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Rev Port Cardiol. 2012;31(Supl. I):6-16

Revista Portuguesa de

Cardiologia
Portuguese Journal of Cardiology
www.revportcardiol.org

INIBIO DO FACTOR Xa

Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspetiva farmacolgica

Pedro Marques da Silva
Ncleo de Investigao Arterial, Unidade Funcional Medicina IV, Hospital de Santa Marta, CHLC, EPE, Lisboa, Portugal

PALAVRAS-CHAVE Anticoagulao oral; Antagonistas da vitamina K; Varfarina; Inibidores da trombina; Inibidores do fator Xa

Resumo A teraputica anticoagulante oral est em mudana. A varfarina e o acenocumarol constituem ainda o padro anticoagulante oral em muitos contextos clnicos. Mas, face s limitaes dos antivitamnicos K, resultantes do lento incio de ao farmacolgica, da janela teraputica estreita, do metabolismo varivel dependente do citocromo P450, das mltiplas interaes com frmacos e com alimentos e do risco potencial de complicaes hemorrgicas, nos ltimos anos tem-se procurado armar, na teraputica anticoagulante oral, novos grupos farmacolgicos capazes de superar estes problemas. Atualmente, a investigao farmacolgica centra-se no desenvolvimento de novas molculas, no peptdicas, inibidoras de instantes fulcrais do sistema de coagulao (trombina e fator Xa), com um padro farmacodinmico e farmacocintico previsvel e consistente, administradas por via oral. Destes compostos, trs (dabigatrano, rivaroxabano e apixabano) tm j indicaes teraputicas denidas (ou a denir), assentes em largos estudos de fase III de interveno, enquanto muitos outros compostos esto em fases menos avanadas do seu desenvolvimento. Nesta reviso, sumariamos e discutimos a farmacologia da varfarina/acenocumarol e dos novos inibidores diretos da trombina e do fator Xa, objetivando semelhanas e assinalando diferenas que ajudam a fundamentar as nossas opes teraputicas.
2012 Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Publicado por Elsevier Espaa, S.L. Todos os direitos reservados.

KEYWORDS Oral anticoagulation; Vitamin K antagonists; Warfarin; Factor IIa inhibitors; Factor Xa inhibitors

Old and new oral anticoagulants. Pharmacological perspective

Abstract Oral anticoagulant therapy is changing. In several clinical settings, warfarin and acenocumarol remain the standard oral anticoagulants. However, in view of the limitations of vitamin K antagonists, resulting from its slow onset of pharmacological action, its narrow therapeutic window, its variable metabolism, dependent of citochrome P450, its multiple pharmacological and food interactions and its potential risk for hemorrhagic complications, the last years have witnessed the emergence of new pharmacological groups in oral anticoagulant therapy, that can overcome these problems. At present, pharmacological investigation is focused in the development of new non-peptide molecules, which can inhibit essential moments of the coagulation system (thrombin and factor Xa), with a predictable and consistent

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Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspetiva farmacolgica

pharmacodynamic and pharmacokinetic pattern, administered orally. Of these compounds, three of them (dabigatran, rivaroxaban and apixaban) already have dened (or to be dened) therapeutic indications, built on large interventional phase III studies, while many others are in less advanced development phases. This review summarizes and discusses the pharmacology of warfarin/acenocumarol and of the new direct thrombin and factor Xa inhibitors, exemplifying similarities and stressing differences that help us justify out therapeutic options.
2012 Sociedade Portuguesa de Cardiologia. Published by Elsevier Espaa, S.L. All rights reserved.

Introduo
A teraputica anticoagulante oral est em mudana, em expectativa face aos recentes desenvolvimentos farmacolgicos. Centrada nos antivitamnicos K (no essencial, nos derivados cumarnicos: varfarina e acenocumarol), assiste, recentemente, ao desenvolvimento de novos anticoagulantes orais, desde uma heparina oral ( N -[8-{2-hidroxibenzoil} amino] caprilato heparina [heparina SNAC]) e de um inibidor especco da trombina, o ximelagatrano (retirado por problemas de toxicidade heptica)1,2 at aos novos inibidores diretos da trombina e do fator X ativado (FXa). A heparina oral tal como as heparinas, de uma forma geral um inibidor indireto da trombina, que exerce os seus efeitos anticoagulantes pela inibio das serina-protases endgenas (trombina, fator Xa e, em menor extenso, os fatores XIIa, XIa e IXa, com bloqueio da converso do brinognio em brina) aps a sua ligao antitrombina (AT ou cofator I da heparina). A efetividade desta abordagem foi, inicialmente, limitada pela no biodisponibilidade oral (a elevada carga inica negativa da heparina enjeitada pela carga tambm negativa do tecido epitelial, interferindo, assim, de forma denitiva, com a absoro intestinal)3,4. A superao deste bice passa pelo desenvolvimento de um sistema de libertao sdico SNAC (um aminocido sinttico que facilita a absoro oral da heparina e que se dissocia, depois, em circulao, permitindo a prossecuo dos efeitos anticoagulantes) e foi j testado em animais e em doentes com trombose venosa profunda dos membros inferiores 5-7. Ressalte-se que os efeitos adversos da heparina nomeadamente a trombocitopenia, de natureza imunolgica ou no perduram com a nova formulao oral. Anote-se que tambm para as heparinas de baixo peso molecular tm sido diligenciadas formas de libertao facilitadoras da absoro gastrointestinal (tal como o N-[8-{2-hidroxobenzoil} amino] decanoato)4. Atualmente, a investigao farmacolgica centra-se no desenvolvimento de novas molculas, no peptdicas, inibidoras de instantes fulcrais do sistema de coagulao (trombina e FXa), com um padro farmacodinmico e farmacocintico previsvel e consistente, administradas por via oral, aparentando vantagens potenciais em relao aos antivitamnicos K clssicos. Destes compostos, trs tm j indicaes teraputicas denidas (ou a denir), assente em largos estudos de fase 3 de interveno, enquanto outros compostos esto em fases menos avanadas do seu desenvolvimento4,8-10.

Antivitamnicos K (varfarina e acenocumarol)

A varfarina e o acenocumarol constituem ainda o padro anticoagulante oral em muitos contextos clnicos. Capazes de inibirem a redtase do epxido da vitamina K, os antivitamnicos K impedem a regenerao at forma ativa da vitamina e reduzem a gama-carboxilao de certas molculas de cido glutmico, situadas em pontos prximos da extremidade terminal dos fatores de coagulao II (protrombina), VII, IX e X. A varfarina, assim como o acenocumarol, inibem tambm a gama-carboxilao, dependente da vitamina K, da protena C ou do seu cofator protena S. Como consequncia, os antivitamnicos K criam um paradoxo inibitrio derivado do efeito anticoagulante sobre os fatores II, VII, IX e X (pr-coagulantes) e da ao trombognica proveniente da alterao da sntese dos inibidores naturais da coagulao (protenas C e S). O efeito nal anticoagulante da varfarina depende da normal depurao da circulao dos fatores de coagulao (em particular da trombina). Assim, o efeito mximo s se faz sentir 36-72 horas aps a administrao iterada do frmaco (recordando, a semivida do fator II protrombina de, aproximadamente, 3 dias). No incio do tratamento, o prolongamento do tempo de protrombina (TP) reproduz, quase exclusivamente, os efeitos na via extrnseca da coagulao com a depresso do fator VII (semivida de 4 a 6 horas), permanecendo inalterados os restantes fatores da coagulao dependentes da vitamina K nos primeiros dias do tratamento11,12. Dessa forma, do ponto de vista clnico, fundamental destrinar entre efeitos gerais anticoagulantes e antitrombticos dos antivitamnicos K: o aumento inicial da Razo Normalizada Internacional (RNI) depende da depurao plasmtica do fator VII, mas no est associado a efeitos antitrombticos significativos, mais tardios, arrolados, principalmente, a redues da protrombina e do fator X. Os nveis de equilbrio dos (e entre) fatores II (protrombina), IX e X de, aproximadamente, 10 a 35% do normal com nveis teraputicos de RNI s so alcanados cerca de uma semana aps o incio do tratamento (o que constitui razo substantiva para a sobreposio habitual no incio do tratamento com os anticoagulantes parentricos). A varfarina (substncia ativa: 4-hidroxi-3-[3-oxo-1-fenilbutil]-2H-1-benzopirano-2-ona sal sdico) um sal sdico da mistura racmica, onde o ismero S(-) 3 a 5 vezes mais potente que o ismero R(+). Administrada por via oral, com uma absoro gastrointestinal imediata e completa, no intestino proximal, a varfarina alcana o valor mximo de concentrao plasmtica (Cmax) dentro de 60 minutos.

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8 Com uma semivida plasmtica longa, de 36-42 horas, o frmaco circula no plasma intensamente ligada s protenas (95-99%), em particular albumina razo de potenciais interaes medicamentosas por deslocao das protenas, com possvel aumento da sua atividade biolgica e acumula-se rapidamente nos microssomas hepticos. Os ismeros da varfarina so ambos metabolizados no fgado (motivo supletivo de interaes medicamentosas); no fgado e no rim, a varfarina d origem a metabolitos inativos, que so excretados na urina (mas tambm nas fezes) 11,13. O acenocumarol (substncia ativa: 3-[ a-(4-nitrofenil)- b -acetiletil]-4-hidroxicumarina) , como a varfarina, um derivado da 4-hidroxicumarina e partilha o mesmo mecanismo de ao farmacolgica (assim como muito das caractersticas farmacodinmicas e farmacogenticas). Sendo tambm uma mistura racmica dos enantimeros ticos R(+) e S() S-acenocumarol mais potente que o ismero R, o acenocumarol rapidamente absorvido por via oral, com Cmax atingida 1 a 3 horas aps a administrao. Ligando-se tambm s protenas plasmticas (98,7%) e albumina, com uma semivida plasmtica de 8-11 horas, o acenocumarol extensivamente metabolizado no fgado (com recurso ao citocromo P450 2C9, mas tambm o CYP1A2 e o CYP2C19) e eliminado, essencialmente metabolizado, na urina e nas fezes14. A sensibilidade aos antivitamnicos K varia largamente de doente para doente e ao longo do tratamento. Por isso, o tratamento necessita de ser monitorizado, regular e iteradamente, atravs do TP/RNI, de modo a concertar adequadamente a posologia. Habitualmente, o valor de INR a alcanar, na prolaxia e tratamento da maioria das situaes tromboemblicas, de 2-3, podendo, nos casos de doentes de maior risco (como, por exemplo, nos doentes com prteses valvulares) serem admissveis valores de RNI mais elevados (2,5-3,5) 15,16. O TP, que reflete a reduo dos fatores de coagulao VII, X e II, procedentes da vitamina K, depende da resposta da tromboplastina usada para determinao do TP . A resposta da tromboplastina local respetiva, comparada com a referncia internacional da Organizao Mundial de Sade (OMS), incide no seu ndice Internacional de Sensibilidade (IIS). A Razo Normalizada Internacional (RNI) foi criada visando padronizar o TP; a RNI a relao do tempo de protrombina do plasma anticoagulado do doente para o tempo de protrombina

P. Marques da Silva do plasma normal, utilizando a mesma tromboplastina no mesmo sistema de teste, elevada potncia de um valor denido pelo IIS. Como consequncia da marcada variabilidade no metabolismo do frmaco e no aporte diettico de vitamina K, a dose inicial de antivitamnicos K deve ser individualizada, especialmente nos idosos 17 e nos outros doentes com maior risco discrsico. A dose inicial habitual de varfarina em adultos de 5 mg dirios durante os primeiros 2 dias (mas pode variar desde 2 at 10 mg/dia). O recurso a doses maiores ( > 5 mg/dia) iniciais ( dose de carga ) est acomunado a complicaes potenciais graves, com induo de um estado transitrio de hipercoagulabilidade (pela reduo imponderada de protena C, nas primeiras 36 horas)12. Doses iniciais mais baixas (entre 2 e 5 mg/dia) podem estar apontadas nos idosos, nos doentes com alterao heptica, deficiente estado nutricional ou debilitados, nos doentes com insuficincia cardaca congestiva ou doena renal crnica grave e, de uma forma geral, em todos os doentes com maior risco hemorrgico (ou com medicao concomitante que reconhecidamente aumente a sensibilidade varfarina). Doses maiores (< 10 mg/dia), raramente necessrias, s so razoveis em casos muito selecionados, com baixo risco de hemorragia ou em doentes previamente tratados com doses maiores de manuteno12,15. De forma comparvel, a dose inicial de acenocumarol, num indivduo com um peso normal, varia entre os 2 e os 4 mg/dia. A dose subsequente de manuteno depende do TP/RNI. A dose de manuteno dos antivitamnicos K varia signicativamente de doente para doente e depende de inmeros fatores: estado nutricional, funo heptica e renal, taxa de absoro gastrointestinal, grau de aderncia ao tratamento, presena de interaes medicamentosas e de fatores genticos moduladores do metabolismo farmacolgico12. Polimorfismos genticos de 2 sistemas enzimticos: o CYP2C9 e o VKORC1 tm estado intrinsecamente arrolados a sensibilidades e variabilidades diversas aos antivitamnicos K 4,12 (Figura 1). Como j referimos, a varfarina inibe a redtase do epxido da vitamina K (VKOR), impedindo a formao de vitamina K hidroxiquinona (forma ativa) a partir da forma 2,3-epxido vitamina K (inativa), no ciclo de regenerao da vitamina K. Polimorfismos do gene codificador da VKOR chamado VKORC1 afetam a resposta individual varfarina e ao acenocumarol (a menor atividade da VKOR obriga a maiores dosagens de antivitamnicos K). Da mesma forma, estes frmacos esto sujeitos ao metabolismo heptico dependente do citocromo P450, de modo que a presena de variantes allicos do CYP2C9 nomeadamente o CYP2C9*2 e o CYP2C9*3 modulam negativamente o seu metabolismo (e obrigam necessria reduo de doses, de modo a contornar o maior risco hemorrgico). Aparentemente, estas alteraes genticas, no CYP2C9 e no VKORC1, so responsveis por 6 a 10% e 21 a 25% da variabilidade na dose de varfarina, respetivamente (outros estudos, entretanto, indiciam que estes polimorsmos podem ser responsveis por cerca de 60% da variabilidade interindividual aos antivitamnicos K)12. Para alm destas, outras mutaes em genes diversos (CYP1A, CYP3A4 e CYP4F2, apoliprotena E e gama-glutamil carboxlase) tm sido relacionadas com alteraes no metabolismo da varfarina e com respostas farmacolgicas

Figura 1 TP/RNI.

Fatores genticos e dietticos de variabilidade do

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Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspetiva farmacolgica dissemelhantes; o polimorfismo CYP4F2 V433M, por exemplo, tem um papel significativo na resposta mais precoce ao acenocumarol e ao estabelecimento de uma eventual dose de manuteno12. A resistncia varfarina descrita em ratos e, mais raramente, nos humanos tem estado tambm relacionada com fatores genticos afetando a absoro gastrointestinal, a afinidade para o recetor da varfarina e a atividade da CYP2C9 ( anormalmente elevada) e do VKORC1 (por polimorsmos simples de nucletidos ou mutaes genticas sem sentido)12,18,19. Entretanto, um largo nmero de frmacos tm sido relacionado com interaes medicamentosas, mais ou menos importantes, com a varfarina e com o acenocumarol. Os processos que tm estado na base destas interaes farmacodinmicas ou farmacocinticas so diversos: alterao da funo plaquetria (e.g. cido acetilsaliclico, clopidogrel), leso gastrointestinal associada (e.g. anti-inflamatrios no esterides), alterao da sntese de vitamina K no trato gastrointestinal (e.g. antibiticos, nomeadamente mas no exclusivamente a amoxicilina e a ampicilina, as cefalosporinas, o metronidazol, a claritromicina, a norfloxacina, a nitrofurantona e o cotrimoxazole)20,21, alteraes no metabolismo da varfarina (e.g. amiodarona, rifampicina, sinvastatina, gembrozil) e interferncia com o metabolismo da vitamina K (e.g. acetaminofeno). Anote-se que os inibidores da bomba de protes nomeadamente o esomeprazol e o lansoprazol estiveram tambm expostos com interaes medicamentosas signicativas com o acenocumarol22. Diversas variveis tm andado tambm relacionadas com o grau de controlo da RNI (e com o tempo decorrido com valores desejveis teraputicos) 23: local do tratamento (e.g. ambiente hospitalar vs. ambulatrio, clnicas de anticoagulao, apoio da medicina geral e familiar ou auto-acompanhamento), presena de comorbilidades (disfuno cardaca ou renal, doena heptica, etanolismo crnico, cancro ou diabetes), aderncia ao tratamento (e polifarmacia), ponto de corte (cutoff) na deciso de ajustar a teraputica (com maiores ou menores oscilaes na dose prescrita), presena de outros medicamentos e alteraes no teor diettico de vitamina K. De facto, a variao marcada no contedo de vitamina K presente na dieta um dos fatores capazes de influenciar a estabilidade do controlo de coagulao com a varfarina e o acenocumarol. Os alimentos ricos em vitamina K tais como os espinafres, as couves (e, em geral, as hortalias de cor verde-escura) ou as beterrabas podem atenuar a resposta anticoagulante23 (Figura 1). O risco de hemorragias com os antivitamnicos K est, de uma forma geral, relacionado com o grau de anticoagulao (com exceo da hemorragia retroperitoneal, sem relao aparente com a RNI), mas tambm com a presena de fatores de risco pr-existentes de hemorragia (idade avanada, sexo feminino, diabetes mellitus, presena de malignidade, hipertenso arterial [presso arterial sistlica > 180 ou diastlica > 100 mm Hg], alcoolismo, doena heptica ou renal crnica, anemia, baixa adeso ao tratamento, antecedentes de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana, presena de leses potencialmente hemorrgicas ou de discrasias sanguneas, entre outras)12.

9 Para alm do risco hemorrgico, a teraputica com antivitamnicos K tem estado associada a necrose cutnea (nos primeiros dias do tratamento, especialmente quando so usadas doses iniciais maiores), relacionada com a reduo inicial rpida dos nveis de protena C e que pode ocorrer nas extremidades, nas mamas, no tronco e no pnis. A necrose antecedida, habitualmente, umas horas antes, por uma mcula inicial central eritematosa. Podem tambm ocorrer reaes alrgicas (com potencial alergia cruzada entre derivados cumarnicos), microembolizao de cristais de colesterol (sndrome do dedo azul), risco acrescido de calcicao vascular, com a teraputica crnica (relao possvel com a inibio da protena da matriz GIa, modulador da calcicao), e interferncia com os testes diagnsticos de trombolia (nomeadamente com anticoagulante lpico e com as protenas C ou S)12. A presena, rara (< 1,5% da populao), de uma mutao no fator IX pode causar uma hemorragia importante, sem prolongamento excessivo do tempo de protrombina. Finalmente, tanto a varfarina como o acenocumarol, esto contraindicados na gravidez, devido ao seus potenciais efeitos teratognicos (e hemorrgicos). A administrao de vitamina K, por via oral (maioritariamente) ou subcutnea, permite reverter o efeito anticoagulante da heparina. A administrao intravenosa tambm efetiva, mas est associada a efeitos adversos signicativos (analaxia e reaes de hipersensibilidade, com diaforese, vermelhido facial, dor torcica, hipotenso e dispneia), pelo que o seu uso rotineiro no justicado. Em caso de hemorragia grave, o efeito da varna pode ser rapidamente contrariado pela administrao de vitamina K, juntamente com plasma fresco ou concentrado de complexo de protrombina e fator VIIa recombinante4,24. Entretanto, nos ltimos anos assistiu-se ao desenvolvimento da tecarfarina (AT 5923) (substncia ativa: [sdio 3-[4-((1,1,1,3,3,3-hexauoro-2-metilpropano-2-iloxi) carbonil) benzil]-2-oxo-2H-cromen-4-olato]), um inibidor seletivo da VKOR, administrado por via oral, metabolizado por esterases (no dependente do CYP450) e com um menor risco de interaes medicamentosas25. Com uma farmacocintica tendencialmente semelhante, distingue-se da varfarina pela sua farmacodinmica (monitorizada tambm pela RNI). Ainda em fase II, desconhece-se quando estar disponvel para uso clnico26,27.

Inibidores diretos da trombina (IIa) e do fator Xa

Face s limitaes dos antivitamnicos K, procedentes do lento incio de ao farmacolgica, da diminuta janela teraputica, do metabolismo varivel dependente do citocromo P450, das mltiplas interaes com frmacos e alimentos e do risco potencial de complicaes hemorrgicas (especialmente significativas no incio do tratamento), nos ltimos anos tem-se procurado armar, no arsenal teraputico anticoagulante oral, novos grupos farmacolgicos, que procuram superar muitas destas restries10,28. Atuando num nico fator da cascata da coagulao e com uma resposta anticoagulante mais calculvel, estes novos frmacos tm um relativamente rpido incio de ao (descurando a sobreposio teraputica no incio

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10 da tromboprofilaxia), no necessitam de monitorizao e, com uma semivida curta, relativizam a necessidade de antdoto, em caso de hemorragia iatrognica (Figura 2).

P. Marques da Silva o efeito farmacodinmico do dabigatrano na trombina, o tempo de trombina diludo o teste mais sensvel. Contudo, o aPTT o teste mais largamente disponvel, que fornece uma indicao aproximada da intensidade da anticoagulao obtida com o frmaco (o prolongamento do teste no dose linear, atingindo valores mximos com concentraes plasmticas > 400 ng/ml). No entanto, o aPTT tem uma sensibilidade limitada e no adequado para a quanticao precisa do efeito anticoagulante, em particular com concentraes plasmticas elevadas de dabigatrano. O mximo da atividade anticoagulante observado no pico da concentrao plasmtica ( 2 horas depois da toma) e diminui progressivamente (12 horas aps a administrao a coagulao sangunea persiste inibida em cerca de 50%)31. O declnio biexponencial das concentraes plasmticas e comportamento lento da fase terminal indicia que as concentraes teraputicas podem ser mantidas durante 24 horas e que, com a administrao iterada, o estado de equilbrio pode ser alcanado dentro de 2 a 3 dias4. De notar, nas condies clnicas habituais no h qualquer necessidade de monitorizao do tratamento (e no esto disponveis, atualmente, mtodos validados para a mesma). O dabigatrano uma molcula muito polar, fortemente bsica, permanentemente ionizada com um logP (coeciente de partio) de -2.4, muito hidroflica e sem biodisponibilidade por via oral. Da a necessidade da formulao galnica em pr-frmaco (dabigatrano etexilato). Aps administrao oral, o dabigatrano etexilato rpida e completamente convertido em dabigatrano, forma plasmtica ativa, via hidrlise pelas esterases nos entercitos, na veia porta e no fgado8. A biodisponibilidade absoluta do dabigatrano aps administrao oral aproximadamente de 6,5%. O dabigatrano melhor absorvido num meio cido; para obviar possveis inconsistncias na absoro gastrointestinal foi desenvolvida uma formulao com um ncleo de cido tartrico (razo possvel de alguns efeitos adversos gastrointestinais)31. Desta forma, o microambiente cido gerado aumenta a dissoluo e absoro do frmaco, tornando-a independente de possveis variaes no pH gstrico8. Com um perl farmacocintico (Figura 3) caracterizado pelo aumento rpido da concentrao plasmtica (C max alcanada 0,5 a 2 horas aps administrao) e uma semivida de, aproximadamente, 8 horas (que pode chegar a 12-14 horas, com a administrao iterada), o dabigatrano atinge o estado de equilbrio ao fim de 3 dias. Circula no plasma com uma baixa ligao s protenas ( 35%, no dependente das concentraes plasmticas) e no metabolizado pelo citocromo 450 (diminuindo o risco de interaes medicamentosas). Sujeito a conjugao, d origem a acilglucoronidos farmacologicamente ativos (4 ismeros de posio, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglucoronidos) que contribuem para menos de 10% do total de dabigatrano plasmtico 30 . O dabigatrano predominantemente eliminado pelo rim (mais de 80% sob a forma inalterada e s uma pequena poro j aludida sob a forma conjugados glucurnicos), a uma taxa aproximada de 100 ml/min, que corresponde taxa de filtrao glomerular da a eliminao mais prolongada (com maior exposio sistmica ao frmaco e alongamento da semivida) nos idosos 17 ou nos indivduos com afetao da funo renal (obrigando a ajuste de dose ou a sua contraindicao com depurao da creatinina [ClCr] < 30 ml/minuto)30,31.

Inibidores diretos da trombina (dabigatrano etexilato)

O dabigatrano etexilato (sob a forma de mesilato) (substncia ativa: b -alanina N-[[2-[[[4-[[[(hexiloxi) carbonil]amino]iminometil]fenil]amino]metil]-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil]-N-2-piridinil-, ster etlico, metanosulfonato) um pr-frmaco sem atividade farmacolgica. A forma ativa, resultante da hidrlise por esterases, o dabigatrano (beta-alanina N-[[2-[[[4-(aminoiminometil)fenil]amino]metil]-1-metil-1H-benzimidazol-5-il]carbonil]-N-2-piridinil), um inibidor direto, reversvel e competitivo, da trombina. O dabigatrano um inibidor peptidomimtico da trombina, molcula que permite a converso do fibrinognio em fibrina, de modo que a sua inibio (ao ligar-se ao centro ativo da trombina) previne a formao de trombos. O dabigatrano inibe tambm a trombina livre, a trombina ligada fibrina e a agregao plaquetria induzida pela trombina 29,30. Inibidor potente, com uma constante de inibio (Ki) de 4,5 nmol/litro, a concentrao de dabigatrano necessria para inibir em 50% a gerao de trombina (IC50) de 0,56 mmol/litro4,8. Especfico da trombina, tem efeitos muito discretos nas outras serina protases, incluindo o ativador do plasminognio tecidual (tPA) e a plasmina (com Ki > 45 mmol/litro e > 17 mmol/litro, respetivamente) 31. O dabigatrano no inibe a agregao plaquetria mediada pelo araquidonato, colagnio ou ADP (no plasma rico em plaquetas humanas); no entanto, em plaquetas ativadas por um agonista da trombina, a agregao plaquetria inibida com uma IC50 de 10 nmol/ litro31. Os estudos em animais in vivo e ex vivo provaram a actividade anti-trombtica e anticoagulante do dabigatrano aps administrao intravenosa e do dabigatrano etexilato aps administrao oral em vrios modelos animais de trombose8,31. Com base em estudos de fase II, existe uma clara correlao entre a concentrao plasmtica do dabigatrano e o efeito anticoagulante30. O prolongamento do teste de tromboplastina parcial ativado (aPTT), do tempo de protrombina (TP) e do tempo de coagulao da ecarina (ECT) cursa em paralelo com a curva de concentrao tempo do dabigatrano. Reetindo

Figura 2 Caractersticas ideais de um anticoagulante.

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Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspetiva farmacolgica

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Figura 3 Farmacocintica do dabigatrano.

O dabigatrano segue uma cintica de distribuio de 1. ordem, de modo que o volume de distribuio (de 60-70 litros, maior que o volume de gua corporal total, indiciando uma distribuio tecidual moderada), a depurao plasmtica e a semivida de eliminao so independentes da dose administrada4. Com uma variabilidade farmacocintica baixa ou moderada na ordem dos 30-40%, em voluntrios saudveis o dabigatrano v esta variabilidade interindividual aumentar nos doentes submetidos a cirurgia ortopdica ou com fibrilao auricular, como resultado, possivelmente, de potenciais efeitos da cirurgia na absoro do frmaco, do resultado de medicaes concomitantes ou da maior inconstncia da funo renal nos idosos8. A este propsito, recentemente, a Agncia Europeia do Medicamento (EMA) chamou a ateno para a necessidade de avaliar regularmente a funo renal pelo menos uma vez por ano nos doentes com mais de 75 anos ou em qualquer idade, sempre que se presuma a alterao da depurao renal32. O frmaco no metabolizado pelos sistemas microssomais hepticos. No entanto, o dabigatrano substrato do transportador de efluxo glicoprotena P (gp-P), motivo pelo qual podem ocorrer algumas interaes medicamentosas com inibidores (amiodarona, verapamilo, claritromicina, quinidina e cetoconazol) com aumento das concentraes plasmticas de dabigatrano e indutores (rifampicina, hiperico, carbamazepina ou fenitona) com reduo da concentrao plasmtica deste sistema 8,30. A coadministrao de anti-agregantes plaquetrios e anti-inamatrios no esterides (AINE) pode aumentar o risco de hemorragia (a utilizao de cido acetilsaliclico, clopidogrel ou AINE, bem como a presena de esofagite, gastrite ou reuxo gastroesofgico que requerem tratamento com inibidores da bomba de protes ou anti-histamnicos H2, potenciam o risco de hemorragia gastrointestinal)30. Os efeitos adversos mais comuns de acordo com os estudos de fase III so as hemorragias e os efeitos gastrointestinais (dispepsia, nusea, dor abdominal, hemorragia gastrointestinal e diarreia). No h qualquer sinal de hepatotoxicidade com o dabigatrano. Sem

antdoto especfico (recentemente, o concentrado de complexo protrombina no foi capaz de reverter o efeito do dabigatrano, em voluntrios saudveis)33, em caso de anticoagulao excessiva, a interrupo do tratamento necessria e pode ser suciente. Face excreo renal do dabigatrano, deve ser mantida uma diurese adequada e, se necessrio, iniciar tratamento de suporte apropriado (com eventual reposio da volemia). O frmaco dialisvel, mas a experincia clnica desta abordagem muito limitada34. No existem informaes apropriadas sobre o uso de dabigatrano em mulheres grvidas. As mulheres em idade frtil devem evitar engravidar durante o tratamento e o dabigatrano etexilato no deve ser utilizado durante a gravidez, exceto em situaes muito particulares, depois da devida avaliao do benefcio e risco. No h tambm dados clnicos acerca do seus efeitos em recm-nascidos durante a amamentao, pelo que se aconselha a sua interrupo durante o tratamento30. O AZD 0837 um anticoagulante oral, pr-frmaco, rapidamente absorvido e metabolizado (pelas isoformas CYP2C9, 2C19 e 3A4) num composto intermedirio (AR-H069927), posteriormente convertido na sua forma ativa, AR-H067637, um inibidor potente, competitivo e reversvel da trombina (livre e ligada brina). Com uma semivida terminal de eliminao de, aproximadamente, 2-3 horas, aparenta um Ki de 2-4 nmol/litro e um IC50 de 0,6 mmol/litro. Especfico da trombina (sem efeitos ou com efeitos muito discretos nas outras serina protases), o AR-H067637 inibe a agregao plaquetria induzida pela trombina com um IC 50 de 1 nmol/litro. As propriedades antitrombticas do composto foram demonstradas em diversos modelos animais de trombose venosa e arterial e decorrem atualmente diversos estudos de fase II4,8,10.

Inibidores do fator Xa (rivaroxabano, apixabano, edoxabano e outros)

Na convergncia das vias intrnseca e extrnseca da coagulao, o fator Xa (FXa) catalisa a clivagem

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12 da protrombina e um ponto crtico de amplicao e de gerao da trombina (cada molcula de FXa pode levar gerao de mais de 1.000 molculas de trombina). O rivaroxabano (substncia ativa: 5-cloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolina-4-il)fenil]-1,3-oxazolidina-5-il]metil] tiofeno-2-carboxamida) inibidor direto, oral, potente e competitivo do FXa. Pertencendo a uma nova classe derivada da oxazolidinona, no aparenta um grupo bsico no seu local de ligao ao centro ativo da serina protase, o que contribui para a sua elevada biodisponibilidade e perfil de absoro oral 35,36. A elevada seletividade (e acentuada potncia farmacolgica) redunda das suas metades clorotiofeno e morfolinona ligadas ao anel central oxazolidinona, que interatuam com elevada anidade com as bolsas S1 e S4 do FXa36-39. O rivaroxabano liga-se diretamente ao centro ativo do FXa e bloqueia a interao com o seu substrato. Dessa forma, a inibio do FXa atenua a formao de trombina mas deixa indemne a trombina existente, capaz de manter a hemstase primria e previne a converso de brinognio em brina. Ao contrrio dos inibidores indiretos da trombina (com administrao parentrica), o rivaroxabano no precisa da antitrombina para exercer a sua atividade farmacolgica e inativa tanto o FXa livre como o FXa ligado ao complexo de protrombinase ou associado a um trombo8,36. O rivaroxabano desenvolve uma inibio rpida (constante cintica de associao [k on] = 1,7 10 7 mol/ litro/segundo), reversvel e competitiva do FXa (constante cintica de dissociao [k off] = 5 10 -3/segundo), com uma Ki de 0,4 nmol/litro; a concentrao de frmaco necessria para inibir em 50% a atividade da enzima (IC50) de 21 nmol/litro4,8,36,37. O frmaco duplica o TP e o aPTT com concentraes plasmticas de 230 e 690 nmol/litro; regra geral, o TP mais sensvel aos efeitos de rivaroxabano que o aPTT8,35-37. Alm disso, inibe a gerao de trombina induzida pelo TF e pelo colagnio no plasma fresco rico em plaquetas; a atividade anti-FXa tambm, naturalmente, inuenciada pelo rivaroxabano (nos mtodos cromognicos de determinao da atividade do FXa, o rivaroxabano

P. Marques da Silva aparenta uma IC50 na ordem dos 21 a 80 ng/ml, dependendo das concentraes e do mtodo utilizado)37. Em voluntrios saudveis, o rivaroxabano promove uma inibio dependente da dose da atividade do FXa, com um efeito inibitrio mximo obtido cerca de 1 a 4 horas aps a administrao; a inibio mxima do FXa varia de 22%, para a dose mais baixa, a 66%, na dose mais alta do frmaco, com um efeito mantido durante aproximadamente 12 horas (com doses superiores a 5 mg). O TP influenciado pelo rivaroxabano de uma forma dependente da dose, com uma estreita correlao com as concentraes plasmticas36. Com efeitos antitrombticos comprovados em diversos modelos animais de trombose arterial e venosa, o rivaroxabano no inibe outras serinas protases (como a trombina, tripsina, plasmina, FVIIa, FIXa e FXIa, urocnase e protena C ativada) com uma seletividade > 10 000 vezes superior para o Fxa e no aparenta efeitos sobre as plaquetas (se bem que, ao inibir a gerao de trombina, possa potencialmente inibir, de forma indireta, a agregao plaquetria induzida pelo TF) 8. Dessa forma, para alm dos efeitos anticoagulantes derivados da inibio direta do FXa, a modulao indireta da agregao plaquetria pode inuenciar favoravelmente a preveno e o tratamento da trombose arterial37. Rapidamente absorvido, por via oral, atinge a Cmax em 2 a 4 horas, com uma biodisponibilidade prxima dos 80-100%. Com o uso iterado, h um aumento proporcional da rea sob a curva da concentrao plasmtica do frmaco em funo do tempo (AUC) parmetro que estima a exposio total do organismo mas sem acumulao signicativa. Mais de 90% do frmaco permanece, no plasma, ligado s protenas, com um baixo volume de distribuio ( 50 litros), uma moderada anidade tecidual (sem acumulao evidente nos rgos ou tecidos) e uma depurao plasmtica prxima dos 10 litros/hora (Figura 4). Com um padro farmacocintico do tipo bicompartimental, uma absoro de 1. ordem e uma depurao derivada do compartimento central, o rivaroxabano tem uma semivida terminal de eliminao de 5 a 9 horas (que pode

Figura 4 Farmacocintica do rivaroxabano.

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Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspetiva farmacolgica aumentar para 11-13 horas nos idosos), sem metabolitos farmacologicamente ativos presentes no plasma 17,35 . Cerca de dois teros do composto metabolizado pelo fgado, por mecanismos independentes e dependentes do citocromo P450 (CYP3A4 e CYP2J2); os principais locais de biotransformao so a degradao oxidativa da poro da morfolinona e a hidrlise das ligaes de amida37. Da dose administrada, cerca de 2/3 sofre degradao metablica, dos quais metade eliminada por via renal e a outra metade por via fecal. O tero final excretado inalterado na urina, principalmente por secreo renal ativa. A excreo intestinal parece ser modulada, no todo ou em parte, pela gp-P (o rivaroxabano tambm um substrato da Bcrp/ ABCG2, protena de resistncia do cancro da mama, sistema transportador presente em muitos tecidos, nomeadamente no trato gastrointestinal e no sistema biliar)9,40,41. O rivaroxabano no tem efeitos comprovveis no intervalo QT corrigido (em especial nos idosos)36,42. Nos indivduos com mais de 75 anos, as concentraes plasmticas de rivaroxabano aumentam, com o incremento consequente da AUC (cerca de 1,5 vezes), mas sem afetao das concentraes plasmticas (C max ) 17,37 . Tal variao, relacionada aparentemente com uma reduo da eliminao renal (a taxa de depurao total e renal do frmaco est inversamente correlacionada com a idade e positivamente relacionada com a taxa de depurao da creatinina), carece de signicado clnico e no so necessrios ajustes de dose nos idosos. A AUC no afetada por variaes extremas do peso ( 50 Kg ou > 120 Kg), apesar de nos indivduos com 50 Kg se terem observado aumentos da Cmax de 24%, clinicamente irrelevantes 8,37. A presena de disfuno renal moderada (ClCr = 30-49 ml/minuto) obriga a alguns cuidados acrescidos (com incrementos da AUC em 30%). No so, no entanto, necessrios ajustes posolgicos nos doentes com compromisso renal ligeiro (ClCr = 50-80 ml/ minuto) ou compromisso renal moderado. Os dados clnicos sobre a sua utilizao em doentes com compromisso renal grave (ClCr = 15-29 ml/min.) so muito limitados (havendo indicao de que as concentraes plasmticas de rivaroxabano esto significativamente aumentadas nestes doentes). A utilizao em doentes com ClCr < 15 ml/ minuto contraindicada4,40. A elevada ligao s protenas plasmticas, faz com que o rivaroxabano no seja dialisvel. Tambm nos doentes com disfuno heptica se registaram aumentos, mais ou menos pronunciados, da AUC (mais signicativos na classe B de Child-Plugh), com duplicao da inibio do FXa e do TP. O rivaroxabano est contraindicado nos doentes com doena heptica associada a coagulopatia e deve ser utilizado com precauo quando h cirrose e compromisso heptico moderado (Child Pugh B). Nos doentes com outras doenas hepticas, sem compromisso funcional signicativo, no so necessrios ajustes posolgicos37,40. No foram feitos estudos especficos em seres humanos a m de avaliar os efeitos sobre a fertilidade, da mesma forma que no existem dados adequados sobre o uso de rivaroxabano em mulheres grvidas. Devido potencial toxicidade reprodutiva, ao risco de hemorragia e ao facto de que o rivaroxabano atravessa a placenta, o frmaco est contraindicado na gravidez. O rivaroxabano est tambm contraindicado durante a amamentao40. A relao entre a concentrao de rivaroxabano e a atividade do FXa concorda com um modelo Emax a inibio

13 mxima da atividade do FXa de 75% alcanada com a dose nica oral de 40 mg, em que os efeitos farmacodinmicos esto estreitamente relacionados com o seu perfil farmacocintico. Para o TP, os dados farmacodinmicos ajustam-se melhor a um modelo de interseco linear 40. Nos indivduos saudveis, h uma correlao linear entre os valores de TP e as concentraes plasmticas de rivaroxabano, com baixa variabilidade interindividual; o coeciente de variabilidade oscila entre os 30% e os 40%, com exceo do dia da cirurgia e do dia seguinte, perodos em que a variabilidade pode ser superior. Os efeitos mximos farmacodinmicos e o prolongamento do TP e do aPTT so dependentes da dose e consentneas com as curvas farmacocinticas em funo do tempo. O rivaroxabano tem um baixo risco de interaes medicamentosas e no ostenta quaisquer interaes com os alimentos (ou variaes farmacolgicas do pH gstrico)35. O rivaroxabano pode ser tomado com ou sem alimentos. 40 A administrao do rivaroxabano com os alimentos condiciona um atraso ligeiro na taxa de absoro e no tempo para alcanar a Cmax (de 2,75 para 4 horas) e um incremento signicativo desta e da exposio total (AUC) em cerca de 30-40% (os efeitos no TP tendem a ser menos pronunciados e a inibio mxima sobre a atividade do FXa ligeiramente menor quando o medicamento tomado com os alimentos)4,8. Estudos in vitro mostraram que o rivaroxabano no induz nem inibe as enzimas do citocromo P450. Com baixa anidade para o CYP3A4, s moderadamente suscetvel a interaes medicamentosas com inibidores potentes do CYP3A4 36. No recomendada, por isso, a utilizao de rivaroxabano em doentes a receber tratamento concomitante com antimicticos azlicos (e.g. cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou inibidores da protease do VIH (e.g. ritonavir); estes frmacos so inibidores potentes do CYP3A4 e da gp-P e, por este motivo, podem aumentar as concentraes plasmticas de rivaroxabano, com um eventual risco hemorrgico. De sentido contrrio, o uso concomitante de indutores ativos do CYP3A4 (e.g. rifampicina, fenitona, carbamazepina, fenobarbital ou hiperico) pode originar a reduo das concentraes plasmticas de rivaroxabano 4,40 . A coadministrao de anti-agregantes plaquetrios, tais como os AINE (naproxeno) ou o cido acetilsaliclico, no teve efeitos farmacocinticos ou farmacodinmicos signicativos. O uso de clopidogrel tambm no manifestou qualquer tipo de interao4,37. No entanto, h que ter alguma precauo quando os doentes so simultaneamente tratados com medicamentos que afetem a hemstase. Alm disso, deve ser pautado o recurso a um tratamento proltico adequado nos doentes com risco de doena ulcerosa gastrointestinal40. No h necessidade de monitorizao dos parmetros da coagulao durante o tratamento, apesar dos conhecidos efeitos do frmaco no aPTT, no HepTest (mtodo de quanticao in vitro da heparina e derivados no plasma e sangue total) e no TP 40. O prolongamento do TP com o rivaroxabano correlaciona-se com as concentraes plasmticas obtidas e com a inibio verificada na atividade do FXa. No entanto, a validade e a exatido da monitorizao pelo TP no foi estabelecida (recordar que a leitura deve ser feita em segundos, j que o INR s est calibrado e validado para os antivitamnicos K)4,35.

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14 Em caso de hemorragia e de acordo com modelos animais (ratinhos) o FVIIa recombinante capaz de reverter, pelo menos parcialmente, o prolongamento do tempo de hemorragia e do TP, sem afetar a inibio do FXa 8 . Recentemente, em voluntrios saudveis, o concentrado de complexo de protrombina (Cofact ) foi capaz reverter o prolongamento do TP (e o potencial de protrombina endgena), induzido pelo rivaroxabano 33. No entanto, persistem ainda algumas dvida acerca do signicado clnico e do sentido prtico desta utilizao. Na presena de hemorragia, deve-se atrasar ou interromper o tratamento (o rivaroxabano tem uma semivida terminal mdias de 7-11 horas) e considerar a necessidade de tratamento sintomtico adequado (e.g.: compresso mecnica, interveno cirrgica, reposio hdrica e apoio hemodinmico, transfuso de componentes ou derivados do sangue)40. O apixabano (substncia ativa: 1-(4-metoxifenil)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidina-1-il)fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazol[3,4-c]piridina-3-carboxamida) , tambm, um inibidor oral direto, reversvel, competitivo do FXa, com uma Ki de 0,08 nmol/litro e uma seletividade conrmada (> 30.000 ) em comparao com as outras protases da coagulao (com uma anidade mnima para a trombina, calicrena e quimotripsina)4,8. Com uma farmacodinmica comparvel do rivaroxabano, o apixabano inibe o fator Xa livre e ligado ao cogulo e a atividade protrombinase e no tem efeitos diretos na agregao plaquetria (mas com efeitos indiretos via trombina)4,43. A atividade anti-FXA exibe uma relao direta e linear com a concentrao plasmtica do apixabano, atingindo o valor mximo no pico da concentrao plasmtica. O IC50 do apixabano para a taxa de gerao da trombina de 35 nmol/litro e de 70 nmol/l para a concentrao mxima de trombina8. O apixabano bem absorvido no trato gastrointestinal, alcanando a Cmax cerca 3 a 4 horas aps a toma (Figura 5). Com uma biodisponibilidade absoluta prxima dos 50% 4, a sua farmacocintica no afetada pelos alimentos.

P. Marques da Silva Com uma variabilidade farmacocintica baixa a moderada, o apixabano aparenta um coeficiente de variao intra-individual e inter-individual de 20 a 30%, respetivamente. A taxa de ligao s protenas plasmticas de 87% e o volume de distribuio aproximadamente 21 litros (o pequeno volume de distribuio sugere que o apixabano primariamente distribudo no sangue, com uma distribuio extravascular limitada) 4,8. Sem metabolitos ativos, o apixabano tem uma semivida plasmtica efetiva de 8-11 horas, quando administrado em 2 tomas dirias (em toma nica diria, a semivida oscila entre as 12 e as 15 horas), e atinge o estado de equilbrio ao m de 3 dias (com um ndice de acumulao modesto, entre 1,3 e 1,9)4,8,9. O apixabano excretado por mltiplas vias: cerca de 25% eliminada como metabolitos, maioritariamente nas fezes, e 27% por via renal (no se podendo excluir excreo adicional biliar e intestinal direta). A O-desmetilao e hidroxilao da metade 3-oxopiperidinil da molcula so os principais locais de biotransformao. O apixabano metabolizado maioritariamente via CYP3A4/5 e tambm um substrato de protenas de transporte (P-gp e Bcrp/ABCG2)43. A relao entre concentrao plasmtica e atividade anti-FXa, com o apixabano, adequa-se a um modelo linear, tanto em indivduos saudveis como em doentes submetidos a cirurgia ortopdica. O apixabano patenteia uma farmacocintica linear (com aumentos da AUC proporcionais dose), para doses orais at 10 mg. No entanto, com doses 25 mg, ocorre uma limitao da absoro, com diminuio da biodisponibilidade43. O compromisso da funo renal estabelece um aumento progressivo na AUC do apixabano, sem efeito evidente na relao entre a concentrao plasmtica de apixabano e a atividade anti-FXa. O apixabano no est recomendado em doentes com depurao da creatinina < 15 ml/min ou sujeitos a hemodilise (devendo ser usado com algum cuidado nos doentes com ClCr = 15-29 ml/min, em que h aumentos da AUC at 44%) 43. Tambm nos indivduos com > 65 anos houve um aumento das concentraes

Figura 5 Farmacocintica do apixabano.

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Velhos e novos anticoagulantes orais. Perspetiva farmacolgica plasmticas e da AUC em cerca de 32% (sem necessidade de ajuste de dose). O apixabano est contraindicado nos doentes com doena heptica associada a coagulopatia e a um risco de hemorragia clinicamente relevante e no est recomendado em doentes com afeo heptica grave; alm disso, deve ser utilizado com precauo em doentes com afeo heptica ligeira ou moderada (Child Pugh A ou B). No h dados disponveis e no est recomendado o seu uso na gravidez. Da mesma forma, a informao durante a amamentao so muito escassos (dados em animais apontam para a sua excreo no leite); durante o aleitamento, judicioso decidir sobre a interrupo ou absteno do tratamento ou a cessao da amamentao43. O apixabano pode sofrer interaes significativas com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp com incremento da exposio ao frmaco, tais como os antimicticos azlicos (e.g. cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) ou os inibidores das proteases do VIH (e.g. ritonavir). O uso simultneo de indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (e.g. rifampicina, fenitona, carbamazepina, fenobarbital ou hiperico) pode condicionar redues importantes na exposio ao apixabano. Merece tambm um cuidado acrescido e especial precauo o uso concomitante de AINE e de antiagregantes plaquetrios; o naproxeno, um inibidor da P-gp, conduziu a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax mdias de apixabano, respetivamente43. Apesar do tratamento com apixabano no necessitar de monitorizao regular, o apixabano determina efeitos dependentes da concentrao nos ensaios anti-FXa (neste contexto, o ensaio anti-FXa Rotachrom pode ser til em situaes de sobredosagem ou de cirurgia de emergncia) e afeta o TP, o INR e o aPTT, com um significado clnico no esclarecido (estas alteraes, ligeiras, so muito variveis e pouco teis para a eventual aferio do tratamento)4,8. Sem antdoto especco, na presena de uma complicao hemorrgica as medidas de avaliao e suporte so idnticas s referidas para o rivaroxabano. Desconhece-se o efeito do concentrado de complexo de protrombina nos efeitos anticoagulantes do apixabano, pelo que, em casos mais graves, pode ser considerado a administrao do fator recombinante VIIa (apesar da falta de experincia fundamentada para o seu uso em indivduos tratados com apixabano)4,43. Outros inibidores diretos do FXa esto, neste momento, em aperfeioamento 4,8,9 . O edoxabano (DU-176b), em fase mais avanada do seu desenvolvimento, um outro inibidor direto, oral, competitivo do FXa, com elevada seletividade (Ki = 0,56 nmol/litro) e sem efeitos inibitrios sobre o FVIIa, plasmina, tripsina ou quimotripsina4,8. Com efeitos farmacodinmicos similares, o edoxabano inibe o FXa ligado ao complexo de protrombinase (Ki = 2,98 nmol/ litro), atenuando a gerao de trombina. Sem afetar a agregao plaquetria induzida pelo colagnio ou ADP, s inibe, aparentemente, os efeitos da trombina nas plaquetas em concentraes muito elevadas (IC 50 = 2,90 mmol/ litro)8. Aps uma rpida absoro oral, o Cmax alcanado precocemente cerca de 60 a 90 minutos aps a administrao e tem uma biodisponibilidade de 45%. Com uma eliminao predominantemente renal, aparenta uma semivida plasmtica de 9-11 horas4,8,9,44. Sem particularidades farmacodinmicas assinalveis, os restantes inibidores diretos do FXa aparentam algumas particularidades farmacocinticas que se assinalam 4,8,9.

15 O betrixabano (K i = 0,02 nmol/litro) aparenta uma biodisponibilidade oral de 47%, predominantemente excretado pelo trato biliar (e s minimamente eliminado pelo rim) e tem uma semivida de eliminao longa, de 19-20 horas. O eribaxabano (PD0348292) um outro inibidor direto, reversvel e competitivo do FXa, com atividade antitrombtica demonstrada em diversos modelos animais. O letaxabano (TAK-442) j com estudos pr-clnicos e clnicos iniciais ostenta tambm uma boa biodisponibilidade oral, com um pico de concentrao mxima plasmtica nas primeiras 1-2 horas e uma semivida de eliminao de 9-12 horas (aps a administrao durante 6 dias). Muitos outros inibidores do FXa esto em desenvolvimento (LY 517717, YM 150). Por curiosidade, o otamixabano um inibidor seletivo, direto, no competitivo do FXa, com administrao intravenosa, que aparentemente proporciona um clere incio e m de ao (efeito on-off rpido) e uma semivida inicial de 30 minutos; excretado essencialmente no alterado pela blis (s 25% eliminado pelo rim). Desta diversidade de considerandos farmacocinticos, torna-se aparente a sua potencial utilidade em diferentes contextos clnicos e em populaes particulares (com disfuno renal ou heptica). S os resultados subsequentes dos estudos aleatorizados de interveno vo afirmar ou infirmar as expectativas farmacolgicas iniciais.

Conito de interesses
O autor membro do grupo de aconselhamento nacional do rivaroxabano (Bayer Portugal) e recebe honorrios como palestrante em reunies promovidas pela Indstria Farmacutica.

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