Sabido Espadas Christian Angel

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Tratamiento para la esquizofrenia. Revisin crtica sobre la farmacologa y mecanismos de accin de los antipsicticos. El tratamiento de la esquizofrenia ha evolucionado a lo largo de la segunda mitad del siglo pasado, principalmente al desarrollo de frmacos antipsicticos. Estos frmacos constituyen tres grupos bsico: antipsictico tpicos, atpicos y agonistas parciales dopaminrgicos. Todos ellos tienen como principal mecanismo de accin la actuacin sobre los sistemas dopaminrgicos. La eficacia de los antipsicticos es limitada, lo que ha llevado a la utilizacin de medicamentos adyuvantes para potenciar los efectos del tratamiento. INTRODUCCIN El arsenal teraputico para la esquizofrenia ha evolucionado desde la introduccin de la clorpromazina y el comienzo de la era farmacolgica en psiquiatra. Hay una evidencia creciente de que la mayora de los nuevos frmacos ofrecen algunas ventajas sobre los antipsicticos tpicos o de primera generacin (APG), como una mayor mejora de los sntomas negativos, deterioro cognitivo, prevencin de recadas, capacidad funcional y mejora de la calidad de vida como menor grado de efectos extrapiramidales (EPS) y de discinesia tarda. Se han evidenciado otros efectos secundarios como ganancia de peso, hiperglucemia y dislipemia. Las benzodiacepinas, el litio, los anticonvulcionantes, antidepresivos, beta bloqueadores y agonistas dopaminrgicos, se han empleado para potenciar el efecto de los antipsicticos o para tratar los efectos residuales y condiciones comrbidas de la esquizofrenia. FORMAS ACTUALES DE TRATAMIENTO: ANTIPSICTICOS DE PRIMERA GENERACIN Y DE SEGUNDA GENERACIN. Las estrategias y formas de tratamiento de la esquizofrenia varan en funcin de la fase y la severidad de la enfermedad. Actualmente disponemos de antipsicticos tpicos y atpicos. Los tpicos, aunque efectivos, no suponen un tratamiento ptimo, pues slo un porcentaje pequeo de pacientes responde a ellos y causan unos niveles importantes de efectos adversos agudos y crnicos.

Los antipsicticos atpicos y las benzamidas se han relacionado con diversos efectos colaterales que afectan negativamente en la calidad de vida del paciente, junto con ciertas limitaciones en cuanto a su eficacia. TEORAS SOBRE EL MECANISMO DE ACCIN DE LOS ANTIPSICTICOS. ANTIPSICTICOS DE PRIMERA GENERACIN. Todos los APG tienen en comn una alta afinidad por el receptor D2 dopaminrgicos, existiendo una fuerte correlacin entre las dosis teraputicas de estos frmacos y su afinidad por el receptor. As, se ha visto que una ocupacin der receptor D 2 estriatal del 65-70% se asocia con los efectos antipsicticos, mientras que una ocupacin mayor del 80% incrementa significativamente el riesgo de efectos extrapiramidales. BENZAMIDAS. Las benzamidas son antagonistas muy selectivos de los receptores D2 y D3 , con poca afinidad por los receptores D1 o receptores no dopaminergicos. Algunos estudios han propuesto que, a bajas dosis, bloquearan preferentemente autorreceptores D2 presinpticos, provocando un incremento en la liberacin y neurotransmisin dopaminergica. Amisulpirida se caracteriza por su rpida disociacin del receptor D2. ANTIPSICTICOS DE SEGUNDA GENERACIN La teora del antagonismo serotoninrgico-dopaminrgico propone que un nivel superior de afinidad del frmaco por el receptor 5-HT2A serotoninrgico, comparado con la afinidad por el receptor D2 dopaminrgico puede explicar la atipicidad, as como la eficacia y mayor tendencia a producir EPS, de los ASG. Dosis teraputicas de risperidona, olanzapina y ziprasidona consiguen una ocupacin de ms del 70% de los receptores D2, lo que nos lleva a pensar que un umbral especfico de ocupacin es importante para el efecto de estos frmacos. Clozapina, risperidona, olanzapina y ziprasidona ocupan ms del 80% de receptores corticales 5-HT2A en dosis teraputica en humanos. Risperidona produce EPS a dosis mayores. Teora del fast-off D2: No hay evidencia de que un frmaco sin cierto grado de D 2 pueda actuar como antipsictico eficaz. Estudios recientes in vitro han demostrado que los antipsicticos se disocian del receptor D2 a velocidades muy diferentes, expresadas como el valor Koff Los ASG tienen valores mayores de Koff que los APG. La rpida disociacin de clozapina y quetiapina de los receptores D2 por dopamina endgena puede llevar a una recidiva clnica ms rpida tras la suspensin del tratamiento.

La hiptesis de disociacin rpida propone que la combinacin de una K off rpida y una ocupacin transitoria D2 a nivel sistmico es suficiente para producir un efecto antipsictico atpico. No se necesita inducir actividad en otros receptores. Se sugiere que los frmacos con disociacin rpida, cuando se usan a dosis que permiten un bloqueo D 2 adecuadamente alto, modulan el sistema dopaminergico de forma que permiten un funcionamiento ms adecuado de los sistemas fisiolgicos, y llevaran a lo que actualmente se denomina el efecto antipsictico atpico.

Uso de otros neurorreceptores como objetivo teraputico potencial: Los ASG tiene mltiples sitios de accin diferentes de D2, incluyendo D1, D3 y D4, serotoninrgicos 5HT1A, 5HT2C, 5HT6 y 5HT7, colinrgicos muscarnicos e histaminrgicos. Se ha propuesto que la actividad agonista en 5HT1A, podra contribuir a su eficacia contra ansiedad, depresin y otros sntomas cognitivos y negativos de la esquizofrenia, as como el aumento de la liberacin de dopamina prefrontal. Algunos ASG pueden pero no APG la liberacin de acetilcolina en la corteza prefrontal, contribuyente a la mejora cognitiva en la esquizofrenia. Interacciones de antipsicticos con el sistema glutamatrgico: La hipofuncin de los receptores NMDA est implicada en la fisiopatologa de la esquizofrenia. Se ha sugerido que los mecanismos de accin teraputicos de los ASG pueden estar implicados en contrarrestar los efectos de la del receptor NMDA. No se sabe el mecanismo ya que ninguno de los ASG tiene afinidad directa por los receptores glutamatrgicos. El tratamiento crnico tanto con APG como con ASG produce cambios adaptativos que parecen atenuar los efectos de los antagonistas NMDA. Agonistas parciales dopaminrgicos: Aripiprazol es un agonista parcial con alta afinidad por receptores D2 y D3. La actividad en D2 podra estabilizar el sistema dopaminrgico a la vez que evitara la hipodopaminergica que puede limitar la eficacia de los APG. Estudios indican que aripiprazol ocupa hasta el 90% de los receptores estriatales de D 2 a dosis clnicas y no produce EPS. Se propone al aripiprazol como una posible nueva forma de tratamiento para esquizofrenia por su accin como agonista parcial del receptor dopaminrgico.

PERFILES CLNICOS FARMACOLGICOS DE LOS ANTIPSICTICOS. ANTIPSICTICOS DE PRIMERA GENERACIN. Los APG son igualmente efectivos en el tratamiento de los sntomas positivos y en la prevencin de recurrencias. Los APG suelen ser menos eficaces contra los sntomas negativos de la esquizofrenia.