemarcharse.
1.Qu mecanismocauseldesmayo enelpaciente? 2.Qu efectodelfrmacosedantepudohabercausadoeldesmayo? 3.Culdelossiguientesmedicamentos eselmsapropiadoparausooralenpacientesque confrecuenciasedesmayancuandoselevantan? A.Epinefrina. B.Isoproterenol. C.Atropina. D.Efedrina. E.Prazosn. Ungranjero entra alasala deurgencias despus deexponerse enelcampo auninsecticida organofosforado.Tiene sibilanciasymuestrasignosdebroncoespasmograve. 4.Culdelossiguientes noseespera comosigno deenvenenamiento poruninsecticida inhibidordelacolinesterasa? A.Midriasis. B.Incrementoenlasalivacin.
C. Aumentoenlosruidosintestinales. D.Urgenciaurinaria. E.Espasmosdemsculoesquelticoseguidosdeparlisis. 5.Culdelassiguientescombinaciones defrmacos debe emplearse eneltratamientode estegranjero? A.Atropinayepinefrina. B.Epinefrinaeisoproterenol. C.Norepinefrinaypropranolol. D.Atropinaypralidoxima. E.Pralidoximaypropranolol.
RESPUESTAS
1.El desmayoocurreporun gastocardiaco y unaperfusindelcerebroinadecuados.El desmayo transitorio deestetipoescomn queaparezca debido alareservavenosala reservavenosaenlaspartesdependientes delcuerpoyunadisminucindelretornovenoso alcoraznenelmomentoenqueelsujetoselevanta.
2.Laconstriccin delasarteriolas ylasvenas delaspiernas esunreflejo postural impor tantequemaneja elsistema nervioso simptico cuando losbarorreceptores marcan una cada enlapresin sangunea. Debido aquelosreceptores todava sonfuncionales, se observaunataquicardiamarcada.Elfrmaco sedanteprobablemente tuvounefectosigni ficativodebloqueo .Unejemplodeestefrmacoeslaprometazina.
3.La respuesta es D. Los pacientescon hipotensin ortosttica crnicapuedentener hipovolemia,lacualsetrataempleando frmacoshormonalesqueaumentan laretencin desal,talescomo fludrocortisona. Lospacientes conunvolumen sanguneonormal, que esposible presenten disfuncin autnoma, setratan mejor conunagonista deaccin prolongadaporvaoralcomo laefedrina.
4.Larespuesta esA. Lospacientes quemuestran envenenamiento poruninhibidor dela colinesterasapresentan elsndromeDUMBBELSS (vaseeltexto).Elefectoenelojoes laconstriccinpupilar(miosis)noladilatacin(midriasis). 5.Larespuesta esD.Lospacientes conenvenenamiento poruninsecticida inhibidor de lacolinesterasasiempredebenrecibiratropinay,porlogeneral,tambinpralidoxima.
CA P T U L O 3

FA RM ACOTERA PI A PA RA EN FERM ED AD ES CA RD IOVA SCULA RES

I. Hipertensin
A.Gruposdefrmacosantihipertensivos 1. Lahipertensintieneconsecuenciasgraves,yconfrecuenciafatales,queincluyen embolia,infartoalmiocardioeinsuficienciarenal. 2. Lahipertensin setrata concuatro grandes gruposdefrmacos:diurticos,sim patopljicos,vasodilatadoresyantagonistasdeangiotensina(fig.31). 3. Estosfrmacossonmuyefectivosparadisminuirlapresinsangunea. B.Diurticos 1. Losdiurticos disminuyen lapresinsangunea,almenos,pordosmecanismos: lareduccindelvolumensanguneoylaalteracindeltonodelmsculoliso vascular(vaseseccinVendiurticos). 2. Lastiazidas (p.ej.,lahidroclorotiazida)sonadecuadasparalahipertensinlevea moderada, peroserequieren losdiurticosdeasaparaeltratamientodelahiper tensingrave(p.ej.,furosemida). 3. Lastiazidas seadministranporvaoral, ylosdiurticosdeasaporvaoral opa renteral, locualdepende delaurgencia delasituacin. Porejemplo, enlahi pertensin maligna (hipertensin grave condao orgnico rpido progresivo), la furosemidaseadministraporvaintravenosa. 4. Toxicidades:lastoxicidadessepresentanenlaseccinV,endiurticos. C.Frmacossimpatopljicos 1. Losfrmacossimpatopljicos disminuyenladescargasimptica,osusefectos, enelsistemacardiovascular(fig.32). 2. Lossimpatopljicosdeaccincentralsonagonistas selectivos 2. a. Laclonidina ylametildopasontilesenlahipertensinleveamoderada. b.Laclonidina ylametilnorepinefrina (elmetabolito activodelametildopa) ac tivalosreceptores 2 deltallocerebral ydisminuye eltonosimptico, ypor tantoreduceelgastocardiacoy,enmenormedida,laresistenciaperifrica. c. Laclonidina seactiva almomentoqueseingiere, mientras lametildopaesun profrmacoqueconvierteelsistemanerviosocentral(CNS) enmetilnorepinefrina. Lametilnorepinefrina sealmacenaenlasvesculasdelasneuronas noradrenr gicasyseliberalentamente. d. Eltiempo deaccin delaclonidina oralesde8a12hylapreparacin dr mica,cercade7das. e. Eltiempodeaccindelametildopa oralesde12a24horas.
31 25
Simpatopljicos Sistema autnomo simptico Corazn Diurticos Rin
Arteriolas Aldosterona
Renina Angiotensina
Vasodilatadores
Antagonistas de angiotensina
Figura 3-1. Los sitios de accin de los diurticos, simpatopljicos, vasodilatadores y antagonistas de angiotensina, los cuales comprenden los cuatro mayores grupos de frmacos empleados para disminuir la presin sangunea.
f. Toxicidades:en lasdosisantihipertensivas comunes, la clonidina tieneuna toxicidad mnima, pero lasuspensin sbita puede causar hipertensin dere bote grave.Latoxicidaddelametildopa incluye sedacin, bradicardiay,dema nerarara,anemiahemoltica. 3. Losbloqueadoresganglionaressonagonistasdel colinorreceptornicotnico (vasecap.2). a. Eltrimetafn,unagenteparenteral,esmuyraroqueseempleeenladisminu cinrpidadelapresinarterialelevadagraveoparalainduccindehipo tensincontrolada(lacualestilenalgunostiposdeciruga). b.Eltrimetafnbloqueaelcanalnicotnico enlasclulasautnomas ganglionares yprevienelatransmisinsinptica. c. Elfrmacoseadministraporinfusinintravenosacontinua, yeltiempodeac cinesdeunoatresminutos. d.Toxicidades:eltrimetafn puedecausar hipotensin ortosttica marcada, vi sinborrosa,estreimiento yretencinurinaria. 4. Losbloqueadoresdelasneuronassimpticasposganglionaresincluyenalare serpinaylaguanetidina. a. Lareserpina ylaguanetidina,quealteranelalmacenamientoylaliberacin delanorepinefrinayotrosneurotransmisoresamina,seemplean raravez. b.Lareserpinabloquealacapturadecatecolaminasyde5hidroxitriptamina (5HT)envesculasdealmacenamiento, mermando lasreservas detransmiso resenlasterminaciones nerviosas.
Captulo3:Farmacoterapia paraenfermedades cardiovasculares 33
CNS (1)
Terminacin nerviosa adrenrgica (3)
Ganglios (2)
Corazn Receptor- (4) Terminacin nerviosa adrenrgica (3)
Vasos Receptor- (4)
Figura 3-2. Los sitios de accin de los cuatro grupos de simpatopljicos: 1) agentes de accin central, 2) bloqueadores ganglionares, 3) bloqueadores de neurona simptica posganglionar y 4) bloqueadores de adrenorreceptores.
c. Laguanetidinaevitalaliberacindelasvesculasdeltransmisory,dema nerasecundaria,tambin reducen lasreservasdenorepinefrina. d. Lareserpinaesactivaporlavaoralytieneunaduracinde12a24horas. e. Laguanetidina tambin seempleaporlavaoral ytieneuntiempo deaccin devariosdas. f. Toxicidades:lareserpinapuedecausardepresinpsiquitricagrave,asque ladosistiende alimitarse;elfrmaconodebeserutilizadoenpacientesdepri midos.Lareserpinatambinpuedecausardiarrea,congestinnasalydisfuncin sexual. Laguanetidina nopenetra alCNS,perocausa lasmismas toxicidades perifricasquelareserpina,ademsdehipotensinortostticamarcada yreten cindesalyagua. 5. Losbloqueadoresdeadrenorreceptores incluyenelprazosn,eldoxazosny elterazosn,loscualesseempleanenlahipertensinleveamoderada. a. Estos frmacos bloqueandemanera selectivalosreceptores1,causandouna disminucinenlaresistenciaperifrica. b.Losbloqueadoresselectivos 1 sonagentesactivosporlavaoralconuntiempo deaccinde10a24horas. c. Toxicidades:puedensurgirhipotensinmarcadaocasionalenlaprimeradosis, taquicardialeve,yretencindesalyagua.
6. Losbloqueadoresdeadrenorreceptores son muy importantescomo monote rapiaparalahipertensinmoderadaytambin como partedelapolifarmacia paralahipertensinmoderadaagrave. a. Estosfrmacosincluyenmltiplessubgrupos:agentes 1selectivos(p. ej., atenololy metoprolol),frmacosconpocosefectosenelCNS(atenolol), agonistasbloqueadores parciales(pindolol),bloqueadores quecarecen deefectosanestsicoslocales(timolol),frmacosconalgunaaccinvasodi latadora(carvedilol)ybloqueadores demuycortaduracin(esmolol). b.Elesmololseutilizaparaurgencias hipertensivas yarritmiasagudas. c. Exceptoelesmolol(slointravenoso), losbloqueadores sonactivosporlava oral,eltiempodeaccin varade6a24h(excepto paraelesmolol,elcuales activopor15min). d. Toxicidades: losbloqueadores puedencausarasma,bradicardia,bloqueoau riculoventricular(AV)einsuficienciacardiaca.Dentro delastoxicidades menos peligrosasse incluyenlentitudmental,alteracionesen el sueo,disfuncin sexualyaplanamientoenlarespuestaalahipoglucemia. D.Vasodilatadores 1.Losfrmacosvasodilatadoressonimportantescomopartedelapolifarmacia parala hipertensingrave(cuadro31).Elsubgrupodelosbloqueadoresdeloscanalesde calcio tambin seutilizaenlamonoterapia paralahipertensinleveamoderada. 2. Lahidralazina seactivaporlavaoralytieneuntiempodeaccinde4a8horas. a. Toxicidades: lahidralazina causa taquicardia compensatoria moderada (lacual seprevieneconreserpinaounbloqueador )yretencindesalyagua(lascua lessedebenprevenirconundiurticodeasa). b.Lahidralazinatambinpuedecausarlupuseritematososistmicoreversible. 3. Elminoxidilseactivaporlavaoralyseconvierteasumetabolito activo, sulfato deminoxidil.Sutiempodeaccinesde4a5horas. a. Toxicidades:elminoxidil causa taquicardia compensatoria grave (lacual debe prevenirseconunbloqueador )yretencindesalyagua(quesedebenpreve nirconundiurticodeasa). b.Elminoxidil causahirsutismo, locualimpulsaquesecomercialicecomouna preparacinenlocinpararestaurarelcabello(Rogaine). 4. Losbloqueadores(tipo L)deloscanalesdecalciocardiacosyvascularesba lanceados,comoelverapamiloyeldiltiazem,poseen unaeficacia similar para deprimirelmsculo lisocardiacoyelvascular.
Cuadro 3-1. Mecanismos de accin del vasodilatador Mecanismos de vasodilatacin Liberacin de xido ntrico Apertura de los canales de potasio e hiperpolarizacin Bloqueo de los canales de calcio tipo L Ejemplos de frmacos Hidralazina, nitroprusiato Sulfato de minoxidil, diazxido Bloqueadores de los canales de calcio (verapamil diltiazem, nifedipina)
a. Seactivanporvaoral,convidamediade6a7horas. b.Toxicidades:ambos frmacos pueden causar taquicardia, bloqueo AV,insufi cienciacardiaca,estreimiento yedema. 5. Losbloqueadoresdeloscanalesdecalciovasoselectivosincluyenalasdihidro piridinas(p.ej.,nifedipina),lascualesproducenunmayor bloqueo enlosvasos queenelcorazndeloscanalesdecalciotipoL. a.Lasdihidropiridinassonactivasporvaoralytienenvidamediade6a24horas. b.Toxicidades:lanifedipinadeliberacin inmediata causaunacada sbitadela presin sangunea conunadescarga simptica compensatoria. Lasdihidropiri dinas producen estreimiento yedema, ascomo(aunque estoesraro) bradi cardia,bloqueoAVeinsuficienciacardiaca. 6. Losfrmacosparenteralesparalasurgenciashipertensivasincluyen alnitro prusiatoyaldiazxido,loscualesseaplicanporvaintravenosa. a. Elnitroprusiatoliberademaneraespontneaxidontricoenlasangre,seusa ampliamenteenEstadosUnidos, mientraseldiazxido,queabreloscanalesde potasio,seempleaconmenorfrecuencia. b.Eltiempo deaccin delnitroprusiato esdepocos segundos yserequiere una infusin intravenosa constante. Eldiazxido tiene untiempodeaccindeva riashorasypuedeadministrarseconinyeccionesintermitentes. c. Toxicidades:elnitroprusiato suelecausar hipotensin excesiva ytaquicardia; puede ocurrir acumulacin demetabolitos cianuro ytiocianato. Eldiazxido produce taquicardia,retencindesalyaguaehiperglucemia. E.Antagonistasdelaangiotensina 1. Losinhibidores de la enzima convertidorade angiotensina(ACE) (p. ej., captoprilyenalapril)seempleancomomonoterapiaenlahipertensinlevey moderada,ysonmuybenficosdurantelainsuficienciacardiacayladiabetes. a. Estosfrmacosbloquean laenzimaconvertidoradeangiotensina, conloque disminuyenlasntesisdeangiotensinaIenangiotensinaII. b.Tambininhibenladegradacindelabradicinina,unpptidovasodilatador. c. Losinhibidores delaACEseactivan por vaoral ypuedeningerirseunavez alda,auncuandosuvidamediaesmuycorta(1a2h). d. Toxicidades:losinhibidores delaACEcausantos,daorenalenlaenfermedad vascular renalnodiabticaydao renalgrave enelfeto(estncontraindicados demaneraabsolutaduranteelembarazo). 2. Losinhibidoresdelreceptordeangiotensina(p.ej.,losartn)seutilizanenpa cientesquetoleranlosinhibidoresdelaACE. a. Estos frmacos bloqueanlosreceptores deangiotensina IItipo AT1 enelcora zn,losvasossanguneos,lacortezasuprarrenalylosriones. b.Losinhibidores delreceptor deangiotensina seactivan porvaoraly tienen tiemposdeaccinde4a10horas. c. Toxicidades:losagentesinhibidoresdelreceptor deangiotensinacausanmenos tosquelosinhibidores delaACE,peropueden conducir adaorenal enel feto,porloqueestncontraindicadosdemaneraabsolutaenelembarazo.
MANEJO FARMACOLGICO DELAHIPERTENSIN

Los pacientes con hipertensin primaria o esencial son tratados con frecuencia con monoterapia (tratamiento con un frmaco), por ejemplo, una tiazida, un bloqueador , un bloqueador de los canales de calcio o un inhibidor de la ACE.
CORRELACIN CLNICA
El tratamiento es escalado a la polifarmacia (mltiples frmacos) si la monoterapia falla. Los frmacos se seleccionan de grupos diferentes para maximizar su efectividad y minimizar la toxicidad (p. ej., un diurtico ms un simpatopljico ms un vasodilatador). La hipertensin de urgencia o maligna se relaciona con el riesgo de infarto al miocardio o accidente cerebrovascular inminentes. Los pacientes son hospitalizados y tratados con un vasodilatador parenteral, un bloqueador y un diurtico de asa. La presin disminuye gradualmente en un periodo de varias horas, no de forma sbita, para prevenir los efectos isqumicos de una perfusin disminuida.
II. Anginadepecho
A.Tiposdeangina 1. Laanginaesundoloropresivo,recurrente ygraveenelpecho,cuello,hombro o brazoqueresultadelaisquemiamiocrdica causadaporunflujosanguneoco ronarioinadecuadoparalasnecesidadesdelcorazn (fig.33).Lossntomasde laanginasonatpicosdemanerafrecuenteenlasmujeres. 2. Puede ocurrir cuando lademanda deoxgeno aumenta (anginade esfuerzo)o porunacontraccin reversibledelaarteriacoronaria(anginavariable). 3. Elsndromecoronarioagudo(anginainestable) apuntahaciauninfartoalmio cardioinminente ysetratacomo unaurgenciamdica. B.Nitratos 1. Lanitroglicerina,eldinitratodeisosorbideyotros nitratosorgnicosseem pleantantoenlaanginadeesfuerzocomo enlaanginavariable.
Vasodilatadores, depresores card iacos
Flujo coronario
Balance normal Ateroma, vasoespasmo PS, FC, fuerza, retorno venoso
Requerimiento miocrdico de oxgeno
Revascularizacin, frmacos vasodilatadores (para angina variable)
Figura 3-3. El balance de la demanda miocrdica (requerimiento de oxgeno) con el suministro (flujo sanguneo coronario). El tratamiento para la angina se dirige hacia la reduccin de la demanda miocrdica de oxgeno (disminuyendo la presin sangunea, la frecuencia cardiaca, la fuerza o el retorno venoso) o mejorando el flujo coronario (despejando o reemplazando los vasos bloqueados o dilatando las arterias contradas).

Cuadro 3-2. Efectos de un frmaco o de frmacos combinados en las variables que determinan el requerimiento cardiaco de oxgeno1 Bloqueadores o blo- Nitrato combinado y queadores de los ca- bloqueador de los canales de calcio solos nales de calcio Disminucin Disminucin Aumento Disminucin Disminucin o sin efecto Disminucin Disminucin Disminucin o sin efecto Sin efecto
Variable Frecuencia cardiaca Presin arterial Presin diastlica final y tensin de fibras Contractilidad Tiempo de eyeccin
1
Nitratos solos Aumento en el reflejo Disminucin Disminucin Aumento en el reflejo
Disminucin en el reflejo Aumento
Efectos indeseables (efectos que pueden aumentar el requerimiento cardiaco de oxgeno) se muestran en itlicas; los efectos benficos se muestran en negritas.
2. Estosmedicamentossonvenodilatadoresqueactanporlaliberacindexido ntricoenelmsculo lisodelosvasossanguneos. 3. Losnitratosdisminuyenelretornovenoso(precarga,presindiastlicafinal),tamao cardiacoyelconsumo miocrdico deoxgenoduranteladistole(cuadro32). 4. Tienenmenosefectos enlaresistencia vascular perifrica ypueden disminuir la presinsangunea(poscarga). 5. Lanitroglicerinaintravenosaestilenelsndrome coronarioagudo. 6. Losnitratos seencuentran disponibles enmuchas presentaciones, incluyendo la sublingual,laoralyelparchetransdrmico. 7.Toxicidades:losnitratos causan taquicardia,hipotensinortosttica ydolorde cabeza. Eltratamiento conelparche transdrmicodenitroglicerina sesujeta al desarrollodetoleranciaimportante,sipermaneceenlapielpormsde12horas.
CORRELACIN CLNICA
NITRITOS
Los nitritos (nota, no nitratos) rara vez se utilizan en la angina, pero se emplean en la aplicacin mdica como antdotos para el envenenamiento por cianuro.
C.Bloqueadoresdeloscanalesdecalcio 1. Elverapamilo,eldiltiazem, lanifedipina yotrasdihidropiridinascausanrelaja cindelmsculolisoydepresincardiaca. 2. Seutilizan enlaprofilaxis delaangina deesfuerzo oenlavariable, perotienen pocoonulobeneficioenelsndrome coronarioagudo. 3.Losbloqueadoresdeloscanalesdecalcioactanenlaanginadeesfuerzoporvasodi latacinperifrica(disminucin enlaposcarga)yreduccineneltrabajocardiaco. 4. Previeneelvasoespasmoenlaanginavasoespstica. 5.Toxicidades:pueden ocurrir efectos cardiovasculares excesivos (hipotensin, blo queoAVybradicardia),estreimiento yedema.
D.Bloqueadores 1. Losbloqueadoresdeladrenorreceptor ,comoelpropranolol,previenenlaan ginadisminuyendolapresinsanguneayeltrabajocardiaco. 2. Nosonefectivos enlaangina variable, pero smuyimportantes enlaangina de esfuerzoyenelsndrome coronarioagudo.
III.Insuficienciacardiaca
A.Fisiopatologa 1. Lainsuficienciacardiaca(HF)esunaenfermedadprogresiva ymuyletalque puedesurgirdespusdeunahipertensindescontrolada,elinfartoalmiocardio,la disfuncinvalvular,lamiocarditisvricayotrascondiciones. 2. Lasmanifestacionesprimarias incluyenunadisminucinen el gasto cardiaco yrespuestascompensatorias desfavorablescomo una descargasimpticaexcesivay retencindesalyagua(fig.34). 3. Loscambiosalargo plazoincluyen laremodelacin,lahipertrofiacardiacayla apoptosisdelasclulascardiacas. 4. Losperiodos largosdedisminucin lentaenlafuncin cardiacasecomplicanpor lapresenciadeperiodosdedescompensacinaguda. B.Diurticos 1. LosdiurticossontilesencasitodosloscasosdeHF(cuadro33). 2. Losdiurticosde asa (p.ej.,furosemida)sonparticularmenteefectivosen el edema pulmonaragudoyenlaHFcrnicagrave. 3. Lastiazidas(p.ej.,hidroclorotiazida),adecuadasenlainsuficienciacrnicaleve. 4. Laespironolactonapresenta unadisminucin enlamorbilidad ylamortalidad (vaselaseccinV,endiurticos). C.Antagonistasdelaenzimaconvertidoradeangiotensina 1. Losinhibidores delaACE(p.ej.,captopril) disminuyenlamorbilidadylamor talidadenlospacientesconinsuficienciacrnicagrave. 2. Sonagentesdeprimera eleccin (junto conlosdiurticos)enlaHFyseutilizan porvaoral.Silospacientesnotoleranlosinhibidores delaACE,seempleanlos antagonistasdelreceptordeangiotensinaII(p.ej.,losartn). 3. Estos frmacos disminuyen laremodelacin yelexceso simptico enlaHFcr nica.Tienen unpocoonuloefecto enlacontractilidad cardiacaoenlasmanifes tacionesdeladescompensacinaguda. 4.Toxicidades:losinhibidores delaACEcausan tosydaorenal enelfeto,por tantoestncontraindicadosenelembarazo(vaseseccinI,enhipertensin). D.Bloqueadoresdeladrenorreceptor 1. Ciertosbloqueadores (p.ej.,carvedilolymetoprolol)hanmostradoquepro longanlavidaenlaHFcrnica.Seutilizanporvaoral. 2. Noestclaroelmecanismodeaccindelosbloqueadores enlaHF.Puedeinvo lucrarunadisminucinenlaproduccindelareninayangiotensina,yunareduc cinenlaapoptosisdelasclulascardiacas. 3.Toxicidades:losbloqueadores empeoran laHF,bloquean laAV, yproducen hipotensinysedacin. E.Agonistasdeladrenorreceptor ydopamina 1. Ladobutaminaesunagonistaselectivo1queseaplicadurante lainsuficiencia cardiacaagudagraveporvaparenteral.Debido aqueeltiempodeaccinescorto
Gasto cardiaco
Frmacos inotrpicos positivos
Seales del seno carotdeo
Flujo sanguneo renal
Liberacin de renina Descarga simptica Angiotensina II
Bloqueadores-
Inhibidores de la ACE
Fuerza Frecuencia Precarga Poscarga
Todos los antagonistas
Remodelacin
Diurticos
Vasodilatadores
Figura 3-4. Procesos fisiopatolgicos y blancos de frmacos en la insuficiencia cardiaca. La activacin del sistema nervioso simptico y el sistema renina-angiotensina-aldosterona compensa al inicio el desempeo cardiaco disminuido, pero posteriormente acelera el proceso de insuficiencia cardiaca. Los frmacos que interfieren con estas respuestas compensatorias son tiles en el tratamiento. Es probable que los bloqueadores tengan muchos sitios de accin adicionales.
(minutos), ladobutamina seadministra enunainfusin intravenosa. Ladopa minaprovee algunosbeneficiosymuestratoxicidades similaresenlainsuficiencia agudaapesardenoserselectiva 1. 2. Ladobutaminayladopamina disminuyenlafuerzacardiacaylaposcarga,loque produceunincrementoenelgastocardiaco. 3.Toxicidades:estosfrmacosesprobablequecausentaquicardia,arritmiasyangina. F.Glucsidoscardiacos 1. Losglucsidoscardiacossonmolculas esteroideasderivadasdeladigital yotras plantas.Ladigoxina eselnicoglucsidocardiacoimportante enEUA.
Cuadro 3-3. Tratamiento de la insuficiencia cardiaca Grupo de frmacos Frmacos Efectos benficos
Insuficiencia crnica (Oral) Diurticos Tiazidas, furosemida, espironolactona Digoxina Disminucin en la precarga, poscarga; espironolactona efectos de aldosterona disminuidos Efecto inotrpico positivo
Glucsido cardiaco Vasodilatadores Antagonistas de angiotensina Bloqueadores Insuficiencia aguda Diurticos Agonistas 1 Vasodilatadores
Hidralazina, dinitrato de isosorbide Disminucin en la precarga, poscarga Captopril, losartn Carvedilol, metoprolol (parenteral) Furosemida Dobutamina Nitroprusiato, nitroglicerina Disminucin en las presiones pulmonares, precarga Aumento en la fuerza cardiaca, gasto Disminucin en la precarga, poscarga Disminucin en la remodelacin, precarga, poscarga, apoptosis Disminucin en la remodelacin, precarga, poscarga, apoptosis
2. Ladigoxina,queseempleaprincipalmenteenlaHF,bloquealaNa ,K ATPasa eincrementaelsodiointracelular. a.Ladisminucin delgradiente desodio externo/internoresulta enunamenor expulsindecalcio desdelaclulayunaumentoenlasreservasdecalcioenel retculosarcoplsmico. b.Debidoaestoaumenta laliberacindecalcioyproduceunaumentoenlacon tractilidad. 3. Ladigoxina tambin tiene unefectoparasimpatomimticocardiacoquedismi nuyelaconduccinAV.Estaaccinestilenlafibrilacinauricular. 4. Ladigoxina seencuentra disponible enpresentacin oraleintravenosa. Suvida mediaesde36horas. 5.Toxicidades:losglucsidoscardiacossonmuytxicos. stoscausan arritmias cardiacas,malestarGIy,raravez, efectos neuroendocrinos. Unasobredosis grave producefallacardiaca;esteenvenenamiento letaldebesertratadoconanticuerpos contradigoxina(Digibind). G.Inhibidoresdelafosfodiesterasa 1. Laamrinona, lamilrinona,laaminofilinaylateofilinaseusanenocasionespor vaparenteral paraladescompensacin agudaenlaHF.Eltiempodeaccinvara entredosaochohoras.
2. Estos frmacos inhiben lafosfodiesterasa(PDE),conlocualaumentan lacanti daddecAMPenlosvasosyeltejidocardiaco. 3. Toxicidades:losefectos txicos principales delosinhibidores delaPDEsonlas arritmiascardiacas.Laaminofilinaylateofilina tambin originanconvulsiones. Los inhibidoresdePDEnosonusadosconfrecuenciaenHFdebidoaesastoxicidades. H.Vasodilatadores 1. Elnitroprusiatoylanitroglicerinaseadministran porvaintravenosa parala descompensacinaguda. Lanesiritidaesunvasodilatador nuevo,tambin con propiedades diurticas. Esunpptidoyseutilizapor vaintravenosaenlainsufi cienciacardiacaaguda.Eldinitratodeisosorbideylahidralazinaseempleanen forma ocasionalporvaoralenlaHFcrnica. 2. Losvasodilatadoresdisminuyenlaposcarga(alaumentar lafraccindeeyeccin) ylaprecarga (alreducir losrequerimientos deoxgeno delmiocardio) (vasesec cinI,enhipertensinyseccinII,enanginadepecho). 3. Toxicidades:losnitrovasodilatadores producen hipotensin ortosttica.Todos los vasodilatadorespuedenproducirtaquicardia.Lanesiritidaproducedaorenal.
CORRELACIN CLNICA
INSUFICIENCIA CARDIACA
La insuficiencia cardiaca es una enfermedad comn con una alta tasa de mortalidad. Por tanto, los tratamientos que presentan una disminucin en la mortalidad (inhibidores de la ACE, algunos bloqueadores y los bloqueadores de los receptores de aldosterona) tienen una gran importancia clnica.
IV.Arritmiascardiacas
A. Lasarritmiassurgenporanormalidadesenlaactividaddelmarcapasoodelacon duccincardiaca. B. Eltratamiento incluye dispositivos elctricos (marcapasos ydesfibriladores), abla cinelctricadeltejidocardiacoanormalyfrmacos. C. Losfrmacosparaeltratamientodelasarritmias(cuadro34)sedividenencin cogrupos,deacuerdoasusacciones. 1. GrupoIactancomobloqueadoresdeloscanalesdesodio. 2.GrupoIIactancomobloqueadoresdelosadrenorreceptores . 3.GrupoIIIactancomobloqueadoresdeloscanalesdepotasioIK. 4. GrupoIVactancomobloqueadoresdeloscanalesdecalciotipoL. 5. Otrosfrmacos incluyenlaadenosinaylosionesdepotasioydemagnesio. D. Lostressubgruposdebloqueadoresdeloscanalesdecalcioseclasificanenduracin delpotencialdeaccin(AP)porsusefectos(fig.35). E. Lasaccionesdeestosfrmacosenlascaractersticasdelospotencialessereflejanen losefectoselectrocardiogrficos(ECG). 1. Losfrmacos delgrupo IAdisminuyen laconduccin intraventricular (aumento enladuracindelQRS) eincrementanladuracindelpotencialdeaccinventri cular(aumentoenelintervaloQT). 2. Losfrmacos delgrupo IBsonmuyselectivos parauntejido anormal y tienen pocoefectosobreelritmosinusalnormalenelECG. 3. Losfrmacos delgrupo ICdisminuyen demanera selectiva laconduccin intra ventricular(aumentoenladuracindelQRS). 4. Losfrmacos delgrupo IIdisminuyen laconduccin AVy,por tanto, prolongan elintervaloPR.
Cuadro 3-4. Propiedades de los frmacos antiarrtmicos prototipo
Frmaco Adenosina
Grupo Misc
Vida media 3 segundos
Va Intravenosa Oral, intravenosa
Intervalo PR
Duracin Intervalo del QRS QT
Toxicidades Enrojecimiento, hipotensin, molestia en el pecho Depsitos corneales y en la piel, disfuncin, tiroidea, fibrosis pulmonar Efectos antimuscarnicos, insuficiencia cardiaca, arritmia torsade2 Bradicardia, bloqueo AV Nuevas arritmias Arritmia torsade Convulsiones (raro) Convulsiones (raro) Lupus (reversible), arritmia torsade Bradicardia, bloqueo AV, insuficiencia cardiaca Cinconismo, trombocitopenia, arritmia torsade
Amiodarona IA, III
1 a 10 semanas
Disopiramida IA
6a 8h
Oral
o 1
Esmolol Flecainida Ibutilida, dofetilida Lidocana Mexiletina, tocainida
II IC III IB IB
10 min 20 h 6a 7 h 1a 2h 12 h 2a 4h
Intravenosa Oral Oral Intravenosa Oral Oral, intravenosa Oral, intravenosa Oral, intravenosa
Ligero o 1
3 3
Procainamida IA
Propranolol
II
8h
Quinidina
IA
6h
o 1
(contina)

Cuadro 3-4. Propiedades de los frmacos antiarrtmicos prototipo (continuacin)
Frmaco Sotalol Verapamil
Grupo III, II IV
Vida media 7h 7h
Va Oral Oral, intravenosa
Intervalo Duracin PR del QRS
Intervalo QT Toxicidades Arritmia torsade Bloqueo AV, insuficiencia cardiaca, estreimiento
1 El
2 Arritmia
PR disminuye a travs de la accin antimuscarnica o aumenta a travs de la accin del bloqueo del canal. torsade (torsade de pointes) es una taquicardia ventricular polimrfica muy rpida. 3 La lidocana, la mexiletina y la tocainida enlentecen la velocidad de conduccin en las clulas ventriculares isqumicas despolarizadas pero no en el tejido normal.
Todos los frmacos grupo I
Grupo IA Grupo IB
0 mV Fase 0 (INa) Grupo IC
ERP -85 mV Ca Afuera Me emb bra ana Adentro Todos los frmacos grupo I Kr Corrientes de potencial de accin Na
Fase 3 (IK)
Todos los frmacos grupo I
K1
Na
Ca
Corrientes diastlicas
Figura 3-5. Los efectos de los agentes antiarrtmicos clase I. Los frmacos clase IA prolongan el potencial de accin, los frmacos clase IB disminuyen el potencial de accin y los frmacos clase IC no tienen efecto sobre la duracin del potencial de accin.
5. Losfrmacos delgrupo IIIprolongan elpotencial deaccin ventricular eincre mentanelintervaloQT. 6.LosfrmacosdelgrupoIVdisminuyen laconduccin AVyprolonganelintervaloPR. 7. Laadenosinadisminuyeybloquealaconduccin AVdemaneramarcada,yseem plea enlasarritmiaspor reentrada nodal. Losionesdepotasioydemagnesioson tilesenlasarritmiascausadaspordigoxina.
CORRELACIN CLNICA
FRMACOSANTIARRTMICOS
Los frmacos antiarrtmicos contienen un ndice teraputico muy bajo, y es posible que provoquen nuevas arritmias e insuficiencia cardiaca. El ensayo de supresin de arritmias cardiacas (CAST ) mostr que en los pacientes tratados de manera profilctica con frmacos del grupo IC aumenta la mortalidad 2.5 veces comparado con los pacientes que recibieron placebo.
V. Diurticosyotrosfrmacosqueactanenelrin
A.Inhibidoresdelaanhidrasacarbnica 1.Losdiurticos inhibidores delaanhidrasa carbnica (p.ej.,acetazolamida)seuti lizanparatratarelglaucoma, elmaldealturayparadisminuir laalcalosismetablica. 2. Estosdiurticosbloqueanlaanhidrasacarbnicaenelbordedecepilloyelcito plasma delasclulasdelostbulos proximales (fig.36)yenotrostejidos (ojo y cerebro).Susefectossobreloselectrlitosseresumenenelcuadro35. 3. Laacetazolamidaseactivapor vaoral.Pocosmiembros delgrupo(como lador zolamida) existenenpresentacin tpicaparaelglaucoma.Estosfrmacostienen untiempodeaccinde8a12horas. 4. Toxicidades:losinhibidoresdelaanhidrasacarbnicaqueseingierenporvaoral pueden causar malestar gastrointestinal (GI),parestesias yencefalopata heptica (enpacientes coninsuficiencia heptica grave). stossonsulfonamidas ytienen reaccinalergnicacruzadaconotrassulfonamidas. B.Diurticosdeasa 1. Losdiurticos deasa(comolafurosemidayelcidoetacrnico)seemplean en condicionesrelacionadasconhipertensinmoderadaograve,oretencindelqui dos(p.ej.,HF,cirrosisysndromenefrtico). 2. Estosfrmacos bloqueanun simporterdeNa /K /2Cl enlaporcin ascen dentedelasadeHenle.Enestesegmento delanefrona hayunaumento enla excrecindecalcioymagnesioporefectoindirecto. 3. Losdiurticosdeasaseactivan por vaoral,perotambin esposible aplicarlospor vaintravenosa.Superiododeaccinesdedosacuatrohoras. 4. Toxicidades:losdiurticos deasasuelen producir hipopotasemia, ototoxicidad y deterioro renal. Losfrmacos antiinflamatorios noesteroideos disminuyenestos efectos(sonsulfonamidasaexcepcindelcidoetacrnico).
DIURTICOSDEASA
CORRELACIN CLNICA
Los diurticos de asa son muy tiles en el manejo de la hipercalcemia grave. Sin embargo, al aplicar el frmaco diurtico debe acompaarse con una infusin salina para prevenir la hemoconcentracin.
C.Tiazidas 1.Lastiazidas(p.ej.,hidroclorotiazida yotros) seutilizan eneltratamiento dela hipertensinleveamoderada, insuficienciacardiacaleve,formacin crnicadepie drasdecalcioydiabetesinspidanefrognica.
Tbulo contorneado NaHCO 3 proximal 1
NaCl
NaCl 4 Tbulo recto proximal
Ca2+
PTH
Tbulo contorneado distal
2 Glomrulo
H2 O
Ca2+ Mg +
Na+ K+ 2Cl
+
Tbulo colector 3
K+
Corteza Mdula externa 3 DIURTICOS 1 Acetazolamida 2 Agentes osmticos (manitol) 3 Agentes de asa (p. ej., furosemida) 4 Tiazidas 5 Antagonistas de aldosterona 6 Antagonistas de ADH 2 H2 O Asa de Henle 2Cl Porcin descendente delgada K+ Na
Na+ Aldosterona 5 K+
Porcin ascendente gruesa Porcin ascendente delgada
H+ H 2O ADH 2 6 Tbulo colector
Mdula interna
Figura 3-6. Los mayores sistemas de transporte y los sitios de accin de los frmacos en el tbulo renal. Los smbolos con flechas indican los transportadores conocidos que son blancos de los frmacos listados en el recuadro.
2. EstosdiurticosbloqueanunsimporterdeNa /Cl eneltbulocontorneadodis tal.Aumentan lareabsorcindecalcioydisminuyen suconcentracin enlaorina. 3. Lastiazidasseactivanporvaoral,yseempleanporestarutacasidemaneraexclu siva.Sutiempodeaccinesdeochoa12horas. 4. Toxicidades:laprdida depotasio eslatoxicidad presente msimportante. Las tiazidastambin pueden elevar laglucosa sangunea, loslpidosyelcido rico si seutilizan dosiselevadas.Enocasionespueden causarhiponatremia. Sonsulfona midas.Losantiinflamatoriosnoesteroideosdisminuyenlaeficaciadelastiazidas. D.Diurticosahorradoresdepotasio(antagonistasdealdosterona) 1. Losdiurticos ahorradores depotasio(espironolactona,eplerenona,amilorida ytriamtereno)seemplean paralaprevencindelaprdidadepotasiocausadapor otrosdiurticos. Laespironolactona ylaeplerenona sonenparticularefectivas en eltratamientodelainsuficiencia cardiacayotrascondiciones enqueseencuentra altalaaldosterona.
Cuadro 3-5. Cambios en los electrlitos producidos por frmacos diurticos Orina Grupo de frmaco Inhibidores de la anhidrasa carbnica Diurticos de asa Tiazidas Diurticos ahorradores de K+ NaCl NaHCO3 K+ Ca2+ pH corporal Acidosis Alcalosis Alcalosis Acidosis
2.Laespironolactonaylaeplerenonabloqueanelreceptorcitoplsmicodealdosterona. Laamiloridayeltriamterenobloqueanloscanalesdesodio eneltbulocolector. 3.Estosfrmacossonactivosporvaoralytienenuntiempodeaccinde12a72horas. 4. Toxicidades: lahiperpotasemiaeslaquepresenta mayor toxicidad. Puede ocurrir malestar GI.Laespironolactona tieneefectos antiandrgenos; peronolaeplere nona.Estosfrmacosnosonsulfonamidas. E.Diurticososmticos 1. Elmanitol,elmayor delosdiurticososmticos,seutiliza para eltratamiento delglaucoma agudo ypara proteger alrin delacarga desolutos queproduce unalesinporaplastamientoolaquimioterapia. 2.Debidoaqueesunamolculapequeaynoreabsorbible,elmanitolinhibedemanera osmtica lareabsorcindeaguaenlasporcionesdelanefronapermeablesalagua. 3. Elmanitolseadministra porvaintravenosaytieneuntiempodeaccindeunaa doshoras. 4. Toxicidades:elmanitolcausafrecuentemente dolordecabeza,malestarGI,hipo tensinehiponatremialeveseguidadehipernatremia. F.Agonistasdelahormonaantidiurtica 1. Enladiabetes inspida pordeficiencia hipofisaria, lavasopresina,osuanlogo desmopresina,sonefectivas pararestaurar lanormalidadenelpoderdeconcen tracindelaorina. 2. Enladeficiencia hipofisarialosconductos colectoresresponden alavasopresinae insertan canales deagua adicionales (acuaporinas) enlamembrana luminal para facilitarlareabsorcindeagua. 3.Porelcontrario,enladiabetes inspidanefrgena norespondealospptidos hipo fisariosydebetratarsedemaneraindirectacontiazidas,como lahidroclorotiazida. Laosmolalidad delaorinaaumenta, peronoalosnivelesmximos normales. 4. Enladiabetes inspida nefrgena lastiazidas seemplean para disminuir elvolu mensanguneo;estocausareabsorcincompensatoriadeaguadeltbuloproximal yreduceelvolumenurinario. 5. Eltiempodeaccindelavasopresinaydeladesmopresina esde4a8horas.Las tiazidastienenunaaccinde12horas. 6. Toxicidades:lavasopresinayladesmopresinararavezcausanvasoconstriccincon hipertensinoespasmo coronario. Lastiazidaspueden producirhiponatremia, hi perlipidemiaehiperuricemia.
G.Antagonistasdelahormonaantidiurtica 1. Lademeclociclinaseutiliza enelsndromedesecrecininapropiadadehor monaantidiurtica(SIADH) paraprevenirlahiponatremiapeligrosa. 2. Lademeclociclina(comoeliondelitio)causadiabetesinspidanefrgenayatrog nicaporquebloquealaaccindelospptidostipohormona antidiurtica. 3.Lademeclociclina seutilizaporvaoralytieneuntiempodeaccinde10a16horas. 4. Toxicidades:lademeclociclina, como otrastetraciclinas,produce trastornosenel desarrollo dehuesosydientesenlosnios.Tambin sehanreportado exantema, malestarGIydisfuncinheptica.
PROBLEMASCLNICOS Unamujerde55aosacudeaunaclnica porqueuntrabajadorenuna feriadesaludledijo que tenapresinsangunea alta.Ella niega problemas mdicos previos, perosuspadresfalle cieron por enfermedad cardiovascular (infarto almiocardio yevento vascular cerebral) yasu hermanoseletrataporhipertensin. Medidas repetidasdelapresinsanguneamuestran un promediode160/105mmHg.Aexcepcindeunaobesidadmoderada,elrestodelaexplora cinfsicaesnegativa.Loslaboratoriosderutinamuestran diabetestipo2.
1.Culdelossiguientesfrmacosseraelmenosapropiadoparaestapaciente? A. Captopril. B. Diazxido. C.Diltiazem. D.Hidroclorotiazida. E.Propranolol. 2.Culdelossiguientesfrmacoseselmsapropiado paraestapaciente? A. Captopril. B. Diazxido. C.Diltiazem. D.Hidroclorotiazida. E.Propranolol. Unhombrede73aosqueacudealmdico manifiesta dificultad pararespirarporlasnoches e hinchazndelostobillos. Elpacientehadisminuidolaactividad fsicaenesteaoporeldolor torcico quesurge cuando realizaalgn esfuerzo. Laexploracin fsica revela estertores enlos pulmones, crecimiento delhgado yedema blando enambos tobillos.Lapresin sangunea es de140/90 mmHg ylafrecuencia cardiaca de95latidospor minuto. ElECGenreposo pre sentacondiciones normales.Lasenzimascardiacasyloselectrlitos sanguneos sonnormales.
3.Culesdelossiguientesdebenincluirseeneltratamientoinmediato? A.Atenololyreserpina. B.Furosemidaycaptopril.
C.Nitroglicerina sublingualyverapamil. D.Digoxinaydiltiazem. E.Dobutaminaehidroclorotiazida. 4.Culdelosfrmacossiguientestienemsprobabilidaddeprolongarlavidadeestepaciente? A. Captopril. B. Digoxina. C.Diltiazem. D.Furosemida. E.Nitroglicerina. 5.Culdelosfrmacos siguientestiene msprobabilidad deprovocar hipopotasemia en estepaciente? A. Captopril. B. Digoxina. C.Diltiazem. D.Furosemida. E.Nitroglicerina.
RESPUESTAS
1.Larespuesta esB.Eldiazxido,unfrmaco parenteral,noesapropiadoparaestetipode paciente. Noestil enpacientes nohospitalizados conhipertensin crnica; ysuusose reserva para pacientes hospitalizados conuna hipertensin aguda grave.Adems, confre cuenciacausahiperglucemia,lacualnoesmuydeseableenunpacientecondiabetes. 2.Larespuesta esA.Uninhibidor delaACEcomo elcaptopril esunantihipertensivo de eleccinenunpacienteconhipertensinydiabetes.Estos frmacossonefectivosenmu chospacientesconhipertensinyhanmostradoqueprevieneneldaorenaldiabtico. 3.Larespuesta esB.Elproblema inmediato mayoreslainsuficiencia cardiaca. Lafurosemida yelcaptoprilsonlosfrmacos apropiados paraeltratamiento delainsuficienciacardiaca.El atenolol oladigoxina pueden agregarsemsadelante.Elproblema secundario delpaciente eslaangina deesfuerzo, lacualpuede mejorar altratarlainsuficiencia cardiaca. Silaangina nocede despusdecontrolarlainsuficienciacardiaca,entonces esapropiadoutilizarunblo queador ounnitratodeaccinprolongadaconlanitroglicerinatransdrmica.
4.LarespuestaesA.Slotresgruposdefrmacosmuestrandemaneraconvincentequepro longan lavida delospacientes coninsuficiencia cardiaca. Estos sonlosinhibidores dela ACE,ciertosbloqueadores ylaespironolactona.Elfrmacodeeleccineselcaptopril. 5.Larespuesta esD.Los diurticos queactan eneltbulo proximal, laporcin ascendente delasadeHenle(furosemida)yeltbulocontorneado distalpueden causarhipopotasemia. Losantagonistasdelaangiotensina(inhibidoresdelaACE ylosbloqueadoresdelreceptorde angiotensina)ylosantagonistas delaaldosterona(espironolactona) causanhiperpotasemia.
C AP T U L O
F RMACO S PA RA A LER GIA , IN FLAM AC IN , TRASTORNOSSANGUNEOS E IN MU NITA RIOS

I. Histaminayantihistamnicos
A. Lahistaminaesunneurotransmisoryunmediadordelasrespuestasinmunitarias. 1. Sesintetizaapartirdelahistidina(unaminocido)ysealmacenaenlasvesculas delosmastocitos, enlosbasfilosyenalgunasterminacionesnerviosas. 2. Elcidoimidazolactico (IAA),unmetabolito delahistamina,secuantifica en unvolumen elevadoenlaorinadelospacientesconmastocitosis. B. Losefectosdelahistaminasonmediados portresreceptoresunidosaprotenaG (cuadro41). C. Lahistaminayotrosagonistasaestosreceptoresnotienen utilidadclnica,perolos antihistamnicossondegranimportancia. D. Losfrmacos bloqueadores H1 (losantihistamnicos tradicionales) sedividen en tresgrupos(cuadro42). 1. Los bloqueadores H1 seutilizanconmucha frecuenciaeneltratamientodelafie bredelhenoyenlaurticaria,yenalgunaspocasalteracionesalrgicasmediadas porlainmunoglobulinaE(IgE). 2. Toxicidades:reflejan susefectos enelsistema nervioso autnomo (ANS)yenel sistemanerviosocentral(CNS) (cuadro42). E. Losfrmacos bloqueadoresH2 comolacimetidina,lafamotidina,lanizatidina ylaranitidina seemplean eneltratamiento delaenfermedad acidopptica, en especialenlapirosisylalcerapptica. 1. Estosmedicamentossonmuysegurosyseclasificancomofrmacosdeventalibre. 2. Lastoxicidades incluyen(casiserestringenalacimetidina)lainhibicindelcito cromo hepticoP450(CYP450) ydeenzimasmetabolizadorasdefrmacosyuna accinantiandrognica. F. NohayfrmacosbloqueadoresH3 disponibles. A. Laserotonina (5hidroxitriptamina, 5HT) sesintetiza apartir delaminocido triptfanoysealmacenaenlasvesculasdelasplaquetas,enlasneuronasyenlas clulasenterocromafinesdelintestino.
II. Serotoninayfrmacosrelacionados
49
Cuadro 4-1. Receptores de histamina y sus funciones Receptor H1 Protena G Gq Localizacin Msculo liso, clulas glandulares, algunas terminaciones nerviosas Clulas parietales (estmago), corazn Terminaciones nerviosas Funcin Aumento en IP3 y DAG,1 contraccin del msculo liso (excepto vasos); aumento en la secrecin Aumento en el cAMP, aumento en la secrecin de cido, estimulacin cardiaca Modulacin de la liberacin del transmisor
H2
Gs
H3
1 IP
3,
inositol 1,4,5-trifosfato; DAG, diacilglicerol.
1. El cido hidroxiindolactico(HIAA),unimportante metabolito, aumenta su volumenenlaorinadepacientescontumorcarcinoide. 2. Losefectosdelaumento enlaserotonina(yotrassustancias)queproduceeltumor carcinoide incluyen diarrea, broncoespasmo,cambios variables enlapresin san guneayenrojecimientodelacara. B. Losefectosdelaserotoninasonmediadosporungrannmerodereceptores,delos cualescuatrotienenimportanciaclnica(cuadro43). C. Laserotoninanotieneutilidadalgunacomofrmaco,peroseutilizandostiposde agonistasselectivos. 1. Losagonistas5HT1D (p.ej.,sumatriptn)sontileseneltratamientodelami graa.Latoxicidad incluyeelvasoespasmo coronarioraro.
Cuadro 4-2. Antagonistas de histamina H1 Grupo Primera generacin, antiguo Primera generacin Segunda generacin Ejemplos Difenhidramina, dimenhidrinato Usos Alergia, ayuda en el sueo, enfermedad por movimiento, nusea por la quimioterapia Alergia Alergia Toxicidades Bloqueo y muscarnico fuerte; muy sedante Menos efectos en el ANS Efectos insignificantes en el CNS y el ANS
Clorfeniramina, ciclicina Fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina
Captulo4:Frmacos paraalergia,inflamacin, trastornossanguneoseinmunitarios 51

Cuadro 4-3. Receptores de serotonina clnicos importantes y sus funciones Receptor 5-HT1D 5-HT2 Tipo Acoplado a G Acoplado a G Localizacin Neuronas, otros? Msculo liso, otros? Quimiorreceptores Neuronas en el intestino Funcin Media el incremento de IP3, DAG1 Media el incremento de IP3, DAG; contraccin del msculo liso Media nusea y vmito Media el incremento en la motilidad gastrointestinal
5-HT3 5-HT4
Canal inico Acoplado a G
1 IP
3,
inositol 1,4,5-trisfosfato; DAG, diacilglicerol.
TRATAMIENTODELAMIGRAA
Los ataques agudos de migraa se tratan con analgsicos simples, con sumatriptn o un frmaco triptano similar, o bien con ergotamina. La profilaxis de la migraa recurrente grave que utiliza propranolol, amitriptilina, bloqueadores de los canales de calcio y otros frmacos tiene un xito parcial.
CORRELACIN CLNICA
2. Losagonistas5HT4 (p.ej.,tegaserodycisaprida) incrementanlaliberacinde acetilcolinaenelintestinoyaumentanlamotilidad. a. Ensituacionesquesecaracterizanporperistalsisinadecuada,estoestil. b.Latoxicidaddelacisaprida incluye laarritmiadetorsadedepointes,lacualhacau sadorestriccinenelusodelfrmaco.Ladiarreaeslamayortoxicidaddeltegaserod. D. Losantagonistas5HT2 (p.ej.,laketanserina)sehandesarrollado para eltrata mientodepacientescontumorcarcinoide,peroalgunosfrmacosmsantiguoscon efectosdesobreposicin(p.ej.,lafenoxibenzamina,un5HTyunbloqueador , olaciproheptadina,unbloqueador5HTyH1)parecen poseerigualefectividad. LaketanserinaseutilizaenEuropa paratratarlahipertensin. E. Losagonistas5HT3 (p.ej.,ondansetrn)sonmuytilescomo frmacosantinu seasyantiemticosenpacientesquesesometenaanestesiageneraloquimioterapia. F. Losalcaloidesergotamnicossonagonistasparcialescomplejos delosreceptores 5HT,losadrenorreceptores ylosreceptoresdopamina. 1. Losalcaloidesnaturalesincluyen laergotaminaylaergonovina,loscualesseem pleanparaeltratamientodelamigraaycomounoxitcico,respectivamente. 2. Losergotamnicos semisintticos incluyen alabromocriptina,queseutiliza en lahiperprolactinemia yelparkinsonismo, ylapergolida,queseadministra enel parkinsonismo. 3. Ladietilamidadelcidolisrgico(LSD)esunderivadoergotamnico conefec tosalucingenospoderososperosinusosmdicos.
III.Eicosanoides
A. Loseicosanoides sonproductos delcido araquidnico, uncidograsode 20 carbonos,queseencuentraenlasmembranas celulares.Lasdosfamiliasmsimpor tantesdeeicosanoidessonlasprostaglandinas(PG)ylosleucotrienos(LT). B. La enzimaciclooxigenasa producelasprostaglandinasen lasformasCOX1 y COX2. 1. LaCOX1,presente enlostejidos donde lasprostaglandinas sontiles (p.ej.,el estmago, dondelasPGprotegenlamucosacontraelcido). 2. LaCOX2 pareceserunmediadormuyimportantedelosprocesos fisiopatolgi cos,enespecialenlainflamacindelasarticulaciones. 3. Losfrmacos antiinflamatorios noesteroideos (vase seccin IV)soninhibidores delaCOX. C. Losleucotrienossesintetizanapartirdelcidoaraquidnicoporlaenzimalipooxi genasa.
Cuadro 4-4. Acciones de algunos eicosanoides Eicosanoide Prostaglandinas PGE2 (endgeno) Vasodilatacin, broncodilatacin, oxitcico Aumento en la secrecin y moco en el estmago Relajacin de msculo liso Vasoconstriccin, broncoconstriccin, oxitcico Aumento del drenado del humor acuoso Previene la agregacin plaquetaria, vasodilatacin Facilita la agregacin plaquetaria Oxitcico (como dinoprostona) Prevencin de lceras inducidas por NSAID Disfuncin erctil Ninguno Glaucoma crnico Hipertensin pulmonar grave (como epoprostenol) Ninguno Efectos Usos clnicos
Anlogo PGE1 de misoprostol Anlogo PGE1 alprostadil PGF2 (endgeno) PGF2 anlogo latanoprost Prostaciclina (PGI2) Tromboxano (TXA2) Leucotrienos LTB4 LTC4 LTD4
Quimiotaxis de leucocitos Broncoconstriccin Broncoconstriccin
Ninguno Ninguno Ninguno
1. Losleucotrienos parecen serimportantes enlasrespuestas aretos inmunolgicos (p.ej.,asmaychoque anafilctico). Los inhibidoresdelosleucotrienos seutilizan enelasma(vaseseccinIX). 2. Lasaccionesdealgunoseicosanoidesselistanenelcuadro44.
IV. Frmacosantiinflamatoriosnoesteroideosyfrmacosutilizadosenfiebre, dolorleveydolordecabeza

A. A losfrmacos antiinflamatoriosno esteroideos(NSAID) selesllamaaspara distinguirlos delosesteroides (p.ej.,prednisona; vasecaptulo 6):losesteroides tienenaccionesantiinflamatoriaspoderosas,mientrasquelosNSAIDtienenefectos antiinflamatorios msdbiles, sinembargo sonmsadecuados paraeltratamiento alargoplazoporque sonmenostxicos. 1. LosNSAID msantiguosincluyenalcidoacetilsaliclicoyalsalicilato. 2. LosNSAIDnoselectivosdelaCOXincluyen alaindometacina,elibuprofny muchosotros(cuadro45). 3.LosinhibidoresselectivosdelaCOX2 sonannuevoseincluyenalcelecoxibyal valdecoxib. 4. Elcido acetilsaliclico difiere detodoslosotrosNSAIDdebidoaquebloqueala ciclooxigenasa,especialmente enlasplaquetas, demanerairreversible.Porlotanto, suefectoantiplaquetariotienemayorduracin(24a48h)quesuefectoantiinfla matorioyanalgsico(4a6h).
Cuadro 4-5. Propiedades de los NSAID Frmacos cido acetilsaliclico Celecoxib Diclofenaco Ibuprofn Indometacina Ketorolaco Naproxeno Piroxicam Vida media Comentarios
15 minutos (pero el metabolito Se convierte a cido saliclico; muy activo tiene una vida media utilizado para dolor, fiebre, larga, vase cido saliclico) inflamacin y accin antiplaquetaria 11 h 1.1 h 2h 4a 5h 4 a 10 h 12 h 20 h Inhibidor selectivo de la COX-2; una sulfonamida Uso general en inflamacin, dolor Uso general en inflamacin, dolor Uso general en inflamacin, dolor Uso parental en dolor; un sustituto de los opioides Accin ms larga Accin ms larga Metabolito activo del cido acetilsaliclico, eliminacin de orden cero en concentraciones altas
cido saliclico 3 a 15 h
B. LosNSAID losabsorbe bienelorganismo despus desuadministracin porva oral.Lamayorpartelosexcretaelrin. C. LastoxicidadesdelosNSAIDincluyenmalestargastrointestinal(GI),lceraspp ticasconosinsangrado,dao renalydesvodelmetabolismo delcidoaraquidnico hacialavadelosleucotrienos.Esteltimo efecto raravezsepresentaenlaclnica comounarespuestaalrgicaalcidoacetilsaliclico,incluyendoanafilaxis. 1. Losinhibidores selectivos delaCOX2tienen unmenor riesgo desangrado GI, peroserelacionan conunaumento enelriesgo deeventos cardiovasculares (in fartoalmiocardioyaccidentecerebrovascular). 2. Elusodelcido acetilsaliclico ennios coninfecciones virales seharelacionado conunaumentoenelriesgodesndromedeReye. D. Elacetaminofn tieneeficacia analgsica yantipirtica similar aladelcidoace tilsaliclico,peroesuninhibidordelaCOXmuydbilytienepocoonuloefecto antiinflamatorio. En sobredosis, losmetabolitos delacetaminofn puedencausar necrosisheptica.
APLICACIONESCLNICASDELOSNSAID
El cido acetilsaliclico, en dosis bajas, es un agente antiplaquetario muy efectivo, y se utiliza mucho para reducir el riesgo de infarto al miocardio y accidente cerebrovascular. El acetaminofn y todos los NSAID, en dosis moderadas, son analgsicos leves efectivos para condiciones como el dolor de cabeza y dolores musculares y articulares, y tambin disminuyen la fiebre. La mayor parte de estos agentes tambin son efectivos en la dismenorrea, en la cual las prostaglandinas liberadas desde el endometrio juegan un papel importante. Los NSAID (pero no el acetaminofn), en dosis mayores, son frmacos antiinflamatorios efectivos y se usan mucho para la artritis. Es desafortunado que no disminuyan la progresin del dao articular.
CORRELACIN CLNICA
V. Frmacosutilizadosenlagota
A. Lagotaes unaenfermedad metablica crnicaquese caracteriza porunacarga corporal elevada decidoricomanifestada pordepsitos decristales deurato en tejidosblandosyarticulaciones. B. Estoscristalesdesencadenan episodiosdeartritisdolorosaagudaenlasarticulaciones. C. Seempleantresclasesdefrmacosparaeltratamientodelagota. 1. Losagentesantiinflamatoriossonlalneaprincipalenlateraputica paraeldolor articularagudo. a. Elibuprofnylaindometacinaseutilizanconmuchafrecuencia. b.Lacolchicina,frmaco queinhibelamovilidaddelasclulas inflamatoriasen lostejidosporinterferencia enelensamblado delosmicrotbulos, esmuyse lectivaparalaartritisgotosa. c. Porlogeneral lacolchicina serestringe aunadosis profilctica bajadebido a toxicidadGIyheptica. 2.Losagentesuricosricossonefectivosparaaumentarlaexcrecindecidoricoen laorina.Elprobenecidylasulfinpirazonaseemplean parainhibireltransportede reabsorcindelcidoricoenelsegmentorectodeltbuloproximaldelanefrona. 3. Uninhibidordelasntesisdecidorico(alopurinol)inhibelaenzima xanti naoxidasa yreduce laconcentracin delcido rico muyinsoluble, mientras au mentalaconcentracindelaxantina ylahipoxantina,losprecursoresmssolubles delcidorico.
Captulo4:Frmacos paraalergia,inflamacin,trastornossanguneoseinmunitarios 55
TRATAMIENTODELAGOTA
Los ataques agudos de gota requieren frmacos antiinflamatorios fuertes, analgsicos fuertes o ambos. La indometacina y el ketorolaco, NSAID con ambas propiedades, se emplean con mucha frecuencia para este propsito. El ketorolaco puede utilizarse por va parenteral. La profilaxis de la gota es posible acompaarla con uricosricos o alopurinol. Los uricosricos pueden precipitar un ataque inmediato y siempre deben usarse al inicio junto con colchicina u otros agentes. Los beneficios del alopurinol son pocos al inicio y ms adecuados en el tratamiento a largo plazo.
CORRELACIN CLNICA
VI.Frmacosantilpidos
A. Lahiperlipidemiacausaateroesclerosisyesunodelosmayores contribuyentes a laenfermedad cardiovascular (angina, insuficienciacardiaca, infarto al miocar dioyaccidentecerebrovascular). 1. Lamayor parte deloslpidos queseencuentran enlasangre consisten enlipo protenas(complejos macromolecularesdecolesterol, otroslpidosyprotenas) y triglicridos (steresdecidosgrasosglicerol). 2. Ademsdelaenfermedadcardiovascular,lahipertrigliceridemiacontribuyeaau mentarelriesgodepancreatitisaguda. B. Losfrmacosutilizadosenlahipercolesterolemiaincluyen lasestatinas,resinas, ezetimibe,niacinayfibratos. 1. Lasestatinas(p.ej.,lovastatinayatorvastatina)soninhibidores delasntesis de colesterol. Ladisminucin enlaconcentracin decolesterol intracelular aumenta la produccin dereceptores deunin alalipoprotena debaja densidad (LDL) enel hgado, locualincrementa laeliminacin delaspartculas deLDLdeltorrente san guneo (fig. 41). Lamayor parte delasestatinas disminuyen elcolesterol LDL ysu efectoesreducido enlostriglicridos,peroconlaatorvastatinasedisminuyen ambos. 2. Lasresinas(p.ej.,lacolestiraminayelcolestipol)sonmacromolculasnoabsor biblesqueseunenyprevienenlareabsorcindecolesterolycidosbiliaresdesde el intestino(fig.41). Lareduccin enelretornodecolesterol haciaelhgadoestimula laproduccin dereceptoresLDL yunaumento enlaeliminacin departculas de LDL. Lasresinastiendenaaumentar lostriglicridos. 3. Elezetimibeesunfrmaco nuevo quereduce laabsorcin decolesterol enelin testino.Sumecanismodeaccinesdesconocido. 4. Laaccindelaniacina(cidonicotnicoyvitaminaB3)noseentiendedeltodo, pero lasdosis altascausan unadisminucin enlasecrecin departculas delipo protenademuy bajadensidad(VLDL) delhgadohacialasangreyunareduccin enlaformacindeLDL(fig.41).Laniacinatambinesefectiva paralahipertri gliceridemiayaumenta laslipoprotenasdealtadensidad(HDL). 5. Losfibratos(p.ej.,elgemfibroziloyelfenofibrato)activanlosreceptores ac tivosproliferadores deperoxisomas(PPAR),queincrementan lasntesis dela lipoprotena lipasa yotras enzimas involucradas enelmetabolismo deloslpidos (fig.41).Conestosedisminuyenlasconcentracionessricasdetriglicridosy tambinpuedehaberunareduccinenlaLDL. C. Sonvariaslastoxicidadesdelosfrmacosantilpidos. 1. Lasestatinasproducendaosgravesalmsculoesquelticodelhgadoeinterfieren enelorganismodelosinfantesconlamielinizacin.Estosfrmacosestncontra indicadosduranteelembarazo.
Sangre Intestino Hepatocitos Ac-CoA Inhibidores de la HMG-CoA LDL LDL
Clulas endoteliales
HMG-CoA
Gemfibrozilo Colesterol R LDL IDL
cidos biliares Niacina VLDL Resinas VLDL
Lipoprotena lipasa
Oxidacin de lpidos
Figura 4-1. Diagrama esquemtico de los sitios de accin de los frmacos antilipidmicos.
2. Laniacina causaunenrojecimientoincmodotransitorioacompaadodecomezn cuando seaplican dosisaltasenlahiperlipidemia. Laintensidad deestareaccin se disminuye concido acetilsaliclico. Laniacinatambin, demanera rara, ocasiona elevacindelasenzimashepticas,hiperuricemia eintoleranciaalaglucosa. 3. Las resinastienen unsabor arenoso desagradable ycausan molestias GI,incluyendo distensinyestreimiento. Pueden surgirproblemas durante laabsorcindevitaminas yfrmacosliposolubles.Debeevitarseelempleoderesinasenlahipertrigliceridemia. 4. Losfibratoscausannusea,exantema yposibleincremento enelefectodelosfr macosantiplaquetarios.Enocasionestambinhayriesgodelitiasisvesicular.
VII.Anticoagulantes, frmacosantiplaquetariosyfibrinolticos
A. Losanticoagulantesincluyenalawarfarina,unagenteoral,yalaheparina,lacual debeadministrarseporvaparenteral.Laheparinaseencuentradisponibletantoen laformadealtopesomolecular(HMW)comodebajopesomolecular(LMW). 1.LawarfarinaactabloqueandolareactivacindelepxidodelavitaminaK;esun antagonistacompetitivodelavitaminaK. a. DebidoaquelavitaminaKesfundamental paralasntesisheptica delosfac toresII,VII,IXyXdelacoagulacin,lawarfarinaprovocaunamerma gradual
delosfactores activos ylainhibicin delaformacin detrombina durante el procesodecoagulacin. b.Losefectos delawarfarina varan demanera significativa segn elpaciente y debenmonitorearseconlapruebadeltiempodeprotrombina(PT). 2. LaheparinaensuformadeHMWseunealfactordecoagulacinXayalaanti trombinaIII. a. Laantitrombina IIIseactiva1000vecesmsenlaforma acoplada,porloque alexponersealfrmacolacoagulacinseinhibedemanerainmediata. (1)Laheparina esunamolcula polimrica grande conunMWde12000a 30000 quepuedeadministrarseporvaintravenosaosubcutnea. (2)Debido aunarespuesta variable, lacoagulacin debemonitorearse conla pruebadeltiempoparcialdetromboplastinaactivada(aPTT). b.LasheparinasdeLMW(p.ej.,laenoxaparinayladalteparina)sonfragmen tosconunpesomolecularmenor(de6000a15000). (1)Estosfrmacos inhiben elfactor Xa,perotienen unmenorefectoquela heparinadeHMWsobrelaantitrombinaIII. (2)Norequierenmonitoreocontinuo,pueshayrespuestaenelpaciente. 3. Lasaplicacionesclnicasmsimportantes delasheparinas ylawarfarina sonla prevencin yeltratamiento delacoagulacinvenosa, enparticular latrombosis venosaprofunda. 4. Toxicidades:lamayortoxicidadqueproducen losanticoagulantes eselsangrado. Lawarfarinaesteratognicaynopuede emplearseenmujeres embarazadas.La heparina,porlogeneral,causaunatrombocitopeniadosisdependiente leve,pero enocasionessuelecausarunaprdidaplaquetariamsgrave. B. Losfrmacosantiplaquetarios,loscualesinterfierenconlaagregacinplaquetaria, sonparticularmente importantes enlaprevencin delacoagulacin arterial como enelsndromecoronarioagudoyelinfartoalmiocardio.Latoxicidadmsim portanteeselsangrado. 1. Elcido acetilsaliclicobloquea lasntesis detromboxanoenlasplaquetas de manera irreversibleytiene unefecto de24a48hendosis muybajas(<300 mg/ da).OtrosNSAID tienenunefectosimilarperomscortoyreversible. 2. Elclopidogrelylaticlopidinasonfrmacos oralesquebloquean elreceptorde difosfatodeadenosina(ADP)enlasplaquetasdemanerairreversible. 3. Losfrmacos fibn(laeptifibatidayeltirofibn)yelabciximab,unanticuerpo monoclonal, inhiben demanera competitiva launin delfibringeno alreceptor plaquetarioIIb/IIIa.LosbloqueadoresIIb/IIIaseaplicanporvaparenteral. C. Losfrmacosfibrinolticos(cuadro46)activanelplasmingenoendgenoaplasmi na,unaenzimaquedegradalafibrinay,portanto,disuelveloscogulospreformados. 1. Desafortunadamente, laplasmina tambin degrada lafibrina yelfibringeno de loscogulos protectores; por tanto lamayor toxicidaddetodos losfrmacos fibri nolticoseselsangrado. 2. Enlaemboliapulmonaryenelinfarto almiocardio eslaaplicacinclnica ms importantecuandoseadministraporvaintravenosa.
VIII.Frmacosutilizadosenanemiasyotrostrastornosdeformacinsangunea
A. Laanemia,unadeficienciaenlamasaoenlafuncin deloseritrocitos(RBC), ocu rreporunadietainadecuadaenhierro, ingesta irregular devitaminas,produccin deficientedeRBCydegradacinaceleradadelosRBC(anemiahemoltica).
Cuadro 4-6. Frmacos fibrinolticos Frmaco Estreptocinasa Alteplasa (tPA), reteplasa Urocinasa Fuente Cultivo bacteriano Tecnologa de DNA recombinante Cultivo de clulas humanas Costo Bajo Muy alto Muy alto Toxicidad Respuesta alrgica; sangrado Sangrado Sangrado
B. Laanemia por deficienciade hierro,lamscomn,setratademanera efectiva conhierrosuplementario enladieta.Elhierroesunirritante paraeltractoGIyen losniospuedecausarenvenenamiento fatal. C. Laanemiamegaloblsticaseproduceporlaabsorcininadecuadadecidoflico ovitaminaB12. 1. Elcido flico seabsorbe confacilidaddesde elintestino, porloqueagregar un suplementoenladietaesuntratamientoadecuado. 2. LavitaminaB12requiereparasuabsorcindelapresenciadelfactorintrnseco. 3. Enlaanemia perniciosa yelcncer gstricolasntesisdelfactor intrnsecoesin adecuada, porloqueelsuplementodelavitaminaenladietanoesmuyefectivo. Enesta situacin debe administrarse, porlogeneral,unavezalmes, vitaminaB12 porvaparenteral.
CORRELACIN CLNICA
USOYTOXICIDADDELHIERROYLASVITAMINASEN LAANEMIA
Para la anemia por deficiencia de hierro simple, el suplemento oral en forma de sulfato ferroso o gluconato ferroso es efectivo. Las sales de hierro frrico se absorben de manera escasa. El hierro irrita el estmago, y por ello algunos pacientes no toleran las dosis que se requieren para la correccin rpida de una deficiencia grave. El hierro parenteral (el hierro dextrano, el complejo sucroso de hierro, y el complejo gluconato de hierro) se encuentra disponible para estos pacientes. Debido a que las formulaciones orales de hierro se emplean con frecuencia en mujeres con nios pequeos, el envenenamiento peditrico con hierro es un problema importante. Las manifestaciones incluyen vmito, dolor abdominal, diarrea y enteritis necrotizante, seguidos de choque, letargo, acidosis metablica y muerte. El diagnstico oportuno y el tratamiento con un quelante de hierro, la deferoxamina, son esenciales. El cido flico y la vitamina B12 no son txicos. El cido flico se encuentra en muchas comidas enriquecidas.
D. Ladepresinenlaproduccindelasclulassanguneaspuedetratarseconcua trofactoresdecrecimientodiferentes. 1. LaproduccininadecuadadeRBCesfrecuente enlospacientes coninsuficien ciarenal crnica debido aquelacantidad deeritropoyetina (lacual essecretada porlosriones),unfactordecrecimientonatural,cae aunnivelanormal.Laepo yetinasurge durante lainsuficiencia renal yenelSIDA (cuadro47).Laproduc cininadecuadadeRBC,leucocitosyplaquetassucededemanerafrecuenteenlos pacientesquereciben dosisaltasdefrmacosdequimioterapia paracncer. 2. El sargramostim(factor estimulador de colonia de granulocitosmacrfagos, GMCSF)esunfactordecrecimientogeneralparaprecursoresdeclulassanguneas. 3. Elfilgrastim(factorestimuladordecoloniadegranulocitos,GCSF)esunfac tordecrecimiento msselectivodeneutrfilos. 4. Lainterleucina11 (IL11)seemplea paraestimular laproduccinplaquetaria (cuadro47).
Captulo4:Frmacos paraalergia,inflamacin,trastornossanguneoseinmunitarios 59
Cuadro 4-7. Factores de crecimiento utilizados para anemia, leucopenia y trombocitopenia
Alteracin Anemia
Frmaco Epoyetina (eritropoyetina recombinante humana) Filgrastim (factor estimulador de colonias de granulocitos recombinante humano, G-CSF) Sargramostim (factor estimulador de colonias de granulocitos-macrfagos recombinante humano GM-CSF)
Efectos Aumenta la produccin de eritrocitos Aumenta la produccin de neutrfilos
Toxicidad Hipertensin, eventos tromboemblicos Dolor seo
Granulocitopenia
Estimula a la mayor parte de los precursores de la mdula pero principalmente aumenta la produccin de neutrfilos Estimula la produccin de plaquetas
Fiebre, mialgia, edema pulmonar y perifrico
Trombocitopenia
Oprelvekin (interleucina 11 recombinante humana)
Fatiga, dolor de cabeza, mareo
IX.Frmacosutilizadosenelasma
A. Elasmasecaracterizaporepisodiostransitoriosdebroncoconstriccinsuperpues toseninflamacincrnicadelasvasareas. 1. Eltratamiento,portanto,consisteenaplicarbroncodilatadoresparaelcontrolde lossntomasyfrmacosantiinflamatoriosparaprofilaxis(fig.42). 2. Labroncoconstriccin sintomtica enelasma parece sermediada enmayor me didaporlaliberacindeleucotrienosyotrosactivadoresdemsculolisodesdelos mastocitosyloseosinfilosenlasvasareas. B. Losbroncodilatadoresseconforman poragonistasselectivos 2,bloqueadores muscarnicosyteofilina. 1. Losagonistasselectivos2 (vasecap.2)sonlosfrmacos deeleccinenlosepi sodiosagudosdebroncoconstriccinasmtica. a. Actan comoantagonistas fisiolgicos contra losleucotrienos yotros bronco constrictoresincrementando elcAMPenelmsculoliso. b.Losagentes comoelalbuterol,elmetaproterenolyotros seaplican conun inhaladordedosisgraduadas,repetidastantas vecescomo serequieraparacon trolarlossntomas. c. Lastoxicidadesincluyentemblorytaquicardia,peroesimportantenolimitarla cantidaddelfrmaco durante elataqueagudodebido aquelabroncoconstric cinsincontrolpuede serfatal. 2. Elipratropioyeltiotropiosonantagonistas muscarnicostipoatropina. a. Seencuentrandisponiblesenformadeinhaladoresendosisgraduadas,perono sontanefectivoscomo losagonistasselectivos 2.
Exposicin al antgeno (polvo, polen, etc.) Evitacin
Antgeno e IgE en mastocitos Cromoglicato de sodio, esteroides
Agonistas beta, teofilina, antagonistas muscarnicos
Mediadores (leucotrienos, citocinas, etc.) Esteroides, cromoln, antagonistas de leucotrienos Respuesta temprana: broncoconstriccin Respuesta tarda: inflamacin
Sntomas agudos
Hiperreactividad bronquial
Figura 4-2. Fisiopatologa y estrategias de tratamiento en el asma. (Modificada y redibujada de Cockcroft DW: La respuesta bronquial tarda en la patognesis del asma y su modulacin por el tratamiento. Ann Allergy 1985;55:857.)
b. Latoxicidad produce resequedad enlabocay,demanera rara, taquicardia y ciclopleja. 3. Lateofilinaesunametilxantina relacionadaconlacafena ylateobromina, pero esunbroncodilatadormsefectivoquecualquieradelasotrasdos. a. Actaporinhibicindelafosfodiesterasa,unaenzimaquedegradaelAMPc.b. stanoseactivaporvainhalada,yelfrmacoporlogeneralseempleaporvaoral.c. Lastoxicidades sistmicas (trastornosGI,temblor, arritmiasyconvulsionesen lasobredosis)esposiblequeaparezcan. C. Entrelosfrmacosantiinflamatoriosparaelasmaseincluyen loscorticosteroi des,estabilizadoresdelosmastocitosyantagonistasdeleucotrienos. 1. Loscorticosteroidessonlosagentesprofilcticos msimportantes queseemplean paraelasmayseaplicanconinhaladordedosisgraduadas,cadavezque seaposi ble,paraminimizarlatoxicidadsistmica. a.Losesteroides quemsseutilizan enelasmaincluyen labeclometasona,la fluticasonaymuchos otrosms.
b. Estos frmacos actan inhibiendo laproduccin yliberacin deleucotrienos y citocinasinflamatorias. c. Cuandoeltratamiento inhaladonoeseladecuado,seemplealaadministracin oraloparenteralparacontrolar lainflamacindelavaareaylossntomas. d. Las toxicidades deloscorticosteroides inhalados incluyen retardo temporal del crecimiento ennios jvenes einfeccin porelhongo Candida enlalaringe. Lastoxicidadesdeloscorticosteroides sistmicos sedescribenenelcaptulo6. 2. Entre losestabilizadoresdelosmastocitosestn elcromoglicatodesodioyel nedocromil,compuestos conunainsolubilidad muyaltaquepueden adminis trarse conuninhalador de dosisgraduadas, prcticamentesinabsorberse y sin toxicidadsistmica. a. Esprobablequeestosfrmacosacteninhibiendolaliberacindemediadoresalrgi coseinflamatoriosdelosmastocitos,incluyendoleucotrienos,citocinasehistamina. b. Elcromoglicatodesodiotambin seencuentra disponibleenfrmulasparatra tamientodecondiciones alrgicasoculares,nasalesygastrointestinales. 3. Losantagonistasdelosreceptoresdeleucotrienosincluyen elzafirlukastyel montelukast. a. Estos frmacos,queseactivan porvaoral, esunaventaja paraeltratamiento enniosjvenesyotrosquenopuedenusarinhaladores. b.Estosmedicamentosnosontanefectivoscomo loscorticosteroidesynotienen valorenelbroncoespasmo agudo.
PROBLEMASCLNICOS Una mujerde26aosacude aunaclnicadealergiaquejndose desecrecinenlanarizyco meznenlosojos.Lossntomassevuelven particularmente graves durante losmesesdepri mavera.Yaintentconantihistamnicosdeventalibre,queayudanadisminuir lossntomas, perotambincausanefectossecundariosqueleresultanintolerables.
1.Culdelossiguientesfrmacosustednorecomendara? A.Cetirizina. B.Desloratadina. C.Difenhidramina. D.Fexofenadina. E.Loratadina. Unhombrede45aosestentratamientodequimioterapiaporuntumortesticular. 2.Culdelossiguientesfrmacosesmsprobablequeseutilicecomoantiemtico? A.Bromocriptina. B.Ergotamina. C.Ibuprofeno. D.Ondansetrn. E.Sumatriptn.
Unhombre de63aos tiene glaucoma yrequiere tratamiento paradisminuir lapresin in traocular.
3.Culdelossiguienteseicosanoidesesmsprobablequeseutilice? A.Alprostadil. B.Dinoprostona. C.Latanoprost. D.Misoprostol. E.Prostaciclina. Una mujerde65aosacudeasuconsultorio refiriendoheces negrasysintindose dbil.El examendelasheces para sangre oculta esdemasiado positivo ysuhemoglobina es8g/dl (la normal es12a14g/dl). Lahistoria mdica revela queella padece artritisreumatoide desde hace15 aos.Porrecomendacin mdica, ellatratasussntomas concidoacetilsaliclico logrando mantener unbuen controldelaartritisreumatoide. Selediagnostica sangrado gas trointestinalsecundarioaNSAID. 4.Culdelossiguientes frmacos controlarsuartritisreumatoide conelmenor riesgode sangrado? A.Diclofenaco. B.Ibuprofeno. C.Ketorolaco. D.Naproxeno. E.Valdecoxib. Aunhombre de57aos enunprograma deescrutinio seleencontr colesterol total (285 mg/dl, deseado <200mg/dl) ytriglicridos elevados. ltiene unahistoria familiar deenfer medadcardiovascular.
5.Culdelossiguientesfrmacosnodebeutilizarseensutratamiento? A. Atorvastatina. B.Colestipol. C. Gemfibrozil. D. Lovastatina. E.Niacina.
RESPUESTAS
1.Larespuesta esC.Todos losfrmacos listados sonantihistamnicos sedantes desegunda generacin, excepto ladifenhidramina. staposee lapropiedad elevada sedante y tiene accionesdebloqueoautonmicassignificativas.
2.LarespuestaesD.Elondansetrn,unantagonista5HT3 , esunagenteantiemticoefecti voymuyutilizadoenlaquimioterapiaydespusdelaanestesiageneral.Losotrosfrma coslistadosnotienenaccinantiemtica. 3.LarespuestaesC.Ellatanoprost,unanlogodePGF2 esuntratamientotpicocontrael glaucomatil. 4.Larespuesta esE.Todos losfrmacoslistadossonNSAIDefectivosqueposeenlacapaci daddedisminuirlossntomasenlaartritisreumatoide. Sinembargotodos,aexcepcindel valdecoxib, soninhibidores noselectivos relativos delaCOX1 ylaCOX2 y,por tanto, sonmspropensos acausar sangrado GI.Elvaldecoxib (yelcelecoxib) soninhibidores selectivosdelaCOX2 ydisminuyen lainflamacinconunriesgomenor desangradoGI, aunquetienenunmayorriesgodetoxicidadcardiovascular. 5.LarespuestaesB.Lasresinasqueseunenaloscidosbiliares,elcolestipolylacolestirami na,serelacionan frecuentemente conaumentosenlasVLDL ylostriglicridos.stos no debenutilizarseenpacientesconhipertrigliceridemiasignificativa.Laniacinaylosfibratos sonagentes primarios paralatrigliceridemia. Laatorvastatina eslaestatina msefectiva paradisminuirtantolostriglicridoscomo losnivelesdeLDL.
CA P T U L O 5
F RMA CO S D EL SISTEM A N E RV IOSO CEN TRA L

I. Introduccinalosfrmacosparaelsistemanerviosocentral(CNS)
A.BlancosdeaccindelosfrmacosdelCNS 1. EnloscanalesinicosreguladosporvoltajeseincluyenloscanalesdeNa delas membranasdelosaxonesyloscanalesdeCa2 delasmembranas presinpticas. 2. Loscanalesinicosreguladosporneurotransmisoressonprincipalmentededos tipos. a. Loscanalesinicosacopladosenforma directa (sin segundosmensajeros)com prendenaloscanalesdeCl reguladosporlosreceptores decido aminobut rico(GABAA). b. Loscanales inicos acoplados aprotena G(utilizan AMPcclico [cAMP], tri fosfato de inositol [IP3]y diacilglicerol [DAG]comosegundos mensajeros) representanlamayorpartedelossistemasneurotransmisores delCNS. B.TransmisoresdelCNS 1. Losprincipalesneurotransmisores delCNSsonelcidoglutmico,GABA,acetil colina,dopamina,norepinefrina,serotoninaypptidosopioides. 2. Losneurotransmisores delCNS,incluyendoasusreceptoresyaccionesfarmacol gicas,seencuentranlistadosenelcuadro51. C.SitiosdeaccindelosfrmacosdelCNS 1. Lamayor partedelosfrmacos teraputicos importantes delCNStienenefectoa niveldelassinapsis. 2. Enlafigura51seilustranalgunosposiblesmecanismos delosfrmacosdelCNS.
II. Sedanteshipnticos
A.Clasificacinyfarmacocintica 1. Lassubclasesdelossedanteshipnticos,sonlasbenzodiazepinas (cuadro52), loscarbamatos(meprobamato),losbarbitricos(fenobarbitalysecobarbital),los alcoholes(etanolehidratodecloral),frmacosmsnuevos(zolpidemyzalepln) yelansiolticoselectivobuspirona. 2. Lossedanteshipnticossonmetabolizados porlasenzimashepticas;algunosfor manmetabolitos activos (p.ej.,diazepam, hidrato decloral). Laduracin desus efectos varadesde unas horas (p.ej.,triazolam yzolpidem) hasta msdeunda (p.ej.,diazepamyfenobarbital). B.Mecanismosdeaccin 1. Lasbenzodiazepinas (BZ)seunenacomponentes (receptores deBZ)delcom plejomacromolecular delcanalinico declororeceptor deGABAA (fig.52),
64 64
Captulo5:Frmacosdelsistemanerviosocentral 65
Cuadro 5-1. Neurotransmisores del CNS Transmisor cido glutmico Receptores Excitatorios Acciones farmacolgicas Se antagoniza con la ketamina, la fenciclidina y los antiepilpticos ms nuevos Los sedantes-hipnticos y los frmacos antiepilpticos facilitan los receptores GABAA, el baclofeno activa los receptores GABAB Los bloqueadores de receptores M (p. ej., la atropina) antagonizan los receptores M1 y los M2; los inhibidores de la AChE facilitan la ACh Se antagonizan con los antipsicticos viejos; se activan con los medicamentos antiparkinsonianos, las anfetaminas y la cocana Su efecto se amplifica con los inhibidores de la MAO, los antidepresivos tricclicos, las anfetaminas y la cocana Su efecto se amplifica con inhibidores de la MAO, los inhibidores selectivos de la serotonina, los antidepresivos tricclicos, algunos estimulantes del CNS y los alucingenos Su efecto se amplifica con los analgsicos opioides; se antagoniza con la naloxona y la naltrexona
GABA
Inhibidores
Acetilcolina
M1, excitadores; M2, inhibidores; N, excitadores
Dopamina
Inhibidores
Norepinefrina
Excitadores o inhibidores
Serotonina
Excitadores o inhibidores
Pptidos opioides
Inhibidores
aumentandolasacciones inhibidorasdelGABA.Estaaccin puede revertirsecon flumazenil,unantagonistadelosreceptores deBZ. 2. Losbarbitricos facilitanlasaccionesdelGABA,alunirse aunsitiodiferente de losreceptores deBZ;susacciones nosereviertenconelflumazenil. Los barbitri costambinsonantagonistasdelosreceptoresdeglutamatoybloqueanloscanales deNa . 3. Elzolpidemyelzaleplnactanenlosreceptores deBZysusacciones serevier tenconelflumazenil. 4. Losalcoholespueden facilitar alGABA(pero nopormedio delreceptor BZ),o bloquearlosreceptores deglutamato. 5.Labuspironaesunagonistaparcialdelosreceptores5hidroxitriptamina(5HT1A); suefectoansiolticopuedeiniciarenunaadossemanas.
2 Sntesis
4 Metabolismo
3 Almacenamiento 5 Liberacin 6 Recaptura Degradacin Receptor 8 7
Conductancia inica 9
Figura 5-1. Sitios de accin de los frmacos del CNS. Los frmacos pueden alterar 1) los potenciales de accin en las fibras presinpticas; 2) la sntesis del transmisor; 3) el almacenamiento del transmisor; 4) el metabolismo del transmisor dentro de la terminacin nerviosa; 5) la liberacin del transmisor; 6) la recaptura o 7) la disposicin extracelular del transmisor; 8) el receptor postsinptico, o 9) los efectos postsinpticos que siguen a la activacin del receptor. (Reproducida con permiso de Katzung BG (editor): Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
C.Farmacodinamia 1. Ladepresin delCNSesdosisdependienteeincluyesedacin,hipnosis,anestesia ycoma. 2. Lamayor partedelossedanteshipnticossuprimen elsueodelosmovimientos ocularesrpidos(REM) ysisediscontinandeforma abrupta,provocan rebote desueoREM. 3. Lasbenzodiazepinas ocasionan amnesia antergrada ytienenefectos miorrelajan tesyanticonvulsivos. 4. Conelusocrnico, sedesarrolla tolerancia ydependencia.Sisediscontinande manera abrupta, sueleocurrir sndromedeabstinencia,caracterizado poragita cin,temblor,hiperreflexiayataques.Este sndromenosepresentaconlasuspen sindelabuspirona. D.Usosclnicos 1. Lossedanteshipnticosseutilizanmucho paratratarestadosdeansiedadgenerali zada,ataquesdepnico, trastornosfbicos,problemasdesueo,estadosdeespas ticidadmuscularyataquesconvulsivos.
Cuadro 5-2. Caractersticas de sedantes-hipnticos seleccionados
Frmaco Alprazolam Diazepam
Indicaciones Ansiedad, ataques de pnico, fobias Ansiedad, sedacin preoperatoria, relajacin muscular, estados de abstinencia, estado epilptico Sedacin preoperatoria, anestesia intravenosa Trastornos del sueo Ansiedad, ataques, estados de abstinencia Trastornos del sueo Trastornos del sueo Ansiedad generalizada
Caractersticas especficas
BZ de larga accin
Midazolam Triazolam Fenobarbital Secobarbital Zolpidem Buspirona
BZ de ms corta duracin BZ de corta duracin De muy larga duracin De corta duracin; alto potencial de abuso Sedacin diurna mnima No es depresor del CNS; inicio de accin lenta; no tiene potencial adictivo
Picrotoxina ?
GABA
Cl
GABA
Barbitricos Benzodiazepinas
BZ
Extracelular
Intracelular Canal de iones
Figura 5-2. Mecanismos de accin de las benzodiazepinas. (Reproducida con permiso de Zorumski CF, Isenberg KE: Insights into the structure and function of GABAbenzodiazepine receptors: ion channels and psychiatry. Am J Psychiatry 1991; 148:162-173.)
2. Losfrmacosdelargaaccin(p.ej.,diazepam)conaumento gradualdeladosis,se utilizanparasuprimirlossntomas deabstinencia. E.Toxicidad 1. Lasacciones farmacodinmicas incluyen ladepresindelCNS,que produce fallas cognitivas,sedacindiurnanodeseadaydisminucindelashabilidades psicomo toras.Lasobredosiscausadepresin respiratoriayfallavasomotora. 2. Lasinteracciones farmacolgicas sonlaadicinopotencializacindeladepresin delCNS.Losbarbitricosinducenalasenzimashepticas metabolizadoras delos frmacosyprecipitanataquesagudosdeporfiria.Elhidratodecloraldesplazaala warfarinadesuuninconlasprotenasplasmticas.
TRATAMIENTOFARMACOLGICO DEESTADOSANSIOSOS YDETRASTORNOSDELSUEO
CORRELACIN CLNICA
Adems de las benzodiazepinas, los antidepresivos tricclicos (p. ej., la imipramina), los inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO; p. ej., fenelzina) y los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI), son frmacos tiles en el tratamiento de ataques de pnico y trastornos fbicos. El trastorno de ansiedad generalizada responde al tratamiento con buspirona e SSRI (p. ej., paroxetina), as como a las benzodiazepinas. El zolpidem, el zalepln y el triazolam se usan con frecuencia en los trastornos del sueo. Los barbitricos de corta duracin, el hidrato de cloral, y otros frmacos diferentes a los sedantes-hipnticos (p. ej., prometazina), tambin suelen utilizarse como pldoras para dormir .
F.Etanol 1. Eletanolsemetaboliza inicialmente porladeshidrogenasade alcohol(ADH) (fig.53). a. Debido alaaltaafinidad deletanolporlaADH,stecompite enelenvenena miento pormetanol oporetilenglicol paraprevenir laformacindemetaboli tostxicos. b.Elfomepizol,uninhibidordelaADH,tambinseusaconestepropsito. c.Elacetaldehdo,queformaeletanol,semetabolizaaacetatopormedio delaalde hdodeshidrogenasa, unaenzima queseinhibeporeldisulfiramyotrosfrmacos. 2. Losefectos inicialessonlasedacin dosisdependiente, lasalteracionesdeljuicio, ladisartria,laataxiayelcoma. a.Eletanolesunvasodilatadorycardiodepresor. b.Semanejalaintoxicacinagudaconapoyoventilatorio,dextrosaytiamina. 3. Losefectos crnicos queproduce sontolerancia ydependencia (lossntomas de abstinenciapuedensermuy graves,incluyendoeldeliriumtremens),irritacin gas trointestinal (GI),disfuncin heptica, neuropata perifrica, sndromedeWer nickeKorsakoff (por deficiencia detiamina)ydisfuncinendocrina. Eletanoles teratognico(sndromedealcoholismofetal)yproduceretrasomentalyanormali dadescraneofaciales. 4. Dentro deltratamiento delalcoholismoseutilizaeldisulfiram,lanaltrexonaylos antidepresivos.
III.Frmacosantiepilpticos(AED)
A. LosmecanismosdeaccindelosAEDseencuentranenelcuadro53. B. LascaractersticasdelosAEDconvencionalesseencuentranenelcuadro54. C. Suusoclnicodependedeltipoespecficodeataque.
Etanol CH3CH2OH NAD+ Deshidrogenasa de alcohol NADH Fomepizol Acetaldehdo CH3CHO NAD+ Deshidrogenasa de aldehdo NADH Disulfiram Acetato CH3COO NADPH + O2 MEOS NADP+
Figura 5-3. Metabolismo del etanol por la deshidrogenasa de alcohol (ADH) y el sistema microsmico oxidante de etanol (MEOS). (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
1. Lascrisistonicoclnicasgeneralizadasoparcialessetratanconfenitona,carbama zepinaocidovalproico. 2. Losataquesdeausenciasetratanconetosuximidaocidovalproico. 3. Enlossndromes mioclnicos seaplicacidovalproico. 4. Elestado epilptico setratacondiazepam,lorazepam, fenitona o fenobarbital intravenosos. D. LatoxicidaddelosAEDconvencionalesseencuentraenelcuadro54. E. LascaractersticasdelosAEDmsnuevosseencuentranenelcuadro55.
Cuadro 5-3. Mecanismos de accin de los frmacos antiepilpticos Mecanismos de accin Potenciacin de GABA Bloqueo de los canales de Na Bloqueo de los canales de Ca2 Antagonismo del cido glutmico Frmacos Benzodiazepinas, barbitricos, gabapentina, tiagabina y vigabatrina Carbamazepina y fenitona, altas dosis de barbitricos y cido valproico Etosuximida y cido valproico Felbamato, lamotrigina y topiramato
Cuadro 5-4. Caractersticas de los viejos frmacos antiepilpticos Frmacos Carbamazepina Aspectos caractersticos Se emplea en ataques tnicoclnicos parciales; tambin se emplea en la neuralgia del trigmino y los trastornos bipolares Se usa en ataques mioclnicos; tambin, en estados de ansiedad, migraa y trastornos bipolares Se emplea slo en ataques de ausencia Frmaco de base tnico-clnica y en ataques parciales; tambin se utiliza en estados de ansiedad y de abstinencia Toxicidad Depresin del CNS, hematotoxicidad, induce a las enzimas metabolizadoras de frmacos,1 teratgena (anormalidades craneofaciales) La sedacin se limita por la dosis; riesgo de dependencia Molestias gastrointestinales, letargo, cefalea Depresin del CNS, riesgo de dependencia, induce las enzimas metabolizadoras de frmacos1
Clonazepam
Etosuximida Fenobarbital
Fenitona
Se emplea en crisis tnicoDepresin del CNS, clnicas y parciales y en hematotoxicidad, trastornos bipolares; sus aspectos hirsutismo, hiperplasia farmacocinticos incluyen gingival, osteomalacia, absorcin oral variable, teratgena (anomalas craneofaciales) competencia por la unin a protenas plasmticas e induccin de las enzimas metabolizadoras de frmacos1 El AED de ms amplio espectro; se utiliza en ataques de ausencia, mioclnicos, parciales y tnicoclnicos; tambin en trastornos bipolares y migraa Molestias gastrointestinales, hepatotoxicidad, inhibicin del metabolismo de frmacos, teratgena (espina bfida)
cido valproico
1 Los AED
pueden disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
ANTICONCEPCIN ORALEN LAEPILEPSIA

Los frmacos antiepilpticos que inducen a las enzimas metabolizadoras de frmacos pueden aumentar el metabolismo de los esteroides estrognicos y, es posible, reducir la efectividad de los anticonceptivos orales. Se recomienda, que las pacientes tratadas con estos frmacos, incluyendo la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitona, utilicen otros mtodos anticonceptivos para evitar el embarazo. Esto es en particular importante por el efecto teratognico de muchos de los frmacos antiepilpticos.
CORRELACIN CLNICA
Cuadro 5-5. Caractersticas de los antiepilpticos ms nuevos Frmaco Felbamato Usos clnicos Medicamento de base en ataques parciales, el sndrome de Lennox-Gastaut y los sndromes mioclnicos Ataques parciales, trastorno bipolar, dolor neuroptico, migraa Medicamento de base en ataques de ausencia y parciales Medicamento de base en ataques parciales Medicamento de base en ataques parciales Medicamento de base en ataques parciales Toxicidad Anemia aplsica, hepatotoxicidad Sedacin, trastornos del movimiento, leucopenia Sedacin, hematotoxicidad reacciones drmicas (con riesgo de vida) Mareo, temblor Sedacin, labilidad emocional, temblor; prdida de peso Sedacin, ganancia de peso, confusin, toxicidad ocular
Gabapentina Lamotrigina Tiagabina Topiramato Vigabatrina
IV.Anestsicosgenerales
A.Conceptos 1. Laanestesiageneralproduceinconsciencia, analgesia,amnesia,relajacinmuscular yprdidadelosreflejos. 2.Losprotocolosde anestesiaincluyenanestsicos inhalados o intravenosos,o ambos,frecuentemente conrelajantesdelmsculo esquelticoyanestsicoslocales. B.Anestsicosinhalados 1. Seincluyen agentescomo elxido nitrosoyloshidrocarburos halogenados (cua dro56). 2. LosmecanismosdeaccinsonelbloqueodeloscanalesdeNA enlasmembra nasolaactivacindelflujodeCl mediadoporGABA, oambos. 3. El valor MAC (concentracinalveolar mnimadelanestsico, comoporcentaje delaireinspirado)estinversamente relacionadoconlapotencia anestsica delgas. Los valoresMACseutilizan paracalcular ladosis,sonaditivosydisminuyencon formeaumentalaedaddelpaciente. 4. Elndicedesolubilidadsangre:gasdelosagentes inhalados determina larapidez deinicioylarecuperacin. Losagentesconbajosndices(p.ej.,elxido nitrosoyel desflurano) tienen uninicio deaccin ms rpidoyuna duracin deanestesia ms cortaquelosagentesconaltasolubilidadsangunea(p.ej.,enfluranoyhalotano). 5.Lasacciones farmacodinmicas sonelaumento delflujosanguneo cerebral,larelaja cindelmsculolisouterino,yladisminucin delarespuestaventilatoriaalahipoxia. C.Anestsicosintravenosos 1. Eltiopental,unbarbitrico, tieneuninicio deaccin rpido (induccin dela anestesia)yunacortaduracindeaccindebido asuredistribucin delcerebroa otrostejidos.Disminuye elflujosanguneocerebral.
Cuadro 5-6. Caractersticas de los anestsicos inhalados
Agente xido nitroso Desflurano Sevoflurano Enflurano Isoflurano Halotano
Valor MAC (% de aire respirado) >100 6.5 2.0 1.7 1.4 0.8
ndice de solubilidad sangre:aire 0.47 0.42 0.69 1.8 1.4 2.3
Efectos CV Mnimos Vasodilatacin Depresin miocrdica Depresin miocrdica Vasodilatacin Depresin miocrdica
Caractersticas especficas Baja potencia; de rpido inicio y recuperacin Irritacin de las vas areas; recuperacin rpida Inicio de accin y recuperacin rpidas Espasmos musculares tnico-clnicos Secrecin bronquiolar y bronquiespasmos Hepatitis; sensibiliza el miocardio a las aminas endgenas
2. Elmidazolamesunabenzodiazepina conefectos amnsicos. Larecuperacin de esteagentesefacilitaconelflumazenil. 3.Elfentanilylosopioides relacionados tienen menos acciones cardiovascularesque losanestsicosinhalados.Larecuperacinpuedefacilitarseconelusodenaloxona. 4. Elpropofol tieneuniniciodeaccinrpido,unarecuperacinrpidaytienepro piedadesantiemticas. 5. Laketaminacausaanestesiadisociativa,conreaccionesdeemergenciayestimu lacincardiovascular.
V. Anestsicoslocales
A.Farmacocintica 1. Disposicin:lossteres(p.ej.,laprocana),porlogeneralson inactivadosporlas colinesterasasplasmticas; lasamidas(p.ej.,lidocanaybupivacana) lasinactivan lasenzimas hepticas. 2. Absorcinsistmica:conexcepcin delacocana,losotrosanestsicos localesse absorbenmuyrpidoenlasangre;lacoadministracindeunagonista prolonga suaccin. B.Mecanismosdeaccin 1. Ionizacin:losanestsicos localesatraviesanlasmembranasensuforma noioni zada;susformasionizadasinteractanconloscomponentesdeloscanalesdeNa localizadospordentrodelasmembranas excitables(fig.54).
Frmaco
H+ +H+
Canal de Na+ Frmaco
Na+ Difusin en la membrana Receptor

Frmaco
Exterior
Na+ + Frmaco Interior
Membrana
Difusin citoplsmica
Frmaco
+H+ H+
Frmaco +
Figura 5-4. Diagrama esquemtico de los canales de sodio en una membrana excitable (p. ej., un axn) y las vas mediante las cuales una molcula de anestsico local (frmaco) puede llegar a su receptor. Los iones de sodio no son capaces de pasar a travs del canal si el frmaco est unido al receptor. El anestsico local se difunde dentro de la membrana cuando est en su forma no cargada.Tambin est presente la forma cargada (frmaco+) en los espacios acuosos extracelular e intracelular.
2. Accionesdependientesdelestado:losanestsicos locales interactan conlosca nalesdeNa ensuestado abiertooinactivo. Lasfibrasdedimetro pequeo que disparancongranfrecuencia(incluyendo lasdetipoA yC)sonlasmssensibles. C.Toxicidad 1. LosefectosenelCNSvarandesdelasedacin hastalasconvulsiones. 2. Losefectos cardiovascularessonlavasodilatacin yladepresin miocrdica (con excepcindelacocana). 3. Lasreacciones alrgicas sepresentan conelusodesteres deanestsicos locales, porlaformacindecido paraaminobenzoico(PABA).
VI.Relajantesdelmsculoesqueltico
A.Conceptos 1. Losbloqueadores neuromusculares (NM)seutilizan para provocar parlisismus cularyfacilitarlacirugaolaventilacinasistida. 2. Losfrmacosespasmolticosreducenlaelevacin anormal deltono muscularque surgedurantelasdisfuncionesneurolgicasolasenfermedades musculares. B.BloqueadoresNMnodespolarizantes 1. Latubocuraninaeselprototipo deestetipodefrmacos; losfrmacos relaciona dosvaranensufarmacocinticaysufarmacodinamia(cuadro57). 2.Mecanismosdeaccin:sucompetitividad antagonistaevitaladespolarizacinque producelaacetilcolina(ACh) enlaplacaterminaldelmsculo esqueltico(fig.55). Esteefectoserevierteconlosinhibidoresdelaacetilcolinesterasa(AChE). 3. Lastoxicidadesincluyenlaparlisisrespiratoriaylosefectosautonmicos.
Cuadro 5-7. Caractersticas de los bloqueadores neuromusculares Frmaco Tubocurarina Atracurio Mivacurio Pancuronio Vecuronio Succinilcolina Farmacocintica Eliminacin renal; larga duracin de accin Desintegracin espontnea Se metaboliza por la colinesterasa plasmtica; corta duracin Eliminacin renal; larga duracin Eliminacin biliar; corta duracin Se metaboliza por la colinesterasa plasmtica Farmacodinamia Bloquea los ganglios del ANS; causa liberacin de histamina Mnimos efectos sobre el ANS Mnimos efectos sobre el ANS Bloquea los receptores muscarnicos cardiacos No tiene efectos en el ANS Estimula los ganglios del ANS y los receptores muscarnicos cardiacos
C.BloqueadoresNMdespolarizantes 1. Lasuccinilcolinatieneunperiodo deaccin corta (3a6min),despus deuna sola dosis, yaquesumetabolismo esrpido pormediodelascolinesterasas plas mticas; enalgunos pacientes semantiene unalarga duracin delaaccin por carenciaenzimtica(variacingenotpica). 2. Mecanismosde accin:laplaca terminal sedespolariza ycausa fasciculaciones breves seguidas deparlisis flcida (faseI),noreversible porlosinhibidoresde
Cierre normal
Apertura normal
Agonista Bloqueador no despolarizante Bloqueador despolarizante
Cierre bloqueado
Apertura bloqueada
Figura 5-5. Interacciones farmacolgicas con el receptor de ACh en la placa terminal del msculo esqueltico. Arriba: ACh, el agonista normal, abre los canales de sodio. Abajo a la izquierda: los bloqueadores no despolarizantes se unen al receptor y evitan la apertura del canal. Abajo a la derecha: la succinilcolina causa despolarizacin inicial (fasciculacin) y despus despolarizacin persistente del canal, lo que ocasiona relajacin muscular. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
AChE.Sicontinalainfusin,serepolariza laplacamuscular (faseII),peroper manece bloqueada(enformasimilaralbloqueonodespolarizante). 3. Entre lastoxicidades seencuentraelmalestarGI,laemesis,eldolormuscularyla hiperpotasemia. D.Espasmolticos 1. Eldiazepam facilitalainhibicinpresinpticamediada porGABAA. 2. Elbaclofeno activaalosreceptores GABABenlamdulaespinal. 3. Eldantrolenodisminuye laliberacin deCa2 enelretculo sarcoplsmico del msculoesqueltico,peroocasionadebilidadimportante. 4. Laciclobenzaprina actaanivelcentral disminuyendo losespasmosagudos que seproducen porlesionesmusculares,peronoesefectivaenlaparlisiscerebralola lesindelamdulaespinal.
CORRELACIN CLNICA
HIPERTERMIAMALIGNA
Los protocolos de anestesia que utilizan agentes halogenados inhalados, con relajantes musculares como la tubocurarina y la succinilcolina, pueden ocasionar hipertermia maligna. Esta es una condicin rara, pero riesgosa para la vida, que produce rigidez muscular, labilidad autnoma y ataques por la liberacin descontrolada de Ca2 del retculo sarcoplsmico. Las variaciones en el gen del receptor de rianodina pueden ser las responsables de que este problema se presente en algunos pacientes. El dantroleno, que bloquea la liberacin de calcio, se emplea en el tratamiento de los sntomas de la hipertermia maligna.
VII.Frmacosparaelparkinsonismoyotrostrastornosdelmovimiento
A.Conceptos 1. LaenfermedaddeParkinsonseacompaa conprdida delaactividaddopami nrgicaenelestriado,loqueresultaenunaaccinexcesivadeACh(fig.56). a. Eneltratamiento seutilizan frmacos queaumentan laactividaddopaminr gicaodisminuyenlacolinrgica. b.Elusodemedicamentos antipsicticos quebloquean losreceptores dedopa minaenelestriado,producedisfuncinextrapiramidalreversible,consntomas parecidosalparkinsonismo. 2. Enlaenfermedadde Huntingtonestdisminuida lafuncin delGABAyau mentaladopaminrgica (fig.56).Losfrmacosquebloqueanlosreceptoresdo paminrgicosmejoranelproblema. B.Levodopa 1. Mecanismosdeaccin:lalevodopa acumula suactividad enelCNS,donde se convierteadopaminaporlaaccindeladopadescarboxilasa;seempleajuntocon lacarbidopa,uninhibidorperifricodeladescarboxilasa. 2. Usoclnico:lalevodopaseempleaconmuchafrecuenciaenelparkinsonismo. 3. Entrelosefectos txicosseencuentran ladiscinesia, lahipotensin, elmalestar gastrointestinal,losefectosconductuales ylarpidafluctuacinenlarespuestacl nica(elfenmeno deencendidoapagado). C.Bromocriptinaypergolida 1.Mecanismosyuso:losderivados ergotamnicos activan losreceptores estriadosde dopamina (DA);seaplicancomo agentesindividuales oencombinacin conotros frmacos.
Normal Sustancia nigra Dopamina Acetilcolina GABA Cuerpo estriado
Parkinsonismo
Agonistas de la dopamina
Frmacos antimuscarnicos Enfermedad de Huntington
Figura 5-6. Ilustracin esquemtica de las secuencias de neuronas involucradas en el parkinsonismo y la corea de Huntington. Arriba: neuronas en el cerebro normal. En medio: neuronas en el parkinsonismo. Se pierde la neurona dopaminrgica. Abajo: neuronas en la enfermedad de Huntington. La neurona GABArgica se pierde. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
2. Lastoxicidades incluyenefectosgastrointestinales,discinesias,hipotensin,aluci naciones, infiltradospulmonaresyeritromelalgia. D.Pramipexolyropinirol 1. Mecanismosy usos:estosfrmacos activan losreceptores estriados deDA;son frmacosdeprimeralneaenetapastempranasdeltratamiento. 2. Lastoxicidades incluyendiscinesias,hipotensin,lasitudysomnolencia. E.Antimuscarnicos 1. Mecanismosdeaccin:labenzotropina yotrosmedicamentos similaresbloquean losreceptores muscarnicosestriados. 2. Usosclnicos:estosfrmacosseutilizancomo coadyuvantesenelparkinsonismo; mejoran eltemblor,larigidez, pero nolamovilidad. Alivianlosefectos extrapi ramidalesreversiblesqueproducenlosfrmacosantipsicticos msviejos. 3. Latoxicidadincluyemareo,confusin eideasdelirantes;susefectos perifricosse parecenalosdelaatropina. F.Otrosagentesqueseempleanenelparkinsonismo 1. Laselegilina inhibelaMAOtipoB,quemetabolizaladopamina. a. Seemplea junto conotros agentes, ocomo agentenico eneltratamiento de etapastempranas.
b. Sumetabolismohepticoproducelaformacindeanfetamina. c. Entrelosefectostxicosquecreaestelinsomnio, ladiscinesiaylahipotensin. 2. Laentacapona ylatolcapona,inhibenlacatecolOmetiltransferasa(COMT). a. Bloqueanlaconversindelevodopaa3Ometildopa,lacualescapazdecom petirconlalevodopa ensucapturaenelCNS. b.Estosfrmacosseempleanjuntoconlalevodopaparamejorarlarespuesta. c. Latolcaponaeshepatotxica. 3.Laamantadinaaumentalafuncindopaminrgicaobloquealosreceptoresmusca rnicos,oambos.Sutoxicidadproduceefectosconductualesydermatotoxicidad.
EFICACIADELALEVODOPAEN LAENFERMEDAD DEPARKINSON

En la mayora de los pacientes, la efectividad de la levodopa empieza a disminuir despus de cinco aos de tratamiento. Existen dos posibles explicaciones para esta prdida de la actividad teraputica: La degeneracin progresiva de las neuronas nigroestriadas hasta un punto en que quedan pocas terminaciones nerviosas disponibles para la conversin de levodopa a dopamina. La neurotoxicidad debida al estrs oxidativo que induce la levodopa.
CORRELACIN CLNICA
G.Frmacosparaotrostrastornosdelmovimiento 1. Laenfermedad deHuntingtonsetrataconhaloperidolyfenotiazinas,lascuales bloqueanlosreceptoresdedopamina;ocontetrabenazina,quemermalasaminas cerebrales. 2. ElsndromedeTourettesetrataconhaloperidolypimozida. 3. Lasdiscinesias queseinducenporfrmacossetratanconbloqueadoresmusca rnicos,quemejoranladisfuncinextrapiramidalreversible. 4. Eltemblorsetrataconpropranolol. 5. EnlaenfermedaddeWilsonseaplicapenicilamina.
VIII.Frmacosparalapsicosisyeltrastornobipolar
A.Conceptos 1. Lahiptesisdopaminrgicapropone quelaesquizofrenia puededeberse aun exceso funcionaldeladopamina enelCNS.Losfrmacosquebloquean losre ceptores dedopamina pueden mejorar lossntomas delaesquizofrenia, mientras quelosqueactivanaestosreceptoresexacerbanlossntomasocausanpsicosis. 2. Laeficacia delosantipsicticos msviejos secorrelaciona consuafinidad como antagonistas delosreceptores cerebrales para dopamina D2.Elbloqueo deestos receptoresenelestriadoproducedisfuncinextrapiramidal. 3. Losantipsicticos msnuevos tienen bajaafinidad porlosreceptores D2,yalta afinidad por losreceptores deserotonina5HT2A. Ladisfuncinextrapiramidalse reduceypuedenrevertirselossntomasnegativosdelaesquizofrenia. B.Agentesantipsicticos 1. Clasificacin:losantipsicticos msviejossonlasfenotiazinas(p.ej.,clorproma zina,tioridazinaytrifluoroperazina) ylasbutirofenonas (p.ej.,haloperidol). Entrelosantipsicticosnuevosseencuentranlaclozapina,laolanzapina,laris peridona,laquetiapina,laziprasidona,yelaripiprazol. 2. Farmacocintica: estosfrmacos losabsorbe bienelorganismo, sedepositan en lostejidos corporales (vidas medias largas) yrequieren metabolizarse para elimi narse.
C.Farmacodinamia 1. Elantagonismodelosreceptoresdedopaminaeslabasedelaaccinantipsic ticadelosfrmacos viejos, estaeficacia esantiemtica, yeslaresponsable de ladisfuncinextrapiramidalylahiperprolactinemia. 2. Elantagonismodelosreceptoresmuscarnicos produceefectoscomolosdela atropina,enparticularconlatioridazinaylaclozapina. 3. Elantagonismodelosreceptoresadrenrgicoseslacausa delasaccioneshi potensorasdelasfenotiazinas ylaclozapina. 4. ElantagonismodelosreceptoresdehistaminaH1 impulsa aemplear algunas fenotiazinascomoantihistamnicos. 5. Elefectosedanteesmarcadoconelusodelasfenotiazinas. D.Usosclnicos 1. Losantipsicticos reducen lossntomaspositivosdelaesquizofreniayfacilitanla funcionalidaddelpaciente.Tienen uniniciodeaccinlenta(semanas). 2.Seaplicaneneltratamientoinicialdeestadosdemana,eltratamientodemantenimiento enlostrastornosbipolares(antipsicticos nuevos), enlostrastornos esquizoafectivos, el sndromedeTourette (haloperidolymolindona), lacoreadeHuntington(haloperidol), lapsicosistxicainducidapordrogasy,muyposiblemente,enlossntomaspsiquitricos relacionadosconlaenfermedaddeAlzheimeryelparkinsonismo(agentesnuevos).Las fenotiazinas(p.ej.,laproclorperazina)seempleancomoantiemticos. E.Toxicidad 1. Disfuncinextrapiramidal:losefectosreversiblesincluyensntomasparkinsonia nos,acatisiaydistonasagudas.Elmanejoselograconladisminucindeladosis yelusodelosantagonistasdelosreceptores muscarnicos,osustituyndolospor antipsicticosnuevos. 2. Discinesiastardas:stassepresentan,principalmente, conlosfrmacos msvie josyconsistenenmovimientos coreoatetoidesquesurgendespusdelargotiempo detratamientoyquepueden serirreversibles. a.Esprobablequesurjanporlahipersensibilidaddelosreceptoresdopaminrgicos. b.Noexistealgnantdoto paraestossntomas, peropueden responderalatetra benazina. c. Laclozapinanoexacerbalossntomas. 3.Efectosendocrinosymetablicos:losfrmacosmsviejoscausanamenorreagalac torreayginecomastia. Losantipsicticos nuevos pueden causardisfuncin metab lica,incluyendogananciaponderalytrastornosdelmetabolismo decarbohidratos. 4. Sndromeneurolpticomaligno:steesunsndrome raro,similaralahiperter miamaligna. 5. Toxicidadporsobredosis: lossntomasaparecenporlasaccionesbloqueadorasen losreceptores yunadepresindelCNS;lamayorpartedelosfrmacosdisminuye elumbraldelataque. 6. Losefectostxicosespecficosincluyen laagranulocitosis(clozapina), lacardio toxicidadylapigmentacinretiniana(tioridazina).
DESEQUILIBRIONEUROQUMICO EN ELCNS
CORRELACIN CLNICA
En la enfermedad de Parkinson, la prdida de neuronas dopaminrgicas del sistema nigroestriado produce actividad colinrgica excesiva, y esto lleva a disfuncin extrapiramidal. En el tratamiento se utilizan los agonistas dopaminrgicos o los bloqueadores muscarnicos, o ambos.
En la esquizofrenia existe exceso de actividad dopaminrgica que puede atenuarse con frmacos que bloquean a los receptores de dopamina; en la corea de Huntington, los sntomas pueden aliviarse con agentes bloqueadores de los receptores dopaminrgicos. En la depresin mayor, el tratamiento farmacolgico incluye a frmacos que pueden corregir la deficiencia funcional en la neurotransmisin noradrenrgica o serotoninrgica.
F.Litioyotrosfrmacosparaeltratamientodeltrastornobipolar 1.Farmacocintica:ellitioseabsorbebienalingerirseporvaoral,sedistribuyeenel aguacorporaltotalyseeliminaporvarenal.Debido asuestrechaventanaterapu tica,debenmonitorearse losnivelesplasmticos cuando seiniciaeltratamiento. 2. Mecanismosdeaccin:ellitioinhibe elreciclaje delafosfatidilinositolbifosfato (PIP2)delamembranayaquebloquealadesfosforilacin delinositoldifosfato. 3. Usoclnico:ellitioeselmedicamentoestndarenelmantenimiento deltrastorno bipolar. 4.Toxicidades:losefectosneurolgicos adversossontemblor,sedacin,afasiay ataxia. Ellitioproduce acn,edema, bocio ydiabetes inspida, yesteratognico (malformacionescardiacas). 5.Frmacosalternativos: sonefectivoslacarbamazepina, elclonazepam,lagabapen tina,lalamotrigina,elcidovalproicoylaolanzapina.
IX.Antidepresivos
A.Conceptos 1. Lahiptesis aminrgica deladepresin mencionaqueeltrastornosedebeauna disminucin funcionalenlanorepinefrinaoserotoninacerebral,oambas. 2. Lamayor partedelosfrmacosefectivoseneltratamientodeladepresin mayor parecefacilitarlaactividaddelasaminascerebrales. B.ClasesdefrmacosyaccionessobrelasaminasdelCNS 1. Losinhibidoresdelamonoaminooxidasa(MAOI)(p.ej.,lafenelzina)inhiben laMAOtipo Ayproducen unaumentoenlosnivelespresinpticosdenorepi nefrinayserotonina. 2. Lostricclicos(TCA)(p.ej.,amitriptilina,imipraminayclomipramina) blo queanlarecaptura neuronal denorepinefrina yserotonina, aumentando susac cionespostsinpticas. 3. Losinhibidores selectivos delarecapturadeserotonina(SSRI)(fluoxetina,ci talopram,paroxetinaysertralina) bloqueanlarecapturaneuronaldeserotonina. 4. Losantidepresivos heterocclicos desegundaytercerageneracin tienendiver sasacciones(fig.57). a. Laamoxapina ylamaprotilinabloqueanlarecapturadenorepinefrina. b.Lamirtazapinaantagoniza alosreceptores 2 presinpticos, aumentando la liberacindenorepinefrina. c. Latrazodonabloquealarecapturadeserotonina. d. Lavenlafaxinabloquealarecapturadenorepinefrinayserotonina. e.Elbupropinnotieneaccinsignificativasobrelanorepinefrina olaserotonina. C.Farmacodinamia 1. AccionessobreelCNS:ademsdesusefectosenlasaminas cerebrales,losTCA y lamayor partedelosheterocclicos (especialmentelamirtazapina y latrazo dona) causan sedacin quesepotencia conotros depresores delCNS.LosSSRI, elbupropinylavenlafaxinapuedenproduciransiedad,insomnioytemblores.La mayorpartedeestosfrmacospuedenprovocarataquesenunasobredosis.
Neurona noradrenrgica Inhibidores de la MAO Receptores alfa2
Neurona serotoninrgica
Metabolitos
MAO
MAO
Metabolitos
Mirtazapina Recaptura de NE Recaptura de 5-HT
Desipramina, maprotilina
Receptor de NE
Receptor 5-HT
Fluoxetina, trazodona
Neurona postsinptica
Figura 5-7. Posibles sitios de accin de los frmacos antidepresivos. La inhibicin de la recaptura neuronal de norepinefrina (por los antidepresivos tricclicos) y de serotonina (por los SSRI y los tricclicos) aumenta la actividad sinptica de estos neurotransmisores. La inhibicin de la MAO aumenta los depsitos presinpticos de norepinefrina y de serotonina, lo que produce un mayor efecto en el neurotransmisor. El bloqueo de los autorreceptores 2 presinpticos evita la retroalimentacin negativa de la liberacin de norepinefrina. Nota: stos son efectos iniciales de los antidepresivos.
2.Accionesperifricas:losTCA, laamoxapina,lamaprotilinaylanefazodonaocasionan efectoscolateralesatropnicosporsuantagonismo enlosreceptoresmuscarnicos. a. LosTCAylosMAOIproducen ganancia ponderal; losSSRIconfrecuencia inducenprdidadepeso. b.Puedenexistirinteraccionesfarmacolgicasporlainhibicindelasisoenzimashep ticasdelcitocromoP450,porejemplo,conlanefazodona,losSSRIylavenlafaxina. c.LosMAOI tambininhibenelmetabolismodeciertasaminassimpatomimticas ydelatiramina,esdecir,tienen elpotencialdeproducirreaccioneshipertensivas. D.Usosclnicos 1. Trastornosdepresivosmayores:losSSRIylosnuevos heterocclicosseemplean encasitodos lospacientes condepresin mayor porque producen menos efectos secundariosysonseguros,aunenunasobredosis.LosTCAtambinsonefectivos, perolosMAOI enlaactualidadseusanpoco. 2. Otrosusos:losTCAylosSSRIseutilizanenlostrastornosbipolares,depnicoy fbicos. a. LosTCAtambinsirveneneltratamiento deldolorneuropticoylaenuresis.
b. LosSSRI estnaprobadosparaeltratamientodeestadosdeansiedad,bulimia, trastornoobsesivocompulsivoytrastornodisfricopremenstrual(PMDD). c. Elbupropinseutilizaenlaabstinenciadeladependenciaalanicotina. E.Toxicidades 1.MAOI:lasobredosisproduce agitacin,hipertermia,estadocomatoso yataques.Pue denocurrirreaccioneshipertensivasdespusdelaingestadealimentoscontiramina. 2. TCA:lasobredosis causa hiperpirexia, depresin respiratoria, hipotensin, coma, arritmiascardiacasyconvulsiones (las3ces). 3. SSRI:cuando losSSRIseutilizan conotros frmacos queaumentan susefectos serotoninrgicos,puedepresentarseelsndromeserotoninrgico. a. Lossntomasincluyenrigidezmuscular,hipertermia, inestabilidadcardiovascu laryataquesepilpticos. b.LosfrmacosimplicadosincluyenalosMAOI yalosTCA. 4. Heterocclicos: laamoxapina causa ataques epilpticos sisesobredosifica; lama protilinaproduceataquesepilpticosycardiotoxicidad.
CORRELACIN CLNICA
IDEACIN SUICIDA
La FDA recientemente ha emitido seales de alarma a los proveedores de salud por el aumento en el riesgo suicida (pensamientos y conductas suicidas) en nios y adolescentes que se tratan con frmacos antidepresivos.
X. Analgsicosopioides
A.Conceptos 1. Losblancosdelosanalgsicosopioidesson losreceptores delospptidosopioides endgenos (esdecir,lasencefalinas ylasendorfinas) demltiples subtipos (mu [],kappa[]ydelta[]). 2. Lamayor parte delosopioides sonactivadores noselectivos delosreceptores y puedenclasificarsecomo agonistasfuertes,parcialesodbiles,segnseasueficacia analgsica.Lanaloxonaylanaltrexonabloqueanlosreceptoresmu(). 3. Losagonistaantagonistas(nalbufinaypentazocina)activanlosreceptoreskappa (),perobloqueanlosreceptores mu(). B.Subclasesdefrmacosyfarmacocintica 1. Subclases:lamorfina(prototipo),lameperidina,lametadonayelfentanilson agonistasfuertes;lacodena,oxicodonaehidrocodonasonagonistasmoderados; elpropoxifenoesunagonistadbil(cuadro58). 2.Farmacocintica:labiodisponibilidad porvaoraldelamorfinaeslimitadaporsu metabolismo deprimer paso. Losanalgsicos opioides porlogeneral seinactivan porelmetabolismo.Lamorfinaformaunmetabolito activo,el6glucurnido,yla codenaseconvierteparcialmenteamorfina.Lameperidinasemetabolizaanorme peridina;staproduce ataquessiseacumula.Laduracindelosefectos analgsicos varadeunaadoshoras(fentanil)ydeseisaochohoras(buprenorfina). C.Mecanismosdeaccin 1. Encuantoalaanalgesia,losopioidestienenefectosespinalesysupraespinales. 2. Laanalgesiaespinalsedebealaactivacin dereceptores opioides presinpticos queocasionanunaumentoenelinflujodeCa2 ydisminucindelaliberacin de losneurotransmisoresinvolucradosenlanocicepcin(fig.58). 3.Laanalgesiasupraespinalsurgedurantelaactivacin dereceptoresopioidespost sinpticos delamdula espinal ydelmesencfalo, locualcausa inhibicin delas neuronasinvolucradasenlasvasdeldolorporaumento enelflujodeionesdeK .
Cuadro 5-8. Caractersticas de los analgsicos opioides selectos
Frmaco Morfina Meperidina Metadona Oxicodona
Receptores Fuerte antagonista mu () Fuerte antagonista mu () Fuerte antagonista mu () Moderado antagonista mu () Moderado antagonista mu () Dbil agonista mu () Antagonista kappa (K), antagonista mu ()
Analgesia
Depresin respiratoria Marcada Marcada Marcada Moderada
Potencial de abuso Marcado Marcado Marcado Moderado
Otras caractersticas Libera histamina; pobre biodisponibilidad por va oral Bloquea los receptores muscarnicos Potencial de toxicidad por abstinencia Potencial de toxicidad por sobredosis con las preparaciones de liberacin prolongada Analgesia aditiva al administrarse con cido acetilsaliclico y acetaminofn Toxicidad por sobredosis y signos de abstinencia Toxicidad por sobredosis, puede no responder a la naloxona Puede impedir la accin analgsica de los antagonistas mu () fuertes
Codena
Moderada
Moderado
Propoxifeno Nalbufina
Leve ( ) Moderada
Moderado Moderado
Pentazocina Antagonista kappa (K), antagonista mu ()
Leve
Mnimo
D.Farmacodinamia 1. Analgesia:sueficaciavara,dependiendo delagente. 2. Sedacin:losagonistasfuertescausanmayorsedacin(euforia). 3. Depresinrespiratoria: elaumentodePCO2causavasodilatacin cerebral;enla sobredosis,lacausademuerteesladisminucin delimpulsorespiratorio. 4. Cardiovascular: lavasodilatacinenelcerebro,puede aumentar lapresinintra craneal;lamorfinacausavasodilatacinporliberacindehistamina. 5. Gastrointestinal:ladisminucinenlaperistalsisocasionaestreimiento. 6. Otrosmsculoslisos:losopioides causan relajacin delmsculo lisouterino y contraccindelmsculo lisodelosconductos biliares,lavescula biliar,ylosur teres(conexcepcindelameperidina). 7. Pupilas:losopioides(conexcepcindelameperidina)producenmiosis. 8. Supresindelatos:losopioidestienenefectoantitusivo. 9. Emesis:losopioidesestimulanlosquimiorreceptoresenlazonadedisparo.
Centros superiores del CNS (percepcin y reaccin al dolor) Analgesia supraespinal: la activacin de los receptores opioides postsinpticos causa del flujo de K+ hiperpolarizacin (PPI).
Ncleo del rafe
Del gris periacueductal
Mdula espinal
Analgesia espinal: la activacin de los receptores opioides presinpticos ocasiona del influjo de Ca2+ disminucin de la liberacin de neurotransmisores excitatorios.
Aferente secundario Aferente primario
Estmulo doloroso
Figura 5-8. Sitios espinales y supraespinales de la accin de los opioides. La activacin de los receptores opioides presinpticos en los aferentes primarios de la mdula espinal disminuye el influjo de iones de Ca2+ , con lo que se evita la liberacin de neurotransmisores excitatorios como la sustancia P. La activacin de los receptores postsinpticos en las neuronas ascendentes de las vas del dolor en el ncleo del rafe (supraespinal) aumenta el flujo de iones de K+, lo cual produce potenciales postsinpticos inhibidores (PPI).
10.Tolerancia:suusocrnicoproduceunamarcadatoleranciaalamayorpartedelas acciones,conexcepcindelestreimientoylamiosis. 11.Dependencia:ladependencia psicolgica yfsica sepresenta deacuerdo alfr macoysudosis. a. Con losagonistasfuertes,esmayorlaposibilidaddeabuso. b.Sihayuna suspensinenforma abruptasepresentaelsndromedeabstinen cia caracterizadoporbostezos,escalosfros,piloereccin,rinorrea,lagrimeo, agitacin,calambresgastrointestinalesgravesytironesmusculares.
c. Laabstinencia puedeprecipitarsesiseadministra naloxona durante eltrata mientocrnicoconanalgsicosopioides. E.Usosclnicos 1. Analgesia:laeleccindelfrmacosebasaenlanecesidadanalgsica. 2. Supresindelatos:losfrmacostilesincluyenlacodenayeldextrometorfano. 3. Estadosdiarreicos:losfrmacostilessonlaloperamidayeldifenoxilato. 4. Anestesia:losfrmacosincluyenalfentanilylamorfina. 5. Estadosdeabstinencia:lametadona conreduccin gradual, seutiliza para su primirlossntomasdeabstinencia deopioides.Lanaltrexona seusa para dismi nuirlaapetenciaenelalcoholismo.
MORFINAYEDEMAPULMONAR
CORRELACIN CLNICA
Adems del uso de nitroglicerina y diurticos de asa, se ha utilizado la morfina en el edema pulmonar cardiognico ya que sus efectos vasodilatadores reducen la precarga. Aunque sus efectos ansiolticos pueden ser benficos, existe poca evidencia de que la morfina tenga efectos directos significativos a nivel hemodinmico y sus efectos adversos potenciales, como la depresin respiratoria, sobrepasan su utilidad. Por lo general, se prefieren bajas dosis de benzodiazepinas para mejorar la ansiedad en los pacientes con edema pulmonar.
F.Toxicidad 1. Lasobredosispuede provocar comaconmarcada depresin respiratoria ehipo tensin,yrequiereelusodenaloxona. 2. EntrelasinteraccionesseencuentraladepresindelCNS,queesaditivaconotras drogas,incluyendoelalcohol.Lameperidinapuedeprovocarcrisishipertensivassi seusajuntoconinhibidoresdelaMAO,ysndromeserotoninrgicoconSSRI.
XI.Frmacosdeabuso
A.Conceptosycategorasdefrmacos 1. Elabusodefrmacoseselusodesustanciasilcitas,oelusoexcesivoonomdico deunfrmaco lcito.Unreforzadorparacontinuar conelabusoocurrecuando se presentansntomasdeabstinenciadurantelasuspensindeunfrmaco. 2. Entrelasdrogasdeabusoseencuentran lacocana, lasanfetaminas ysusderi vados, loshipnticos sedantes (incluyendo etanol), laherona yotros analgsicos opioides,lamarihuana, losalucingenos,lafenciclidinaylosinhalantes(solven tes,xidonitrosoynitritos). B.Toxicidadporsobredosis 1. EstimulantesdelCNS:lasanfetaminas ylacocanaproducen agitacin,hiperten sin,taquicardia,hipertermia, midriasis,arritmiasyconvulsiones.Laintoxicacin conmetilenodioximetanfetamina(MDMA,xtasis)separecealaintoxicacinpor anfetaminas. 2. Lossedanteshipnticosproducen disartria,conducta deembriaguez,pulsodbil yrpido,pielhmeda, respiracinsuperficial,midriasisycoma. 3. Losanalgsicos opioides provocanmiosis,mareo,nusea,pielhmeda,depresin respiratoriaycoma. 4. Losalucingenos(LSDy mezcalina)provocannusea, debilidad,parestesias y sntomasperceptualesypsicolgicosmarcados. 5. Lafenciclidinaprovocanistagmo,rigidezmuscular,hipertensinyconvulsiones.
6. Inhalantes:elxido nitroso provoca lamuerte porque ocasiona oxigenacin in adecuada; losnitritos, taquicardia refleja,ylossolventes que seinhalan, depresin delCNS,insuficienciarespiratoria,comaeintoxicacinsistmica.
DROGASDELCNSQUEDEBEN EVITARSEDURANTEELEMBARAZO
Entre los frmacos que se conocen o sospecha producen efectos teratognicos se encuentran la carbamazepina (anormalidades craneofaciales), el etanol (retraso mental y microcefalia), el litio (malformaciones cardiacas), la fenitona (anormalidades craneofaciales) y el cido valproico (espina bfida). Entre los frmacos que contribuyen a la depresin de las funciones neonatales, si se utilizan poco antes del trmino del embarazo o durante el parto, se encuentran los anestsicos, los analgsicos opioides, los sedantes-hipnticos y los antidepresivos tricclicos.
CORRELACIN CLNICA
PROBLEMASCLNICOS Unvarnde30aos sequejadeinquietud, sensacindeestar enelborde,dificultad para concentrarse yalteracin enlospatrones delsueo.Tienehistoria previa deabuso dealco holy acude areuniones deAlcohlicos Annimos. Selediagnostica trastorno deansiedad generalizadayprescribe unfrmacoqueseconsideraefectivo eneste trastorno,conmnimo potencialdeabuso.
1.Culdelossiguientesfrmacoseselapropiado paraeltratamiento delpaciente? A.Alprazolam. B.Bupropin. C.Haloperidol. D.Naltrexona. E.Paroxetina. Despusdetomarelfrmacoduranteunassemanas,elpacientesequejadetemblores,insom nioydisfuncinsexual,incluyendoanorgasmia. 2.Culdelossiguientes frmacos esunaalternativa (apropiada)para eltratamiento del trastornodeansiedadgeneralizadaenestepaciente? A.Buspirona. B.Clomipramina. C.Clozapina. D.Diazepam. E.Trazodona. Elrendimiento escolarenunniode9aosdecreci enlosltimos meses porfaltadeaten cinysoardespierto. Elnio posee unainteligenciapromedio.Tiene pequeos lapsosde 10a15segenquemira fijamente haciaelespacio. Estos episodiossepresentan variasveces enunahora yelnio parece nodarse cuenta deellos. EnunEEGseencuentran complejos generalizadosdeespigasyondasde3Hzdepredominiofrontal.
3.Culdelossiguientes frmacos esposiblequeseamsefectivoeneltratamientodeeste nio? A.Baclofeno.B. Dantroleno.C. Etosuximida.D. Imipramina.E. Fenitona. 4.Siseleadministracidovalproicoaestenio,culdelossiguientesexmenesdebereali zarseparaestablecer unabasal? A.Funcinauditiva. B.Depuracindecreatinina. C.Funcinheptica. D.Coeficientedeinteligencia. E.Agudezavisual. Unamujer de50aos tiene unalarga historia detratamiento conmedicamentos psiquitri cosencondiciones quehanrequerido hospitalizacin envarias ocasiones durante laltima dcada. Presenta movimientos estereotpicos orolingualesymasticatorios,ascomochupeteo involuntariodeloslabiosyprotrusinlingual. 5.Segnlossntomas,culdelossiguientesdiagnsticoseselmsprobable? A.Signosdeabstinenciaporsuspensinabruptadelitiodemantenimiento. B.Sndromeneurolpticomaligno. C.Trastornoobsesivocompulsivo. D.Discinesiatarda. E.SndromedeTourette. Unosamigosllevanaurgenciasaunvarnjoven,irritableyhostil.Refierenaldoctorqueest enabstinencia deunsedante noprescrito por unmdico. Elpaciente presenta deshidrata cin,hipertermia,taquicardia,taquipneaytemblordelasmanos.
6.Sielpaciente presenta convulsionesenlasala deurgencia,querequiere delusodelora zepam intravenoso, deculdelossiguientes frmacosesmsprobable queestpresen tandoabstinencia? A.Amitriptilina. B.Buspirona. C.Herona. D.Metanfetamina. E.Secobarbital. 7.Culdelossiguientes resultadelaadministracinepiduraldefentanil? A.Activacindelosreceptoresexcitatoriosdeglutamato. B.Desmielinizacin.
C.InhibicindelaliberacindesustanciaP. D.Convulsionesporlaformacindemetabolitosneurotxicos. E.Analgesiasupraespinal. 8.Culdelassiguientes oraciones acerca delmetabolismodelosagentesneurofarmacol gicoseslamsprecisa? A.Losefectosanalgsicosdelacodenasedebenasuconversinmetablicaametadona. B.Lasdeficiencias de acetilcolinesterasa sonresponsablesde la relajacinmuscular prolongadacuandoseutilizasuccinilcolina. C.LospacientesconenfermedaddeParkinsonqueutilizanselegilina,pueden presen tarunacrisishipertensivasiconsumenquesoyvino. D.Lametabolizacin faseIIdelamorfina llevaalaformacindeunmetabolitoactivo. E.Todoslosinhibidores selectivos delarecaptura deserotonina formanmetabolitos activosconlargasvidasmediasdeeliminacin.
RESPUESTAS
1.LarespuestaesE. 2.Larespuesta esA.Losfrmacosconningnomnimo potencialdeabusoyefectivos en eltratamiento deltrastornodeansiedad generalizada(TAG)sonlabuspirona, laparoxe tinaylavenlafaxina. Aunque lasbenzodiazepinas, como elalprazolamyeldiazepam,son efectivas enelTAG,stas soninapropiadas para unpaciente conantecedentes deabuso dedrogas. Elbupropin ylatrazodona son antidepresivos heterocclicos, ylaclozapina y elhaloperidol sonantipsicticos; ninguno deellos haprobado tener eficacia enelTAG. Laclomipramina,unantidepresivo tricclico, eselfrmaco bsico paraeltratamientodel trastornoobsesivocompulsivo. Lanaltrexona puede disminuirlaapetencia enelmanejo deladependenciadealcohol,peronoesunfrmacoansioltico. 3.Larespuesta esC.Elniopresentavariossntomascaractersticosdecrisisdeausencia.El diagnstico preliminar seconfirmara conunEEG.Laetosuximida yelcido valproico hanprobadosereficacesenlosataquesdeausencia.
4.Larespuesta esC.Laanorexia, elvmito,elmalestar generalyelletargopueden preceder aloscambiosenlafuncinhepticacaractersticosdelatoxicidadporcidovalproico.Por ello, deben realizarsepruebas defuncin hepticaantesdeiniciar eltratamiento coneste agenteyenintervalosfrecuentesdurantelosprimerosseismesesdetratamiento. 5.Larespuesta esD.Lasdiscinesiastardassonefectos adversos que sepresentan duranteel tratamiento deestados psicticosconfrmacos que bloquean losreceptores dedopamina enelestriado (p.ej.,haloperidol yfenotiazinas). Estos movimientosmusculares coreoate toides irregulares, queaparecen porlasensibilizacin delosreceptores dopaminrgicos, noserevierten fcilmente auncuando sesuspenda elmedicamento, yseexacerban con bloqueadoresmuscarnicos.Una delasprincipales ventajas delosantipsicticos nuevos es queconmucho menorprobabilidadocasionandisfuncinextrapiramidal.
6.Larespuesta esE.Elvarn joven quesedescribe presenta sntomas deabstinencia dela dependencia fsicaasedanteshipnticos.Laintensidaddelossntomasesequivalentecon elabusodealtas dosis debarbitricosdecorta accin (p.ej.,secobarbitalorojos). Los sntomas sonparecidos alosquesepresentan traslainterrupcin abrupta delaingesta excesivadealcohol,ymuydiferentesalosquesepresentan durantelaabstinenciadeanal gsicosopioides(p.ej.,herona)oestimulantes(p.ej.,metanfetamina). 7.Larespuesta esC.Laactivacin queproducen losanalgsicos opioides delosreceptores opioides presinpticos enlosaferentes primarioscrean analgesiaespinal,yaque inhiben laliberacin deneurotransmisores (incluyendo lasustanciaP)involucrados enlarespuesta aldolor.
8.Larespuesta esD.Lamorfina6glucurnido tieneactividad analgsica equivalente ala queposeelamorfina.Lacodena semetabolizaysetransformaenmorfina,nometadona. Laprolongacin delaaccin delasuccinilcolina ocurre enpacientes condeficiencia de esterasasnoespecficas, nodeacetilcolinesterasa. Lasreacciones hipertensivas conlatira mina ocurrenenpacientesquetoman inhibidoresdelaMAOtipoA;laselegilinainhibe laforma Bdelaenzima. Lafluoxetina eselnico SSRIqueforma metabolitos delarga duracin(norfluoxetina).
CA P T U L O 6
HORM ON A S Y OT RO S AGEN TES EN D OCRIN OS

I.Frmacoshipotalmicosehipofisarios
A. Lamayor partedelashormonasqueproduceelhipotlamoylahipfisis (cuadro 61)actanenlosreceptores delasuperficie delaclula,enparticular enlosque estnunidosalaprotenaG. B. Losagenteshipotalmicosehipofisariosdeutilidadclnica seadministranporva parenteral. 1. Lahormonadecrecimiento(GH)(somatotropina),unaprotena quesepro ducecontecnologa deDNArecombinante, seutiliza para eltratamiento dela deficienciadeGH,sndromedeTurneryparamejorarelcrecimientoenniosque padecen insuficiencia renal crnica. LaGHseemplea indebidamente oseabusa deellaporindividuosquebuscancrecimiento muscular odisminuirelprocesode envejecimiento.LasomatostatinainhibelaliberacindelaGH. 2. Eloctretidoesunoctapptido sinttico anlogo delasomatostatina tilpara retrasarlaprogresinoreducirlaactividaddevariostrastornosendocrinos, como laacromegalia,elcarcinoide,elgastrinomayelglucagonoma. 3. Lahormonaestimulantedetiroides(TSH)esunpptidoqueseutiliza(enoca siones)sloparapropsitosdediagnsticoenlostrastornostiroideos. 4. Lahormonaadrenocorticotrpica (ACTH,adrenocorticotropina), otropp tido,seemplemucho eneltratamientodecondiciones alrgicaseinflamatorias, perosehareemplazado casipor completo por losesteroidessuprarrenales.An seencuentradisponible. 5. Lahormonaliberadoradecorticotropina(GnRH)ymuchos anlogospeptdi cos(p.ej.,leuprolida,goserelinaynafarelina)seutilizaneneltratamientodela infertilidadenmujeresyparatratartumores responsablesdereducirlaproduccin deesteroides gonadales. Estosagentes estimulan laliberacin degonadotropinas cuandoseadministranenpulsos,peroesuninhibidorpoderosodelahipfisissise administrademaneracontinuaoeninyeccionesdedepsito. 6. Lahormonafoliculoestimulante (FSH)ylospptidos similares (p.ej.,lauro folitropinaylasfolitropinasrecombinantes)seempleaneneltratamientodela infertilidadenambossexos. 7. Lahormonaluteinizanterecombinantehumana(LH,lutropinaalfa),lago nadotropinacorinicahumana(hCG),unproductonatural queseusapara sustituirlaLH,lagonadotropinacorinicarecombinante(gonadotropinaco rinicaalfa)ylasmenotropinas,otroproductonaturalquecombinalaactividad delaFSHyLH,seempleaneneltratamientodelainfertilidad.
89
Cuadro 6-1. Algunas hormonas hipotalmicas, hipofisarias y rganos blanco Hormona hipotalmica Hormona blanco de los tejidos Somatomedinas Somatomedinas Tiroxina Glucocorticoides, mineralocorticoides, andrgenos Ninguna
Hipfisis
Tejido blanco Hgado Hgado Tiroides
Hormona liberadora de la Hormona de hormona de crecimiento crecimiento Somatostatina Hormona liberadora de tirotropina Hormona liberadora de corticotropina Oxitocina Vasopresina Hormona de crecimiento Tirotropina
Corteza suprarrenal Hormona adrenocorticotrpica Ninguna Ninguna Msculo liso de tero, conductos de la mama
Tbulos renales, msculo Ninguna liso de los vasos
8. Laoxitocinaadministradaporinyeccinestimulaeltrabajodepartooaumentala contraccin uterina despus delparto; seutiliza enaerosol nasal para estimular laexpulsindelecheenlasmujeresquelactan. 9. Lavasopresina(hormonaantidiurtica,ADH),seemplea eneltratamiento de ladiabetesinspidahipofisaria. a. Ladesmopresina, unanlogodelaADH,poseeunmayor tiempo deacciny seempleaconmsfrecuencia. b. Estos frmacosnosontileseneltratamientodeladiabetes inspidanefrog nica,enlacualseaplicandiurticostiazdicosparadisminuirelvolumenurina rio(vasecap.3).
II. Frmacostiroideos
A. Ladeficienciatiroidea(hipotiroidismoomixedema)setrataconlareposicin simpledetiroxina. 1.Lalevotiroxina (T4,tiroxina)seencuentraestandarizada,esbaratayfcildeadquirir. 2. Latriyodotironina(T3,liotironina),conuntiempo deaccin mscorto yr pidoseempleademaneraocasional. 3. Estashormonas,queseactivanporvaoral,actanprincipalmente enlosrecepto resintracelularesqueinfluyen enlaexpresingnica. B. Lahiperactividadtiroidea(hipertiroidismo)setratademuchasmaneras.Labiosn tesisdehormonastiroideasylosblancos deltratamiento semuestranenlafigura61. 1. Lastioamidas sonlosfrmacosantitiroideosmsimportantes. a. Elpropiltiouraciloyelmetimazol,frmacosqueseactivanporvaoral,inter fierenenlaincorporacindelyodohacialatiroglobulina,yesposiblequeblo queen elacoplamiento delosmonmeros monoyodotirosina ydiyodotirosina paraformartiroxinaytriyodotironina.
Captulo6:Hormonasyotrosagentesendocrinos 91
Glndula tiroides
Transporte de I
Peroxidasa I
Tiroglobulina MIT-DIT- T3-T4 Yoduros
Yoduros, tioamidas
Protelisis
Tejidos perifricos T4,T3 Ipodato, bloqueadores beta
Sangre T4,T3
T3
Figura 6-1. Sitios de accin de algunos frmacos antitiroideos. I , ion de yodo; I, yodo elemental. No se muestra: 131 I radiactivo, el cual destruye la glndula tiroides.
b. Latoxicidadincluyeexantema,hipoprotrombinemiayagranulocitosis. 2. Elyodoradiactivo(131I)esuntratamientoefectivoenlatirotoxicosis. a. Debido aquelatiroides tomaconavidez elyodoradiactivo (portantoevita otrostejidos),laradiacin emitida porelistopoessuficienteparadestruirparte otodalaglndulatiroides. b.Lamayora delospacientes llevan tratamiento demantenimiento conlevoti roxina. 3. Elmediodecontrasteyodado(p.ej.,elipodato)provee untratamientorpido yefectivo para latormenta tiroidea disminuyendo laliberacin detiroxina dela glndulaybloqueandolaconversindetiroxinaatriyodotironina. 4.Lassalesdeyoduroyelyoduro inhibenlaincorporacindeyodoalamolcula de tiroglobulina,tambin laliberacindetiroxinadesdelaglndulatiroidesysonen particular tilesparadisminuir lavascularidaddelaglndulaantesdelatiroidec toma. 5.Losbloqueadoresbeta(p.ej.,elpropranolol) sonmuytilesparaelmanejodela tormenta tiroidea.Elpropranololcontrolalataquicardiayotrasarritmiasrelaciona dasconelhipertiroidismoeinhibelaconversin detiroxinaatriyodotironina.
III.Esteroidessuprarrenalesyantagonistas
A.Mecanismosdeaccin 1. Receptoresdelosesteroides:loscorticosteroidesseunenalosreceptorescitosli cos,yloscomplejos queseformansesometenadimerizacin parapoder ingresar alncleodelaclula.Ah,alteranlaexpresin gnicaalunirseaelementosnuclea resderespuestaespecficosdeltejido. 2. Efectosmetablicos:losglucocorticoidesaumentan lagluconeognesis,lasecre cindeinsulina,lalipognesisylaliplisis. a. Losefectos catablicos incluyen ladegradacin deprotena muscular ytejido linfoide,osteoporosiseinhibicindelcrecimiento. b.Losmineralocorticoides aumentan lasntesis detransportadores deiones yde loscanalesdeNa enlostbuloscolectoresrenales. 3. Accionesinmunosupresorasy antiinflamatorias:losglucocorticoides inhiben algunosdelosmecanismos involucrados enlasfunciones inmunolgicasmediadas porclulas. a. Altasdosisdeglucocorticoidesproducenunadisminucinenlasntesisdepros taglandinasyleucotrienosporinhibicindelafosfolipasaA2,reducenlaCOX 2enelmRNA, decrecenelfactoractivadordeplaquetas(PAF)ydisminuyenla sntesisdeinterleucina2(IL2). b.Lasconsecuencias celularesincluyen disminucin enlamigracindeleucocitos, reduccin enlafagocitosis, estabilizacin delapermeabilidad capilar yreduc cindelaproliferacinyactivacindelinfocitos. B.Frmacosyfarmacocintica 1.Corticosteroidesnaturales:elcortisol,elmayorglucocorticoidenatural,semetabo lizamuyrpidoypresentauntiempodeaccincortocuandoseaplicaporvaoral. a. Elcortisoltieneefectos mineralocorticoidessignificativos. b.Laaldosterona eselmayormineralocorticoidenatural. 2. Corticosteroides sintticos:losglucocorticoidessintticostienenmayorestiem posdeaccinymenosefectomineralocorticoidequeelcortisol. a.Laprednisona,latriamcinolonayladexametasona(enorden poraumento eneltiempodeaccin)songlucocorticoidessintticos. b.Lafludrocortisonaesunmineralocorticoidesinttico. C.Usosclnicos 1. Disfuncinsuprarrenal:losglucocorticoidesylosmineralocorticoidesseemplean enlaterapiadereemplazoenlaenfermedad deAddisonycomosuplementoenlos estadosagudosdeinsuficienciasuprarrenal(infeccin,choqueytraumatismo). 2. Usosnoendocrinos: losglucocorticoidesseutilizanparatratarunagamadetras tornos inflamatorios e inmunitarios, incluyendo elasma,elcncer, lasenferme dades delcolgeno, elrechazo alrgano detrasplante, laartritis reumatoide,el lupuseritematoso sistmico yparaprevenir elsndrome dedificultadrespiratoria delneonatorelacionadoconelpartoprematuro.
CORRELACIN CLNICA
ACCIONESFARMACOLGICASCONTRAFISIOLGICAS DELOSFRMACOS
La farmacologa endocrina ilustra las diferencias marcadas que existen entre las dosis bajas de los frmacos (fisiolgicas) y las altas (farmacolgicas). La terapia de reemplazo en los estados de deficiencia hormonal involucra el uso de dosis fisiolgicas de hormonas y, en consecuencia, los efectos adversos no son graves por lo general.
En los trastornos inflamatorios o inmunolgicos se necesitan por lo general dosis farmacolgicas de esteroides, que en ocasiones producen efectos adversos graves.
D.Toxicidades 1. Lasupresin deACTHresultaenatrofiasuprarrenocortical. 2. Unestadocushingoideinvolucralaremocindegrasaylaatrofiamuscular. 3. Losefectosmetablicosdelosglucocorticoidesincluyenhiperglucemiayunau mentoenlademanda deinsulina (accindiabetognica),osteoporosis, necrosis asptica delacadera ydisminucindelcrecimiento esqueltico enlosnios.Los frmacoscon actividadmineralocorticoideproducenalteracioneselectrolticas, edemaehipertensin. 4. Otrastoxicidadesincluyen lcerasgastrointestinales, disminucin enlacuracin deheridas,cataratas,glaucoma,aumento deinfeccionesydisfuncinmental. E.Antagonistasdecorticosteroides 1. Antagonistasdelreceptor:laespironolactonabloquea losreceptores dealdos terona (vase cap.3,seccin dediurticos). Lamifepristona,unantagonista del receptor deprogestina, tambin bloquea losreceptores deglucocorticoides. Sele utilizaenelsndromedeCushing. 2. Inhibidoresdelasntesis:elketoconazol,queinhibelasntesisdeesteroidescor ticosteroidesygonadales,seempleaenelcarcinoma suprarrenal,cncer demama yenelhirsutismo. Lametirapona,lacualinhibe la11hidroxilacin, seusaen pruebasdiagnsticasdelafuncinsuprarrenal.
IV.Frmacosgonadales,antagonistaseinhibidores
A.Mecanismos 1. Lashormonas gonadales naturales incluyenlosestrgenos, lasprogestinas ylos andrgenos. a. Mltiples funciones endocrinassecreanporlaunindelashormonas arecep toresintracelularesespecficosenlostejidosderespuesta. b.Lainteraccindeestoscomplejoshormonareceptorconelementosderespuesta nuclear llevan unamodulacin enlatranscripcin gnica, generando acciones especficasenlostejidos. 2. Losagentes quemodifican lasfunciones naturalesdelashormonas gonadales lo hacenporactivacin oantagonismo desusreceptores oporinhibicinenlasn tesisdehormona.Lossitiosdeaccindelashormonas ovricasysusanlogosse muestranenlafigura62. B.Clasesdefrmacos 1.Entrelosestrgenosseincluyen elestradiol(natural),losestrgenosequinos conjugados,eletinilestradiol,elmestranolyeldietilestilbestrol(noesteroideo). 2. Entre losagentesqueinfluyenenlaactividadestrognicaestn eltamoxifeno yelraloxifeno(moduladoresselectivosdelosreceptores deestrgenos,SERM),el clomifeno(unagonistaparcial)yelanastrozol(uninhibidordelaaromatasa). 3. Lasprogestinas,comolamedroxiprogesterona,lanoretindronayelnorgestrel, sonactivadoresdereceptor;lamifepristonaesunantagonistadereceptor. 4. Entre losandrgenosseincluyenalametiltestosteronaylosesteroidesanabli cos(p.ej.,oxandrolona). 5. Entre losantiandrgenosseencuentran, porejemplo, laflutamida(unantago nista dereceptor), lafinasterida(uninhibidor dela5 reductasa), elketocona zol(uninhibidordelasntesis)ylaleuprolida(unanlogodeGnRH).
GnRH Clomifeno Anticonceptivos orales
Hipotlamo
+
FSH LH Hipfisis
+ +
Estrgeno Ovario
Progesterona Tamoxifeno Estrgenos posmenopusicos
Estrgeno
+ +
Mama, tero, hueso, otro
Tejidos
Figura 6-2. Blancos para las hormonas ovricas y anlogos. El clomifeno, un agonista parcial, es el principal antagonista de los receptores hipofisarios de estrgenos; esto previene la retroalimentacin negativa y aumenta la salida de las hormonas gonadotrpicas hipofisarias. El tamoxifeno, un SERM (vase texto), es principalmente un antagonista en los receptores de estrgenos en la mama, pero acta como un agonista en el hueso. Los anticonceptivos disminuyen la salida de FSH y LH desde la hipfisis por activacin de los receptores de retroalimentacin.
MODULADORESSELECTIVOSDELOSRECEPTORESDEESTRGENOS (SERM)
Los SERM activan los receptores de estrgenos (E) en algunos tejidos, pero en otros actan como agonistas parciales o antagonistas. El tamoxifeno antagoniza los receptores E en el tejido mamario, pero los activa en el tejido endometrial. El raloxifeno activa los receptores E en el hueso, pero antagoniza los receptores E en los tejidos mamario y endometrial.
CORRELACIN CLNICA
C.Aplicacionesclnicas 1. Losusosclnicosdelosestrgenos, lasprogestinasylosantagonistassemuestranen elcuadro62. 2. Losusosclnicosdelosandrgenosyantagonistaspuedenconsultarseenelcuadro63. D.Toxicidades 1. Losestrgenosproducen nusea,sensibilidadmamaria, hiperplasiaendometrial, migraa,fenmenostromboemblicos, enfermedaddelavescula biliarehipertri gliceridemia;duranteelembarazoeldietilestilbestrolforma adenocarcinoma vaginal enelproducto. 2. Lasprogestinasgeneran acn,disminucin delcolesterol enlalipoprotena de altadensidad(HDL), depresin,hirsutismoygananciadepeso. 3. Losandrgenos generanmasculinizacin(feminizacinendosisaltas),cierrepre maturodelaepfisis,ictericiacolestsicaycambiosmentales.
Captulo6:Hormonasyotrosagentesendocrinos95
Cuadro 6-2. Usos clnicos de los estrgenos, progestinas y antagonistas Uso clnico Hipogonadismo femenino Terapia de reemplazo hormonal; osteoporosis Anticoncepcin (inhibicin de la retroalimentacin de la FSH y LH hipofisarias) Dismenorrea y sangrado uterino Infertilidad Abortifacientes Endometriosis Cncer de mama Frmacos Estrgenos conjugados, etinilestradiol Estrgenos y progestinas (la combinacin disminuye la hiperplasia endometrial); raloxifeno Oral :1 combinaciones de estrgenos y progestinas, o progestinas solas Parenteral: medroxiprogesterona (IM), o combinaciones de estrgenos y progestinas como parche transdrmico o aro vaginal Estrgenos, anlogos GnRH, progestinas Clomifeno, un agonista parcial en los receptores E hipofisarios, aumenta la FSH y LH; anlogos de GnRh Mifepristona (antagonista de progestina) y prostaglandina Anticonceptivos orales, anlogos de GnRH, danazol (inhibe la sntesis de la hormona ovrica) Tamoxifeno (antagonista del receptor de estrgeno); anastrozol (inhibidor de la aromatasa)
1 Los anticonceptivos orales disminuyen la incidencia de cncer endometrial y ovrico, dismenorrea, endometriosis, y enfermedad inflamatoria plvica.
INHIBICINDELARETROALIMENTACINEN LAFARMACOLOGA ENDOCRINA

La inhibicin en la retroalimentacin es la base de las acciones anticonceptivas de las hormonas ovricas. Las hormonas ovricas interactan con receptores de clulas en hipotlamo o hipfisis anterior, o ambos, para prevenir ovulacin inhibiendo la liberacin de GnRH y las gonadotropinas hipofisarias FSH y LH.
CORRELACIN CLNICA
V. Frmacospancreticos
A.Conceptos 1. Lainsulinaesunpolipptidoproductodelaproinsulina yliberadaporinsulin genos,incluyendolaglucosa, porlasclulasbetapancreticas. a. Losmayores blancos delainsulina sonelhgado (aumenta lacaptura deglu cosaysealmacena comoglucgeno), elmsculo (aumento enlacaptura de glucosaeincrementoenlasntesisdeglucgenoyprotena) yeltejidoadiposo (crecelacapturadeglucosayelalmacenamientodetriglicridosydisminuyeen laliplisis). b.Losreceptoresdeinsulinaenestostejidosfuncionancomotirosinacinasastrans membranales. 2. Ladiabetesmellitussurge por unadeficienciadeinsulina ounareduccin dela sensibilidadparaactuarenlostejidosblanco,oambas.
Cuadro 6-3. Usos clnicos de los andrgenos y los antagonistas Uso clnico Hipogonadismo masculino Sntesis anablica de protenas Hiperplasia prosttica benigna Carcinoma de prstata Hirsutismo Frmacos Derivados de testosterona (orales, parche), metiltestosterona Nandrolona, oxandrolona Finasterida (tambin utilizada en el patrn de calvicie masculina) Flutamida, leuprolida, ketoconazol Flutamida, anticonceptivos orales, espironolactona
a. Enlasestrategiasdemanejoseaplicanlainsulinayfrmacosantidiabticosora lesyelcontroldeladieta,pesoypresinsangunea. b.Lospacientescondiabetestipo1tienenunrequerimientoabsolutodeinsulina. B.Formasdeinsulinaytoxicidades 1. Formasdeinsulina:lainsulinahumana paraadministracinsubcutneaestdis ponible enmltiples formas quedifieren ensuinicio deaccin, tiempo paralos efectospicoytiempodeaccin. a.Lasformasdeaccinrpidaycortaqueseempleanenelcontroldelahiperglucemia posprandialcomprendenlainsulinalispro (pico<0.5h)einsulinacincregular. b.Lasformas demantenimiento (insulinasNPHylenta)varan eneltiempo parallegaralaactividadpico(4a12h)yenladuracin(18a24h). c. Lainsulinaglargina,deaccinmsprolongada(>24h),notienepico. 2.Toxicidadesdelainsulina: lahipoglucemiaporsobredosisdeinsulinapuedereque rirusorpidodeglucosaoraloparenteral,oglucagonporinyeccinintramuscular. a. Losnios, losancianos ylospacientes connefropatasonms susceptiblesala hipoglucemia. b.Lasreacciones locales enlossitios deinyeccin incluyen enrojecimiento, hin chaznycomezn. c. Lasalergiassistmicas(raras)producenexantemas gravesyposibleanafilaxis.
CETOACIDOSISDIABTICA
La hiperglucemia prolongada, y como resultado de dosis no aplicadas o inadecuadas de insulina, causa anorexia, sed, enrojecimiento, taquicardia, aliento con olor a acetona, respiraciones de Kussmaul y acidosis. Puede poner en riesgo la vida y necesita tratamiento intravenoso con formas de insulina de rpida accin y manejo meticuloso de los desarreglos de electrlitos y acidobase.
CORRELACIN CLNICA
C.Sulfonilureas 1. Mecanismos:lassulfonilureas,agentes hipoglucmicosorales quebloqueanlos canalesdeK enlasmembranasdelasclulasbetapancreticas, abren canales de Ca2 reguladosporvoltaje. a.LaentradadeCa2 provoca laliberacindeinsulina desde lasvesculas deal macenamiento (fig.63). b.Laliberacindeglucagon desde lasclulaspancreticasalfaseinhibey,dema nera subsecuente, lasclulastanto delmsculo como delhgadoaumentan su sensibilidadalainsulina.
Captulo6:Hormonasyotrosagentesendocrinos97
Canal de K+
Frmacos sulfonilurea (bloquea, despolariza)
ATP Transportador de glucosa Glucosa Metabolismo Filamento de miosina Insulina
K+
+ Canal de Ca2 (abre por despolarizacin) Ca2+ Grnulos de insulina
Figura 6-3. Un modelo de liberacin de insulina. Los insulingenos (p. ej., la glucosa) aumentan el ATP en la clula beta pancretica, lo cual cierra los canales de K+. La despolarizacin de membrana resultante abre canales de Ca2+ con puentes de voltaje; la entrada de Ca2+ causa secrecin de insulina. Las sulfonilureas y la repaglinida cierran los canales de K+, causando liberacin de insulina de una manera similar a la de los insulingenos.
2. Frmacosyfarmacocintica:existendosgruposdesulfonilureas. a. Lassulfonilureas msantiguas (p.ej.,clorpropamidaytolbutamida)tienen tiemposdeaccin variables(6a60h),semetabolizanyeliminansincambios porlaorina,ypueden desplazarsedelasprotenas plasmticas pormuchos fr macosconunincrementodelaspropiedades hipoglucmicas. b.Lassulfonilureasnuevas(glimepirida,glipizidaygliburida)tienentiempode accinde10a24hynosondesplazadasporlasprotenas plasmticas. 3. Usosclnicos:lassulfonilureas seempleanenladiabetestipo2,como monotera pia,yencombinacionesconotrosfrmacos,incluidalainsulina. 4. Toxicidades:lahipoglucemiaylagananciadepesosoncomunes, losexantemasy otrasreaccionesalrgicassonraros. D.Tiazolidinedionas 1.Mecanismos:lastiazolidinedionas estimulan losreceptores activosproliferadoresde peroxisomas(PPAR) involucradosenlatranscripcindelosgenesquerespondena lainsulina,quecreanunasensibilizacindelostejidos blancodelainsulina,conun aumentoenlacaptura deglucosayunadisminucin enlagluconeognesis. 2.Frmacosyusosclnicos: lapioglitazonaylarosiglitazonareducenlahipergluce mia tantoenayunocomo posprandial;yselesutilizamucho enladiabetestipo2, comomonoterapiaoencombinaciones conotrosfrmacos,incluidalainsulina. 3.Toxicidades:lahipoglucemiaesrara,perolagananciadepesoescomn.Lapioglita zonaaumenta elmetabolismodelosfrmacosporinduccin delcitocromo P450, y disminuye lasconcentraciones sricasdelosanticonceptivos oralesylaciclosporina. E.Otrosfrmacosantidiabticosorales 1. Lametforminadisminuye losniveles deglucosa posprandiales yenayuno por mecanismosandesconocidos. a. Elfrmaconoesunsecretagogodeinsulinaynocausahipoglucemia. b.Producedificultadgastrointestinalyposeeelpotencialparaacidosislctica.
2. Laacarbosayelmiglitoldisminuyen laglucosa sangunea posprandial por inhi bicin de glucosidasas enlasvellosidades intestinales, lascuales disminuyen la formacindecarbohidratosabsorbibles. a. Losefectosadversosincluyendificultadgastrointestinal. b.Noocurrehipoglucemia. 3. Larepaglinidaesunameglitinidadeaccincortaqueliberainsulinaporelmismo mecanismodelassulfonilureas. F.Glucagon 1. Fuenteyefectos:elglucagonesunpptido queproducen lasclulas pancreti cas.Laactivacindelosreceptoresdeglucagon(acopladosaprotenasG)creanun aumentoenelAMPcclicoyconducenalaglucogenlisishepticayalagluco neognesis,estimulacincardiacayrelajacindelmsculo liso. 2. Usosclnicos:elglucagonseemplea eneltratamiento delahipoglucemia,rever sindelasobredosis porbloqueadores yenlarelajacin delintestino para la visualizacinporrayosX.
VI.Frmacosqueafectanelmetabolismomineraldelhueso
A. Elcalcioyelfosfatosonloscomponentes mineralesmsimportantesdelhueso.Sus nivelesenlasangreloscontroladeformarigurosalahormona paratiroideaylavitami naD;ejercenunmenorcontrol,lacalcitonina, losglucocorticoides ylosestrgenos. B. Lahormonaparatiroidea(PTH)esunpptidograndequesesintetizaenlasgln dulasparatiroidesquecontienenlatiroides. 1. Actaatravsdelreceptor delaprotenaGparaaumentar lareabsorcindecalcio delaorinayhueso. 2. Aumentaelcalciosanguneo. C. LavitaminaDesunsecosteroidequeseformaenlapielconmolculasprecursoras devitaminaD. 1. Escomn queseempleecomosuplementoalimenticio,enparticularenlaleche. 2. Losmetabolitosactivosque seformanenelhgadoyelrinaumentan laabsor cindecalcioypotasiointestinalydisminuyenlaexcrecinrenal.stosaumentan losnivelessanguneosdeambosiones. D. Lacalcitonina,unpptidoquesecretalatiroides,disminuyelaresorcinseay,por tanto,elcalcioyelpotasio sanguneos. Laspreparaciones inyectable yenaerosol nasaldecalcitoninadesalmnseencuentran disponiblesparaladisminucin aguda delcalciosrico.Elusocrnicoafectalaformacindeloshuesos. E. Losestrgenos sonimportantes paramantenerladensidad seaen lasmujeres premenopusicas. 1. Laprdida deestrgenos hace alasmujeres premenopusicas mssusceptibles de padecerosteoporosis. 2. Laprevencin delaosteoporosis esunindicador paraaplicar terapiadereemplazo conestrgenosenmujeresposmenopusicas. F. Losbifosfonatos (alendronato, etidronato, pamidronato y risedronato) son molculas orgnicasdepolifosfatosqueestabilizanlaestructuracristalinadelhueso ydisminuyenlaresorcindehueso. 1. Losbifosfonatos msantiguos (p.ej.,etidronatoypamidronato)disminuyenla formacindehueso,perosonefectivosenlaprevencindelaosteoporosisposme nopusicaylasfracturas.
2. Los nuevos bifosfonatos(p.ej.,alendronato)aumentanlaformacindehueso,y escomn queselesutilice eneltratamiento delaosteoporosis(posmenopusica einducida porglucocorticoides) yenlaenfermedaddePaget.Elalendronatopro duceulceracinesofgicasinoseingiereconabundanteagua. G. Eliondeflor(F )esefectivo parafortalecerloscristalesdehidroxiapatita enel esmaltedelosdientesyestindicadocomounaditivoenelaguaparalaprevencin decariesdentalenlosnios. 1. Noest claro sielfloraumenta lafuerza delhueso enlospacientes conriesgode osteoporosis. 2. Endosistxicasaumenta laformacin delhuesoensitiosectpicos (p.ej.,tejidos blandos).
PROBLEMASCLNICOS Unpaciente conhipertiroidismo grave sepresenta enlasala deurgencias conarritmia car diaca,hipertermia,deliriumychoque.
1.Culdelossiguientesfrmacosnodebe serconsideradoparasutratamiento? A.Ionyoduroensolucin. B.Propranolol. C.Propiltiouracilo. D.Norepinefrina. E.Medioderadiocontrasteipodato. Unhombresepresentaparaevaluacindeinfertilidad.Elexamen revelaunnivelbajodetes tosterona,testculospequeosyunacuentaespermticamuybaja.
2.Culdelossiguientes seraeltratamientoadecuado? A.Desmopresina. B.Leuprolidaenunainyeccindedepsitodeaccinprolongada. C.Menotropinas. D.Octretido. E.Tiroxina.
Unhombre de80aos sufri tres fracturasenlosltimosdosaos.Laimagendedensidad searevelaunadelgazamiento significativoenelhueso.
3.Culdelossiguientes sereltratamiento msapropiadoparaestepaciente? A.Alendronato. B.Estrgeno. C.Flor. D.Hormonaparatiroidea. E.VitaminaE.
Unpacienteconlupuseritematososistmico (SLE) quesetrataconfrmacosantiinflamato rios desarrolla demanera abrupta nusea yvmito, dolor abdominal, hipertermiaychoque
inexplicablerefractarioalquidosypresores.Losnivelessricosydesodioestnpordebajode losvaloresnormales.
4.Culeslaexplicacinmsprobableparaestossignosysntomas? A.Lasuspensinagudadelusodeglucocorticoides. B.Eldesarrollo deinsuficiencia cardiaca secundaria porelusoexcesivo defrmacos antiinflamatoriosnoesteroideos. C.LaexacerbacindelossntomasdelSLE. D.Porlosefectosmineralocorticoides excesivosdelosesteroides. E.ElpacientedesarrollsndromedeCushing. Enunhombrede63aossehaconsideradotratamiento farmacolgicoparahiperplasiapros tticabenigna(HPB).
5.Culdelassiguientesaseveracionesacercadelmanejodeestepacienteeslaacertada? A.El antgenoprosttico especfico(APE)basaldebedeterminarse antesdeltrata mientofarmacolgico. B.Eltratamientocondoxazosnprevienelaformacindedihidrotestosterona. C.LosestrgenossonlosfrmacosdeeleccinenlaHPB. D.LafinasteridamejoralossntomasdelaHPBporlaactivacindelosadrenorrecep tores . E.Enformadedepsito,laleuprolidadisminuyelasgonadotropinascirculantes. Unpaciente condiabetes tipo2alquesemantiene conunagente oral desarrolla sntomas queincluyensudoracin,mareo,palpitaciones,tembloresyhormigueodelasmanosylabios. 6.Siestossntomasserelacionanconunfrmaco,culdelossiguientes seraelagentecau salmsprobable? A. Acarbosa. B. Gliburida. C.Prednisona. D.Metformina. E.Tiazidas.
Laprescripcindeanticonceptivos oralesseconsideraenunapacientede35aos. 7.Culdelascondiciones mdicassiguienteseslamenos probabledeserunacontraindica cinrelativa? A.Depresin. B.Enfermedaddelavesculabiliar. C.Hipertensin. D.Migraa. E.Enfermedad inflamatoriaplvica.
Muchos frmacosdiferentesseutilizanparadisminuireldoloryotrossntomasrelacionados conlaendometriosis.
8.Culdelassiguientes aseveraciones esincorrecta? A.EldanazolinhibeelincrementoenlamitaddelciclodeFSHyLH. B.Laleuprolidacausaunaregulacinalabajadelasecrecinhipofisariadegonadotropina. C.Lossntomasdeendometriosisseexacerbanporelusodeanticonceptivosorales. D.Lamedroxiprogesterona causadecidualizacinyatrofiaendometrial. E.Losagentesfarmacolgicosnocuranlaendometriosis.
RESPUESTAS
1.LarespuestaesD.Todos losfrmacos mencionados sonapropiados,exceptolanorepinefri na.Laactividad simptica esanormalmentealtaenlatormenta tiroidea ylanorepinefrina exacerbara lasarritmiasyelchoque.
2.Larespuesta esC. Lasmenotropinas seutilizan confrecuencia eneltratamiento dela infertilidaddebidoaquecombinanlaactividaddelaFSH yLH. Losotrosfrmacosmen cionadosnosirvenenlainfertilidad.
3.Larespuesta esA.Unbifosfonatocomo elalendronato eseltratamiento msapropiado porqueaumentaladensidadmineralsea.Losestrgenossoninapropiadosdebidoaqueel pacienteesunhombre. Elflor,lahormona paratiroideaylavitamina Dnohanmostrado unadisminucinenlasfracturas.
4.Larespuesta esA.Elpaciente presentaunacrisissuprarrenal.Lainsuficienciasuprarreno corticalsecundariaocurrecuando losesteroidesexgenos quesesuprimen delejehipofisa riosuprarrenalsonsuspendidosmuyrpido.Lareposicindeladosisesnecesaria.
5.Larespuesta esE.Elantgeno prosttico especfico (APE) basalcasi siempre seencuentra elevadoenlahiperplasiaprosttica benigna (HPB) ynorequieretratamiento farmacolgi co.Eldoxazosn esunbloqueador ;lafinasteridainhibe la5 reductasa, disminuyendo ladihidrotestosterona. Losestrgenos raravezseaceptaemplearlosenlaHPB. Laleuprolida (unanlogodeGnRH), cuando seutilizaenforma de depsitodisminuye lasgonadotro pinas,creandounadisminucindelasntesisdeandrgenos. 6.LarespuestaesB.Lossntomasexperimentados porestepacientecondiabetessontpicos deunahipoglucemia. Losglucocorticoides ylosdiurticos tiazdicos causan hipergluce mia,creando unincremento enlanecesidad deinsulina. Laacarbosa, quedisminuye la glucosaposprandial,ylametformina raravezocasionanreaccioneshipoglucmicas. Lasnue vassulfonilureas (p.ej.,gliburida) sonliberadoraspotentes deinsulina yconfrecuencia producenhipoglucemia. 7.Larespuesta esE.Loscomponentes deestrgenodelosnuevos anticonceptivos oralesse relacionan conexacerbacin delaenfermedad enlavescula biliar yataques demigraa. Loscomponentes deprogestina pueden producir depresin grave, unarazn frecuente parasuspenderelusodeanticonceptivosorales.Enunapaciente hipertensade35aoslos anticonceptivos oralesaumentan elriesgodefenmenostromboemblicos. 8.Larespuesta esC. El manejo farmacolgico puede aliviar lossntomas deendometrio sis,pero noescurativo. Losanticonceptivos orales, progestinas, anlogosdelahormona liberadora degonadotropina yeldanazol sonefectivos enelmanejo sintomtico deeste trastornocomn.
CA P T U L O 7
AGENTESANTIMICROBIANOS: A N TIBITICO S
I. Inhibidoresdelasntesisdelaparedcelular:penicilinas
A.Clasificacin 1. Laspenicilinassonantibiticos bactericidas quecontienen unaestructura deun anillolactmicoquedebeestarintactoparalaactividadantibacteriana. 2. Lassubclases depenicilinas difieren ensusactividades antimicrobianas segnla susceptibilidad paralainactivacindeenzimasmicrobianas querompenlaestruc turadelanillo(lactamasas). a. Losfrmacosdeespectrocortosusceptiblesalapenicilinasaincluyenlape nicilinaGylapenicilinaV. b.Losfrmacos deespectrocortoresistentesalapenicilinasa incluyenlameti cilinaylanafcilina. c. Losfrmacosde espectroampliosusceptiblea la penicilinasaincluyen la ampicilina,laamoxicilinaylaticarcilina. B.Mecanismos 1. Mecanismosdeaccin:laspenicilinas seunenaprotenas especficas (protenas deuninapenicilina,PBP)enlasmembranas citoplsmicasdelasbacteriasein hibenlatranspeptidacin,elpaso finalenlasntesisdelaparedcelular(fig.71), ytambin activan enzimasautolticas, lascualescausanlesionesenlamembranay enlaparedcelulardelabacteria. 2. Mecanismosderesistencia:existen tresmecanismos primariosqueproducen la prdidadelaactividadantibacteriana. a.Laformacindepenicilinasas(p.ej.,porestafilococosybacilosgramnegativos) esunmecanismo importantederesistenciabacteriana. b.LoscambiosenlaestructuradelasPBPprevienen launin(p.ej.,elqueseob servaenStaphylococcusaureusresistente ameticilina[MRSA], tambinllamado Staphylococcusaureus resistenteanafcilina [NRSA]y Streptococcuspneumoniae resistenteapenicilina[PRSP]). c.Elcambioenlaestructuradelaporinaimpideelaccesoalamembranacitopls mica(p.ej.,elqueseobservaenlascepasdeseudomonas resistentesaticarcilina). C.Farmacocintica 1. Biodisponibilidadoral:elcidogstricoinactivaalgunaspenicilinas(p.ej.,peni cilinaG). 2. Eliminacin:lamayor parte delaspenicilinas seelimina porsecrecin tubular activaconvidasmediasdemenosde60min;lanafcilinaeseliminadaenlabilisy laampicilinapasaporelcicloenteroheptico.
102 102
Captulo7:Agentes antimicrobianos:antibiticos 103
Porina
Membrana externa Pared celular Peptidoglucano
Beta-lactamasa Espacio periplsmico PBP PBP Membrana citoplsmica
Figura 7-1. Los -lactmicos y la sntesis de pared celular bacteriana. La membrana externa que se muestra en este diagrama simplificado slo se encuentra presente en organismos gramnegativos. A esta pared la penetran protenas (porinas) permeables a sustancias hidroflicas como los antibiticos -lactmicos. Las cadenas de peptidoglucanos (murenas) estn entrecruzadas por transpeptidasas que se encuentran en la membrana citoplsmica, relacionadas de cerca con protenas de unin a penicilina (PBP). Los antibiticos -lactmicos se unen a las PBP e inhiben la transpeptidacin, el paso final en la sntesis de la pared celular. stos tambin activan enzimas autolticas que producen lesiones en la pared celular. Las -lactamasas, las cuales inactivan los antibiticos -lactmicos, pueden estar presentes en el espacio periplsmico o en la superficie externa de la membrana citoplsmica. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
3. Formadedepsito:lapenicilinaGbenzatnicatiene unavida media demsde 14das. D.Usosclnicos 1. Losusosclnicos delaspenicilinas dependen delasubclase alacual pertenece la penicilina. 2. Elcuadro71listalosusosclnicos delasdiversaspenicilinas. E.Toxicidades 1.Existe unagranvariedaddereaccionesdehipersensibilidadconunaincidenciade 5a6%.Seasumealergenicidadcruzadacompleta entrelasdiferentespenicilinas. 2. Lasreaccionesgastrointestinalesincluyen nusea,diarreaeinfeccionesoportunis taspotencialesporhongos(tubo GIsuperior)obacterias(colitisrelacionada con antibiticos). 3. Elexantemamaculopapularesunareaccinalaampicilina.
Cuadro 7-1. Usos clnicos de las penicilinas Penicilina Penicilina G Infecciones Estreptococos comunes, neumococos (si son susceptibles), enterococos (sinergia con los aminoglucsidos), meningococos, Treponema pallidum (frmaco de eleccin) y espiroquetas relacionadas Infecciones estafiloccicas conocidas o sospechadas (no MRSA) Estreptococos susceptibles, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Listeria monocytogenes y Helicobacter pylori Bacilos gramnegativos incluyendo Pseudomonas aeruginosa (sinergia con los aminoglucsidos)
Nafcilina, oxacilina y frmacos relacionados Amoxicilina y ampicilina
Ticarcilina y frmacos relacionados
INHIBIDORES DELAPENICILINASA
Las actividades antibacterianas de ciertas penicilinas son aumentadas por su administracin conjunta con qumicos como el cido clavulnico y el sulbactam. Estos compuestos actan como inhibidores suicidas de las penicilinasas bacterianas. La amoxicilina, un frmaco susceptible de penicilinasa, tiene actividad contra las cepas de estafilococo que producen penicilinasas cuando se utilizan en combinacin con cido clavulnico. Asimismo, la actividad de la ticarcilina contra ciertos bacilos gramnegativos aumenta si se administra en conjunto con sulbactam, un inhibidor de la penicilinasa.
CORRELACIN CLNICA
II. Inhibidoresdelasntesisdelaparedcelular:cefalosporinas, carbapenemsyvancomicina

A.Cefalosporinas 1. Mecanismos:lascefalosporinasson lactmicos conmecanismosdeaccinidn ticosalaspenicilinas.Laresistenciapuedeocurrirporlaformacindelactamasa (cefalosporina)ycambiosenlasPBP. 2. Clasificacin:existen cuatro generaciones decefalosporinas quedifieren ensu espectroantibacterianoyfarmacocintica (cuadro72). 3. Farmacocintica: lamayoradelascefalosporinas seeliminanporsecrecintubu laractivaconvidasmediasdeunaadoshoras. a. Lacefoperazonaylaceftriaxonaseeliminanenlabilis. b.Losfrmacosdeprimeraysegundageneracionesnoentranalsistemanervioso central(CNS). c. Losfrmacos detercera generacin puedensuministrar niveles adecuados en lquidocefalorraqudeo(CSF) paraeltratamientodemeningitisbacteriana.
Captulo7:Agentesantimicrobianos:antibiticos 105
Cuadro 7-2. Usos clnicos de las cefalosporinas Cefalosporinas Primera generacin: cefazolina, cefalexina Segunda generacin: cefotetn, cefaclor Tercera generacin Infecciones Cocos grampositivos (no MRSA), Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae y algunas especies de Proteus Bacilos gramnegativos incluyendo Bacteroides fragilis (cefotetn); Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis (cefaclor) Muchos cocos grampositivos y gramnegativos y bacilos gramnegativos incluyendo cepas formadoras de -lactamasa; frmacos individuales tienen actividad contra organismos especficos incluyendo Pseudomonas (ceftazidima), anaerobios (ceftizoxima) y gonococos (ceftriaxona, cefixima) La cefipima combina la actividad grampositiva de los frmacos de primera generacin con la actividad gramnegativa de los frmacos de tercera generacin
Cuarta generacin
B.Usosclnicos 1. Losusosclnicosdelascefalosporinasdependen delageneracindelfrmaco. 2. Enelcuadro72selistanlosusosclnicosdelascefalosporinas.
LIMITACIONES DELASCEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones tienen un amplio espectro de accin antibacteriana que incluye a muchos patgenos significativos. Sin embargo hay brechas notables en la actividad antibacteriana de las cefalosporinas. Ninguna de las cefalosporinas tiene actividad clnica til en el tratamiento de infecciones por estafilococos resistentes a meticilina, especies de Listeria, enterococos, Mycoplasma pneumoniae o clamidia.
CORRELACIN CLNICA
C.Toxicidades 1. Existeunaampliagamadereaccionesalrgicasconunaincidenciade1a2%. a. Sedebeasumir unaalergenicidad cruzadacompleta entre lasdiferentescefalos porinas. b.Entre laspenicilinasylascefalosporinasocurreunaalergenicidad cruzadaparcial. 2. Otrosefectosincluyennuseaydiarreaeinfeccionesoportunistas;algunascefalos porinas(p.ej.,cefotetn)producenhipoprotrombinemiayreaccionestipodisulfi ramconeletanol. D.Carbapenems 1. Elimipenemyelmeropenemsonbactericidas, antibiticos resistentes apenici linasa conunaamplia actividad contra bacterias grampositivas ygramnegativas, incluidoslosanaerobios. 2. Loscarbapenemssonagentesintravenososqueseeliminanporelrin(sedismi nuye ladosiseninsuficiencia renal);elimipenemseutilizaconcilastatina,lacual bloqueasumetabolismo pordihidropeptidasasrenales. 3. Lastoxicidadesincluyen nusea, diarrea,exantema enlapielyconvulsionespor aplicacindedosisaltas.
E.Vancomicina 1.Mecanismos:lavancomicina esuninhibidor bactericida delasntesis delapared celular. a. Inhibe lasreacciones deglucosilacinunindosealaterminacinDAlaDAla enlascadenasdepentapptidosdelospeptidoglucanos. b.Laresistencia (enenterococos) involucrauna disminucin enlaunindelfr macoporreposicindelaterminacinDAla porDlactato. 2. Farmacocintica: lavancomicinanoseabsorbedesdeeltracto gastrointestinal; se aplicaporvaparenteral,penetra lamayorpartedelostejidosyseelimina porva renal(sedisminuyeladosiseninsuficienciarenal). 3. Usosclnicos:lavancomicina eselfrmaco deeleccin paraStaphylococcus au reusresistente ameticilina(MRSA) yesunfrmacodereservaparalasinfecciones enteroccicasyparalacolitisseudomembranosa. 4. Toxicidades:incluyen escalofros,fiebre,enrojecimiento difuso,ototoxicidad potencialynefrotoxicidad.
RESISTENCIANEUMOCCICA AANTIBITICOS
En la dcada pasada la prevalencia de las cepas de Streptococcus pneumoniae resistentes a frmacos (PRSP) aument en todo el mundo. La resistencia a las penicilinas confiere una susceptibilidad disminuida a muchos otros antibiticos -lactmicos, el mecanismo involucra cambios en las protenas de unin con la penicilina. Las cepas PRSP con frecuencia son resistentes a macrlidos, tetraciclinas y trimetoprim-sulfametoxazol, pero en la actualidad responden a las nuevas fluoroquinolonas incluyendo a la levofloxacina y a la esparfloxacina. La vancomicina permanece activa contra la mayor parte de los neumococos.
CORRELACIN CLNICA
III.Inhibidoresdelasntesisdeprotenas:macrlidos,clindamicina, tetraciclinasycloranfenicol
A.Mecanismosdeaccinyresistencia 1. Estosfrmacos,aunquetienen diversasestructurasqumicas, soninhibidoresbac teriostticosdelasntesisdeprotenasqueactananivelribosmico(fig.72). 2.Mecanismosdeaccin:losmacrlidos ylaclindamicinaseunenalasubunidad 50Sparabloquear latranslocacin; elcloranfenicoltambinseuneadichasubu nidad,peroinhibelatranspeptidacinyaqueprevienelaunindelareginaminoacil deltRNAconcarga;lastetraciclinas seunen alasubunidad 30Sparaprevenir la unindeltRNA concargaalsitioaceptordelcomplejoribosomamRNA. 3. Mecanismosde resistencia:enloscocosgrampositivos laresistencia alosma crlidos involucra lametilacin delreceptor 50S,previniendo launin delos antibiticos.Laresistenciaalcloranfenicol involucralaformacindeacetiltransfe rasasqueinactivanalfrmaco.Ladisminucindelaacumulacinintracelularesel mecanismoprimarioderesistenciaalastetraciclinas. B.Antibiticosmacrlidos 1. Losfrmacos incluyeneritromicina,azitromicinayclaritromicina. 2. Farmacocintica:todoslosfrmacostienenunabuenabiodisponibilidadoral. a. Laeritromicina (excrecinbiliar) ylaclaritromicina (metabolismo ydepura cinrenal)tienenvidasmediasmenoresacincohoras. b.Laazitromicina seacumula enlostejidos, conunavidamedia demsdetres das,seelimina porvarenal;unadosisnica esadecuada paraelmanejodela uretritisnogonoccica.
Aminocido 50S Ribosoma 1 Sitio donador 2 Sitio aceptor tRNA con carga
30S
mRNA
tRNA sin carga
Figura 7-2. Pasos en la sntesis de protenas y sitios de accin de 1) cloranfenicol; 2) macrlidos y clindamicina, y 3) tetraciclinas. El complejo mRNA ribosmico 70S se muestra con las subunidades 50S y 30S. El peptidil-tRNA en el sitio donador cede la cadena de pptidos creciente al sitio aceptor aminoacil-tRNA en una reaccin catalizada por la peptidiltransferasa. Despus de haber descargado su pptido, el tRNA es liberado del sitio donador para hacer sitio a la translocacin del nuevo peptidil-tRNA formado. El sitio aceptor entonces se libera para ser ocupado por el siguiente peptidil-tRNA cargado.Vase el texto para detalles adicionales. (Reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
3. Usosclnicos:losmacrlidosseempleaneninfeccionesqueseproducenporcocos grampositivos (noMRSA,algunas cepas neumoccicas tambin sonresistentes), Mycoplasmapneumoniae, especies declamidia, Ureaplasmaurealyticum yLegionella pneumophila. a. Laazitromicina tambin esactiva contra Haemophilus influenzae y Moraxella catarrhalis. b.Laclaritromicinaseactivacontra Helicobacterpylori. 4.Toxicidades:laeritromicina causadificultad gastrointestinal, yensuformaestolada, colestasis(debeevitarsesuadministracin duranteelembarazo).Tanto laeritromicina como laclaritromicinainhibenelcitocromoP450ypuedenaumentar losefectosde otrosfrmacoscomo lacarbamazepina,lateofilinaylawarfarina.Laazitromicinano inhibeelmetabolismo delosfrmacosyesseguraduranteelembarazo. C.Clindamicina 1. Farmacocintica: laclindamicinaesefectiva porvaoral;conbuenapenetracin. Seeliminadelorganismoporelmetabolismo, secrecinbiliarydepuracinrenal. 2. Usosclnicos:laclindamicina seactiva contra cocos grampositivos (noMRSA) yanaerobios, incluidas cepas deBacteroides. Esunagente profilctico contra la
endocarditis enteroccica enpacientes alrgicos apenicilina, yesunfrmacode reservaparainfecciones causadaspor PneumocystiscariniiyToxoplasmagondii. 3. Lastoxicidadescomprendendificultadgastrointestinal,exantemacutneoeinfec cionesoportunistas,incluyendocolitisseudomembranosa. D.Tetraciclinas 1. Losfrmacosincluyenalatetraciclinayladoxiciclina. 2. Farmacocintica: lastetraciclinas tienen unabuena biodisponibilidad oral(deben evitarse losanticidos)conunaamplia penetracinenlostejidos;lamayor parte seeliminaporelrin,yunafraccingrandedeladoxiciclina, porlasheces. 3. Usosclnicos:estosfrmacos seutilizan para tratar infeccionesporMycoplasma pneumoniae,especies declamidia, RickettsiayVibrio. a. Lastetraciclinassonfrmacosdereservaenlasfilisyseempleanenlaprofilaxis delabronquitiscrnicayelacn. b.Latetraciclinaseutilizacontra Helicobacterpylori. c. LadoxiciclinaeselfrmacodeeleccinenlaenfermedaddeLyme. d. Lademeclociclina seutilizaenelmanejodelsndromedesecrecininapropiada dehormona antidiurtica(SIADH). 4. Toxicidades:lastetraciclinas provocan trastornos gastrointestinales, infecciones oportunistas,displasiadelesmalte delosdienteseirregularidadesenelcrecimiento seodelosnios,ascomo fototoxicidad ymareo. a. Aunque rara,enlasobredosisocurredisfuncinheptica. b.Lastetraciclinas caducas esprobable queproduzcan nefrotoxicidad (sndrome deFanconi). E.Cloranfenicol 1. Farmacocintica: elcloranfenicolesactivo por vaoral conunapenetracinam pliaenlostejidos. Esmetabolizado porlaglucuronosiltransferasa (losneonatos puedentenerdeficienciadeestaenzima). 2. Usosclnicos:elcloranfenicol sesigue empleando comofrmaco dereserva en lameningitis bacteriana, fiebre tifoidea, enfermedades por rickettsiaeinfecciones por Bacteroides. 3. Lastoxicidadesincluyen nusea ydiarrea,infecciones oportunistas, supresin de lamdula sea (dosis dependiente yreversible), yanemia aplsica(muyrara). El sndrome delnio gris,quesecaracteriza porcianosisycolapso cardiovascular, surgeenneonatosconunaglucuronosiltransferasainadecuada.
IV. Inhibidoresdelasntesisdeprotenas:aminoglucsidos, estreptograminasylinezolida

A.Mecanismosdeaccinyresistencia 1. Mecanismodeaccin:losaminoglucsidos soninhibidoresbactericidasdelasn tesisdeprotenas. a.Laacumulacin intracelularesoxgenodependiente (losanaerobios sonresis tentesinnatos). b.Losaminoglucsidos, porunin alasubunidad ribosmica 30S,bloquean la formacin delcomplejo deiniciacin, previenen latranslocacin ycausan un errordelecturadelmRNA (fig.73). c. Lasestreptograminas, tambin bactericidas, seunenaunsitioenlasubunidad 50Sybloqueanlasalidadelospolipptidosformados; tambin inhibenlasin tetasadeltRNA.
Captulo7:Agentesantimicrobianos:antibiticos 109
Clula bacteriana normal
Subunidad 50S Codn de iniciacin 5' Subunidad 30S mRNA
Cadena de pptidos nueva
3'
Clula bacteriana tratada con un aminoglucsido Frmaco (cadena con una mala codificacin del pptido) Frmaco (bloquea la translocacin) Frmaco (bloquea el complejo de iniciacin) 5' Subunidad 30S mRNA 3'
Subunidad 50S
Figura 7-3. Mecanismos posibles de la accin de los aminoglucsidos. La sntesis normal de protenas se muestra en la figura superior. Por lo menos tres efectos diferentes de los aminoglucsidos se han descrito, como se muestra en la figura inferior: el bloqueo en la formacin del complejo de iniciacin; mala codificacin de los aminocidos en la cadena peptdica emergente se debe a un error de lectura del mRNA y a un bloqueo en la translocacin del mRNA. El bloqueo del movimiento del ribosoma puede ocurrir despus de la formacin de un solo complejo de iniciacin, que resulta en una cadena con un solo ribosoma en ella, tambin llamado monosoma.
d. Lalinezolida (bacteriosttico) tambin seuneaunsitiodelasubunidad 50S parabloquearlainiciacin. 2. Mecanismode resistencia:laresistenciaa losaminoglucsidos, comnen las bacteriasgrampositivas,ocurreporlaformacindetransferasasinactivas,mediada porplsmidos. Lasestreptograminas ylalinezolida sonantibiticos nuevos ylos patronesderesistencianoestndeterminados. B.Farmacocinticadelosaminoglucsidos 1. Absorcinydistribucin:estosfrmacos,compuestos polares,nolosabsorbeel organismo porvaoralosedistribuyen ampliamente. Serequiere laadministra cinparenteralparalasinfecciones sistmicasyenlamayorpartedelostejidos. 2. Eliminacin:ladepuracin renal detodoslosaminoglucsidos esproporcional alatasadefiltracinglomerular (GFR)ysenecesitan reducciones mayores enla insuficienciarenal.Lasvidasmediasdeeliminacinsondedosatreshoras.
UNA DOSISALDADEAMINOGLUCSIDOS
Sin importar sus vidas medias cortas, la administracin de los aminoglucsidos una vez al da es tan efectiva como los regmenes de dosis convencionales y produce una menor nefrotoxicidad.
CORRELACIN CLNICA
El efecto posantibitico (PAE) ocurre, porque la accin bactericida contina cuando los niveles plasmticos han cado por debajo de las concentraciones inhibidoras mnimas. Los aminoglucsidos producen una dependencia de concentracin, ms que una accin bactericida dependiente del tiempo, pero la nefrotoxicidad parece depender tanto de la dosis como del tiempo.
C.Usosclnicosdelosaminoglucsidos 1. Gentamicina,tobramicinay amikacina:losaminoglucsidos porlogeneral se utilizan para lasinfecciones queproducen bacilos anaerobios gramnegativos, in cluyendo Escherichiacoliyespecies de Enterobacter,Klebsiella,Proteus,Pseudomonas ySerratia.Hay sinergia depenicilinasconenterococosycepasdePseudomonas. 2. Estreptomicinayneomicina:laestreptomicinaseaplicaenesquemasparatuber culosis, yenclera ytularemia. Porsutoxicidad laneomicina seemplea slo en formatpica. D.Toxicidadesdelosaminoglucsidos 1.Lanefrotoxicidadinvolucraporlogeneralnecrosistubularaguda,conunaincidencia de6a7%.Laaplicacindeunadosispordareducelosefectostxicosenelrin. 2. Laototoxicidadinvolucradisfuncinauditivayvestibular,conunaincidenciade 2a3%,lacualpuedenosertotalmente reversible. 3. Ladermatitis porcontactoesmuyfrecuenteconlaneomicina. E.Estreptograminasylinezolida 1. Frmacos:lacombinacin estreptograminaconquinupristinaydalfopristinase aplicaporvaintravenosaparaeltratamientodeinfeccionescausadasporMRSA y tambinpara Staphylococcusaureusresistente avancomicina(VRSA)yenterococo resistenteavancomicina(VRE). a.Lalinezolidatiene indicaciones clnicassimilares ytambin seactiva contra el neumococo resistenteapenicilina. b.Enlaactualidadnohayresistencia cruzadaconotrosinhibidores delasntesis deprotenas. 2. Toxicidades:lasestreptograminascausan artralgia ymialgia; soninhibidorespo tentesdelcitocromo P450 involucradoenelmetabolismodefrmacos.
V. Inhibidoresdelasntesisdecidoflico:sulfonamidasytrimetoprim
A.Mecanismosdeaccin 1. Sulfonamidas:estosfrmacossonestructuralmente similaresalcido paraamino benzoico,unprecursor queutilizamicroorganismos durante lasntesisdefolatos. Lassulfonamidas inhiben ladihidropteroato sintetasa, primer paso enlasntesis decidoflico(fig.74). 2.Trimetoprim:eltrimetoprim, unanlogoestructuraldelcidodihidroflico,inhibe ladihidrofolatoreductasa(DHFR) enbacterias.Lapirimetamina, otroantifolato, inhibelaDHFRenprotozoarios. 3. Bloqueosecuencial:lacombinacindesulfametoxazol contrimetoprimproduce unbloqueo secuencial delasntesis delcido flico, resultando enunasinergia antibacteriana. B.Mecanismosderesistencia 1.Sulfonamidas:losmecanismosincluyencambioenlasensibilidad dela dihi dropteroato sintetasa,aumento enlaproduccin dePABA yuna disminucin en laacumulacinintracelulardelosfrmacos. 2. Trimetoprim:laresistenciainvolucrauncambioenlasensibilidaddelaDHFR.
cido para-aminobenzoico (PABA) Dihidropteroato sintetasa cido dihidroflico Dihidrofolato reductasa cido tetrahidroflico Purina DNA Sulfonamidas (compite con el PABA)
Trimetoprim
Figura 7-4. Efectos inhibidores de las sulfonamidas y del trimetoprim en la sntesis de cido flico. La inhibicin de dos pasos sucesivos en la formacin de cido tetrahidroflico constituye un bloqueo secuencial y resulta en sinergia antibacteriana. (Modificada y reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
C.Farmacocintica 1. Casitodaslassulfonamidas sonefectivasporvaoral. a. Losfrmacosintactosolosmetabolitos acetilados son eliminados porelrin, peropueden causarcristaluriaenlaorinacida. b.Lassulfonamidas seunenalasprotenas plasmticas ypueden desplazarotros frmacosunidos(p.ej.,fenitonaywarfarina)yalabilirrubina. 2. Elorganismoabsorbebienaltrimetoprim porvaoralypenetralostejidosdema neraefectiva;seeliminaporelrin,casisinsufrircambios. D.Usosclnicos 1.Como frmacosindividualeslassulfonamidaspuedenemplearseenunainfeccinde vasurinariassencilla(UTI) (p.ej.,sulfisoxazol),eninfeccionesocularesporclamidia (sulfacetamida), paracubrirquemadurasyencolitisulcerativa(sulfasalazina). 2. Eltrimetoprimsulfametoxazol (TMPSMX) esefectivo contra muchas UTIy para infeccionesrespiratorias, deodoodesenos, incluyendo aquellas debidas a Haemophilusinfluenzae yMoraxellacatarrhalis.Eselfrmaco deeleccinparalapre vencinyeltratamientodelaneumona por Pneumocystiscarinii. E.Toxicidades 1. Sulfonamidas:losefectosadversosincluyenreaccionesdehipersensibilidad(in cidencia de4 a6%),nusea y diarrea, hemlisisenladeficiencia deglucosa 6fosfatodeshidrogenasa(G6PD),fototoxicidad,cristaluria e interaccionescon frmacos. 2. TMPSMX:incluyealosefectos adversosdelassulfonamidas,adems dehema totoxicidad(anemia ygranulocitopenia),enparticular enpacientesdesnutridoso inmunosuprimidos.
STAPHYLOCOCCUS AUREUS RESISTENTEAMETICILINA
CORRELACIN CLNICA
Las cepas de MRSA son resistentes a los antibiticos -lactmicos. Tambin presentan resistencia a los antibiticos macrlidos, las fluoroquinolonas antiguas y a trimetoprim-sulfametoxazol. La vancomicina en la actualidad tiene actividad contra la mayor parte de las cepas de MRSA, pero la resistencia crece de manera gradual. Los frmacos alternativos para MRSA incluyen quinupristina-dalfopristina y linezolida.
VI.Inhibidoresdelasntesisdecidosnucleicos:fluoroquinolonas
A.Conceptos 1. Lasfluoroquinolonassonderivadosdelcidonalidxico. 2. Lanorfloxacina ylaciprofloxacinasonprototipos;estaltimaseutilizenforma tanextensaduranteladcadapasadaquelaresistenciaseempiezaavolverunpro blema. 3. Lasnuevasfluoroquinolonaspueden tener actividadescontraorganismosespecfi cos;stastambinpresentandistintastoxicidades. B.Mecanismosdeaccinyresistencia 1. Mecanismosde accin:lasfluoroquinolonas soninhibidores bactericidas dela sntesisdecidosnucleicos. stasinhiben latopoisomerasaII(DNAgirasa),blo queandolarelajacindelDNAsuperenrollado,ylatopoisomerasa IV,previniendo laseparacindelDNAreplicado. 2.Mecanismosderesistencia:laresistenciaaumenta,enparticularenloscocosgram positivos.Losmecanismos incluyenunadisminucin enlaacumulacin intracelular delfrmacoycambiosenlasensibilidadalainhibicin delastopoisomerasas. C.Farmacocintica 1. Losanticidospuedeninterferirconlabiodisponibilidadoral. 2. Ladepuracinrenalseproduceporsecrecintubularactiva;serequierendisminu cionesenlasdosisqueseaplicandurantelainsuficienciarenal.Lasfluoroquinolo nastienenvidasmediascortas. D.Usosclnicos 1. General:lasfluoroquinolonas tienen unamplioespectrodeactividadqueincluye alamayor parte delasbacterias relacionadas coninfeccionesdelostractosgeni tourinario,gastrointestinalyrespiratoriosuperior. 2. Especfico: laciprofloxacinaylaofloxacinaseutilizanendosisnicasparagono rrea,pero laresistencia vaenaumento.Lalevofloxacina ylaesparfloxacinacon actividadcontra MycoplasmapneumoniaeyPRSP,seempleanenlaneumona adqui ridaenlacomunidad.Lamoxifloxacinaylatrovafloxacina sonfrmacosnuevos conactividadampliaqueincluye neumococos resistentesafrmacos, Mycoplasma pneumoniae,anaerobios yclamidia. E.Toxicidades 1. Losefectosadversoscomunes atodaslasfluoroquinolonas comprenden ladificul tadgastrointestinal,exantemacutneo,tendinitis,dolordecabezaymareo. a. Ocurren ataquesduranteunasobredosisyenpacientessusceptibles. b.Lasfluoroquinolonas noserecomiendan paraemplearlas enelembarazo yen niospequeos, yaqueenestudiosenanimalessehanobservadoefectos enel metabolismo delcolgeno.
2. Lafototoxicidadocurrecon fluoroquinolonas(p.ej.,esparfloxacina)yconlosfr macossereportaqueprolonganelintervaloQTenpacientessusceptibles. Latrova floxacinatienepotencialhepatotxico.
VII.Frmacosantimicobacterianos
A.Conceptos 1. Combinacionesde frmacos: la quimioterapiaparala tuberculosis involucra combinacionesdefrmacos queretrasaneldesarrollo delaresistenciayaumentan laactividad. Enmuchos casos eltratamiento observado directamente (DOT)es necesarioparaasegurarsequeelpacientecumplaconlasdosisqueseleasignan. 2. Frmacosmayores:losfrmacos estndar queseemplean enlatuberculosisin cluyenalaisoniazida,rifampicina,etambutol,pirazinamidayestreptomicina. Lasfluoroquinolonas ytambin otros muchos frmacos antituberculosos pueden usarseenesquemas paraelmanejodeinfeccionesmultirresistentesastos. 3. Profilaxis:laisoniazidaylarifampicinaseutilizanparalainfeccindetuberculo sislatente. B.Isoniazida(INH) 1. Mecanismos deaccinyresistencia:laINHesconvertida porunacatalasadela micobacteriaaunmetabolito queinhibelasntesisdecidomiclico. a. Laresistencia dealtonivelinvolucra supresiones enelgenkatGquecodifica paralacatalasa. b.Laresistencia debajo nivel involucra supresiones enelgeninhAquecodifica paralaprotena acarreadoraacilblanco. 2.Farmacocintica:laINHesmetabolizadaporlaNacetiltransferasa.Lavariabilidadge notpicaexiste,porloquelosacetiladoresrpidosnecesitandosismsaltasdeINH. 3. Lastoxicidadesincluyen neurotoxicidad (compensada porlavitaminaB6),hepa titis(dependiente delaedad), hemlisis enladeficiencia deG6PDyreacciones tipolupusraras. C.Rifampicina 1. Mecanismosde acciny resistencia:Larifampicina inhibe alapolimerasa de RNAdependiente deDNA.Laresistencia ocurre porcambios enlasensibilidad delapolimerasaalainhibicin. 2. Farmacocintica: larifampicina pasaporelmetabolismo heptico ametabolitos colorrojoanaranjado. 3.Toxicidades:lasmscomunes sonproteinuria decadenas ligeras, dificultad gas trointestinalyexantema. a. Unsndrome tipogripapuedeocurrirpordosisaltas. b.Larifampicinareducelasenzimasquemetabolizan frmacosypuededisminuir losefectosdeotrosfrmacosincluyendoanticonvulsivos,esteroidesanticoncep tivosywarfarina. D.Etambutolypirazinamida 1. Eletambutolinhibelasntesisdelarabinogalactano,uncomponentedelaspare descelularesdelamicobacteria.Latoxicidadmsdistintivaeslaneuritisretrobul bar,queesdosisdependienteyreversible. 2. Lapirazinamidarequierebioactivacinporactividad,perosublanco preciso an nosedetermina. Existe unaresistenciacruzadamnima conotrosagentesyelfr maco puedeservalioso entratamientosdecorta duracin.Lastoxicidades inclu yenpoliartralgia,hiperuricemia, fototoxicidad yexacerbacindelaporfiria.
E.FrmacosparainfeccinporMycobacteriumaviumintracellulare 1.Laprofilaxisinvolucralaazitromicina olaclaritromicina. 2. Eltratamiento involucralaclaritromicina msetambutolconosinrifampicinao rifabutina. F.Frmacosparalepra 1. Ladapsona,elfrmaco msactivo contra Mycobacteriumleprae, tambinesun frmacodereservaparalaneumona por Pneumocystiscarinii.Lastoxicidades inclu yenirritacingastrointestinal,exantema cutneo, metahemoglobinemia yhemli sisenladeficienciadeG6PD. 2. Losfrmacosalternativossonlarifampicinaolaclofazimina, loscualesseutilizan enlaresistenciaointoleranciaaladapsona. ANTIBITICOSQUEDEBEN EVITARSEEN ELEMBARAZO
Los aminoglucsidos producen ototoxicidad en el feto en desarrollo. La claritromicina es embriotxica, segn resultados de estudios en animales. El estolato de eritromicina aumenta la incidencia de colestasis en la paciente embarazada. Las fluoroquinolonas tienen efectos deletreos en el metabolismo del colgeno en animales. Las tetraciclinas interfieren con la formacin de dientes y hueso por quelacin de calcio. Las sulfonamidas (utilizadas en el tercer trimestre) pueden desplazar la bilirrubina de las protenas plasmticas en el feto y el neonato, causando kerncterus. El metronidazol es mutagnico en la prueba de Ames.
CORRELACIN CLNICA
VIII.Antimicrobianosdiversos
A.Metronidazol 1.Mecanismodeaccin:elmetronidazol pasapormetabolismo reductorenlosanae robios,formandounmetabolitoqueinterfiereconlasntesisdecidosnucleicos. 2.Usosclnicos:elmetronidazoleselfrmacodeeleccinenamibiasis,giardiasisytri comoniasis,yeninfeccionesque surgen por Bacteroidesfragilis,Clostridium difficile y Gardnerellavaginalis;tambin seutilizaenlaerradicacin deHelicobacterpylori. 3.Toxicidades:soncomuneslairritacingastrointestinal,dolordecabeza,mareoyorina oscura.Puedenocurrirreaccionestipodisulfiramconeletanol. B.Fosfomicina 1. Mecanismodeaccinyresistencia:lafosfomicinainhibelaenolpiruvato trans ferasa,evitandolaformacin delcido Nacetilmurmico necesarioparalasntesis delapared celular bacteriana. Laresistencia ocurre porunadisminucin dela acumulacinintracelular. 2. Usoclnico:lafosfomicinaseutilizaeneltratamientodelasUTI. C.Antispticosurinarios 1. Laadministracinoraldenitrofurantonaproducelosnivelesurinariosadecuados paraerradicaracasitodoslospatgenosporlaorina, excepto Proteusylasespecies dePseudomonas.Lastoxicidades incluyen dificultad gastrointestinal, exantema cu tneo,fototoxicidadyhemlisisenladeficienciadeG6PD. 2.Elcidonalidxicoesunaquinolonaconactividad antibacteriana similaralade lanitrofurantona. Lastoxicidades incluyen glucosuria, exantema cutneo, foto toxicidadydisfuncinocular. 3. LametenaminaesunacidificadordelaorinaqueliberaformaldehdoconunpH pordebajo de5.5.Silametenaminaseutiliza consulfonamidasseformancom plejosinsolubles.
D.Desinfectantesyantispticos 1. Loscidos,alcoholesyaldehdosincluyenaletanol(70%), formaldehdo,cido acticoycidosaliclico. 2. Loshalgenosincluyenalyoduroyalcidohipocloroso. a. Elhalazoneseutilizaenlapurificacindelagua. b.Elhipoclorito desodio (comoblanqueador casero) seutiliza para desinfectar manchasdesangrequepueden contener virusdeinmunodeficiencia adquirida ovirusdehepatitisB. 3. Entre losagentesoxidantesestnelperxidodehidrgenoyelpermanganatode potasio. 4. Losmetalespesadosincluyenalamerbrominaylasulfadiazinadeplata. 5. Entre losfenolescloradosseincluyen alhexaclorofeno, ylaclorhexidina,quese utilizamuchoenlasrutinasdelavadoquirrgico.Ellindanoseemplea parainfes tacionesporcarosogarrapatas. 6. Lossurfactantescatinicosincluyenalclorurodebenzalconioyaldecetilpiridi nio,loscualesseutilizanparadesinfectar elinstrumental quirrgico, peropueden fomentarelcrecimientodebacteriasgramnegativasresistentes.
FRMACOSANTIBACTERIANOSYFOTOTOXICIDAD
CORRELACIN CLNICA
Muchos frmacos sistmicos causan reacciones de fototoxicidad que involucran eritema tardo y edema seguidos de hiperpigmentacin de la piel y descamacin. Las fluoroquinolonas, sulfonamidas y tetraciclinas crean estas reacciones con frecuencia, y se localizan principalmente en las regiones del cuerpo expuestas a la luz ultravioleta. Otros frmacos antimicrobianos que pueden causar fototoxicidad comprenden a la griseofulvina, lincomicina, cido nalidxico, pirazinamida y trimetoprim.
PROBLEMASCLNICOS Unpaciente conninguna comorbilidad evidente presenta sntomas deneumona adquirida enlacomunidad,confiebre, dolor torcico, estertores enlaauscultacinpulmonar yesputo purulento. Notienemanifestaciones extrapulmonares. Enlaradiografa seconfirma lapre senciadeuninfiltrado.Seenvanmuestrasdesangreyesputoparaanlisismicrobiolgico.
1.Existelapreocupacin dequelainfeccindelpaciente sedebaaunneumococoresistente afrmacos.Portanto,conculdelossiguientes debeiniciarseuntratamientoemprico? A.Amoxicilina. B.Eritromicina. C.Levofloxacina. D.Metronidazol. E.PenicilinaG. 2.Sielpaciente notiene tosproductiva, dolor torcico ymanifestaciones extrapulmonares como diarrea,confusin mental yexantema,Contra culdelossiguientes agentesdebe ratenerefectoelantibiticodeeleccin? A.Enterococos.
B.EspeciesdeGiardia. C.Haemophilusinfluenzae. D.Mycoplasmapneumoniae. E.Virusrespiratorios. Unvarn de22aos presenta disuria,prurito ydescargalechosa porelpene.Enelfrotis de unamuestrauretralposmiccin seencuentran cocosgramnegativosyseenvalamuestrapara anlisis posterior. Setrata alpaciente conunainyeccin nica deceftriaxona porvaintra muscularyunasoladosisdeazitromicinaoral. 3.Siestepaciente tiene hipersensibilidadconocida alosantibiticos lactmicos, cul de lossiguientesmedicamentos esmsprobableque seaefectivoyseguroparaeltratamiento delagonorrea uretralsiseadministraunasoladosis? A.Amoxicilina. B.Ciprofloxacina. C.Doxiciclina. D.Gentamicina. E.Vancomicina. 4.Laazitromicina cubre alospatgenos nogonoccicos queserelacionan confrecuencia enlauretritisgonoccica.Contra culdelossiguientesnotieneefectividad? A.Ningunodelossiguientesorganismos. B.EspeciesdeChlamydia. C.EspeciesdeMycoplasma. D.Trichomonasvaginalis. E. Ureaplasmaurealyticum.
Losfactores quepredisponen ainfecciones por estafilococos sonladiabetes, loscatteres in travenosos, laneutropenia yelabuso dedrogas intravenosas. Labacteriemiaporestafilococos tieneunatasademortalidadde80%,sinosetrata. 5.Culdelossiguientes antibiticos tienemenor probabilidaddeserefectivo enunpa cienteconbacteriemiaporestafilocococatalasaycoagulasapositivo? A.Amoxicilina. B.Cefalexina. C.Clindamicina. D.Eritromicina. E.Nafcilina. 6.Cul delossiguientes esposiblequeseams efectivo enlabacteriemia por Staphylococ cusaureusresistente alameticilina(MRSA)? A.Amoxicilinaclavulanato. B.Ceftriaxona. C.Eritromicina.
D.Tetraciclina. E.Vancomicina. Unapacientede35aospresentatosproductiva,fiebre,sudoresnocturnosyprdidadepeso.Se enva suesputo para frotis, cultivo ypruebas desusceptibilidad. Elfrotisdelesputo espositivo parabaciloscidorpido yenlaradiografadetraxselesencuentra infiltradosenplacasdelos lbulossuperiores. Sesolicitan pruebas delaboratorioqueincluyen conteo completo declulas sanguneas, enzimas defuncin heptica, bilirrubina, creatinina y cido rico. Elpaciente se hospitalizaysemantiene aisladoduranteeltratamientohastaqueelesputosevuelvenegativo. 7.Culdelassiguientes oraciones esprecisa,tomando encuenta queeltratamientoemp ricodelatuberculosispulmonar contradaencomunidadesdondelaresistencia alaINH esmayora4porciento? A.Todoslospacientes contuberculosis pulmonar debenrecibirtratamiento antibi ticoalmenosdurante18meses. B.Seanticipaeltratamientocombinadoconcuatrofrmacosantituberculosos. C.Laisoniazidanoseempleaenlosesquemasantituberculosossilatasaderesistencia enlacomunidadesmayora4porciento. D.Lospacientesdebentenerunaaudiometrabasalantesdeiniciareltratamientofar macolgico. E.Debidoalasinteraccionesfarmacolgicaspotenciales,serequierequelospacientes suspendantodoslosfrmacosquetomen paraotrosproblemas. 8.Culdelossiguientes paresdefrmacosyefectoadversoespreciso? A.Etambutol:hepatitis. B.Isoniazida: disminucindelaagudeza visualy defectosenladiscriminacin del color. C.Pirazinamida:hiperuricemia. D.Rifampicina:ototoxicidad. E.Estreptomicina:induccindelasenzimashepticasdemetabolismodefrmacos.
RESPUESTAS
1.LarespuestaesC.Lasbacterias(enparticularlosneumococos) sonresponsablesdemuchos casos deneumonas adquiridasenlacomunidad. Losneumococos adquierenresistencia, noslo alos lactmicos, sino tambin alosmacrlidos. Los estreptococos resistentes a frmacossonsusceptiblesalalevofloxacina, laesparfloxacina,lamoxifloxacina, lalinezoli daylavancomicina. 2.Larespuesta esD.Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae y Legionellapneumo philasonresponsablesdecercade15% deloscasosdeneumonaadquiridosenlacomuni dad. Lascaractersticasdiagnsticas sonlatosnoproductiva, laausenciadedolortorcico ylossntomasextrapulmonares.Aunenausenciadeestossntomas,debeprotegersecontra estosorganismosenneumonasadquiridasenlacomunidad.
3.LarespuestaesB.Laciprofloxacinaylaofloxacinaporlogeneralsonefectivasendosisora lesnicasparaeltratamientodelagonorrea.Laespectinomicina (intramuscular)tambin esefectiva endosisnica. Ninguno deestos frmacosesefectivo (endosisnica) contra lospatgenos acompaantes nogonoccicosdelauretritis.Lastetraciclinas sonefectivas contralosgonococos ylosatpicos,peronocondosisnicas. 4.LarespuestaesD.Tresdelosorganismoslistados,juntoconelvirusdelherpessimple,son patgenosque seagreganalauretritis gonoccica. Lasespecies Chlamydia, Mycoplasma y Ureaplasmaresponden altratamiento con macrlidos(p.ej.,azitromicina) ytetraciclinas, perolasinfecciones por Trichomonasvaginalissedebentratarconmetronidazol.
5.Larespuesta esA.Lamayorpartedelascepas coagulasapositivas deestafilococosprodu cen lactamasasqueinactivanalaspenicilinas, incluyendo laamoxicilina ylaampicilina, almenosqueseusenjuntocon inhibidoresdelapenicilinasacomo elcidoclavulnicoo elsulbactam. Laspenicilinas resistentes alapenicilinasa(p.ej.,nafcilina)sonefectivasen lamayor partedelasinfecciones porestafilococos, como loson muchos otrosantibiticos incluyendo lascefalosporinasylosmacrlidos. 6.Larespuesta esE.Ni losantibiticos lactmicos, nilosmacrlidos olastetraciclinas sonefectivos contra estafilococos resistentes alameticilina. Elfrmaco deeleccin para infecciones porestos organismos eslavancomicina. Lalinezolida ylasestreptograminas tambinsonefectivas.
7.LarespuestaesB.Enlatuberculosispulmonar,enlaqueexisteunatasaderesistenciaala INHmayora4%,seutilizaunesquemaempricoconcuatrofrmacosqueincluyeisonia zida,rifampicina,pirazinamida yetambutoloestreptomicina.Despusdedosmeses,sise pruebaqueelcultivoessensibleafrmacos,secontinaconunesquema dedosfrmacos, isoniazidayrifampicina,durantecuatromesesms(tratamientocorto). 8.Larespuesta esC.Elfrmaco antituberculoso msrelacionadoconhepatitiseslaisonia zida.Eletambutol produce disfuncinoculardependiente dedosisyreversible. Losami noglucsidos (p.ej.,estreptomicina) causa ototoxicidad ynefrotoxicidad. Larifampicina, uninductor delasenzimas hepticas metabolizadoras defrmacos, participa enmuchas interaccionesfarmacolgicas.
CA P T U L O 8
FRMA COSANTIMICTICOS, A N TIV RICO S Y A NTIPA RA SITA RIOS

I. Frmacosantimicticos
A.Conceptos 1. LaanfotericinaB,unpolienoylosazoles(fluconazol eitraconazol) sonlosme dicamentosprincipalesqueseempleanenlasmicosis sistmicas. 2. Sontxicos paraloshongos porque interactanconobloqueanlasntesis deer gosterol,uncomponente esencialdelasmembranas delasclulasdeloshongos. 3. Lafigura81muestralasaccionesdeestosyotrosagentesantimicticos. B.AnfotericinaBynistatina 1. Mecanismosdeaccinyresistencia:losantimicticosdepolienoseunenaler gosterol formando poros artificiales queaumentan lapermeabilidad delamem brana.Aunquelaresistenciaesrara,puedesurgir porunadisminucin delos nivelesdeesterolesoporcambios estructuralesdestos. 2. Farmacocintica:laanfotericinaB(AnfB)seadministraporinfusinintravenosa lentaypenetradbilmenteporelsistemanerviosocentral(CNS). a. Predominalaeliminacinrenalyelfrmacotieneunavidamedialarga. b.Lanistatinaesdemasiadotxicaparasuusosistmicoysloseaplicalocalmente. 3. Usosclnicos:laAnfBeselfrmacodeeleccin paraeltratamientodelaaspergi losis,lacandidiasissistmica, lasinfecciones porcriptococos, lahistoplasmosis,la mucormicosisylaesporotricosis.Lanistatinaseusaenaplicacintpica(p.ej.,en eltratamientodelacandidiasisoralovaginal). 4.Toxicidades: a. LaAnfBproduceefectosrelacionadosconlainfusincomo hipotensin,esca lofros,fiebreyrigidez. b.Puedenusarseanalgsicos,antihistamnicos yesteroidescomoapoyo. c. Lanefrotoxicidad porAnfBlimita ladosificacin yproduce acidosis tubular, desequilibrioelectroltico yanemia. d. Lahidratacin completa yelusodeformas liposomales deAnfBreducen la nefrotoxicidad. C.Antimicticosazoles 1.Mecanismosdeaccinyresistencia: losazolesinterfierenconlasntesisdelamem brana celular yaqueinhiben elcitocromo P450(CYP450) deloshongos que conviertenellanosterolenergosterol.Laresistenciasedesarrollaporcambio enla sensibilidaddeestaenzimaodisminucindelaacumulacinintracelular. 2. Farmacocintica: losazolestienen buena eficacia porvaoral, pero suabsorcin seinhibeconlosanticidos.
119
Membrana citoplsmica
Bloqueado por los azoles
Bloqueado por la terbinafina
Ergosterol cidos nucleicos
Lanosterol Purinas
Escualeno
Los polienos forman poros artificiales
Bloqueado por la flucitosina Precursores Microtbulos Roto por la griseofulvina
Figura 8-1. Sitios de accin de algunos frmacos antimicticos. Se muestra la membrana citoplsmica de la clula de un hongo tpico. Ya que el ergosterol no es un componente de las membranas de los mamferos, los azoles tienen toxicidad selectiva significativa.
a. ElfluconazoleselnicoazolqueingresaenformaefectivaalCSF. b.Elketoconazol,elitraconazol yelvoriconazol semetabolizanenelhgado;el fluconazolseeliminaporvarenal. 3. Usosclnicos:losusosclnicosvaran. a. Elketaconazol seempleaenlacandidiasismucocutnea yladermatofitosis. b.Elfluconazol eselfrmaco deeleccin enlacandidiasis esofgica, lacandide miaylasinfecciones porcoccidios; tambin funciona enlameningitis por criptococos. c. Elitraconazol tiene elespectromsamplio detodoslosazoles yeselfrmaco deeleccinenlablastomicosisylaesporotricosis. d. Elvoriconazolseutilizaeneltratamientodelaaspergilosisinvasora. e. Elclotrimazolyelmiconazolsonagentesantimicticostpicos. 4. Toxicidades:losazolesproducenunagranvariedaddeefectosadversos. a.Elmalestargastrointestinaleselefectocolateralmscomn. b.Losazoles(enparticularelketoconazol)creandisfuncinendocrinaporinhibi cindelCYP450 queparticipaenlasntesisdelcortisolylatestosterona. c. LosCYP450 hepticosquemetabolizanfrmacosseinhibenconlosazoles, en particularelketoconazol. d. Elvoriconazolserelacionacondisfuncinvisualyheptica;estcontraindicado duranteelembarazo.
Captulo8:Frmacosantimicticos, antivricosyantiparasitarios 121
D.Flucitosina 1. Mecanismosdeaccinyresistencia: laflucitosina(5FC) seacumulaenelhongo pormedio deunapermeasayseconvierteen5fluorouracilo(5FU) atravsdela desaminasadecitosina.Laresistencia sedesarrolla muyrpido enloshongosque carecendeestaenzima. 2. Farmacocintica: la5FCseactivaporvaoralypenetraenlamayorpartedelos tejidos, incluyendo elCNS.Seelimina porvarenal; enlainsuficiencia renal se requierereducirladosis. 3. Usosclnicos:la5FCseusacombinada conlaAnfBenlacandidemiaolame ningitisporcriptococos. 4. Toxicidades:la5FC producesupresindelamdulasea. E.Griseofulvina 1. Mecanismosdeaccinyresistencia:lagriseofulvina irrumpe lafuncinmicro tubular delosdermatfitos e inhibe lasntesis decidos nucleicos; lascadenas resistentesnoacumulanelfrmaco. 2. Farmacocintica: lagriseofulvinaseactiva por vaoral yseacumula enlaquera tina;seeliminaatravsdelabilis. 3. Usosclnicos:lagriseofulvinaseemplea enladermatofitosisdelapiel, elpelo y lasuas. 4. Toxicidades:entrelosefectosadversosquesurgenestnlairritacingastrointesti nal,lascefaleas,ylafototoxicidad.Lagriseofulvinadisminuyelabiodisponibilidad delawarfarinayproduceunefectotipodisulfiramconeletanol. F.Terbinafina 1. Mecanismosde accin:laterbinafina inhibe alaepoxidasa deescualeno, cau sandoaltosnivelesdeesteltimoqueinhibenlasntesisdeergosterol. 2. Farmacocintica:laterbinafinaseactivaporvaoralyseacumulaenlaqueratina. 3. Usosclnicos:laterbinafina seusaparalasdermatofitosisdelapiel,elpelo ylas uas. 4. Toxicidades:losefectos adversosqueproduce sonlairritacingastrointestinal, el exantemaenlapiel,lascefaleas, ylaelevacinenlasenzimas defuncinheptica. G.Caspofungina 1. Mecanismosde accin: inhibelasntesisde (12)glucano, un componente esencialdelaparedcelulardeloshongos. 2. Usosclnicosytoxicidad:seaplica porvaintravenosa eneltratamiento dela aspergilosis invasora ylacandidiasis sistmica. Entrelosefectos adversos seen cuentran lasreaccioneslevesporlainfusinylacefalea.
CORRELACIN CLNICA
INTERACCIONESFARMACOLGICASDELOSANTIMICTICOS
El ketoconazol y los frmacos relacionados inhiben el metabolismo de la ciclosporina, la didanosina, la lovastatina, la fenitona, la quinidina, el verapamil y la warfarina que estn mediados por el CYP450. La absorcin oral de los azoles pueden impedirla los inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol), los bloqueadores H2 (ranitidina) y otros anticidos. La griseofulvina aumenta el metabolismo de la warfarina.
II. Frmacosantivricos
A.Conceptos 1.Losfrmacosantivricosactanenvariasetapasdelareplicacinvrica,perolamayor parteinhiben lasntesisdecidosnucleicosolasntesistardadeprotenas(fig.82).
Bloqueado por Enfurvitida (especfico para VIH) gammaglobulinas (no especfico) Penetracin Adsorcin vrica
Bloqueado por la amantadina (influenza A)
Desencapuchamiento Bloqueado por fomivirsen (CMV)
Bloqueado por inhibidores de la neuraminidasa (gripe)
Clula de mamfero
Sntesis temprana de protenas Sntesis de cidos nucleicos
Empaquetamiento y reunin Liberacin de virus Bloqueado por rifampicina (vaccinia)
Sntesis tarda y procesamiento de protenas
Anlogos de purinas y pirimidinas; inhibidores de la transcriptasa reversa
Bloqueado por metimazol (variola); inhibidores de proteasa
Figura 8-2. Sitios principales de accin de los frmacos en la replicacin vrica.
2. Muchos antivricossonantimetabolitosqueasemejancompuestosnaturales. 3. Algunosfrmacos requieren fosforilacin porlascinasas vricas o delhusped, antesdeteneraccinantivrica. B.Aciclovir 1. Mecanismosdeaccin:elaciclovir semonofosforila porlacinasadetimidina delvirus ydespus sevuelve afosforilar conlascinasas delhusped para formar unnucletido. Esunsustrato yuninhibidor delapolimerasa deDNAvrica y, cuandoseincorporaalDNA,ocasionalaterminacindelacadena. 2. Mecanismos deresistencia:lascepasmsresistentesdeherpestienen deficiencia delacinasadetimidina (cepasTK );otrasposeenunasensibilidadmenor delapo limerasadeDNAalainhibicin. 3. Farmacocintica:elacicloviresactivoporvaoral,perotieneunavidamediamuy corta,esdecir,serequieredemltiplesdosisdiarias. a. Seelimina,principalmenteporexcrecinrenal. b.Existen presentacionestpicaseintravenosas. 4. Usosclnicos:elaciclovir seempleaeneltratamiento delainfeccinmucocut neaygenitalporvirusdeherpessimple(HSV), enlaprofilaxisdepacientesinmuno comprometidosyenlasinfecciones porvaricelazoster. 5. Toxicidades:soncomuneselmalestar gastrointestinal ylacefalea.Elusointrave nosopuedeprovocarcristaluria,delirio,tembloryconvulsiones.Elaciclovirnoes hematotxico.
Captulo8:Frmacosantimicticos,antivricosyantiparasitarios 123
6. NuevosfrmacosantiHSV:elfamcicloviryelvalaciclovirtienen unaaccin msprolongada; nosonefectivos contra cepas TK delHSV.Elpenciclovirse empleaenformatpica.
PROFILAXISANTIMICROBIANAYANTIVRICA
El aciclovir es efectivo en la profilaxis de la recurrencia de infecciones genitales por herpes. Otros esquemas profilcticos no quirrgicos con eficacia conocida son la prevencin de la endocarditis (con amoxicilina o ampicilina), de la otitis media recurrente (con amoxicilina), de la fiebre reumtica (con penicilina G) y de la tuberculosis (con isoniazida o rifampicina). En pacientes con SIDA, los esquemas profilcticos incluyen al trimetoprim-sulfametoxazol para la neumona por Pneumocystis carinii y la encefalitis por Toxoplasma y la claritromicina y rifabutina contra el Mycoplasma avium-intracellulare.
CORRELACIN CLNICA
C.Ganciclovir 1. Mecanismosdeacciny resistencia:algunas enzimas vricas especficas (fosfo transferasas) inician labioactivacin delganciclovir; suposterior fosforilacin la realizanlascinasasdelhusped. a.ElnucletidoinhibealapolimerasavricadelDNA, peronoproduceterminacin delacadena. b.Laresistencia seproduce pordisminucin delafosfotransferasa vrica opor cambiosenlapolimerasadelDNA. 2.Farmacocintica:elganciclovir porlogeneral seadministra porvaintravenosa. Puedenusarseimplantes intraocularesenlaretinitisporcitomegalovirus(CMV).El ganciclovirseeliminaporvarenal;sudosisdebedisminuirseenladisfuncin renal. 3. Usosclnicos:elganciclovir seusacomoprofilaxis ytratamiento deinfecciones porCMV. 4. Efectostxicos:losefectos adversos queproducen sonlahematotoxicidad yla neurotoxicidad(ataquessihaysobredosis). D.Foscarnet 1. Mecanismos deaccinyresistencia:elfoscarnetinhibeelRNAvricoylaspoli merasasdeDNA,peronoesunantimetabolito(nohaybioactivacin).Lasmuta cionesenlosgenesdelaspolimerasascreanresistencia. 2. Farmacocintica: elfoscarnet seadministra porvaintravenosa yseelimina por varenal. 3. Usosclnicos:elfoscarnetseutilizacomo profilaxisytratamientodeinfecciones porCMV,yesmuy activocontracepasdeCMVresistentesalganciclovirycepas TK delHSV. 4. Efectostxicos:losefectosadversossonnefrotoxicidad,ulceracionesgenitourina riasyneurotoxicidad(convulsionessihaysobredosis). E.Otrosfrmacosantiherpticos 1. Elcidofoviresunantimetabolito que, unavezbioactivado(novrico),inhibelas polimerasasdelDNAdelHSV,elCMV,eladenovirusyelvirusdelpapiloma.Es demasiadonefrotxico. 2. Lavidarabinaesunantimetabolitoefectivo contraelHSV,elvirusdelavaricela zoster (VZV)yelCMV.Suuso,principalmente tpico, causa neurotoxicidad y hepatotoxicidadgraves. 3. Elfomivirsenesunnucletido antisentido queseunealmRNAdelCMVein hibelasntesistempranadeprotenas;seinyecta porvaintravtreaparalaretinitis porCMV.
F.Nuclesidosinhibidoresdelatranscriptasareversa(NRTI) 1. Mecanismosdeaccinyresistencia:losNRTIsefosforilanporcinasasdelvirusy delhuspedyformannucletidosqueinhibenlatranscriptasareversadelvirusdela inmunodeficienciahumana(VIH) yocasionanlaterminacin delacadena vricade DNA.Laresistenciasedebealamutacin endistintossitiosdelgen polquecodifica paralatranscriptasa reversa. 2. Farmacocintica: lazidovudina(ZDV)eselprototipo delgrupo queincluye a ladidanosina(ddI),lazalcitabina(ddC),lalamivudina(3TC),laestavudina (d4T)yelabacavir.LamayorpartedelosNRTItienenbuena biodisponibilidad porvaoralyseeliminanalmetabolizarseoporvarenal,oambas. 3. Usos clnicos:losNRTIsoncomponentesestndar delosesquemas detrata miento paraVIH(porlogeneralseusandosNRTIyuninhibidordeproteasas). a. Lazidovudina (conosinotrofrmaco antiVIH) seusacomoprofilaxis en accidentesporpinchadurasconagujasyparareducirlatransmisinverticaldu ranteelembarazo. b.Lalamivudina tambin seusaconelinterfern alfaocomo agente individual enlainfeccin porvirusdehepatitisB. 4. Toxicidades:losefectos txicosquelimitanladosificacinsonlasupresin dela mdula sea(con lazidovudina),lapancreatitis(con ladidanosina)ylaneuropa taperifrica(conlazalcitabinaylaestavudina).Elabacavirproduce reaccionesde hipersensibilidadgraves.LosNRTIpueden crearacidosislctica. G.Inhibidoresdelatranscriptasareversanonuclesidos(NNRTI) 1. Mecanismosdeaccinyderesistencia:estos frmacos norequieren activacin metablicaeinhibenlaspolimerasasdelRNAenforma directayalostrica. a. Laresistencia sedesarrolla muyrpido siseusancomo agentes nicos(muta cionesenelgendelatranscriptasareversa). b.Noexisteresistenciacruzadaconlosnuclesidosinhibidores. 2.Frmacosytoxicidades:losNNRTIincluyenalanevirapina(queproducereaccio nesdehipersensibilidadgraves),ladelavirdina(ocasionaexantemaenlapielyte ratogenicidad)yelefavirenz(creaneurotoxicidad,hiperlipidemiayteratogenicidad). H.Inhibidoresdeproteasa(PI) 1. Mecanismosdeaccinyresistencia: estosfrmacosinhibenlaproteasadeaspar tato,unaenzimaquerompelasprotenasprecursorasnecesariasparalaproduccin devirionesmaduros delVIH.Laresistenciasepresentapormutaciones puntuales enelgendelaproteasa. Laresistencia cruzadaentrelosPIesincompleta. 2. Usosclnicos:losPIseusanenlosesquemas deltratamientodeVIHque, porlo general,incluyendosRTI. 3. Frmacosyefectostxicos:losPIincluyen alindinavir(quecreahematotoxi cidad ynefrotoxicidad), alritonavir(causa nusea, diarrea einhibicin delme tabolismode muchosfrmacos,incluyendootrosPI),el saquinavir(produce neutropenia), elnelfinavir(ocasionadiarrea e hipersensibilidad) y amprenavir (hipersensibilidad). Losinhibidores deproteasa producen alteraciones deloscar bohidratosydelmetabolismo delpidos. I. Enfurvitida 1.Mecanismos deaccinyresistencia:laenfurvitida esunpptidosinttico quese unealasubunidad gp41 delacubierta proteica vrica,parabloquear lafusindel virusconlasmembranas celulares.Noexisteresistenciacruzadaconotrosfrmacos antiVIH, peroesposiblequedesarrolleresistenciapormutaciones enelgen env.
Captulo8:Frmacosantimicticos,antivricosyantiparasitarios 125
Cuadro 8-1. Diversos frmacos antivricos Frmacos Amantadina Oseltamivir, zanamivir Interfern- Uso clnico Influenza A Influenzas AyB Virus de la hepatitis (A, B, C), sarcoma de Kaposi, papilomatosis Mecanismos de accin Evita la fusin vrica y el desencapuchamiento Inhibe la neuraminidasa e impide la liberacin del virus Interfiere con la sntesis de RNA y DNA vrico Neutropenia, fatiga, confusin mental, cardiomiopata Mielosupresin, teratogenicidad Toxicidades Malestar gastrointestinal, mareo, dificultad para hablar
Ribavirina
Virus sincitial respiratorio, Inhibe la polimerasa de RNA virus Hanta y Lassa, vrico y el encapuchamiento del extremo final del hepatitis C RNA vrico
2. Usosclnicosytoxicidades:laenfurvitida seadministra porvasubcutnea con otrosagentes antiVIHenpacientes conreplicacinvrica persistente,a pesar de mantener untratamiento. Sepresentan reaccionesenlossitios deinyeccinysere portaaumento delaincidenciadeneumonasbacterianas. J. Diversosfrmacosantivricos 1. Enelcuadro81semencionan diversosfrmacosantivricos. 2. Enelcuadro 81tambin selistan losusos clnicos, losmecanismos deaccin y losefectostxicosdeestosfrmacos.
TRATAMIENTOANTIRRETROVRICOALTAMENTEEFECTIVO(HAART)
Los protocolos con frmacos anti-VIH combinados por lo general incluyen a dos nuclesidos inhibidores de la transcriptasa reversa y aun inhibidores de proteasas. El HAART retarda el desarrollo de resistencia y revierte la disminucin de clulas CD4, que surge por la progresin de la enfermedad. La carga vrica de RNA disminuye (algunas veces a niveles indetectables) y se reduce la tasa de infecciones con el tratamiento combinado. Sin embargo, la suspensin del tratamiento en pacientes con SIDA, por lo general ocasiona una nueva urgencia de RNA vrico detectable.
CORRELACIN CLNICA
III.Frmacosantiparasitarios
A. Losfrmacoscontraelpaludismosedescribenenelcuadro82. B. Enelcuadro83selistanlosfrmacosespecficosparainfeccionesporprotozoarios. C. Losfrmacos paraloshelmintos puedenusarsecontra nematodos (cuadro 84)o paratrematodosycestodos(cuadro85).
CORRELACIN CLNICA
DEFICIENCIADEGLUCOSA6FOSFATO DESHIDROGENASA
Los pacientes con esta enzimopata comn ligada a X padecen ataques de hemlisis aguda si se exponen a qumicos que les causen estrs oxidativo.
Cuadro 8-2. Frmacos antipaldicos
Frmaco Cloroquina
Mecanismos de accin Acumulacion de heme; resistencia por transportadores de eflujo
Usos clnicos Profilaxis y tratamiento en regiones sensibles a la cloroquina Paludismo resistente a la cloroquina
Toxicidades Malestar gastrointestinal, exantema en la piel, con dosis altas neuropata, retinopata, disfuncin auditiva y psicosis Exantema, tos y efectos gastrointestinales; debe evitarse durante el embarazo y si hay disfuncin renal grave Gastrointestinal, exantema en la piel y cefalea; evitar si hay historia de ataques Malestar gastrointestinal, prurito, cefalea, metahemoglobinemia; debe evitarse en la deficiencia de G6PD Cinconismo, cardiotoxicidad tipo quinidina, fiebre hemoglobinrica; debe evitarse durante el embarazo y si hay deficiencia de G6PD
Atovacuona Inhiben el transporte + proguanil de electrones en la mitocondria y el metabolismo del folato Mefloquina1 Qumicamente relacionada con la cloroquina, pero se desconocen sus mecanismos Primaquina Forma compuestos redox que causan oxidacin celular Bloquea la replicacin del DNA y la transcripcin a RNA
Paludismo resistente a la cloroquina
Plasmodium vivax y P. ovale Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina
Quinina
1 La mefloquina es el frmaco de eleccin para profilaxis en regiones resistentes a la cloroquina; la doxiciclina y la atovacuona con proguanil (Malarone) tambin se usan y son efectivas en el paludismo por falciparum resistente a la mefloquina.
Este padecimiento es ms comn en varones africanos, asiticos o de descendencia mediterrnea. Los antipaldicos, como la cloroquina, la primaquina y la quinina, deben evitarse en pacientes con deficiencia de G6PD. Otros frmacos contraindicados en pacientes con deficiencia de G6PD son la -metildopa, el cloranfenicol, el dimercaprol, el enalapril, la hidralazina, la nitrofurantona, la norfloxacina, la primaquina, la procainamida, el probenecid, la quinidina y los antibiticos sulfonamdicos.
INFECCIONES PORHELMINTOS
Se estima que ms de un billn de personas en el mundo est infectada con nematodos intestinales y la mitad sufre de infecciones por nematodos en tejidos.
CORRELACIN CLNICA

Cuadro 8-3. Frmacos para infecciones por protozoarios especficos Frmaco(s) primario(s) Metronidazol Metronidazol Estibogluconato TMP-SMX
Infeccin Amibiasis Giardiasis Leishmaniasis Neumocistosis
Comentarios En la enfermedad intestinal no invasiva puede usarse diloxanida (o yodoquinol) La diarrea del viajero puede no requerir tratamiento El metronidazol, la pentamidina y los polienos son frmacos de respaldo La pentamidina en aerosol tambin es profilctica, pero se requiere administracin intravenosa; la atovacuona tambin es efectiva Tratar a ambos compaeros sexuales La clindamicina es un frmaco de respaldo, si estn contraindicadas las sulfonamidas Formas africanas Formas americanas
Tricomoniasis Toxoplasmosis Tripanosomiasis
Metronidazol Pirimetamina + sulfadiazina Melarsoprol Nifurtimox
En Estados Unidos son comunes las infecciones por oxiuros; las infecciones por uncinaria y Enterobius vermicularis son endmicas en los estados sureos estadounidenses. Los trematodos son endmicos en el sudeste de Asia y en India. Las infecciones por cestodos (taenia) se presentan en casi todas las regiones del mundo.
PROBLEMASCLNICOS Unvarn joven sinhistoria previa deinfeccin porHSVpresenta pstulas dolorosas enlos genitales ydisuria intensa condescarga mucoide caractersticadelauretritis herptica. Sele prescribeaciclovir.
1.Culdelassiguientesafirmacionesacercadelaciclovirysuusoenestepacienteeslams precisa? A.Elaciclovirsedebeadministrarporvaendovenosaenlauretritisherptica. B.Conelaciclovir puedepredecirse supresin delamdulaseadependiente dela dosis. C.Ladosificacinunavezaldadeaciclovirporvaoralesefectiva paralainfeccin delherpesgenitourinario. D.LascepasdelHSVdeficientesdecinasadetimidinasonresistentesalaciclovir. E.Paraprevenirlacristaluriadebeadministrarsealpacientemanitolparenteral.
Cuadro 8-4. Frmacos para las infecciones por nematodos Frmaco Albendazol Infecciones Cofrmaco de eleccin para los nematodos ms comunes Frmaco de eleccin para la filariasis Frmaco de eleccin para Enterobius vermicularis Frmaco de eleccin para trichiuria; cofrmaco de eleccin para uncinaria, oxiuro y scaris Frmaco de respaldo para scaris Caractersticas y comentarios Inhibe la unin de los microtbulos en los parsitos Las reacciones hacia las protenas del parsito pueden ser fiebre, exantema, artralgias y disfuncin ocular La activacin de los receptores GABA produce parlisis y expulsin del parsito Inhibe la sntesis de microtbulos en el parsito; debe evitarse durante el embarazo
Dimetilcarbamazina
Ivermectina Mebendazol
Piperazina
La activacin de los receptores GABA provoca parlisis y expulsin de los parsitos La activacin de los receptores nicotnicos provoca despolarizacin y parlisis de los parsitos Los efectos txicos incluyen malestar gastrointestinal, colestasis, leucopenia, efectos en el CNS y reacciones contra los parsitos que estn muriendo
Pamoato de pirantel Cofrmaco de eleccin para uncinaria y scaris Tiabendazol Frmaco de eleccin para Larva migrans
2.Las vacunas contra influenza estn contraindicadas enpacientesconalergiaalhuevo.En estoscasos, culdelossiguientes esposible aplicar paraprofilaxis contra lainfluenza tiposAyB? A.Amantadina. B.Foscarnet. C.Oseltamivir. D.Ribavirina. E.Valaciclovir. Unapaciente de37aos alaquesetrat porenfermedad deHodgkin seencuentra conin munodeficiencia celular.Presentacefalea,confusin, nuseayvmitos.Enlapuncinlumbar seencuentra aumento enlapresin, adems depleocitosis, incremento deprotenas, hipo glucorraquia y clulas de hongos encapsulados. El diagnstico preliminar es de meningitis porhongos, y enelanlisis delCSFseencuentra elantgeno polisacrido de Cryptococcus neoformans.

Cuadro 8-5. Frmacos para infecciones por trematodos y cestodos Frmaco Bitionol Metrifonato Prazicuantel Infecciones Frmaco de eleccin para la fasciola heptica Bilharziasis Frmaco de eleccin para la mayor parte de los trematodos y cofrmaco de eleccin para la mayora de Taenias Frmaco de eleccin para la cisticercosis e hidtide Cofrmaco de eleccin para la mayor parte de Taenias Caractersticas y comentarios Provoca tinnitus, cefalea, fototoxicidad malestar gastrointestinal y leucopenia Inhibe la acetilcolinesterasa de los parsitos Aumenta el influjo de Ca2+, provocando contraccin de los parsitos y despus relajacin; crea cefalea, mareo, malestar general y gastrointestinal
Albendazol
Vase cuadro 8-4
Niclosamida
Desacopla la fosforilacin oxidativa; provoca cefalea, malestar gastrointestinal, exantema y fiebre
3.Culdelassiguientesafirmacionesacercadeestapacienteesprecisa? A.SedebeadministraranfotericinaB(intratecal)entodosloscasosdemeningitispor criptococos. B.Eltratamientodeeleccin contraloshongos eslamonoterapiaconflucitosinaen dosismximastoleradas. C.Enpacientesconenfermedadleve(ttulosdeantgenos<1:128)esefectivoelflu conazolporvaoraldurante12semanas. D.ElketoconazoltieneefectossinergistasconlaanfotericinaBeneltratamientodela meningitis por Cryptococcusneoformans. E.Laterbinafinaesmuyefectivaenlameningitisporhongos,yaquepenetrarpido elCSF.
4.Siseutilizaanfotericina Benesta paciente puede tener efectos nefrotxicos como azoe mia, hipopotasemia, hipotenuria, nefrolitiasis,necrosis tubular aguda yfalla renal. Con culdelossiguientespuedereducirselanefrotoxicidad poranfotericinaB? A.Antihistamnicos. B.Hidrocortisona. C.Ibuprofeno. D.Frmulasliposomales. E.Meperidina.
Unpacientede30aosdeedadconSIDA tieneunconteodeCD4 de200/l,yunacarga vricadeRNAde70000 copias/ml.Como partedesutratamientoantirretrovricoaltamente efectivo(HAART) toma zidovudina,didanosinayritonavir.Hapresentado algunos episodios decandidiasis oralquesehanmanejado conketaconazol, y recientemente seleprescribi trimetoprimsulfametoxazol (TMPSMX) como profilaxisparalaneumona por Pneumocystis carinii.Tambin toma dronabinol paramejorarelapetitoydisminuirlanusea. 5.Entrminosdetoxicidadporfrmacos segnhasidosuexperiencia,culdelossiguien tesparesdefrmaco:efectosadversosesprobablequepresenteelpaciente? A.Didanosina:hemlisisenladeficienciadeG6PD. B.Dronabinol:mielosupresin. C.Ritonavir:inhibicindelasenzimashepticasmetabolizadorasdefrmacos. D.TMPSMX:pancreatitis. E.Zidovudina:ginecomastia. 6.Sieste paciente nopudiera tolerar elTMPSMX por alergiaalassulfonamidas, culde lossiguientes frmacosleserviracomo profilaxisefectiva contra laneumona por Pneu mocystiscarinii? A.Ampicilina. B.Claritromicina. C.Nistatina. D.Pentamidina. E.Rifabutina. 7.Culdelossiguienteseselfrmacoptimoparaeltratamientodelaamibiasisheptica? A.Furoatodediloxanida. B.Metronidazol. C.Metronidazolmsunamebicidaluminar. D.Pamoatodepirantel. E.Tetraciclina. Seleaconseja aunapersona tomar100mgdiarios dedoxiciclina mientras visita unpas extranjero. 8.Contraculdelossiguientesconfiereprofilaxisestetratamiento? A.Ascariasis. B.Paludismo. C.Infecciones por Taenias. D.Enfermedadesdetransmisinsexual. E.Tripanosomiasis(enfermedaddelsueo).
RESPUESTAS
1.Larespuesta esD.Elaciclovir porvaoralesefectivo parainfecciones genitourinariaspor herpes,perodebetomarsecincovecesalda.Elaciclovirnoeshematotxico ylacristaluria espocofrecuente,enparticularconlaadministracin oral,sielpacienteestbienhidrata do.LascepasdeHSV resistentesalaciclovirporlogeneralcarecendecinasadelatimidina, unaenzimavricaquecatalizalafosforilacininicialdelfrmaco. 2.Larespuesta esC.Eloseltamivir, uninhibidor delaneuraminidasa, porvaoral(unavezal da)esefectivo enlaprevencin delainfluenzatiposAyB.Elzanamivir,otroinhibidorde laneuraminidasa, tambin esefectivo.Laamantadinaseutilizaparalaprofilaxisyeltrata mientodelainfluenzaA,peronoesefectivacontralainfluenzaB.Elfoscarnetyelvalaci clovirseutilizaneninfecciones porherpes.Elusoclnicodelaribavirinaincluyeelmanejo deinfeccionesporelvirussincitialrespiratorio(VSR) ysuusoadjuntoconelinterfernalfa enlahepatitisC. 3.LarespuestaesC.Elfluconazoloralseusaenlaprofilaxisysupresindelameningitis por criptococoytambinesefectivo paraeltratamientoacortoplazodecasosleves.Laadmi nistracin intratecaldeanfotericina Bnoesobligatoriaenlameningitis porcriptococos. Laflucitosinatieneefectos sinrgicosconlaanfotericinaB,peronoseempleacomo mo noterapia,puessecreamuy rpidoresistencia alfrmaco. Elketoconazol notiene efecto contra Cryptococcusneoformans.Laactividad antifngica delaterbinafina selimita alos dermatfitos. 4.Larespuesta esD.Tanto losantihistamnicos, como losglucocorticoides, losantiinflama torios noesteroideos (AINE)ylameperidina, seusan confrecuencia para disminuir los efectostxicosrelacionadosconlainfusindeanfotericinaB.stosincluyencefalea,esca lofros,fiebre,temblor, hipotensin,nuseayvmito.Ningunodeestosfrmacosprotege delanefrotoxicidad, loquelimita ladosis, pero laincidencia ygravedad delamisma se reduceconelusodefrmulasliposmicasdelaanfotericinaB. 5.Larespuesta esC.Elritonavircausa muchas interacciones farmacolgicas porsusefectos inhibidoresenlasenzimashepticasmetabolizadorasdefrmacos.EnpacientesconSIDA, lassulfonamidaspueden causarhemlisissihay deficienciadeG6PD. Lahematotoxicidad delazidovudinapuedehacer queserequieratransfusinsangunea.Laginecomastiaesun efecto adverso del ketoconazol por suinhibicindelasntesisdehormonas gonadales.El frmacoantiVIH queconmsprobabilidadcausapancreatitisesladidanosina. 6.Larespuesta esD.Lapentamidinaolaprimaquina conclindamicinasonefectivos enla profilaxisyeneltratamientodeinfeccionespor Pneumocystiscarinii. 7.LarespuestaesC.Elmetronidazol eselfrmaco deeleccinparaeltratamiento delaami biasisyotras infeccionesextraintestinales por Entamoebahistolytica.Seusajunto conun amebicida luminarcomo eldiloxanido. Elpamoato depirantel seusaparalasuncinarias ylasascariasis. 8.LarespuestaesB.Aunquelamefloquina(semanal)seempleaconfrecuenciaenlaprofilaxis delpaludismoenregionesenlasqueesendmica laresistenciaacloroquina, ladoxiciclina (diaria) tambin esefectiva. Lastetraciclinas nosonconfiablescomo profilcticoscontra lasenfermedades detransmisin sexualynoprotegen contrainfecciones porlombriceso contralaenfermedaddelsueo.
CA P T U L O 9
F RMACO S A N TIN EOPL SICO S E IN MUNOF A RMAC O LO GA
I. Quimioterapiaparaelcncer
A.Conceptos 1. Cinticadelciclocelular:losfrmacosespecficosparaelciclocelular(CCS) ac tanenlasclulastumorales durante lamitosisy,porlogeneral,sonespecficosde cadafase(fig.91). Lamayoradelosfrmacoscontraelcncernosonespecficos para elciclo celular (CCNS)ymatan aclulas tumorales durante lasfases dere posoylacclica. 2. Logasesina:losfrmacos antitumoralesdestruyen una proporcinfijadelapo blacin declulas cancergenas,peronounnmeroconstantedeclulas. Una dosis3log asesinadeunfrmaco, reduceelnmero declulascancerosas entres rdenesdemagnitud. 3. Resistencia:losmecanismosqueseconocendelaresistencia delasclulastumo ralesalosfrmacosanticancergenos semuestranenelcuadro91. 4. Toxicidades:losefectostxicosespecficosdecadafrmacosemuestranenelcua dro92.
TOXICIDADDELOSFRMACOSANTINEOPLSICOS
CORRELACIN CLNICA
Las clulas normales con fraccin de crecimiento alta (mdula sea, mucosa gastrointestinal, ovarios y folculos pilosos) son demasiado susceptibles a los efectos citotxicos de los frmacos antineoplsicos. La supresin de la mdula sea sucede con frecuencia con los agentes alquilantes y con los antimetabolitos; la toxicidad limita mucho la dosificacin. La dosificacin del frmaco por lo general se grada para evitar neutropenia o trombocitopenia excesivas (< 500 granulocitos/dl o < 20 000 plaquetas/dl, respectivamente). El empleo de factores estimulantes de colonias disminuye la tasa de infecciones y la necesidad de antibiticos.
B.Agentesalquilantes 1. Mecanismosdeaccin:losagentesalquilantessonfrmacosCCNS. a. Interactanenforma covalenteconlasbasesdeDNA,enparticular enlaposi cinN7delaguanina. b.Lasfunciones delcidonucleico se interrumpenporunincruzada, parea mientoanormaldesusbasesyroturadelacadenadeDNA. 2. Elcisplatinoyelcarboplatinoformanradicaleslibrescitotxicos;seempleanen eltratamientodecncerdevejiga,pulmn, ovarioytestculos. 3. Laciclofosfamidaseactivaporelcitocromo P450(CYP450) enelhgado,pero formaacrolena txicaparalavejiga; seutiliza eneltratamiento delcncerde mamaydeovario,yenellinfomanoHodgkin.
132 132
Captulo9:Frmacosantineoplsicoseinmunofarmacologa 133
Alcaloides de la vinca y taxoles
Bleomicina G2 Sntesis de los componentes necesarios para la mitosis Podofilotoxinas
Diferenciacin
G1 G0 Sntesis Reposo de los componentes necesarios para la sntesis de DNA
S Sntesis de DNA
Antimetabolitos
Figura 9-1. Fases del ciclo celular y frmacos antineoplsicos. Se muestran las fases del ciclo en que las clulas tumorales son susceptibles a un frmaco especfico para el ciclo celular individual (CCS). Los frmacos no especficos para el ciclo celular (CCNS) actan en las clulas tumorales durante su ciclo en la fase de reposo (G0).
Cuadro 9-1. Resistencia a los frmacos antineoplsicos
Mecanismos de resistencia Aumento en la reparacin del DNA Formacin de agentes que atrapan Cambios en las enzimas o en receptores blanco Disminucin de la activacin de profrmacos Formacin de enzimas desactivadas de los frmacos Disminucin de la acumulacin del frmaco por aumento en los transportadores de P-glucoprotena
Frmacos antineoplsicos afectados Agentes alquilantes Agentes alquilantes Etopsido, hormonas gonadales, metotrexato, vincristina, vinblastina 6-Mercaptopurina, 5-fluorouracilo Antimetabolitos de las purinas y las pirimidinas Agentes alquilantes, dactinomicina, metotrexato
Cuadro 9-2. Efectos txicos de los frmacos antineoplsicos Frmaco Bleomicina1 Cisplatino1 Ciclofosfamida Doxorrubicina y daunorrubicina Metotrexato (MTX) Vincristina1 Toxicidades especficas Fibrosis pulmonar, fiebre, endurecimiento de la piel y mpulas, anafilaxis Nefrotoxicidad, neuropatas acstica y perifrica Cistitis hemorrgica, el mesna es protector (atrapa a la acrolena); la ifosfamida es similar a la ciclofosfamida Cardiomiopata (p. ej., insuficiencia cardiaca tarda), el dexrazoxano es protector (disminuye la formacin de radicales libres); las formas liposomales son menos txicas Mielosupresin (utilice rescates de leucovorn) y mucositis; cristaluria; la toxicidad aumenta con frmacos que desplazan al MTX de las protenas plasmticas (p. ej., salicilatos, sulfonamidas) Neuropata perifrica (autonmica, motora y sensorial); la vinblastina es menos neurotxica; el paclitaxel tambin causa neuropata sensorial
1 Frmacos
que respetan la mdula sea.
4. Lasnitrosoureas(carmustinaylomustina)sondemasiado liposolubles ypene tranenelCNS;seutilizanjuntasenlostumorescerebrales. 5. Laprocarbazinaforma radicaleslibres;seempleaeneltratamientodellinfomade Hodgkin,peropuedecausarleucemia. C.Antimetabolitos 1. Mecanismosdeaccin:losantimetabolitos sonfrmacosCCS. a. Suestructuraesparecidaalaquepresentanloscompuestosendgenos. b.Susefectos antineoplsicoseinmunosupresores sedebenalainterferencia con lafuncin metablica delcidoflico,laspurinasylaspirimidinas. 2.Elmetotrexato (MTX)esunanlogodelcidoflicoqueinhibealadihidrofola torreductasayaotrasenzimasdelmetabolismo delcidoflico. a. Seusa(porvaoraleintravenosa)enlasleucemiasagudas,elcncerdemamay loslinfomasnoHodgkinydeclulasT. b.Elcidofolnico(leucovorn)seemplea para revertir losefectos txicos del MTX;serequierehidratacincompleta paraevitarlacristaluria. 3. Lamercaptopurina(6MP)inhibe elmetabolismo delaspurinas despus desu activacinporlahipoxantinaguaninafosforribosiltransferasa(HGPRT). a. LasclulasconresistenciapuedennotenerHGPRT. b.La6MPseutilizaprincipalmente enesquemas paralaleucemiaaguda. 4. Lacitarabina(AraC)seactivaconlascinasasdelasclulastumorales yformaun nucletidoqueinhibeelmetabolismodelaspirimidinas. a. Lasclulasresistentesesposiblequecarezcandetalescinasas. b.LaAraCseutilizaprincipalmente enesquemas paraeltratamientodelasleu cemiasagudas. 5. Elfluorouracilo(5FU)seactiva formando unmetabolitoqueinhibe altimidi latosintetasayprovocamuertedelasclulastumorales porfaltadetimina. a. Sicambiaestaenzima,puedecrearseresistencia.
Captulo9:Frmacosantineoplsicoseinmunofarmacologa135
b. El5FUseutiliza demanera amplia, principalmente eneltratamiento detu moresslidos.

CORRELACIN CLNICA
MULTIRRESISTENCIAAFRMACOS
El desarrollo de resistencia a mltiples frmacos antineoplsicos puede deberse al aumento de la expresin del gen MDRI que codifica para glucoprotenas de superficie (P-glucoprotenas), participante en el eflujo de frmacos. Estos transportadores de frmacos (no limitados a las clulas cancergenas) emplean ATP para expulsar de la clula a las molculas del frmaco, opuestas a un gradiente de concentracin. El verapamil (un agonista de los canales de calcio) inhibe estos transportadores.
D.Alcaloidesvegetales(frmacosCCS) 1. EletopsidoyeltenipsidoactanalfinaldelafaseSyalprincipiodelafaseG2 inhibiendo lastopoisomerasas. a. Seutilizaneneltratamientodecncerpulmonar(declulaspequeas),deprs tataytesticular. b.Estosagentesocasionanmielosupresin. 2. ElpaclitaxelyeldocetaxelactanenlafaseM,bloqueando eldesacoplamiento delhusomittico. a. Seempleanencnceresdeovarioymamaenetapasavanzadas. b.Ocasionan mielosupresin significativaaunque sedistinguenporprovocarneu ropataperifrica. 3. Lavinblastinaylavincristinaactan enlafaseMbloqueando elacoplamiento delhusomittico. a. Seutilizanampliamente enesquemas combinados paralasleucemiasagudas,el linfomadeHodgkinyotroslinfomas,elsarcomadeKaposi,elneuroblastomay elcncertesticular. b.Lavincristinaesneurotxica. c. Lavinblastinasuprimelamdulasea. E.Antibiticos 1.Lableomicinaesunamezcla glucopptida (CCS)quealteralasfuncionesdelos cidosnucleicosporlaformacinderadicaleslibres. a. Seutilizaenesquemasdetratamiento paraellinfomadeHodgkinyotroslinfo mas,yenloscnceresdeclulasescamosasytesticulares. b.Sedistinguenporproducirtoxicidadpulmonar,engrosamiento delapielyreac cionesdehipersensibilidad. 2.Ladoxorrubicinayladaunorrubicinasonantraciclinas(CCNS)queseintercalan conelDNA,inhibenalastopoisomerasas yformanradicaleslibres. a. Ladoxorrubicina seutilizamucho enloscnceresdemama, endometrial,pul monaryovrico,yenellinfomadeHodgkin. b.Ladaunorrubicinaseutilizaenlasleucemias. c. Causamarcadamielosupresinylacardiotoxicidadlimitaladosificacin. 3. Otrosantibiticosincluyenaladactinomicinayalamitomicina. a. Ladactinomicina(CCNS) inhibelasntesisdeRNAdependientedeDNAyse utilizaeneltratamiento delmelanomayeltumordeWilms. b.Lamitomicinasebiotransformaaunagentealquilantequeseempleaentumo reshipxicos. c. Ambos agentesocasionanmielosupresin.
ELESQUEMAABVDEN LAENFERMEDAD DEHODGKIN

En el tratamiento del cncer es frecuente que la quimioterapia consista en la combinacin de frmacos, ya que aumenta la actividad antitumoral y previene el desarrollo de resistencia. El esquema ABVD incluye doxorrubicina (adriamicina), bleomicina, vinblastina y dacarbazina (un agente alquilante). Este esquema, junto con ciclos de radioterapia ganglionar total, logra hasta 80% de remisin en los estadios III y IV de la enfermedad de Hodgkin. Entre los efectos txicos, que pueden ser graves, se encuentra la alopecia, el malestar gastrointestinal, la neutropenia, la trombocitopenia y probablemente la esterilidad. Adems, es posible que en los pacientes con el esquema ABVD surja toxicidad pulmonar por la bleomicina y cardiomiopata tarda por la doxorrubicina.
CORRELACIN CLNICA
F.Hormonas 1. Losglucocorticoidesincluyenalaprednisona, queseutilizaenesquemascombi nadosparaeltratamientodellinfomadeHodgkinylasleucemias. 2. Lashormonasgonadalesseaplican entratamientos paliativos (muyraros) con andrgenosencnceres dependientes deestrgenosenmujeres, yconestrgenos enelcncerdeprstata. 3.Losantagonistasdelashormonasgonadalesincluyen bloqueadoresdelosrecep toresdeestrgenos(tamoxifenoytoremifeno)ybloqueadoresdereceptoresdeandr genos(flutamida).Seutilizanentumoresquerespondenalashormonas gonadales. 4. Losanlogos delahormonaliberadoradegonadotropinacomprendenalaleu prolidaylanaferelina,disminuyen losniveles dehormona foliculoestimulante (FSH)ydehormonaluteinizante(LH),siseempleandosisconstantes. 5. Losinhibidoresdelaaromatasacomoelanastrozol,inhiben laformacin deestrgenos apartir delaandrostenediona yseempleanencncer demama avanzado. G.Agentesantineoplsicosdiversos 1.Laasparaginasamermaalaasparagina sricayseutilizaenlasleucemias declulas T autotrficas yenlinfomas. Causa sangrado, reacciones dehipersensibilidad y pancreatitis. 2.Losinterferonesincluyenalinterfern ,queseusaenetapastempranas delaleu cemiamieloide crnica,enloscnceresdeclulaspilosasyenloslinfomasdeclulas T.Losinterferonesocasionanmielosupresinyneurotoxicidad. 3. Anticuerposmonoclonales. a. Elgemtuzumabinteracta conelantgeno CD33y seutiliza enleucemias mieloidesCD33 .Sutoxicidadprincipaleslamielosupresingrave. b.Elrituximabinteracta conunaprotena desuperficie delasclulas dellin fomanoHodgkin.Entrelosefectostxicosseencuentralamielosupresinylas reaccionesdehipersensibilidad. c. Eltrastuzumabseutiliza entumores demamaquesobreexpresan laprotena HER2. Entrelosefectostxicosquecreaseencuentraladisfuncincardiaca. d. Elalemtuzumabsedirige contra elantgeno CD52yseemplea eneltrata mientodelaleucemialinfocticacrnica(CLL)delasclulasB. 4. Elimatinibesunaprotena diseadaparainhibiralatirosinacinasaanormalque seproduceporlaalteracinenelcromosoma Philadelphiadelaleucemiamieloide crnica(CML). Entrelosefectostxicosquesurgenporelempleodeestefrmaco estnladiarrea,lasmialgiasylaretencindelquidos.
1 2
Reconocimiento del antgeno
Clulas B y T
SITIO DE ACCIN 1 1 2 3
AGENTE Globulina inmunitaria Rh o(D) Globulina antilinfoctica y anticuerpos celulares monoclonales anti-T Glucocorticoides (p. ej., prednisona) Antibiticos (ciclosporina, sirolimo, tacrolimo) Agentes citotxicos (azatioprina, ciclofosfamida, metotrexato) Inhibidores enzimticos (micofenolato de mofetilo, leflunomida) Agentes anti-TNF- (etanercept, infliximab, talidomida)
Proliferacin
Diferenciacin, sntesis Clulas T o anticuerpo 4 Interaccin 5 Complemento
2 2 2
6 3
Antgeno 6 Dao tisular
Figura 9-2. Sitios de accin de los agentes inmunosupresores.
II. Inmunofarmacologa
A.Conceptos 1. Lamayor parte delosfrmacos inmunosupresoresinterfiere conlaproliferacin declulaslinfoidesB(mediadorasdelainmunidadcelularylaformacindeanti cuerpos)yT(mediadorasdelainmunidadcelular)(fig.92). 2. Losanticuerpos tambin inhiben elreconocimiento deantgenos y,aligual que algunosantibiticos(p.ej.,laciclosporina) tienen efectos inhibidoresenladiferen ciacindelasclulaslinfoides. 3. Losglucocorticoidesinhibenlaproliferacindeloslinfocitos,perotambin prote gencontraloseventosbioqumicos queocasionandaotisular. B.Ciclosporinayfrmacosinmunosupresoresrelacionados 1. Mecanismosdeaccin:laciclosporinaseunealaciclofilina,formandouncom plejoqueinhibealacalcineurina,unafosfatasacitoplasmticaqueactivaafactores detranscripcindelasclulasTyocasiona disminucin enlascitocinascomo la interleucina2yelinterfern .Eltacrolimotieneunaaccinsimilar,peroseune aunaprotenaunidoradeFK(FKBP) parainhibiralacalcineurina.Elsirolimo tambin seunealaFKBP, peroinhibe amTor(unacinasa deprotenas) yoca sionadisminucinenlasntesisdeinterleucinasyglobulinas. 2. Usosclnicos:laciclosporina,elprototipo,eselprincipalfrmaco inmunosupre sorempleado enlostrasplantes derganos ytejidos; eltacrolimo yelsirolimo parecentenereficaciaequivalenteenlamayorpartedelassituaciones. 3. Toxicidades:laciclosporinayeltacrolimocausannefrotoxicidad, neuropataperi fricaehipertensin;elsirolimoproducehiperlipidemia yhematotoxicidad.
C.Otrosfrmacosinmunosupresores 1.Losglucocorticoidesinhibenlaformacin deprostaglandinasyleucotrienos,ydismi nuyenelfactoractivadordeplaquetasyalasinterleucinas(p.ej.,lainterleucina2). a.Lasdosis farmacolgicas seutilizan para producir efectos inmunosupresoresy antiinflamatorios. b.Losglucocorticoidesseaplican enunaamplia variedad deenfermedadesauto inmunitariasycomocomplementosenlostrasplantes. 2. Elmicofenolatodemofetilosuprimelaproliferacin delinfocitosByTporin hibicin deladeshidrogenasa demonofosfato deinosina, evitando laformacin depurinas. a. Seutilizacomo frmaco principalenlostrasplantes. b.Disminuye losrequerimientos deciclosporina(ylanefrotoxicidad)siseemplea juntoconotrofrmaco. 3. Laazatioprina forma mercaptopurinaque,despusdebioactivarse,inhibe lasn tesisdepurinas. a. Seusaprincipalmente enenfermedadesautoinmunitarias. b.Sutoxicidadproducemielosupresin. 4. Eletanerceptesunaforma recombinante delreceptor para elfactor denecrosis tumoral(TNF)queseunealTNF,evitandosuaccin. a. Seutilizaenlaartritisreumatoide. b.Entre losefectostxicosqueproduceseencuentranreaccionesdehipersensibi lidadeinfecciones. 5. Laleflunomidadisminuye lasntesisderibonucletidosenloslinfocitos,yaque inhibealadeshidrogenasadecidodihidroortico. a.Seempleaenlaartritisreumatoide. b.Entrelosefectos txicos quecreaseencuentran laalopecia, elexantema yla hepatotoxicidad. 6. LatalidomidasuprimelaactividaddelTNF. a.Seutiliza enellupuseritematoso generalizadoyparaeltratamiento delceras aftosasyelsndromededesgasteenpacientesconSIDA. b.Latalidomidaesmuyteratognica. RINITISALRGICA
Los frmacos que se emplean en esta condicin, mediada por inmunoglobulina E (IgE), pueden inhibir la liberacin del mediador en los mastocitos, interferir con las acciones del mediador en las clulas blanco o proteger los tejidos blanco de las respuestas inflamatorias y vasculares. Entre los frmacos que se utilizan con ms frecuencia se encuentran los antihistamnicos, los simpatomimticos (descongestionantes y broncodilatadores) y los glucocorticoides. Los estabilizadores de los mastocitos y los bloqueadores inhalables de receptores muscarnicos, tambin tienen un papel en el tratamiento de algunos pacientes. La inmunoterapia (inyeccin de alergnicos por largo tiempo) es efectiva en pacientes que responden poco a los medicamentos y no pueden evitar estar en contacto con los alergenos.
CORRELACIN CLNICA
D.Anticuerpos 1. Laglobulinaantilinfoctica(ALG)esunanticuerpo equino quebloquea lain munidad celularyseemplea parasuprimirelrechazoeneltrasplantederganos. Como reaccionesfarmacolgicasproduceenfermedad delsueroyvasculitis. 2. LaglobulinainmunitariaRh0(D)(Rh0GAM)contiene anticuerpos contra los antgenos Rh0(D)deloseritrocitos yseaplica enmujeres embarazadas Rh0(D)
Captulo9:Frmacosantineoplsicoseinmunofarmacologa139
Cuadro 9-3. Citocinas recombinantes y sus usos clnicos Agente Aldesleucina (interleucina-2) Eritropoyetina Filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos) Interfern- Interfern- Interfern- Oprelvekin (interleucina-11) Sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos) Trombopoyetina Usos clnicos Carcinoma de clulas renales, melanoma metastsico Anemias (especialmente en la insuficiencia renal) Recuperacin de la mdula sea Hepatitis B y C, sarcoma de Kaposi, leucemias, melanoma maligno Esclerosis mltiple Enfermedades granulomatosas crnicas Trombocitopenia Recuperacin de la mdula sea Trombocitopenia
negativas alnacimiento desuhijoRh0(D)positivo para prevenir laenfermedad hemolticadelrecinnacidoenlossiguientesembarazos. 3. Seutilizandiversosanticuerposmonoclonales(MAbs)enlasquimioterapias para elcncer. a. Elabciximab,unMAbs queseunealreceptor delaglucoprotena IIIb/IIa, se empleacomoagenteantiplaquetario. b.Eldaclizumabesunbloqueador delosreceptores deinterleucina 2yseusa comocomplemento duranteeltrasplanterenal.Elbasiliximabessimilar. c. EnlaenfermedaddeCrohnyenlaartritisreumatoide, elinfliximab neutraliza elfactordenecrosistumoral. d. Elpalivizumabinteracta conuncomponente proteico delvirus sincitial res piratorio (RSV)queseutiliza enforma profilctica yeneltratamiento dela infeccin. E.Inmunomoduladores 1. Muchascitocinasylinfocinas modulan lasrespuestasinmunitariasy/olasinflama torias,incluyendoalosinterferones, lasinterleucinas ylosfactoresestimulantesde colonias. 2. Atravsdelatecnologaderecombinacin deDNA,sehanlogradoproducir al gunosdeestoscompuestosnaturalesparaemplearloscomo agentesfarmacolgicos (cuadro93). F.Alergiasafrmacos 1. Lasreaccionesalrgicasalosfrmacospueden clasificarseenlostiposIaIV. 2. Seresumenenelcuadro94.
Cuadro 9-4. Reacciones alrgicas a los frmacos Tipo Tipo I (inmediata); Iiberacin mediada por lgE de mediadores inflamatorios Tipo II (autoinmunitaria); lisis celular dependiente de lgG o IgM de complemento Tipo III; multisistmica, anticuerpos IgG o IgM fijadores de complemento Tipo IV; reacciones en la piel mediadas por clulas Reaccin y frmacos causantes Anafilaxis, angioedema, urticaria; ocasionados por varios frmacos, especialmente penicilinas y sulfonamidas Agranulocitosis (por clozapina), lupus inducido por frmacos (por procainamida), anemia hemoltica (por metildopa), prpura trombocitopnica (por quinidina) Enfermedad del suero y vasculitis (por penicilinas, sulfonamidas, fenitona, yodo); sndrome de Stevens-Johnson (por sulfonamidas y lamotrigina) Dermatitis de contacto (por neomicina)
PROBLEMASCLNICOS Despus deunaoperacin quirrgica porcncer mamario, unamujer de46aos recibe un ciclo dequimioterapia conunesquema queincluye ciclofosfamida, metotrexato, fluoroura ciloytamoxifeno.
1.Cul delossiguientes compuestos protege aesta paciente delacistitis hemorrgica, un efectotxicofrecuentequesurgeconlaciclofosfamida? A.Aldesleucina. B.Dexrazoxano. C.cidofolnico. D.Mesna. E.VitaminaB6. 2.Silasclulas tumorales responsablesdelcncer mamario enesta paciente tienen una va riedad resistente a frmacos delasintetasa detimidilato, cul(es) componente(s)del esquemapropuestoespocoprobablequetenga(n)actividadanticancerosa? A.Ciclofosfamida. B.Fluorouracilo. C.Metotrexato. D.Tamoxifeno. E.Todoslosanteriores.
3.Culdelossiguientes frmacos paraelcncer esespecfico delciclocelular (CCS)y causareaccionesdehipersensibilidad,cambiosenlapielyfibrosispulmonar? A.Bleomicina. B.Busulfn. C.Cisplatino. D.Metotrexato. E.Vincristina. Unvarn de35aosquerecibe tratamiento dequimioterapia para cncer testicular, tiene debilidadmuscularquesemanifiesta pordificultadparapararsesiseencuentra sentado.Tam binpresentaestreimiento. 4.Siesteproblema sedebeaalgn frmaco, culdelossiguientes frmacos paraelcncer eselresponsablemsprobable? A.Bleomicina. B.Flutamida. C.Leuprolida. D.Paclitaxel. E.Vincristina. Unpacienteconartritisreumatoide presentatuberculosispocodespusdequeempiezaeltra tamientoconunnuevofrmacoqueactainterfiriendoconelfactordenecrosistumoral.
5.Conculdelossiguientesseestartratandoelpaciente? A.Aldesleucina. B.Infliximab. C.Leflunomida. D.Micofenolatodemofetilo. E.Trastuzumab. Antesdeltrasplantedemdulaseasetrataaunpacienteconglobulinaantilinfoctica(ALG). Presentaerupcioneseritematosas enlapiel,fiebre,linfadenopatas yartralgias,queparecen ser reaccionessecundariasalfrmaco.
6.Culdelassiguientesafirmacioneseslamsprecisaconrespectoalcaso? A.Loscorticoesteroidesintensificanestossntomas. B.Debeadministrarseepinefrinainmediatamente. C.Laglobulinaantilinfocticacausafrecuentesreaccionesautoinmunitarias tipoII. D.Elpacientepresentaenfermedaddelsuero. E.staesunaalergiatipoIValfrmaco. 7.Culdelossiguientes agentes esefectivo paraprevenir elrechazoeneltrasplantederga nosyesmucho menostxicoquelosantibiticosinmunosupresoresolosglucocorticoides? A.Azatioprina. B.Ciclofosfamida.
C.Micofenolatodemofetilo. D.Rituximab. E.Tacrolimo. Ellupus inducido porfrmacos difiere dellupus eritematoso generalizado(SLE) porque no tiene tendencia por algn gnero, por supoca frecuencia desntomas renales yneurolgicos graves,yporlareversibilidaddelossntomassisesuspendeelfrmaco.
8.Elusodeculdelossiguientes,seharelacionadoconellupusinducido porfrmacos? A.Hidralazina. B.Metildopa. C.Procainamida. D.Quinidina. E.Todoslosanteriores.
RESPUESTAS
1.LarespuestaesD.Elmesna(mercaptoetanesulfonato)formauncomplejoconlaacrolena, elmetabolito delaciclofosfamidaqueproducetoxicidadenlavejigaurinaria.Laaldesleu cina esunaforma recombinante deinterleucina2; eldexrazoxano bloquea laformacin deradicaleslibresresponsablesdelacardiotoxicidaddeladoxorrubicina; elcidofolnico seutilizapararevertirlatoxicidad delmetotrexato; lavitamina B6 protege delaneurotoxi cidadperifricaporisoniazida. 2.Larespuesta esB.Elfluorouracilo(5FU) sebiotransforma enmonofosfato de5fluoro desoxiuridina(5FdUMP) queinhibe alasintasa detimidilato ycausa lamuerte celular porfaltadetimina.Unmecanismo deresistenciaal5FU eselcambiodelgenquecodifica paralasintasadetimidilato,locualocasionaaumento enlasntesisdelaenzimaodismi nucinensusensibilidadalainhibicinporel5FdUMP. 3.Larespuesta esA. Ladisfuncin pulmonar sepresenta conmuypocos frmacos anti neoplsicos.Lableomicina esfrecuentequeserelacioneconlafibrosispulmonar.Tambin elbusulfnocasiona dermatotoxicidad ydisfuncin pulmonar.Sinembargo,elbusulfn noesespecficoparaciclocelular(CCNS)y,comparadoconlableomicina,seusasloen forma ocasional. Ninguno delosotros frmacos listados, quesonespecficos delciclo celular(CCS), causadisfuncinpulmonar.
4.LarespuestaesE.Losalcaloidesdelavincasoncomponentes bienaceptadosenlosesque masdequimioterapias curativasparaelcncer testicular.Lavincristinaocasiona neuropa taautnoma ymotoraconestreimientoydebilidadmuscular.Elcisplatino(nolistado) tambinesuncomponente delosesquemasqueseutilizanenelcncertesticularyprovoca neuropata sensorial, e incluso sordera. Elpaclitaxel produce principalmente neuropata sensorialyseusaeneltratamientodeloscnceresdemamaydeovarioavanzados. 5.Larespuesta esB.Elinfliximab yeletanercept (nolistados) interfieren conlaactividad delfactor denecrosis tumoral (TNF).Suusoenlaartritisreumatoide (RA)serelaciona
conaumentodelastasasdeinfecciones.LaleflunomidatambinseutilizaenlaRA,pero inhibelasntesisderibonucletidosynotieneefectoalgunosobreelTNF.
6.LarespuestaesD.Lossntomassondelaenfermedad delsuero,unareaccintipoIIIafr macosqueserelacionaconlaexposicinamuchosmedicamentos, incluyendoanticuerpos extraoscomolaglobulinaantilinfoctica(ALG). Lossntomasdisminuyen lentamente si sequitaelagente extraoy,porlogeneral,mejoran concorticosteroides.Laepinefrinase empleaenreaccionesalrgicastipoI(p.ej.,enanafilaxis).ElusodeALG, enlaclnica,no sevinculaconreaccionestipoIIniIV. 7.Larespuesta esC.Elmicofenolatodemofetiloesuninmunosupresor efectivo eneltras plantederganosyslotienealgunosefectossecundarios,como malestargastrointestinal. Aunque tambin seutilizan losantimetabolitos (p.ej.,azatioprina) ylosfrmacos cito txicos(ciclofosfamida) paraevitarelrechazo,stosproducen hematotoxicidad grave.Los efectos txicosdeltacrolimo, aligualque losdelaciclosporina,sonladisfuncin renaly laneuropataperifrica. 8.Larespuesta esE.Ellupusinducido por frmacos(una reaccin tipo II)tambindifiere delSLEporquenoexistehipocomplementemia nianticuerposcontraelDNAnativo.
CA P T U L O 1 0
TOX ICO LO GA
I. Introduccin
A.Conceptos 1. Latoxicologaeslarama delafarmacologa queestudia losefectosadversosde losqumicosenlossistemasbiolgicos. 2. Latoxicologaclnicaseocupadelosefectosadversosdelosagentesfarmacolgi cosydelaspruebasdetoxicidadparafrmacosnuevos. 3. Latoxicologa tambin seocupa delaidentificacin yelmanejo deriesgosam bientalesy ocupacionalespor qumicos,comoloscontaminantesareos, los qumicosutilizadosenlaagricultura,losproductos dedesechodelaindustriaqu micaylosmetalespesados. B.Pruebasdetoxicidaddemedicamentosnuevos 1. LaAdministracindeAlimentosyFrmacos,deEstadosUnidos(FDA) exigeque losmedicamentosnuevos quesequieren utilizar enformasistmica crnica en humanos pasen porestudios detoxicidad aguda ycrnica enanimales (estudios preclnicosenanimales). 2. Laprueba detoxicidad (endosespecies animales) porlogeneral incluye lavalo racindelosefectos farmacolgicos enlasangreyenlasfunciones cardiovascular, heptica,pulmonaryrenal. 3. Serequierenexmenes macroscpicos ehistopatolgicosdelostejidos,ypruebas delosefectossobrelasfunciones reproductivasysupotencialcarcinognico.
II. Qumicosambientales
A.Contaminantesareos 1. Loscontaminantesareos industriales comoelmonxido decarbono (50%),los xidos denitrgeno y sulfuro (25%),loshidrocarburos(13%)y laspartculas (12%) sonfactoresquecontribuyenalasenfermedades cardiopulmonares. 2. Elmonxidodecarbono(CO)esungasinodoroysincolorquecompite conel oxgenoensuuninalahemoglobina,causandohipoxiatisular. a.Lossntomas porexposicinvaran desdecefalea ymalestar hastaconfusin mental,taquicardia,sncope,acidosis,comayataques. b.Lamayor partedelosenvenenamientosporCOlosprovocan losgasesquese expulsanporlosescapesdelosautomvilesyloscalentadoresambientales. c. Elmanejoincluyeelretirodelafuenteyelusodeoxgenopuro;enlaintoxica cingravepuedeemplearseoxgenohiperbrico. 3. Eldixidodesulfuro(delacombustindecombustiblefsil)esunirritantecon juntivalybronquial;eldixidodenitrgeno (formadoapartirdeincendiosydel
144 144
Captulo10:Toxicologa 145
humoqueescapadelossilosdelasgranjas)formaunamembrana mucosairritante quepuedeproduciredema pulmonar. 4. Loshidrocarburosseutilizanconfrecuenciacomosolventesindustriales(p.ej.,el benceno,eltetraclorurodecarbono,eltetracloroetilenoyeltolueno). a. Laexposicinaellospor corto tiempo provoca depresin delsistema nervioso central(CNS). b.Laexposicinportiempo prolongado ocasiona hematotoxicidad (p.ej.,porel benceno),nefrotoxicidadyhepatotoxicidad. c. Loshidrocarburos clorinados tambin soncontaminantes ambientales (p.ej., elDDT).
CIANUROEN ELHUMO
CORRELACIN CLNICA
El cianuro ocasiona morbimortalidad relacionada con la inhalacin de humo de incendios en lugares cerrados. Muchos compuestos producen gas de cianuro cuando combustionan, tal es el caso de los plsticos caseros y el poliuretano. Si se sospecha de intoxicacin por cianuro, debe protegerse la va area con oxgeno al 100% e iniciar de inmediato tratamiento con antdoto de nitrito de sodio. Tambin puede requerirse bicarbonato para la acidosis y anticonvulsivos para manejarla. El nitrito de sodio convierte la hemoglobina en metahemoglobina, que tiene una alta afinidad con el cianuro y as se forma cianometahemoglobina, y se evita la unin del cianuro a la oxidasa de los citocromos.
B.Contaminantesambientales 1. Dioxinas:lasdioxinaspoliclorinadassonproductos sobrantes delaindustria qumicaresistentesaladegradacinambiental. a. Enestudiosenanimalessehaencontrado quelasdioxinasocasionan mltiples toxicidadessistmicasysoncarcingenasyteratognicas. b.Lasdioxinas producen dermatotoxicidadenhumanos ylaexposicin alargo plazopuedesercarcinognica (porejemplo, aniveldelmar). 2. Bifenilospoliclorinados(PCB):seutilizanenlosequiposelctricos,sonresisten tesaladegradacinyseacumulanatravsdelacadenaalimenticia. a. Entrabajadores delaindustriaqumica expuestosaPCBsehapresentadoder matotoxicidad. b.Sesospechaqueocasionancambiosenlafuncinhepticayelmetabolismode lpidos.
III.Qumicosdelaagricultura
A.Insecticidas 1. Inhibidoresdelacolinesterasa:loscarbamatos (p.ej.,carbaril)ylosorganofos forados(p.ej.,malatin)seutilizanmuchocomo insecticidasagrcolas.Lossnto masysignosdelaintoxicacin(vaselanemotecnia DUMBBELSS enelcuadro 103)setratanconatropinaypralidoxima(2PAM), unagente reactivante delas enzimas.Encasodeexposicinagasesneurotxicos (p.ej.,sarn)queinactivan la acetilcolinesterasa,elmanejoesigualalanterior. 2.Botnicos: lospiretrumsproducen neurotoxicidad;lanicotinaactivalosrecepto resNenmltiplessitios;losrotenones sonirritantesgastrointestinalesydelapiel. 3. Hidrocarburosclorinados:eldiclorodifeniltricloroetano (DDT)ylosinsecti cidas relacionados sonresistentes aladegradacinambiental yseacumulanenla cadenaalimenticia.
Cuadro 10-1. Toxicidades de los metales pesados Metal Fuentes Signos y sntomas Agudos: malestar gastrointestinal agudo, aliento a ajo heces con aspecto de agua de arroz Crnicos: alopecia, anemia, carcinognicos Agudos (principalmente en nios): malestar gastrointestinal grave, gastroenteritis necrotizante con hematemesis, diarrea sanguinolenta, estado de choque y coma Agudos: nusea y vmito, malestar general, temblor, tinnitus, parestesias, encefalopata Crnicos: anemia, neuropata (mueca cada), nefropata, retraso mental e infertilidad Agudos (inhalacin de vapor): dolor torcico, disnea, neumonitis Agudos (sales): malestar gastrointestinal, sangrado, estado de choque, falla renal
Arsnico Insecticidas, pesticidas, preservativos de madera combustibles de fsiles Hierro Medicinales, suplementos prenatales Chispas de pintura, agua entubada, productos herbolarios, utensilios de cocina
Plomo
Mercurio Elemental en los instrumentos; existen sales en las amalgamas, las bateras, los tintes, los electroplatos y la fotografa
a. SeusanpocoenEstadosUnidos. b.Enanimales,elDDTesembriotxicoycancergeno. c. Enhumanos,sepresentaneurotoxicidadconexposicinaguda. B.Herbicidas 1.Paraquat:esteagente,queseutilizamucho,causatoxicidadgastrointestinalagudasi seingiere(3a5ml)yfibrosispulmonarretardada.Noexisteunantdotoespecfico. 2. cidosfenoxiacticos:laexposicin adosis altas enaerosoles causa hipotona y coma;laexposicinalargoplazopuedeaumentar elriesgodecncer.
IV. Metalespesados
A. Losefectostxicosdelosmetalespesadosvaran,peroresultandesuinteraccin conlosgrupossulfhidrlicosdelasprotenas(cuadro 101). B. Losagentesquelantesqueinteractanconlosmetalespesados,yloscomplejosque seforman,seeliminanmuyrpido(cuadro102).
ENVENENAMIENTOPORPLOMO
CORRELACIN CLNICA
La ingesta de fragmentos de pintura con plomo (pica) por nios pequeos causa anemia, irritacin gastrointestinal, retraso en el crecimiento, alteraciones neurocognoscitivas y posible encefalopata. La intoxicacin por plomo, adquirida por va oral, se presenta con ms frecuencia en nios que viven en casas construidas antes de 1950. El presunto diagnstico de envenenamiento por plomo puede confirmarse si se encuentran niveles sanguneos mayores a 20 g/dl. El manejo incluye retirar la fuente (si es posible) y el uso de succmero oral, un agente quelante.
Cuadro 10-2. Agentes quelantes
Quelante Deferoxamina
Uso clnico Envenenamiento por hierro Envenenamiento por arsnico, plomo y mercurio Envenenamiento por plomo Envenenamiento por cobre o enfermedad de Wilson Envenenamiento por plomo
Toxicidades Hipotensin si se administra rpidamente por va intravenosa; en el tratamiento por largo plazo, produce toxicidad pulmonar y neuronal Estimulacin cardiovascular, malestar gastrointestinal y trombocitopenia Potencialmente nefrotxico Enfermedad autoinmunitaria, reacciones de hipersensibilidad y nefrotoxicidad Malestar gastrointestinal, exantema, efectos en el CNS
Dimercaprol EDTA1 Penicilamina Succmero
1 cido
etilenediaminotetraactico.
V. Manejodelenvenenamiento
A.Mantenimientodelasfuncionesvitales 1. Elmantenimientodelasfunciones vitalesincluye elABCD:Vasareas(Airways, abiertas yprotegidas), Respiracin(Breathing,ventilacin efectiva),Circulacin (apoyocirculatorioycorreccindearritmias)yDextrosa. 2. Sisesospechadealcoholismo,sedebe tratarcontiamina;ysiseapreciaunaso bredosisdeopioides,semanejaconnaloxona. B.Identificacindelveneno 1. Laacidosisinducidaporfrmacos(aumento delabrecha aninica) sepresenta enlatoxicidadporalcoholes,aspirina,hierro,isoniazidayverapamil. 2. La hiperpotasemiapuedeindicarenvenenamientoporbloqueadoresbeta,di goxina,fluoruroylitio;lahipopotasemialacausaunasobredosisdeagonistasde losreceptores adrenrgicos, metilxantinasylamayorpartedelosdiurticos. 3.Muchas drogasocasionan sndromescaractersticos, sihaysobredosis(cuadro103). C.Eliminacin 1. Enlaingesta oraldemuchasdelasdrogaspuede utilizarseellavadogstricocon osincarbnactivado. 2. Ladiuresisalcalinaremueve barbitricos,florysalicilatos;ladiuresiscidare mueveaanfetamina,nicotinayfenciclidina. 3. Lahemodilisisremuevemuchosfrmacos,incluyendoalacetaminofn, losalco holes,ellitio,laquinidina, lossalicilatosylateofilina. D.Antdotos 1. Slopocosvenenostienenunantdotoespecfico. 2. Elcuadro104 listalosantdotosparaalgunosagentestxicos.
Cuadro 10-3. Sndromes por intoxicaciones Grupo farmacolgico Inhibidores de la acetilcolinesterasa Signos y sntomas Diarrea, miccin, miosis, broncoconstriccin, bradicardia, excitacin, lagrimeo, sudoracin, salivacin (nemotecnia DUMBBELSS) Hipertermia, piel seca y caliente, midriasis, taquicardia, hipertensin, disminucin de los ruidos intestinales, delirio, convulsiones Agitacin, ansiedad, midriasis, taquicardia, piel tibia y hmeda, hipertensin, hipertermia, ataques, aumento del tono muscular Sedacin, bradicardia, pupilas puntiformes, hipotensin, hipoventilacin, piel fra, flacidez muscular Confusin, letargo, hiperventilacin, hipertermia, deshidratacin, hipopotasemia, acidosis con brecha aninica, ataques Letargo, nistagmo, disminucin del tono muscular, hipoventilacin, hipotermia, coma Efectos antimuscarnicos (vase antes), las 3 ces de coma, convulsiones y cardiotoxicidad Intervenciones Apoyo de la respiracin; tratar con atropina + pralidoxima; descontaminar Controlar la hipertermia; tratar con fisostigmina
Antimuscarnicos
Estimulantes del CNS
Controlar los ataques, la hipertensin y la hipertermia
Opioides
Apoyo de las vas areas y respiracin; tratar con naloxona Corregir la acidosis, los lquidos y los electrlitos; aumentar la eliminacin con la diuresis alcalina o la hemodilisis Apoyo ventilatorio y respiratorio flumazenil si se sospecha de intoxicacin por benzodiazepinas Controlar las convulsiones y la hipertermia, utilizar bicarbonato para corregir la acidosis y la cardiotoxicidad
Salicilatos
Sedantes-hipnticos
Antidepresivos tricclicos
HEPATOTOXICIDADPORACETAMINOFN
Con altas dosis, cuando las vas metablicas normales se saturan, el acetaminofn se convierte en un metabolito potencialmente txico que se activa por el glutatin. Si se reduce el glutatin (en la sobredosis), el metabolito txico interacta con las clulas hepticas y produce necrosis centrilobulillar. Se aplica el antdoto acetilcistena por diferentes mecanismos para aumentar el glutatin, que interacta directo inhibiendo la formacin de metabolitos txicos. En un adulto, surge hepatotoxicidad aun con dosis menores de 12 g de acetaminofn, una dosis equivalente a 24 tabletas habituales.
CORRELACIN CLNICA
Cuadro 10-4. Antdotos especficos
Antdoto Acetilcistena Atropina + pralidoxima Fab inmunitario de digoxina Etanol o fomepizol1 Flumazenil Naloxona Oxgeno Fisostigmina Carbn activado
Agente txico Acetaminofn Inhibidores de la acetilcolinesterasa, incluyendo insecticidas Digoxina Etilenglicol, metanol Benzodiazepinas, zolpidem, zalepln Herona, morfina y otros analgsicos opioides Monxido de carbono Bloqueadores muscarnicos Los envenenamientos por va oral, excepto de hierro, cianuro, litio, solventes cidos y corrosivos
1 Inhibidores
de la deshidrogenasa de alcohol.
PROBLEMASCLNICOS Dosnios pequeos encerrados enlaparte trasera deuna camioneta vieja llegan alasala de urgencias deunhospital. Segnsupadre, ungranjero, losnios (hasta entonces sanos) se enfermaron durante unviajede5hconunclima fro,presentando malestar gastrointestinal, cefaleaymareo.Selesencuentra,enelmomento, letrgicos,conaumentodelatemperatura corporalyvenasretinalesenrojecidas cuando selesexaminan losojos.Elmdicodelasalade urgenciaslestoma sangreparaestudiosdelaboratorio.
1.Siestosniospresentantoxicidadporalgnfrmaco oqumico, culeselagentecausal msprobable? A.Uninhibidordelaacetilcolinesterasaorganofosfatada. B.Monxidodecarbono. C.Etilenglicol(anticongelante). D.cidohidrocinico. E.Dixidodesulfuro.
2.Cul delassiguientes afirmaciones eslamsprecisa acerca delenvenenamiento quese presentaenestosnios? A.Lapielrojocerezasepresentaen80%delospacientesconestetipodeenvenena miento. B.Lainhalacin dehumodelosincendios eslacausamscomnenestetipode envenenamiento. C.Elmanejoincluyeelusodeatropinaypralidoxima. D.Puedepresentarseisquemiamiocrdicaporinteraccindelcompuestotxicoconla mioglobina. E.Nodebeadministrarseoxgenoantesdelanlisissricodenivelesdecarboxihemo globina.
3.Culdelossiguientes tiene menos probabilidaddeserimportante enelmanejo deuna reaccintxicaalametilenedioximetanfetamina(MDMA, xtasis)? A.Antipirticosparadisminuirlatemperaturacorporal. B.Usodebenzodiazepinas. C.Descontaminacinconcarbonoactivado. D.Bolsasdehielo. E.Usodelquidosyfurosemida,sihayrabdomilisis. 4.Lafenciclidina, unadroga delaqueseabusa confrecuencia, esuncompuesto bsico dbil.Porculdelassiguientes razones,porlogeneral,noestillaacidificacin urinaria sihayintoxicacingrave? A.ElpHsanguneoseelevasihaysobredosisdefenciclidina. B.Sihayrabdomilisis,laacidificacinaumentarlanefrotoxicidad. C.Interfiereconlaspropiedades antiataque delasbenzodiazepinas. D.Lafenciclidinaesunaaminacuaternaria. E.ElpKadelafenciclidinaesdemasiadobajocomoparaqueocurralaionizacin. 5.Culdelassiguientes frasesesprecisaencasosdeenvenenamiento porunasobredosisde salicilatos? A.Laacidificacinurinariaaumenta laeliminacindesalicilatos. B.Ladepresindelimpulsorespiratorioesunsignotempranodelsalicilismo. C.Laingestade20mg/kgserelacionaconintoxicacingrave. D.Latasademortalidadenelenvenenamiento porsalicilatoesmayora5%. E.Lossalicilatosseeliminanconefectividadmediantelahemodilisis. Unniollega aunasala deurgencias porque ingiri unacantidad desconocida deraticida. Entre lossignosysntomaspresentamalestar gastrointestinalintenso, vmitos, diarreayheces conaspectodeaguadearroz.Sualientohueleaajo.
6.Culeselagentemsprobabledelsndrometxico delnio? A.Arsnico. B.Cianuro.
C.Malatin. D.Paraquat. E.Rotenona. 7.Despus deingerirunos hongos, uncampista hambriento sepone rojocomo unbeta bel,seco como unhuesoyciegocomo unmurcilago.Junto con culdelossiguientes, debedarsetratamientodeapoyo? A.Atropina. B.Flumazenil. C.Naloxona. D.Fisostigmina. E.Pralidoxima. Sellevaalhospitalaunniode3aosporhaberingeridotabletasdemultivitaminasprenata lesquetomaba sumadre. Presentagastroenteritis intensacondiarreasanguinolenta. Seinicia irrigacin intestinal parasacarlaspldorasnoabsorbidasyseaplicanmedidasdeapoyoparael sangradogastrointestinal,laacidosisyelestadodechoque.
8.Culdelossiguientesantdotosdebeadministrarsedemanerasistemticaenestenio? A.Acetilcistena. B.Carbnactivado. C.Deferoxamina. D.Fomepizol. E.Succmero.
RESPUESTAS
1.Larespuesta esB.Lossntomasycircunstanciassugierenquelosniospresentan envene namiento porinhalar monxido decarbono (CO)queseexpulsapor elescapedelauto mvil. Losniosqueviajanenlapartetraseradecamionetasencerradassonespecialmente vulnerables. Lahipoxiatisularsucede porquelaafinidadquetiene elCOporlahemoglobi na(Hb)es200vecesmayorqueladeloxgeno.Enelexamen ocular,lapresenciadevenas retinianas enrojecidas, esmuysugestiva deenvenenamiento por CO.Debe confirmarse el diagnstico mediante lamedicin sricadecarboxihemoglobina(HbCO) (nivelesmayo resde16%serelacionanconsntomas). 2.Larespuesta esD.Lapielrojocerezanoescomnenlaintoxicacin porCO;el80%de lospacientes intoxicados presentapalidez.Lacausa msfrecuente deenvenenamientopor COeslainhalacin delgasque seexpulsapor elescapedeunautomvil(enformaacci dental ointencional). Debe administrarseoxgeno al100%conuna mascarilla,inmedia tamente despusdequesesospecheestacondicin. Laafinidaddelmonxido decarbono porlamioglobina estodava mayor queporlahemoglobina ypuede producir isquemia miocrdica.
3.Larespuesta esA.Laintoxicacin por MDMAtiene caractersticas similares alasdelos estimulantesdelCNSparecidosalaanfetamina; perolosantipirticosnoreducenlahiper termiaqueprovocalasobredosisdeMDMA. Ellavadogstricoconcarbnactivadopuede sertilsilaingesta deladrogaesreciente.Lasbenzodiazepinas pueden reducirlaansiedad yloscalambres musculares yseemplean cuando existen ataques.Lahidratacinadecuada y elusodediurticos,ayudanaprotegerlafuncinrenal,sisepresentarabdomilisis. 4.LarespuestaesB.Enprincipio,laacidificacinurinariadebeaumentar elestadodeioniza cindelasbasesdbiles yacelerarsueliminacin renal.Sinembargo,encasosdeintoxi cacin por estimulantes delCNSque pueden ocasionardao alosmsculos esquelticos (p.ej.,anfetaminayfenciclidina)debeprotegerseelrinutilizandolquidos,diurticosy alcalinizacin.ElpKa delafenciclidinaesmayorde8.Lasaminas cuaternariasnocruzan labarrerahematoenceflica.
5.Larespuesta esE.Laalcalinizacin delaorina aumenta laaclaracin renal delsalicilato, uncidodbil.Laestimulacindelcentrorespiratorioocasionahiperventilacin,unsigno tempranodelaintoxicacin porsalicilatos.Ladosisdeaspirinaqueocasiona intoxicacin graveessuperiora200mg/kg,loque,enunadultojovende70kgequivalea40tabletas regulares.En1998sereportaronmsde14000 casosdeenvenenamiento poraspirinaen loscentrosdecontroldeEstadosUnidos. Estosprovocaron33muertes, unatasademor talidadmenor a0.3porciento. 6.Larespuesta esA.Lamayorpartedelosenvenenamientos accidentales porarsnico suce denenlaindustria.Sinembargo, elarsnicoqueseusaenlosraticidasyenlosprotectores demadera,tambinproducentoxicidadsiseingieren.Elenvenenamiento agudoproduce lossntomas descritos adems dedeshidratacin grave, desequilibrioelectroltico yestado dechoque. Ladescontaminacin gstrica,loscuidadosdeapoyoylaterapiaquelante, son partesesencialesenelmanejoporenvenenamiento. 7.Larespuesta esD.Elsndromeanticolinrgicoclsicoincluyepielenrojecida,membranas mucosassecas,hipertermia,visinborrosa,confusinydelirium.Laspupilassedilatan,se tuercen losmsculos esquelticos ylospacientesporlogeneraltienen taquicardiasinusal. Unagran variedad deplantas yhongos contienen compuestos conefectos parecidosala atropina,ymuchos frmacosqueseempleanconotrospropsitos(p.ej.,antihistamnicos yantidepresivostricclicos) tambin tienen efectos anticolinrgicos.Elantdotoespecfico paraelsndrome anticolinrgico perifricoycentraleslafisostigmina. 8.Larespuesta esC.Elniopresenta intoxicacin aguda porhierro ydebeadministrarse unquelantedehierro,ladeferoxamina. Elcarbn activado esunabsorbenteefectivopara muchastoxinas,peronoseunealhierro.Puedeidentificarlosotrosantdotoslistados?
CA P T U L O 1 1
A LES TEM AS ESPE CI
I. Farmacologagastrointestinal
A. Losfrmacos utilizados en el tratamiento de la enfermedad acidoppticain cluyenalosbloqueadoresdelosreceptoresH2,losinhibidoresdelabombade protones,losagentesprotectoresdemucosaylosanticidos(fig.111); losanti biticossonmedicamentos importantes paralaerradicacindeHelicobacter pylori, elagentecausalenlamayoradelospacientesconlcerasppticas. 1. Los bloqueadores H2 (lacimetidinayotros) son muy efectivos paraelcontrol de sntomas delceras ppticas nocomplicadas, pero sonmenos efectivos enelsn drome deZollingerEllison conhipergastrinemia yenlaenfermedad porreflujo gastroesofgico(GERD). a. Sonrelativamente seguros ydeventa libre alpblico, aunque lacimetidina es uninhibidor delaenzima delcitocromo P450 (CYP450) ypuede inhibir el metabolismodeotrosfrmacos(vasecuadro115). b.OtrosbloqueadoresH2 noinhibenalCYP450. 2. Losinhibidoresdelabombadeprotones(omeprazol yotros)sonlosagentesms eficacesdisponiblesparareducirlasecrecincida. a. Inhibenenforma irreversiblealaATPasadeH+ ydeK+delasclulasparietales yasdisminuyen lasecrecinavaloresindetectables durante24a48horas. b.SeusanconfrecuenciaeneltratamientodelaGERDyenelsndromedeZo llingerEllison,queesmuchomenoscomn. c. Sonrazonablementeseguros y,portanto,sehapropuesto queseandeventa librealpblico. 3. Losagentesprotectoresdemucosa incluyenalanlogo delaprostaglandina E1,el misoprostol,yalsucralfato. a. Elsucralfatosepolimerizaenelambiente cidodelestmago,yforma unacu biertaprotectorasobreellechodelalcera. b. Esencialmentenotienetoxicidadsistmicaporquenoseabsorbe. 4. Losanticidossonbasesdbilesqueneutralizanqumicamente aloscidos. a. Losquemsseusansonelhidrxidodealuminioodemagnesioylacombi nacindeambos. b.Sonmenos efectivosquelosagentesmencionadosantes.
CORRELACIN CLNICA
ANTIBITICOSEN LALCERAPPTICA
La erradicacin de Helicobacter pylori, por el uso de antibiticos, contribuye en forma significativa al tratamiento exitoso de la enfermedad ulcerosa pptica.
153
Somatostatina Sistema nervioso entrico M1 ST2
Fundus
Antro
G (CCK-B)
H H Antagonistas muscarnicos r Lecho de la lcera cAMP K+ M3 H
Clula ECL Clulas con gastrina
Bloqueadores H2
+
H2 Clula parietal
G (CCK-B)
Gastrina
ATPasa Sucralfato H+ H+ H+ H+ A A nn ti t aciido ss H

+
Inhibidores de la bomba de protones
Alimento
Lumen gstrico
Figura 11-1. Sitios de accin de algunos frmacos empleados en la enfermedad ulcerosa pptica. El sitio de accin del misoprostol no se muestra; se piensa que reduce la secrecin de cido y aumenta los factores protectores como el moco y el bicarbonato. (Modificada y reproducida con permiso de Katzung BG [editor]: Basic & Clinical Pharmacology, 9th ed. McGraw-Hill, 2004.)
Los antibiticos que se utilizan en forma combinada con anticidos (bloqueadores H2 o inhibidores de la bomba de protones) son la amoxicilina, la claritromicina, el metronidazol y la tetraciclina.
B. Lagastroparesiseslaprdidadelamovilidaddevaciamiento esofgicoygstrico, sucede enpacientes condiabetes yotras enfermedades relacionadasaldaodelos nerviosviscerales. 1. Lagastroparesisocasiona distensinintensa,dolor,yalgunasveces,vmito. 2. Lamovilidadgstricapuedeestimularseconmetoclopramida,unantagonistade dopamina yunliberador delaacetilcolina (Ach)intestinal yconcisaprida,un agonistadela5hidroxitriptamina(5HT4, serotonina). 3. Lametoclopramida, cuando entraalsistema nervioso central (CNS),puedepro vocarsntomasparkinsonianos. 4. LacisapridaprolongaelintervaloQT;peroselimitaporarritmiasfatales. C. Losfrmacosantiemticossonmuyimportantes paraelcontrol delanuseayel vmitoqueocasionan laquimioterapia paraelcncery laanestesia. Losagentes representativosysusmecanismos seencuentranenelcuadro111.
Captulo11:Temasespeciales155
Cuadro 11-1. Frmacos antiemticos
Frmaco Ondansetrn Dexametasona Difenhidramina Metoclopramida Proclorperazina Dronabinol
Clase y mecanismo propuesto Antagonista 5-HT3 Corticosteroide, desconocido Bloqueador H1 Antagonista dopaminrgico Antagonista dopaminrgico Canabinoide, desconocido
Comentarios Alta eficacia, utilizado ampliamente Eficacia moderada, utilizado ampliamente Eficacia moderada a leve Eficacia moderada a leve Eficacia moderada tambin en el vrtigo por movimiento Eficacia moderada leve
D. Loslaxantes actan pordiversos mecanismos: irritacin delintestino (conaceite dericinoysenna),formacindebolo(conhidrxidodemagnesioy psyllium), reblandecimiento delasheces(condocusato)ylubricacin(conaceitemineraly glicerina). E. Losfrmacosantidiarreicosincluyenalosderivadosdeopioidesqueactanenlos receptores deopioides enelintestino. Losmsimportantes sonlaloperamida,el difenoxilatoyladifenoxina(elmetabolitoactivodeldifenoxilato).
II. Vacunasyotrosmaterialesdeinmunizacin
A. Lainmunizacinpasivautilizaanticuerpos preformados(porlogeneral,inmuno globulinas)deorigenhumanooanimalparatransferirinmunidad alhusped. 1. Losanticuerposanimalespuedencausarreaccionesdehipersensibilidad. 2. Lainmunoglobulinahumanaseutilizaeneltrasplantederganosytejidos,enla hipogammaglobulinemiayenlaprevencin delainfeccin porelvirusdelahepa titisA,despusdeunaexposicin. 3. Otrosproductosantiviralessonlasinmunoglobulinascontraelcitomegalovirus, lahepatitisB,larabia,elvirussincitialrespiratorio,lavaccinia ylavaricela. 4. Losproductosantibacterianosincluyenalaantitoxina delbotulismoylainmu noglobulinaparattanos. 5.LainmunoglobulinaRho(D)seutilizaenmujeresRhnegativas paraprevenir laen fermedadhemoltica delrecinnacido. 6. Lainmunizacinpasiva incluye elusodeantivenenospara eltratamiento dela mordeduraporviudanegraoporserpientes(p.ej.,cobrasyvborasdecascabel). B. Enlainmunizacinactivaseutilizanantgenosqueestimulanlaformacindean ticuerposylainmunidaddelhuspedmediadaporclulas,yconfiereninmunidad delargaduracincontralosvectoresdelasenfermedades. 1. Losinmungenosvivos(atenuados)seencuentranenvacunasparaelsarampin, laparotiditis,lapolio,larubeolaylavaricela. 2.Losproductosqueutilizaninmungenosmuertos sonlosconjugadostipoBpara Haemophilusinfluenzae(conjugados Hib), losvirusdehepatitisAyBinactivados,
losantgenosdelainfluenza viral,lavacunadelarabiaylostoxoidestetnicosy deladifteria(Td). 3. Lasvacunasconpolisacridosbacterianosseutilizan parainmunizacin activa enpersonas conaltoriesgo deinfeccin pormeningococos oneumococos; para prevenirlaenfermedaddeLyme,seutilizaunaprotenarecombinante bacteriana.
VACUNACIN CON CONJUGADO TIPOBDE HAEMOPHILUS INFLUENZAE

En Estados Unidos, desde 1990 est disponible la vacuna contra enfermedades invasoras por Haemophilus influenzae tipo B para nios de dos meses de edad. En la ltima dcada ha cambiado dramticamente la epidemiologa de esta infeccin por el amplio uso de vacunas de conjugado Hib. En las poblaciones que tienen altas tasas de vacunacin, se ha disminuido en ms del 95% la incidencia de la enfermedad por Haemophilus influenzae tipo B. La vacunacin disminuye la portacin nasofarngea y la diseminacin de la infeccin, y as, hasta los nios no inmunizados pueden quedar protegidos.
CORRELACIN CLNICA
C. Enelcuadro112sepresentaunesquema paralainmunizacinactivadenios.
III.Productosherbolariosysuplementosnutricionales
A.Conceptos 1. Losproductos herbolarios ylossuplementos nutricionales sevenden sinquela FDA,deEstadosUnidosrevisesueficacianisuseguridad. 2. Noexistenrequerimientos acercadesupureza,potencia ocomposicinqumica. 3.Enmuchoscasos,existenevidenciasincompletasdesuefectividadmdicaonolashay.
Cuadro 11-2. Esquema de inmunizacin activa para nios
Edad Al nacimiento 2 meses
Material administrado HBV (vacuna de hepatitis B) DTap (toxoides de la difteria y el ttanos, vacuna acelular de tos ferina; IPV (vacuna inactivada de la polio); Hib (conjugado tipo B de Haemophilus influenzae); HBV; PCV (vacuna conjugada de neumococo) DTap; IPV; Hib; PCV DTap; Hib; PCV IPV; HBV; influenza, vacuna viral dividida DTap; Hib; SPR (vacuna contra el sarampin, la parotiditis y la rubeola); vacuna contra la varicela DTap; IPV; SPR Td (toxoides de ttanos y difteria)
4 meses 6 meses 6 a 18 meses 12 a 18 meses 4 a 6 aos 11 a 12 aos
Captulo11:Temas especiales 157

Cuadro 11-3. Posibles usos y efectos txicos importantes de los medicamentos naturistas Agente Equincea Efedra Usos clnicos Resfriado comn Los mismos que para la efedrina Migraa Efectos txicos Malestar gastrointestinal, mareo y cefalea Estimulacin del CNS y cardiovascular; arritmias, eventos vasculares cerebrales y ataques por dosis altas Malestar gastrointestinal, lceras bucales y acciones antiplaquetarias Malestar gastrointestinal, ansiedad, insomnio, cefalea y efectos antiplaquetarios Malestar gastrointestinal, sedacin, ataxia, hepatotoxicidad, fototoxicidad y dermatotoxicidad Heces flojas Malestar gastrointestinal, disminucin de la libido e hipertensin Malestar gastrointestinal y fototoxicidad; sndrome serotoninrgico si se utiliza junto con ISRS; induce a las enzimas del citocromo P-450 Androgenizacin (mujeres premenopusicas), efectos estrognicos (posmenopusicos) y feminizacin (varones jvenes) Sedacin, supresin de la hormona luteinizante de la mitad del ciclo e hipoprolactinemia
Hierba de Santa Mara o Altamis (Tanacetum parthenium) Ginkgo Kava Cardo lechoso o silimarina (Silibum marianum) Palma enana americana o planta sabal (Serenoa repens) Hierba de San Juan
Claudicacin intermitente Ansiedad crnica Hepatitis viral Hiperplasia prosttica benigna Depresin leve a moderada Mejora sintomtica en mujeres con SLE o en SIDA Alteracin del ritmo circadiano, insomnio
Dehidroepiandrosterona Melatonina
B.Usosclnicosposibles 1. Enelcuadro 113sedescriben lascondiciones enquealgunos ensayos clnicos handemostrado posibleefectividadconproductos herbolariososuplementosnu tricionales. 2. Tambinenelcuadro113 semuestranlosefectos txicosmsfrecuentesdeestos agentes.
CORRELACIN CLNICA
EFEDRA
Los extractos de plantas del gnero Ephedra (p. ej., ma-huang) contienen efedrina y seudoefedrina. Antes de las actuales regulaciones de la FDA, se usaban frecuentemente los productos de efedra para problemas respiratorios como el asma, la bronquitis, los descongestionantes nasales y como complementos en la reduccin de peso.
Cuadro 11-4. Efectos propuestos y efectos txicos importantes de algunos productos herbolarios
Agente Aconita (Aconitum varegatum) Borraja (Borago officinalis) Chaparral Frfara (Tussilago farfara) Teucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum) Estramonio, higuera del infierno (Datura stramonium) Poleo-menta (Mentha pulegium) Hierba carmn (Phytolacca americana) Jalea real
Usos intencionados Analgsicos (va tpica y oral) Antiinflamatorio, diurtico Antiinfeccioso, antioxidante Antiinfeccioso Ayuda diettica y digestiva Enfermedades del tracto respiratorio Abortivo, induce la menstruacin y ayuda en la digestin Extractos de la raz para la emesis y el reumatismo Potenciacin inmunolgica, tnico, hiperlipidemia Anticoagulante, problemas del tracto urinario, el aceite se usa por va tpica como antisptico
Efectos txicos Con su uso oral provoca toxicidad cardiaca y del CNS Malestar gastrointestinal y disfuncin heptica con el uso oral Disfuncin heptica y renal Alergias, fototoxicidad y disfuncin heptica Hepatitis y falla heptica total Efectos parecidos a la atropina en el CNS y toxicidad perifrica Disfuncin del CNS, hematemesis, disfuncin heptica y renal, coagulacin intravascular diseminada Diarrea sanguinolenta, hipotensin, falla respiratoria, coma y ceguera Reacciones alrgicas, incluida la anafilaxis
Sassafrs (Sassafras albidum)
Diaforesis y ondas de calor si se utiliza la corteza; la ingesta de aceite puede ocasionar colapso cardiovascular y respiratorio
En la medicina china, el ma-huang se utiliza en el alivio de los sntomas de gripe y resfriado, para estimular la diuresis y el dolor seo y articular. En la sobredosis, la cardiotoxicidad es el problema principal. Las contraindicaciones son las mismas que para la efedrina: estados de ansiedad, arritmias cardiacas, diabetes, glaucoma, insuficiencia cardiaca, hipertensin, hipertiroidismo y embarazo.
C.Usosclnicosadjudicados 1. Enelcuadro 114semuestran lascondiciones enquelosproductos herbolarios annohanprobadosuefectividad. 2.Enelcuadro114seencuentran losprincipalesefectostxicosdeestosagentes.
D.Interaccionesentreproductosherbolariosyfrmacos 1. Elajoyelginkgoaumentanelriesgodesangradosiseusanjuntoconanticoagu lantesyantiplaquetarios. 2 Sielkavaseutilizajuntoconsedanteshipnticosoalcohol,puedepotencializarse ladepresindelCNS. 3.Losproductosconmahuangyefedrasepotencializanconlossimpatomimticos. 4. LahierbadeSanJuanpuede aumentarlosefectosdelosantidepresivos ydismi nuirlaefectividad delaciclosporina, elindinavir, losanticonceptivosorales yla warfarina.
IV.Interaccionesfarmacolgicas
A.Conceptos 1. Lasinteraccionesfarmacolgicas serefieren aloscambios respectivosenladu racinolaintensidaddelaaccindeunfrmaco ocasionadosporlapresenciade otro. 2. Losfactoresfarmacocinticosincluyen lainteraccin alniveldelaabsorcin, dis tribucin,metabolismo yexcrecindelfrmaco. 3. Losfactores farmacodinmicosincluyenlasinteraccionesentrefrmacoscon efectosopuestosoconaccionesaditivas.
INTERACCIONESFARMACOLGICAS CON LAWARFARINA

Los efectos anticoagulantes de la warfarina se incrementan con frmacos que inhiben su metabolismo como la cimetidina, la eritromicina, el ketoconazol y la lovastatina. Las propiedades farmacodinmicas tambin pueden contribuir al aumento de los efectos anticoagulantes cuando se usa la warfarina junto con esteroides anablicos, aspirina, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) o tiroxina. Los frmacos que inducen a las enzimas responsables del metabolismo de la warfarina (p. ej., los barbitricos, la carbamazepina, la fenitona y la rifampicina) pueden disminuir los efectos anticoagulantes ya que facilitan su eliminacin.
CORRELACIN CLNICA
B.Interaccionesfarmacocinticas 1.Losfrmacos queaumentan losefectos deotros agentes inhibiendo sumetabo lismoenlaformaprincipal delcitocromoP450(3A4)sonlaamiodarona, la cimetidina,laciprofloxacina,laeritromicina,lafluvoxamina,elindinavir,elketo conazol,elritonavirylavenlafaxina. 2. Losfrmacosquedisminuyen losefectosdeotrosagentesinduciendo laactividad delasenzimas delcitocromo P450 sonlosbarbitricos,lacarbamazepina,eleta nol,losglucocorticoides, lafenitonaylarifampicina. 3.Enelcuadro 115semuestran interacciones farmacolgicas representativasysu significadoclnico. C.Interaccionesfarmacodinmicas 1. Unadelasinteracciones farmacolgicas aditivas ms frecuentes seaplicaenlade presin delCNScuando semezclan entresfrmacos delossiguientes grupos: alcoholes, anestsicos, lamayor parte delosanticonvulsivos, antipsicticos, anal gsicosopioidesfuertes,sedanteshipnticosyantidepresivostricclicos. 2. Enelcuadro 116semuestran interacciones farmacodinmicas representativasy susignificadoclnico.
Cuadro 11-5. Interacciones farmacocinticas importantes
Frmaco o grupo farmacolgico Anticidos Antibiticos
Frmaco(s) afectado(s) Fluoroquinolonas, ketoconazol, tetraciclinas Anticonceptivos orales
Comentario Interferencia con la absorcin oral Aumento del aclaramiento de estrgenos Interferencia con la absorcin oral Aumento del aclaramiento por induccin de las enzimas metabolizadoras del frmaco Disminucin del aclaramiento debido a la inhibicin de las enzimas metabolizadoras del frmaco Disminucin del aclaramiento debido a la inhibicin de las enzimas metabolizadoras del frmaco Disminucin del aclaramiento debido a la inhibicin de las enzimas metabolizadoras del frmaco Aumento de los niveles de norepinefrina liberada en las terminaciones nerviosas simpticas Aumento del aclaramiento debido a la induccin de las enzimas metabolizadoras del frmaco Aumento del aclaramiento por induccin de las enzimas metabolizadoras del frmaco
Secuestradores de Acetaminofn, digoxina, cidos biliares tiazidas, warfarina Carbamazepina Cimetidina Eritromicina Estrgenos, haloperidol, teofilina, warfarina Benzodiazepinas, lidocana, fenitona, quinidina, warfarina Cisaprida, quinidina, sildenafil, teofilina Ciclosporina, fluoxetina, lovastatina, quinidina, warfarina Simpatomimticos de accin indirecta y alimentos que contienen tiramina Metadona, quinidina, esteroides, verapamil Azoles, metadona, esteroides, teofilina
Ketoconazol
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) Fenitona Rifampicina Ritonavir
Antidepresivos, carbamazepina, Disminucin del aclaramiento por inhibicin dronabinol, ondansetrn, de las enzimas metabolizadoras del frmaco triazolam
PROBLEMASCLNICOS Unamujerde32aos, ejecutiva, acude aunaclnica degastroenterologaparaseguimiento despusderecuperarsedeunalceraduodenal sangrante.
Captulo11:Temasespeciales161
Cuadro11-6. Interacciones farmacodinmicas importantes Frmaco o grupo farmacolgico Alcohol
Frmaco(s) afectado(s) Anestsicos, anticonvulsivos y sedantes-hipnticos Cefalosporinas y metronidazol Diurticos de asa Antimuscarnicos y sedantes
Comentario Depresin aditiva del CNS Reacciones parecidas al disulfiram por inhibicin de la aldehdo deshidrogenasa Aumento de la ototoxicidad Aumento de los efectos anticolinrgicos y depresores del CNS Enmascaramiento de los sntomas de hipoglucemia, aumento del sncope por la primera dosis Disminucin de la efectividad de los ACE y los diurticos Aumento de la toxicidad GI con los esteroides Disminucin de los efectos de los uricosricos Aumento del riesgo de sndrome serotoninrgico
Aminoglucsidos Antihistamnicos
Bloqueadores beta Insulina y sulfonilureas, bloqueadores -adrenrgicos Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) Salicilatos Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI) Warfarina Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) y diurticos Glucocorticoides Sulfinpirazona Inhibidores de la MAO, antidepresivos tricclicos
Frmacos antiplaquetarios, heparinas, NSAID
Aumento del sangrado
1.Culdelassiguientesafirmacionesesmsprecisa? A.Debidoalateratogenicidad estcontraindicado elusodeomeprazol enestapa ciente,salvoqueutiliceporlomenosdosmesesmtodosanticonceptivos. B.Sitomamisoprostolpuedecomplicarseconestreimiento. C.Eltratamientoconcimetidinapuedeproducirinteraccionesconotrosfrmacos. D.Esconvenienteelsucralfato,peroserelacionaconfrecuenciaconsedacin. E.Eltratamiento oralconanticidos eselmsconveniente yefectivoparaeltrata mientodeseguimiento.
Aunvarn de25aos seletrata conquimioterapiaintensiva para linfoma deHodgkin.Ya quetieneriesgodeemesisporlosmedicamentos,seleproponeunesquemaconantiemticos.
2.Culdelossiguienteseselmenosprobablequeseelija? A.Metoclopramida, dronabinol,difenhidramina. B.Ondansetrn,metoclopramida,difenhidramina.
C.Dexametasona, ondansetrn,difenhidramina. D.Proclorperazina,dexametasona,ondansetrn,difenhidramina. E.Difenhidramina,dexametasona,ondansetrn,metoclopramida. Unamujer joven que recibeuna mordedura devboradecascabel mientras realizalabores de jardinera, presenta envenenamiento grave. Alhospitalizarla, dentro deltratamiento seadmi nistrainmunizacinpasivaconantiveneno.
3.Culdelassiguientesoracionessobreelcuidadodelapacienteesprecisa? A.Elantivenenonocausahipersensibilidad,yaqueesdeorigenhumano. B.Enlainmunizacin pasivaseutilizaninmungenos vivos(atenuados). C.Elpalivizumabseencuentradisponibleenlaactualidadparaeltratamientodelen venenamientoqueocasionantodaslasvborasdecascabel. D.Confrecuencia, despusdeaplicar elantiveneno paracasosgravesdeenvenena miento,sepresentalaenfermedaddelsuero. E.Eltratamientoconinmunoglobulinaeselcuidadoestndarencasosdemordedura deserpientes.
4.Contra culdelassiguientes infecciones sepuede aplicar inmunizacin activapasiva eneltratamiento preventivo detrabajadores delasaludque demanera accidentalsepin chanconunaaguja? A.Citomegalovirus. B.VirusdelahepatitisB. C.Virusdelainmunodeficienciahumana. D.Virusdeherpessimple. E.Varicelazoster. Enunpaciente conSIDA,laterapia antirretroviral conactividad alta(HAART)conzido vudina, lamivudina yritonavir, revierte ladisminucin declulas CD4 ydecrece sucarga viral enlosltimos dosmeses detratamiento. Porprescripcin, elpaciente tambin ingiere carbamazepina, paraeldolor neuroptico; dronabinol, para estimular elapetito; ketoconazol, como profilaxisparalacandidiasisoral;ondansetrn, paralaemesis, fluoxetina, paraladepre sinytriazolam, paraelinsomnio. Toma adems ranitidina,quecompra por sucuenta,para laindigestin,eibuprofenoparalacefalea. 5.Culdelossiguientes paresdemedicamentoseselquemspuedeaumentarlasacciones delosotrosfrmacosquetomaelpaciente? A.Carbamazepinaytriazolam. B.Dronabinolyfluoxetina. C.Ketoconazolyritonavir. D.Ondansetrneibuprofeno. E.Ranitidinaycarbamazepina. 6.Siunpaciente consume bebidasalcohlicas,culdelossiguientes tratamientos que est tomando,eselmenosprobable quelecauseinteraccinfarmacolgica?
A.Amitriptilina,paraladepresin. B.Buspirona, paralaansiedadcrnica. C.Cefotetn, paralaenfermedadinflamatoriaplvica. D.Difenhidramina,paralarinitisalrgica. E.Metadona, paraeldolorintenso. Los beneficios clnicos propuestos demuchos productos herbolariosysuplementosalimenti ciosconfrecuenciatienenunsustentodbilconestudioscontrolados.
7.Culdelossiguientes paresdeagentestieneunusoestablecidomejorsustentado? A.Dehidroepiandrosterona (DHEA):hiperplasiaprostticabenigna. B.Equincea:migraa. C.Efedra:taquicardiasupraventricularparoxstica. D.Melatonina:alteracindelritmocircadiano. E.HierbadeSanJuan:enfermedaddeAlzheimer. 8.Culdelossiguientes efectosescomnconel Tanacetumparthenium (hierbaSanta Mara)yelginkgo? A. Acciones antiplaquetarias. B. Disminucin delalibido. C.Hepatotoxicidad. D.Migraa. E.Fototoxicidad.
RESPUESTAS
1.Larespuesta esC.Lacimetidina, unbloqueador delosreceptores H2,esuninhibidor potente delasenzimasdelcitocromo P450 que metabolizanfrmacosyseharelacionado condisminucin delaclaramiento debenzodiazepinas, fenitona, warfarina yotros me dicamentos. Otros bloqueadoresH2 noinhiben elP450. Elomeprazol notiene efectos teratognicos, aunque sehanobservado tumores gastrointestinales enratas tratadas con dosismuyaltas.Elmisoprostol,esfrecuentequecausediarrea.Elsucralfatonoseabsorbey notieneefectossistmicos.Losanticidosquedebentomarsevariasvecesaldaengrandes dosis, son inconvenientes ypoco populares,salvoparaeltratamiento noprescrito parael reflujogastroesofgico leve. 2.Larespuesta esA.Casitodoslosesquemas parainducir elvmito porquimioterapiain cluyenelondansetrnuotroantagonista5HT3(elgranisetrnodolasetrn)yaqueson losantiemticos mseficacesymenostxicos,disponiblesenlaactualidad.Todoslosotros frmacosquesemencionan conmsfrecuenciaseincluyenenlosesquemasysoncomunes loscctelesdecuatroocincofrmacos.
3.Larespuesta esD.Elantivenenodecrotlidoesdeorigenequinoeinvariablementepro vocaenfermedad delsuerosiseusaeneltratamiento paraenvenenamientograve. La
inmunoglobulina esinefectiva enlasmordeduras deserpientes, pero seusamucho enla inmunizacinpasiva para eltrasplante derganos ytejidos. Elpalivizumab esunanti cuerpomonoclonal protectorcontraelvirussincitialrespiratorio.Losinmungenos vivos (atenuados)omuertosseutilizanenlainmunizacinactiva.
4.Larespuesta esB.Lalesinporpinchadura con unaagujadeunpaciente positivoparael antgenodesuperficiedelvirusdelahepatitisB(HbsAg), requierequeseadministretanto lavacuna (elantgeno viral inactivo, recombinante) como lainmunoglobulina contra la hepatitisB(IgHB) ensitiosdiferentes.Lavacunaconfiereproteccinalargoplazo(inmu nizacinactiva)ylaIgHBdaproteccininmediata(inmunizacinpasiva). 5.Larespuesta esC.Elketoconazol yelritonavir inhiben laisoenzima heptica delcito cromo P450y aumentan laaccin demuchos frmacos, incluyendo eldronabinol, la fluoxetina, el ondansetrn y eltriazolam. Esmuchomenosprobable quelaranitidina inhibaelmetabolismo delfrmacoquesucongnere,lacimetidina.Sehareportadoquela fluoxetinainhibeaunaisoenzimaespecficadelP450,peroningunodelosmedicamentos quetomaestepacienteessustratodeestaenzima. 6.LarespuestaesB.Lasinteraccionesfarmacolgicasmscomunes coneletanol,lasdetipo farmacodinmico, ocasionanadicinenlosefectos depresoresdelCNScuandoseutilizan enpacientes quetoman frmacosconaccin sedante. Entre estetipodefrmacos estn lossedanteshipnticos, losanalgsicos opioides fuertes, losantidepresivos tricclicosylos antihistamnicos,deventa librealpblico (p.ej.,ladifenhidramina).Elcefotetninhibe alaldehdo deladeshidrogenasa ypuede ocasionar reacciones tipo disulfiram sisetoma conetanol.Labuspirona, unansioltico selectivo, nosedante,nocausadepresin aditiva delCNSsisetomaconetanol. 7.Larespuesta esD.Envarones mayores, laDHEAaumenta lasntesis deandrgenos y debeevitarse en pacientes conhiperplasia prosttica benigna (BPH);lapalma sabal o palma enana americana (Serenoarepens)puede mejorar lossntomas enalgunospacientes conBPH.Laequincea puede reducirlossntomas delcatarrocomn, peronoseusa en lamigraa;lahierba deSanta Mara (Tanacetum parthenium) parece ser deutilidadenla migraa.Elriesgodecardiotoxicidadconproductos que contienen efedra cancela suuso enpersonas conhistoria dearritmias ohipertensin. Lahierba deSanJuan seusaenla depresinleveamoderadaperoladiferenciaconlaDHEA yelginkgonosehaencontrado tileneltratamientodelaenfermedaddeAlzheimer. 8.Larespuesta esA.TantolahierbadeSanta Mara como elginkgo tienen efectos antipla quetarios quepueden aumentar lapropensin alsangrado enpacientes quetoman anti coagulantes. LahierbadeSantaMaraesefectivaenalgunospacientes,paralamigraa;el ginkgo sehausado para tratar lainsuficiencia cerebral enlaenfermedad deAlzheimer. Lapalma enanaamericana opalma sabalinhibe la5 reductasa yseutiliza enlahiper plasiaprostticabenigna,aunquepuede producirdisminucin delalibido. Losproductos herbolarios queserelacionan conhepatotoxicidad sonlaborraja, elchaparral, lafrfara (Tussilago farfara), elteucrio pirenaico (Teucrium pyrenaicum) yelpoleomenta (Mentha pulegium). Lafototoxicidad esunefecto adversodelafrfara, lakava ylahierba deSan Juan.
A PND ICE
165
Cuadro A-1. Principales grupos farmacolgicos y sus miembros ms importantes
Grupo farmacolgico (Nm. del captulo) Andrgenos y antiandrgenos (6)
Miembros ms importantes Andrgenos (metiltestosterona, oxandrolona); antagonistas de receptores (flutamida); inhibidores de la 5 -reductasa (finasterida); inhibidores de la sntesis (ketoconazol); anlogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (leuprolida) Hierro (sulfato de hierro, gluconato de hierro, dextrn de hierro); cido flico; cianocobalamina (vitamina B12); epoyetina; filgrastim (factor estimulante de colonias de granulocitos, G-CSF), sargramostim (factor estimulante de colonias de granulocitos y macrfagos, GM-CSF) Inhalables (halotano, isoflurano, xido nitroso); intravenosos (fentanil, ketamina, midazolam, propofol, tiopental); anestsicos locales (procana, lidocana) Nitratos (nitroglicerina, dinitrato de isosorbide); bloqueadores (propranolol); bloqueadores de los canales de calcio (nifedipina) Bloqueadores de los canales de sodio (lidocana); bloqueadores de los canales de sodio potasio (quinidina, procainamida, amiodarona, flecainida); bloqueadores de los canales de potasio (ibutilida, dofetilida); bloqueadores de los canales de potasio bloqueadores (sotalol); bloqueadores de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem); activadores IK1 (adenosina) Aminoglucsidos (gentamicina); cefalosporinas (cefoxitina, cefaclor, ceftriaxona); fluoroquinolonas (ciprofloxacina); macrlidos (eritromicina, azitromicina); metronidazol; penicilinas (penicilina G, amoxicilina, ampicilina, nafcilina); tetraciclinas (doxiciclina); vancomicina Frmacos antituberculosos (isoniazida, rifampicina, etambutol, pirazinamida, estreptomicina) Alquilantes (cisplatino, ciclofosfamida); antimetabolitos (fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina); antibiticos (bleomicina, doxorrubicina); alcaloides derivados de plantas (vinblastina, vincristina); anticuerpos monoclonales (trastuzumab) Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (fenelzina); tricclicos (amitriptilina, imipramina); inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI) (fluoxetina, paroxetina); diversos (bupropin, mirtazapina, trazodona) Polienos (anfotericina B, nistatina); azoles (ketoconazol, fluconazol); antimetabolitos (flucitosina); antidermatofticos (griseofluvina, terbinafina)
Frmacos para la anemia (4)
Anestsicos (5)
Frmacos antianginosos (3) Antiarrtmicos (3)
Antibacterianos (7)
Frmacos anticancerosos (9)
Antidepresivos (5)
Antimicticos (8)
Apndice 167
Cuadro A-1. Principales grupos farmacolgicos y sus miembros ms importantes (Continuacin)
Grupo farmacolgico (Nm. del captulo) Antihistamnicos (4) Bloqueadores H1 utilizados en la fiebre del heno y en la urticaria Bloqueadores H2 utilizados en la enfermedad acidopptica Antihipertensivos (3)
Miembros ms importantes Bloqueadores H1; de primera generacin, ms viejos [H1 bloqueo del sistema nervioso autnomo (ANS), sedantes: difenhidramina, dimenhidrinato]; de primera generacin, ms nuevos (bloquean menos al ANS: clorfeniramina); segunda generacin (pocos efectos en ANS o efecto sedante: loratadina, fexofenadina) Bloqueadores H2: cimetidina, ranitidina
Diurticos (furosemida, hidroclorotiazida); simpatolticos (clonidina, reserpina, prazosn, propranolol); vasodilatadores (hidralazina, minoxidil, bloqueadores de los canales de calcio); antagonistas de angiotensina [inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (captopril,-priles); bloqueadores de los receptores de angiotensina (losartn,-artanes)] Frmacos antipaldicos (cloroquina, mefloquina, primaquina quinina) Otros frmacos antiprotozoarios (metronidazol, pentamidina, trimetoprimsulfametoxazol) Antihelmnticos (albendazol, niclosamida, pamoato de pirantel) Antiplaquetarios (cido acetilsaliclico, tirofibn, ticlopidina, clopidogrel, abciximab) Anticoagulantes [warfarina, heparina (formas de alto y bajo peso molecular)] Trombolticos (estreptocinasa, alteplasa) Frmacos antilpidos [niacina, colestiramina, lovastatina (estatinas), gemfibrozil (fibratos, ezetimibe)] Antipsicticos atpicos (clozapina, olanzapina, risperidona): butirofenonas (haloperidol); fenotiazinas (clorpromazina, flufenazina, tioridazina) Frmacos para el trastorno bipolar (litio, carbamazepina, clonazepam, gabapentina, cido valproico) Agentes viejos (carbamazepina, clonazepam, etosuximida, fenobarbital, fenitona, cido valproico) Frmacos ms nuevos (felbamato, gabapentina, lamotrigina, topiramato) Antiherpticos (aciclovir, foscarnet, ganciclovir); inhibidores de la proteasa (indinavir, ritonavir); inhibidores de la transcriptasa reversa (didanosina, lamivudina, zidovudina); agentes antiinfluenza (amantadina, zanamivir); otros (ribavirina) (contina)
Antiparasitarios (8)
Antiplaquetarios, anticoagulantes, trombolticos y antilpidos (4)
Antipsicticos y frmacos para el trastorno bipolar (5) Frmacos antiataques (5) Frmacos antivricos (8)
Cuadro A-1. Principales grupos farmacolgicos y sus miembros ms importantes (Continuacin) Grupo farmacolgico (Nm. del captulo) Frmacos minerales seos (6) Colinomimticos y anticolinrgicos (2)
Miembros ms importantes Vitamina D (calcitriol, etctera); calcitonina; bifosfonatos (etidronato, alendronato); fluoruro, estrgenos Mimticos de accin directa (betanecol, pilocarpina, nicotina, succinilcolina) Mimticos de accin indirecta (neostigmina, fisostigmina, malatin, paratin) Antimuscarnicos (atropina, escopolamina, glucopirrolato) Antinicotnicos (hexametonio, tubocurarina) Glucocorticoides (cortisol, prednisona, triamcinolona, dexametasona); mineralocorticoides (fludrocortisona); antagonistas de los glucocorticoides (mifepristona); antagonistas mineralocorticoides (espironolactona); inhibidores de la sntesis (ketoconazol) Digoxina; agonistas 1 (dobutamina); vasodilatadores; inhibidores de la ACE y antagonistas de la angiotensina; bloqueadores ; diurticos
Corticosteroides y frmacos antagonistas (6) Digitlicos y otros frmacos para la insuficiencia cardiaca (HF) (3) Diurticos (3)
Inhibidores de la anhidrasa carbnica (acetazolamida); agentes de asa (furosemida); tiazidas (hidroclorotiazida); agentes ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida); agentes osmticos (manitol) Sumatriptn (agonista 5-HTld); alcaloides de ergotamina (5-HT, agonistas parciales y de dopamina); ketanserina (bloqueador de 5-HT2 y bloqueadores ); ondansetrn (-setrnes), antagonista 5-HT3; cisaprida (agonista 5-HT4) Agonistas de dopamina (DA) (bromocriptina, pramipexol, ropinirol); precursores de DA (levodopa); inhibidores de la dopa descarboxilasa (carbidopa); inhibidor de la MAO B (selegilina); inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa (COMT) (tolcapone); bloqueadores muscarnicos (benzotropina) Estrgenos (conjugados equinos, etinilestradiol, mestranol); agonistas parciales (clomifeno); moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (raloxifeno, tamoxifeno); inhibidores de la aromatasa (anastrozol) Inmunosupresores: antibiticos (ciclosporina, tacrolimo); antifactor de necrosis tumoral (TNF) (etanercept); anticuerpos [inmunoglobulina Rho(D)]; citotxicos (azatioprina); inhibidores enzimticos (mofetil de micofenolato, leflunomida); anticuerpos monoclonales (abciximab, daclizumab, infliximab) Inmunoestimulantes (aldesleucina, interferones)
Frmacos que actan en los receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT) (4) Frmacos para la enfermedad de Parkinson (5)
Estrgenos y antiestrgenos (6) Inmunomoduladores (9)
Apndice 169
Cuadro A-1. Principales grupos farmacolgicos y sus miembros ms importantes (Continuacin) Grupo farmacolgico (Nm. del captulo) Insulinas e hipoglucmicos orales (6) Antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), antigotosos y antipirticos (4)
Miembros ms importantes Insulinas (lispro, regular, lenta, glargina); biguanida (metformina); meglitinida (repaglinida); sulfonilureas (gliburida, glipizida); tiazolidinedionas (pioglitazona) NSAID (cido acetilsaliclico, salicilato, ibuprofeno, indometacina, muchos otros) Frmacos antirreumticos de lenta accin (metotrexato, cloroquina, leflunomida, infliximab, etanercept) Antigotosos (NSAID, colchicina, probenecid, alopurinol) Analgsicos antipirticos (acetaminofn) Agonistas fuertes (meperidina, metadona, morfina) Agonistas moderados (codena, oxicodona) Antagonistas (naloxona, naltrexona) Agonistas-antagonistas (nalbufina, pentazocina) Agonistas de la hormona de crecimiento (GH) (somatropina); antagonistas de la GH (octretido); anlogo de la ACTH (cosintropina); agonista parcial de la GnRH (leuprolida); anlogo de la hormona foliculoestimulante (FSH) (urofolitropina); anlogo de la hormona luteinizante (LH) [gonadotropina corinica humana (hGC)]; vasopresina (hormona antidiurtica, ADH); desmopresina (anlogo de la ADH) Progestinas (medroxiprogesterona, norgestrel, noretindrona); agonista parcial (danazol); antagonista (mifepristona) Alprostadil, misoprostol (anlogos de la PGE1 ); latanoprost (anlogo de la PGF2); epoprostenol (PGI2); gas de xido ntrico Alcoholes (hidrato de cloral, etanol); barbitricos (pentobarbital, fenobarbital); benzodiazepinas (alprazolam, diazepam, triazolam); buspirona; zolpidem Agonistas de accin directa (norepinefrina, epinefrina, isoproterenol, albuterol, fenilefrina) Agonistas de accin indirecta (anfetamina, efedrina, cocana) Antagonistas [fenoxibenzamina, fentolamina, prazosn (-osinas)] Bloqueadores (propranolol, atenolol, metoprolol, pindolol, labetalol) Tiroxina, triyodotironina Antitiroideos [propiltiouracilo, yoduro, ipodato, yodo radiactivo (131I)]
Opioides (5)
Frmacos que actan en el eje hipofisariohipotlamo (6)
Progestinas y antiprogestinas (6) Prostaglandinas y xido ntrico (4) Sedantes e hipnticos (5) Simpatomimticos y simpatolticos (2)
Frmacos tiroideos y antitiroideos (6)
Cuadro A-2. Frmacos que deben evitarse durante el embarazo Categoras de riesgo durante el embarazo1 X
Descripcin del riesgo No seguros; contraindicacin absoluta
Frmacos a evitar Acitretina, clomifeno, cocana (como droga ilcita), ergotaminas, etanol, inhibidores de la reductasa de HMG-CoA, isotretinona, misoprostol, nicotina, Estrgenos equinos conjugados, quinina, raloxifeno, ribavirina, talidomida ACE y antagonistas de angiotensina (segundo y tercer trimestre), aminoglucsidos, amiodarona, atenolol, benzodiazepinas, frmacos antineoplsicos citotxicos e inmunosupresores, litio, fenitona, tetraciclinas, cido valproico, warfarina ACE y antagonistas de angiotensina (primer trimestre), carbamazepina, claritromicina, fluoroquinolonas, NSAID (cerca del trmino)
Evidencia de riesgo, pero su uso se puede justificar en ciertas circunstancias
Seguridad incierta; los estudios en animales demuestran efectos en el desarrollo fetal
1 La mayor parte de los frmacos de la categora C que se listan no estn aprobados por la FDA para su uso durante el embarazo.
Apndice 171
Cuadro A-3. Efectos txicos caractersticos de algunos frmacos Efecto txico Agranulocitosis Efectos tipo atropina Cardiotoxicidad (la mayor parte de los frmacos utilizados en los trastornos cardiovasculares son potencialmente cardiotxicos) Hiperplasia gingival Ginecomastia Hemlisis en la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) Hepatotoxicidad Hiperpotasemia Frmaco o grupo farmacolgico Clozapina, cloranfenicol, sales de oro, indometacina, propiltiouracilo, metimazol Antihistamnicos, clozapina, tioridazina, antidepresivos tricclicos Doxorrubicina, daunorrubicina, emetina, fluoroquinolonas, glucagon, litio, antidepresivos tricclicos, tioridazina, teofilina
Ciclosporina, antagonistas de los canales de calcio (CCA), dihidropiridina, fenitona Antiandrgenos, cimetidina, estrgenos, griseofulvina, ketoconazol, metildopa, espironolactona Aspirina, cloranfenicol, dapsona, ibuprofeno, isoniazida, nitrofurantona, primaquina, quinina/quinidina, sulfonamidas Acetaminofn, ciclofosfamida, estolato de eritromicina, halotano, isoniazida, ketoconazol, lovastatina, niacina, rifampicina, cido valproico Inhibidores de la ACE y antagonistas de la angiotensina, amilorida, frmacos citotxicos, sobredosis de digoxina, heparina, litio, espironolactona, succinilcolina Aspirina, frmacos citotxicos, diurticos de asa y tiazidas, pirazinamida Corticosteroides, diurticos (osmticos, diurticos de asa y tiazidas), insulina, simpatomimticos, teofilina Carbamazepina, diurticos, fenotiazinas, inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (SSRI), venlafaxina, vincristina Barbitricos, carbamazepina, etanol, fenitona, rifampicina, hierba de San Juan Cimetidina, eritromicina, etanol, jugo de toronja, indinavir, ketoconazol, ritonavir Ciprofloxacina, furosemida, meticilina, antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), sulfonamidas
Hiperuricemia Hipopotasemia Hiponatremia Inductores de los citocromos hepticos P-450 Inhibidores de los citocromos hepticos P-450 Nefritis intersticial
(contina)
Cuadro A-3. Efectos txicos caractersticos de algunos frmacos (Continuacin)
Efecto txico Fototoxicidad Exacerbacin de la porfiria Prueba positiva de Coombs Fibrosis pulmonar Sndrome serotoninrgico con los SSRI Sndrome parecido al lupus eritematoso sistmico (SLE) Zumbidos
Frmaco o grupo farmacolgico Amiodarona, fluoroquinolonas, griseofulvina, pirazinamida, sulfonamidas, tetraciclinas, tiazidas Barbitricos, estrgenos, griseofulvina, anticonceptivos orales, fenitona, pirazinamida, rifampicina, sulfonamidas Metildopa Amiodarona, bleomicina, busulfn, ergotamnicos, procarbazina Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), MDMA (xtasis), meperidina, selegilina, antidepresivos tricclicos Hidralazina, isoniazida, metildopa, procainamida, sulfonamidas Antipaldicos, cido acetilsaliclico, quinidina/quinina
N D ICE A LF A BTICO
Losnmerosdepginaseguidosdeunacyunafindicancuadrosofiguras,respectivamente.
Amiodarona,42c,169c,171c Amitriptilina,79 Amoxapina,79 Amoxicilina,154 Amprenavir,124 Amrinona,41 Anastrozol,93,136 Andrgenosyantiandrgenos,9394,165c, 170c Anemiasyotrostrastornosdeformacin sangunea,5758,59c, 165c Anestsicos,165c generales,7172,72 c Anfetaminas,25,27,65c,84 AnfotericinaB,119 Anginadepecho,3638,36f,37c Angiotensina,inhibidoresdelaenzima convertidorade(ACE),35,38, 170c171c Anhidrasacarbnica,inhibidoresdela,44, 45f,46 c Antagonistasdeangiotensina,35 Anticidos,153,154f,160c Antianginosos,frmacos,165c Antiarrtmicos,165c Antibacterianos,165c Antibiticos,135,153,160c Anticonceptivos orales,70,94f,95c96c, 160c,171c Anticonvulsivos, 167c Anticuerposmonoclonales,136,139 Antidepresivos, heterocclicos,79,81 tricclicos(TCA), 25,65c,7981,148c, 170c171c Antidiarreicos,155 Antidiurtica,hormona,agonistasy antagonistas,4647,90 Antiemticos,154155,155c Antiepilpticos,frmacos(AED), 6870, 69c71cAntigotosos, 168cAntihelmnticos,128c 129c Antihipertensivos,31, 32f,166cAntihistaminas,167c Antihistamnicos,170c Antiinflamatorios,5354,53 c,6061,168c Antilinfoctica,globulina,138 Antilpidos,frmacos,5556,56f,167c Antipaldicos,126c,171c Antimetabolitos,134135 Antimicobacterias,113114 Antimicticos,119121,120f,165c azoles,119120,160c Antimicrobianos:antibiticos,102 115,103f,104c105c,107f,109f, 111f Antimuscarnicos,76,148c Antineoplsicos,132136,133f,133 c134 c, 165c,169c Antiparasitarios,126c129c, 167c,171c Antipirticos,168c Antiplaquetarios,57,167c Antipsicticos,7779,167c Antirretrovricoaltamenteefectivo, tratamiento(HAART), 125 Antiveninas,155 Antivricos,121125,122f,125c,167c Aripiprazol,77 Aromatasa,inhibidoresdela,136 Arritmiascardiacas,41,42c43c,43f,44 Arsnico,146c Asa,diurticosde,38,44,45f,46c,170c Asma,5861,60f Asparaginasa,136 Aspirina,5354,53c,57,171c,172c Atenolol,28,34,169c Atorvastatina,55 Atovacuona,126c Atracurio,74c Atropina,22,23c,24,65c,149c Autonmico,sistemanervioso, farmacologadel,1429 Azatioprina,138 Azitromicina,106,113 B Baclofeno,75 Barbitricos,6465,68,69c,171c172c Beclometasona,60 Benzodiazepinas,64,66,67f,69c,149c, 160c,169c Benzotropina,23c,76 agonistadeladrenorreceptor,3839 bloqueadoresdeladrenorreceptor, 2829, 38,91 Betanecol,21
A Abacavir,124 Abciximab,57,139 Abusodedrogas,8485 ABVD,esquema,136 Acarbosa,98 Acetaminofn,54,148,149c,160c,170c Acetazolamida,44 Acetilcistena,149c Acetilcolina,1415,17c Aciclovir,122123 cidoetilenediaminotetraactico(EDTA), 147c cidopptica,enfermedad,153,154f Acitretina,169c Aconita,158c Adenosina,41,42c Adrenocorticotrpica,hormona(ACTH), 89 Adrenorreceptor, bloqueadoresdel bloqueadores ,2728 bloqueadores ,2829 clasificacinyespectrodeaccin,27 Adrenorreceptores,25 Agricultura,qumicosenla,145 Ahorradoresdepotasio,diurticos,4546 Ajo,159 Albendazol,128c129c Albuterol,59 Alcaloidesdeplantas(frmacosECC), 135 Alcoholes,6465,115,147 Aldesleucina(interleucina2),139c Aldosterona,92 Alemtuzumab,136 Alergiaeinflamacin,4955,50c53c Alrgicas,reacciones,afrmacos,139,140c Alopurinol,5455 Alprazolam,67c Alquilantes,agentes,132,133c,134 Alteplasa(tPA),58c Alucingenos,65c,84 Aluminio,hidrxidode,153 Amantadina,77,125c Ambientales,qumicos,144145 Amikacina,110 Amilorida,4546,170c Aminofilina,41 Aminoglucsidos,108110,109f,114,169c
173
174 ndicealfabtico
Bifenilospoliclorinados(PCB),145 Bifosfonatos,98 Biliares,cidos,secuestradoresde,160c Biodisponibilidad,3 Bipolar,trastorno,7779, 167c Bitionol,129c Bleomicina,134c,135136,172c Bloqueadores ,2728 Bombadeprotones,inhibidoresdela,153, 154f Borraja,158c Botnicosynutricionales,suplementos, 156159,157 c158 c Botulnica,toxina,14 Bromocriptina,51,75 Broncodilatadores,5960 Bupivacana,72 Buprenorfina,81 Bupropin,79,80 Buspirona,65,67c Busulfn,171c C Calcio,bloqueadoresdecanalesde,3435, 37,170c Calcitonina,98 Captopril,35,38,40c Carbamatos,64,145 Carbamazepina,68,69c70c, 79,160c, Carbapenems,105 Carbnactivado,149c Carbono,monxidode,144,149c Carboplatino,134 Cardiaca,insuficiencia,3841,39f,40c Cardiacas,arritmias,41,42c43c,43f,44 Cardiacos,glucsidos,3940 Cardiovasculares,enfermedades,anginade pecho,3638,37c arritmiascardiacas,41,42c43c, 43f,44 diurticosyotrosfrmacosqueactan enelrin,4447,45f,46c hipertensin,3135,32f33f,34c insuficienciacardiaca,3841, 39f, 40 c Cardolechosoosilimarina(Silibummaria num),157c Carga,dosisde,5 Carmustina,134 Carvedilol,28,34,38,40c Caspofungina,121 Cefalosporina,104105,105c Cefalosporinasa,104 Cefoperazona,104 Ceftriaxona,104,195c Celecoxib,53,53c Central,sistemanervioso,farmacologa del,6485 Cestodos,infeccionespor,129c Cetirizina,50c Ciclicina,50c Ciclobenzaprina,75 Ciclofosfamida,132,134c,171c Ciclosporina,137,160c,171c Cidofovir,123 Cimetidina,49 Ciprofloxacina,112,171c Ciproheptadina,51 Cisaprida,51,154,160c Cisplatino,132,134c Citalopram,79 Citarabina,134 Citocromo P450,enzimasdel,5,79,119 Claritromicina,106,113114,154,170c Clindamicina, 107108, 107f Clomifeno,93,94f,95c,170c Clomipramina,79 Clonazepam,70c,79 Clonidina,31 Clopidogrel,57 Cloranfenicol,107f,108,170c Clorfeniramina,50c Cloroquina,126c Clorpromazina,77 Clorpropamida,97 Clotrimazol,120 Clozapina,7778,171c Cocana,25,27,65c,84,170c Codena,81,82c,84 Colchicina,55 Colestipol,55 Colestiramina,55 Colinolticos,frmacos,2224,23c24c Colinomimticosyanticolinrgicos,2022, 20c,168c Corticosteroidesyfrmacosantagonistas, 60,9293,168c,169c Corticotropina,hormonaliberadorade,90c Cortisol,92 Crecimiento,hormonade,89,90c Cromoln,61 CH Chaparral,158c D Dacarbazina,136 Daclizumab,139 Dactinomicina,135 Dactomicina,133c Dalfopristina,110 Danazol,95c Dantroleno,75 Dapsona,114,171c Daunorrubicina,134c,135,171c DDT(diclorodifeniltricloroetano), 145 Deferoxamina,147c Dehidroepiandrosterona,157c Delavirdina,124 Desipramina,80f Desloratadina,50c Desmopresina,46,90 Dexametasona,92,155c Dextrometorfano,84 Diabetesmellitus,95 Diazepam,64,67c,69,75 Diazxido,35 Diclofenaco,53c Didanosina(ddI),124 Dietiletilbestrol,93 Difenhidramina,50c,155c Difenoxilato,84,155 Difenoxina,155 Digibind,40 Digitalisyotrosfrmacoseninsuficiencia cardiaca,168c Digoxina,39,40c,149c,160c,171c Fabinmunede,149c Diltiazem,34,34c,37 Dimenhidrinato,50c Dimercaprol,147c Dimetilcarbamazina,128c Dinitratodeisosorbide,36,40c,41 Dioxinas,145 Disopiramida,42c Diurticosyotrosfrmacosqueactanen elrin,31,38,4447,45f,168c, 171c Dobutamina,3839,40c Docetaxel,135 Dofetilida,42c Dopamina,16,16f,25,26c27c,39, 7778 Dorzolamida,44 Doxazosina,33 Doxorrubicina,134c,135136,171c Drogas,abuso,8485 Dronabinol,155c,160c DTubocurarina,24c E Edrofonio,21 Efavirenz,124 Efectostxicostpicosdealgunosfrmacos, 171c172c
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Efedra,157,157c,159 Efedrina,25 Eicosanoides,5253,52c Embarazo,frmacosquedebenevitarseen, 85,114,170c Emetina,171c Enalapril,35 Enflurano,71,72c Enfurvitide,124 Enoxaparina,57 Entacapona,77 Envenenamiento,manejode,147, 148c149c . VertambinToxicologa Epinefrina,21,26c27c Eplerenona,4645 Epoyetina,58,59c Eptifibatida,57 Equincea,157c Ergonovina,51 Ergotamina,51 alcaloidesde,51,170c,172c Eritromicina,106,114,160c,171c Eritropoyetina,139c Escopolamina,23c Esmolol,28,34,42c Esparfloxacina,112 Espironolactona,38,40c,4546,93,96c, 170c Esqueltico,msculo,relajantesdel,73, 74c,74 f,75 Estatinas,55 Estavudina(d4T),124 Esteroides,160c suprarrenales yantagonistas,9293 Estibogluconato,127c Estradiol,93,95c Estramonio (Daturastramonium),158c Estreptocinasa,58c Estreptograminas,108110 Estreptomicina,110,113 Estrgenos,9394,95c, 94 f,98,168c, 171c172c Etacrnico,cido,44 Etambutol,113 Etanercept,138 Etanol,64,68,69f,84,149c,170c171c Etilenglicol,149c Etopsido,133c,135 Etosuximida,69,69c70c F Famotidina,49 Frfara (Tussilagofarfara),158c Farmacocintica,definicin,1 Farmacodinamia,definicin,1 Farmacologa,definicin,1 desarrollodefrmacosyregulacin 10c,11 principiosfarmacocinticos,absorcin, 23distribucin,3 eliminacin,35,4f5f esquemasdedosificacin,56 movimientodefrmacosenelcuerpo, 12,2f principiosfarmacolgicos,antagonismo frmacofrmaco,8,9f,10 efecto agonista parcial, 9f, 1011 interacciones frmacoreceptor, 6 relacionesdosisrespuesta, cuantitativas,68,8f graduadas,6,7f tiposdereceptores,6,7c Farmacologadelsistemanervioso autnomo,1429 Frmacos, alergiaa,139,140c interaccionesde,159,160c161 c sitiosdeunina,1 Felbamato,69c,71c Fenciclidina,65c,84 Fenelzina,79 Fenitona,6869,69c70c,160c,170c172 c Fenobarbital,64,67c,69,70c Fenofibrato,55 Fenotiazina,77,171c Fenoxiacticos,cidos,146 Fenoxibenzamina,2728,51 Fentanil,72,81,84 Fentolamina,2728 Fexofenadina,50c Fibratos,55 Fibrinolticos,57,58c Filgrastim,58,59c, 139c Finasterida,93,96c Fisostigmina,2122,149c Flecainida,42c Flucitosina,120f,121 Fluconazol,119120 Fludrocortisona,92 Flumazenil,6465,149c Fluoroquinolonas,112,114115,160c, 170c 5Fluorouracilo,133c,135 Fluoxetina,79,80f,160c Flutamida,93,96c,136 Fluticasona,60 Foliculoestimulante,hormona(FSH), 89 Folnico,cido,134 Fomepizol,149c Fomivirsen,123 Foscarnet,123 Fosfodiesterasa,inhibidoresdela,41 Fosfomicina,114 Furosemida,31,38,40c,44,170c G Gabapentina,69c,71c,79 Ganciclovir,123 Gastrointestinal,farmacologa,153155, 154f,155 c Gemfibrozil,55 Gemtuzumab,136 Gentamicina,110 Ginkgo,157c,159 Glaucoma,21 Gliburida,97 Glicerina,155 Glimepirida,97 Glipizida,97 Glucagon,98,171c Glucocorticoides,138 Glucopirrolato,23c Glucsidoscardiacos,3940 Gonadales,frmacos,antagonistase inhibidores,9394,94f,95 c96 c, 133c,136 Gonadotropinas,hormonaliberadorade (GnRH),yanlogos,89,136 Goserelina,89 Gota,5455 Griseofulvina,115,120f,121,171c,172c Guanetidina,3233 H H2,bloqueadoresdelosreceptores,153, 154f Halgenos,115 Haloperidol,77,160c Halotano,71,72c,170c Helmintos, infeccionespor,126127 HendersonHasselbalch,ecuacinde,1 Heparina,5657,170c Herbolaria. VaseBotnicos ynutricionales, suplementos Herona,84,149c Heterocclicos, antidepresivos,79,81 Hexametonio,24c Hidralazina,34,34c,40c,41,172c Hidratodecloral,64,68 Hidroxicarburos,145 Hidroclorotiazida,44,46 Hidrocodona,81 5Hidroxitriptamina,receptoresde, frmacosqueactanen,168c Hierba, carmn (Phytolaccaamericana),158c
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Hierro,146c,149c HierbadeSanJuan,157c,159,171c Hipertensin,3135,32f33f,34f Hipfisishipotalmicos,frmacos,8990, 90c,169c Hipotalmicosehipofisarios,frmacos,89 90,90c,169c Histaminayantihistamnicos,49,50c Hormonadecrecimiento,89,90c Hormonasyotrosagentesendocrinos,136 esteroides suprarrenales yantagonistas, 9293 frmacos,gonadales,antagonistase inhibidores,9394,94f,95 c96 c, 133c,136 hipotalmicosehipofisarios,8990, 90 c pancreticos,9598,97f queafectanelmetabolismoseomi neral,9899,168c tiroideos,8991,91f,169c I Ibuprofeno,53,53c,54,171c Ibutilida,42c IMAO (inhibidoresdelamonoaminooxi dasa),65c,8081,80f,160c,172c Imatinib,136 Imipenem,105 Imipramina,79 ndiceteraputico(IT),7 Indinavir,124,170c Indometacina,53,53c,5455,171c Inflamacinyalergias,4955, 50 c53c Inhalantes,8485 Inmunofarmacologa,137139,137f, 139c140c,168c,170c Inmunoglobulina,155 Insuficienciacardiaca,3841, 39f,40c Insulinasehipoglucemiantesorales,9596, 169c,171c Interferones,125c,136,139c Interleucina,11,58,59c,139c Ipodato,91 Ipratropio,23c,59 Isoflurano,72c Isoniazida(INH), 113,171c,172c Isoproterenol,25,26c27c Isosorbide,dinitratode,36,40c,41 Isotretinona,169c Itraconazol,119120 Ivermectina,128c J Jaleareal,158c K Kava,157c,159 Ketamina,65c,72 Ketanserina,51 Ketoconazol,93,96c,120,160c,171c Ketorolaco,53c,55 L Labetalol,28 Lamivudina(3TC),124 Lamotrigina,69c,71c,79 Laxantes,155 Leflunomida,138 Leucotrienos,5253,52c,61 Leucovorn,134 Leuprolida,89,93,96c,136 Levodopa,7576 Levofloxacina,112 Levotiroxina,91 Lidocana,42c,72,160c Lincomicina,115 Linezolida,108110 Litio,79,149c,170c,171c Lomustina,134 Loperamida,84,155 Loratadina,50c Lorazepam,69 Losartn,35,38,40c Lovastatina,55,160c,171c M Macrlidos,106107,107f Magnesio,hidrxidode,153,155 Mahuang,157,159 Manitol,46 Mantenimiento, dosisde,6 Maprotilina,79,80f Marihuana,84 Mastocitos,estabilizadoresde,61 MDMA(xtasis),171c Mebendazol,128c Medroxiprogesterona,93 Mefloquina, 126c Melarsoprol, 127c Melatonina,157c Meperidina,8182,82c,172c Meprobamato,64 6Mercaptopurina,133c,134 Mercurio,146c Meropenem,105 Mestranol,93 Metadona,81,82c,84,160c Metalespesados,115,146,146c147c Metanol,149c Metaproterenol,59 Metenamina,114 Metformina,97 Meticilina,170c Metildopa,31,171c,172c Metiltestosterona,93,96c Metimazol,90,171c Metirapona,93 Metoclopramida,154,155c Metoprolol,34,38,40c Metotrexato,133c,134,134c Metrifonato,129c Metronidazol,114,127c,154 Mexiletina,42c Miastenia gravis,21 Micofenolatodemofetilo,138 Miconazol,120 Midazolam,67c,72 Mifepristona,93,95c Miglitol,98 Milrinona,41 Mineral,aceite,155 Mineralesseos,frmacos,9899, 168c Minoxidil,34,34c Mirtazapina,79,80f Misoprostol,153,169c Mitomicina,135 Mivacurio,74c Mofetilo,micofenolatode,138 Monoclonales,anticuerpos,136,138 Montelukast,61 Morfina,81,82c,84,149c Moxifloxacina,112 Muscarnicos,bloqueadores,2223,59,77, 149c,154f colinomimticos,2021 N Nafareln,89,136 Nalbufina,81,82c Nalidxico,cido,114115 Naloxona,65c,81,147,149c Naltrexona,65c,81,84 Nandrolona,96c Naproxeno,53c Nedocromil,61 Nelfinavir,124 Nematodos, infeccionespor,128c Neomicina,110 Neostigmina,21 Nesiritida,41 Neuromusculares,bloqueadores,73,74c, 75 Nevirapina,124 Niacina,56,171c Niclosamida,129c
ndicealfabtico177
Nicotina,145,170c Nicotnico,cido,55 Nicotnicos,bloqueadores,2324,24c colinomimticos,21 Nifedipina,34c,35,37 Nifurtimox,127c Nistatina,119 Ntrico,xido,168c Nitritos,8485 Nitrofurantona,114,171c Nitrgeno,dixidode,144 Nitroglicerina,36,40c,41 Nitroprusiato,35,40c,41 Nitroso,xido,71,72c,8485 Nitrosureas,134 Nizatidina,49 Nonuclesidos,inhibidoresdela transcriptasareversa(NNRTI),124 Norepinefrina,1516,17c,25,26c27c Noretindrona,93 Norfloxacina,112 Norgestrel,93 NSAIDyotrosfrmacostilesenlafiebre, dolormenorydolordecabeza,53 54,53c,169c,171 c Nuclesidos inhibidoresdelatranscriptasa reversa(NRTI), 124 Nutricionalesybotnicos,suplementos, 156159,157 c158 c O Octretido,89 Ofloxacina,112 Olanzapina,77,79 Omeprazol,153 Ondansetrn,51,155c,160c Opioides,analgsicos,65c,8184,82c,83f, 147,148c149c,169c Oprelvekin(interleucina11),58,59c,139c Orales,anticonceptivos,70,94f,95c96c, 160c,172c Organofosforados,145 Oseltamivir,125c Osmticos,diurticos,46,171c Oxandrolona,93,96c Oxibutinina,23c Oxicodona,81,82c Oxgeno,149c Oxitocina,90,90c P Paclitaxel,135 Palivizumab,139 Palmaenanaamericanaopalmasabal (Serenoarepens), 157 c Pamoatodepirantel,128c Pancreticos,frmacos,9598, 97f Pancuronio,74c Paraquat,146 Parasimptico,sistemanervioso,1415 Parkinsonismoyotrostrastornosdel movimiento,7577,76f,168c Paroxetina,79 Penicilamina,77,147c Penicilinas,102104,103f,104c Pentazocina,81,82c Pergolida,51,75 Pilocarpina,21 Pimozida,77 Pindolol,28,34 Pioglitazona,97 Piperazona,128c Pirantel,pamoatode,128c Pirazinamida,113,115,171c,172c Piretrums,145 Piridostigmina,21 Pirimetamina,127c Piroxicam,53c Plantas,alcaloidesde(frmacosECC), 135 Plomo,146c Poleomenta (Menthapulegium),158c Pralidoxima,24,149c Pramipexol,76 Prazicuantel,129c Prazosina,27,33 Prednisona,92,136 Premarn,169 Primaquina,126c,171c Primerpaso,efectode,3 Probenecid,54 Procana,72 Procainamida,42c,172c Procarbazina,172c Proclorperazina,155c Progestinasyantiprogestinas,9394,95c, 169c Proguanil,126c Propranolol,28,38,42c,77,91 Propiltiouracilo,90,170c Propofol,72 Propoxifeno,81,82c Prostaglandinas,52,52c,95c,169c Proteasas,inhibidoresde,124 Protones,bombade,inhibidoresdela, 153,154f Protozoarios,infecciones por, 127c Psicosisytrastornobipolar,7779 Psyllium,155 Q Quelantes,agentes,146,147c Quetiapina,77 Qumicosenlaagricultura,145 Quinina/quinidina,42c,126c,160c,170c, 172c Quinupristina,110 R Raloxifeno,93,95c,168c Ranitidina,49 Receptores,6,7c,17,17c Recombinantes, citocinas,139c Repaglinida,98 Reserpina,3233 Resinas,5556 Reteplasa,58c Rho(D)inmunoglobulina,138,155 Ribavirina,125c,170c Ricino,aceitede,155 Rifampicina,113,160c,171c,172c Risperidona,77 Ritonavir,124,160c,171c Rituximab,136 Rogana,34 Ropinirrola,76 Rosiglitazona,97 Rotenonas,145 S Salicilato,53,53c,148c SanJuan,hierbade,157c,159,171c Sanguneoseinmunolgicos,trastornos, anemiasyotrostrastornosde formacinsangunea,5758,59c anticoagulantes,5657 antilpidos,5556,56f antiplaquetarios,57 asma,5861,60f fibrinolticos,57,58c SantaMaria,hierbade(Tanacetumparthe nium), 157c Saquinavir,124 Sargramostim,58,59c,139c Sassafrs,158c Secobarbital,64,67c Sedanteshipnticos,6466,67c,67f,68, 69f,84,148,169 c Selegilina,77,172c Senna,155 Serotonina, inhibidoresselectivosderecap turade(SSRI),65c,79,81,171c Serotoninayfrmacosrelacionados, 4951,51 c Sertralina,79
178 ndicealfabtico
Sevoflurano,72c Sildenafil,160c Simptico,sistemanervioso,1416,16f Simpatomimticosysimpatolticos,26, 26c,27,27c,160c,169c,171c Simpatopljicos, frmacos, 3134, 33f Sirolimus,137 Somatostatina,89,90c,154f Somatotropina,89 Sotalol,43c Succmero,147c Succinilcolina,24,24c,74c,75,171c Sucralfato,153,154f Sulfadiazina,127c Sulfinpirazona,54 Sulfonamidas,110,111f,114, 170c171c Sulfonilureas,96 Sulfuro,dixidode,144 Sumatriptn,50 Suprarrenales,esteroides,yantagonistas, 9293 T TAAE(tratamientoantirretroviralalta menteefectivo),125 Tacrolimus,137 Talidomida,138,170c Tamoxifeno,93,94f,95c,136 Tegaserod,51 Tenipsido,135 Teofilina,41,5960,61f,160c,171c Teraputico,ndice(IT),7 Terazosina,33 Terbinafina,120f Tetrabenazina,77 Tetraciclinas,107 f,108,114115,154, 160c,170c,172c Teucrio pirenaico(Teucriumpyrenaicum), 158c Tiabendazol,128c Tiagabina,69c,71c Tiamina,145 Tiazdicos,diurticos,38,40c,4445,45f, 46c,160c,171c,172c Ticlopidina,57 Tiopental,71 Tioridazina,77,170c Tirofibn,57 Tiroideos,frmacos,9091,91f,169c Tirotropina,hormonaliberadorade,90c TMPSMX(trimetoprimsulfametoxazol), 111,127 c Tobramicina,110 Tocainida,42c Tolbutamina,97 Tolcapone,77 Topiramato,69c,71c Toremifeno,136 Toxicologa,conceptos,144 definicin,1 efectostxicoscaractersticos,171c,172c manejodelenvenenamiento,146147, 148c149c metalespesados,146,146c147c qumicos,deagricultura,145 ambientales,144145 sndromestxicos,147,148c Toxinabotulnica,14 tPA(alteplasa),58c Transcriptasa reversanonuclesidos, inhibidoresdela(NNRTI),124 Trastuzumab,136 Tratamiento antirretroviralaltamenteefec tivo(HAART), 125 Trazodona,79,80f Trematodos,infeccionespor,129c Triamcinolona,92 Triamtereno,4546 Triazolam,64,67c,160c Tricclicos,antidepresivos(ADT), 25,65c, 79,81,148c,171c,172c Trifluoroperazina,77 Trimetafn,24c,32 Trimetoprim,110111,111f,115 Trimetoprimsulfametoxazol (TMPSMX), 111,127 c Triyodotironina,90 Trombolticos,167c Trombopoyetina,139c Trovafloxacina,112 Tubocuranina,73,74c U Urocinasa,58c Urofolitrofina,89 V Vacunasyotrosagentesdeinmunizacin, esquemaparanios,156c inmunizacin activa,155156 pasiva,155 Valdecoxib,53 Valproico,cido,6869,69c70c,79, 170c,171c Vancomicina,106 Vasodilatadores,3435,34c,41 Vasopresina,46,90,90c Vecuronio,74c Venlafaxina,79,170c Verapamil,34,34c,37,43c,135,169c Vidamedia,4 Vidarabina,123 Vigabatrina,69c,71c Vinblastina,133c,135136 Vincristina,133c134c,135,171c VitaminaB3,55 Volumendedistribucin,3 Voriconazol,120 W Warfarina,5657,159,160c,170c Y Yodoradiactivo,91 Z Zafirlukast,61 Zalcitabina(ddC),124 Zalepln,64,149c Zanamivir,125c Zidovudina(ZDV), 124 Ziprasidona,77 Zolpidem,6465,67c,149c

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ANTHONY TREVOR, PhD

MXICOBOGOTBUENOSAIRESCARACASGUATEMALALISBOA MADRIDNUEVAYORKSANJUANSANTIAGOSAOPAULO AUCKLANDLONDRESMILNMONTREALNUEVADELHI SANFRANCISCOSINGAPURST.LOUISSIDNEYTORONTO

USMLEROADMAPPARAFARMACOLOGA Prohibidalareproduccintotaloparcialdeestaobra, porcualquiermedio,sinautorizacinescritadeleditor.

Captulo1Principiosgeneralesdefarmacologa ..................................................... 1 I.Definiciones1 II.Principiosdefarmacocintica1 III.Principiosdefarmacodinmica6 IV.Regulacinydesarrollodefrmacos11 Problemasclnicos11 Respuestas13

Captulo3Farmacoterapiaparaenfermedadescardiovasculares......................................... 31 I.Hipertensin31 II.Anginadepecho36 III.Insuficiencia cardiaca38 IV.Arritmiascardiacas41 V.Diurticosyotrosfrmacosqueactanenelrin44 Problemasclnicos47 Respuestas48

Captulo5Frmacosdelsistemanerviosocentral ................................................... 64 I.Introduccinalosfrmacosparaelsistemanerviosocentral(CNS)64 II.Sedanteshipnticos64 III.Frmacos antiepilpticos(AED)68 IV.Anestsicos generales71 V.Anestsicoslocales72

Captulo8Frmacosantimicticos,antivricosyantiparasitarios...................................... 119 I.Frmacosantimicticos119 II.Frmacosantivricos121 III.Frmacos antiparasitarios125 Problemasclnicos127 Respuestas131

Captulo9Frmacosantineoplsicoseinmunofarmacologa.......................................... 132 I.Quimioterapia paraelcncer132 II.Inmunofarmacologa 137 Problemasclnicos140 Respuestas142

Captulo11Temasespeciales.................................................................. 153 I.Farmacologa gastrointestinal153

Apndice ................................................................................... 165

ndicealfabtico ............................................................................. 173

Nuestras graciasaJasonMalley,KarenEdmonson yReginaY.Brown porsusesfuerzoseditoriales

PRIN CIPI OS GEN ERA LES D E FA RMACO LO GA

Membrana lipdica Difusin lipdica

Forma soluble en lpidos H+

Forma insoluble en lpidos

RN+H3 (99 mg/L)

A Eliminacin de primer orden

B Eliminacin de orden cero

Etanol, altas concentraciones de fenitona, aspirina

Dosis Distribucin Sangre t 1/

0.5 Fase de eliminacin 0.25 t1/ 0.12

0.0625 0 4 8 12 24 Tiempo (h) (escala lineal) 36 48

CORRECCINEN LOSREGMENES DEDOSIFICACIN

Tirosina cinasa transmembrana JAK-STAT

Membrana celular Membrana celular y citoplasma Membrana celular

Noradrenalina, acetilcolina (en un receptor muscarnico)

Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min)

EC 50 0 0 0.5 5.0 50 500 Dosis (escala log)

100 Porcentaje de individuos que responden 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Porcentaje acumulado que refleja un efecto teraputico

Porcentaje acumulado de muerte en cada dosis

ED50 1.25 2.5 5.0 10 20 40 80

LD50 160 320 640

Porcentaje del mximo

75 Efecto del antagonista 50

Porcentaje del mximo

75 Efecto del antagonista 50

Agonista ms un antagonista competitivo

Agonista ms un antagonista irreversible

100 Agonista total Porcentaje del mximo 75

0 0.0 0.1 1.0 10 100 1000 Dosis (escala log)

Cambio en la frecuencia cardiaca (latidos/min)

Frmaco nuevo solo 0 Dosis (escala log)

Figura 1-8. Curvas dosis-respuesta.

2.LarespuestaesA.Paramantenerunaconcentracin plasmticaconstante,latasadeadmi nistracinseigualaalatasadeeliminacin:

FA RMACO LO GA D EL SISTEM A N ER V AU TNOMO IOSO

ACh N Mdula oblonga ACh N

ACh N D D1 ACh Epi, NE N Mdula suprarrenal to

6. Laterminacinde la accindelaacetilcolina ocurre atravs dehidrlisis del transmisorporlaacetilcolinesterasa,lacualseencuentraenlasinapsis.

Guanetidina Difusin, metabolismo

Figura 2-2. Diagrama esquemtico de terminaciones nerviosas colinrgicas y noradrenrgicas tpicas.

Protena G Localizacin Ninguna Ganglios

Glndulas exocrinas Efectos metablicos

CENTRO VASOMOTOR (f)

Circuito de retroalimentacin autnomo

Sistema nervioso autnomo parasimptico

Sistema nervioso autnomo simptico

Resistencia vascular perifrica

Circuito de retroalimentacin hormonal

Presin arterial media

Flujo/presin sangunea renal

Escopolamina Benzotropina Glucopirrolato Ipratropio Oxibutinina