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Por qu?
Apesar do grande nmero de clulas no corpo humano (10 trilhes), e do grande contato com carcingenos, a maioria das pessoas vivem vidas livres de tumores por dcadas
Bissel e Hines 2011
7/22/2011
Por qu?
Como explicar, no caso de cncer de mama e BRCA1 mutado, os tumores no so apenas tecidoespecficos, mas originados de apenas uma ou poucas clulas desse tecido?
Por qu?
7/22/2011
Por qu?
Apesar de muitos portarem clulas potencialmente malignas, por que no conhecemos mais pessoas com cncer?
Bissel e Hines 2011
Vigilncia imunolgica
Fatores de crescimento
7/22/2011
Nutrio e oxigenao
HOMEOSTASE
Cicatrizao
Eliminao de metablitos
7/22/2011
Foras supressoras
Arquitetura tecidual
MEC tecido-especfica Clulas mioepiteliais Macrfagos teciduais Inibidores de MMP Metabolismo normal Antioxidantes Fibroblastos
Microambiente
Tumorignese
Adaptado de Bissel e Hines 2011
7/22/2011
Foras promocionais
7/22/2011
7/22/2011
Hiperproliferao
Invasividade
Eventos epigenticos
Resistncia quimioterapia
Agressividade tumoral
Induo de angiognese
Invaso e metstase
Imortalidade replicativa
7/22/2011
Clulas Metastticas
Clulas Metastticas
7/22/2011
Auto-renovao
mCSC
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Clulas metastticas viajam pela corrente sangunea Clulas metastticas saem da circulao e invadem um novo rgo
Leford 2011
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7/22/2011
Mudana de morfologia
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7/22/2011
Componentes do tumor
Clula Tronco Tumoral
Clula Tumoral
Pericito
Clulas tronco e clulas progenitoras locais e derivadas da medula ssea Clulas invasiva
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
a. Mama Normal
b. Cncer de Mama
Asterisco: Colgeno associado a fibroblastos Cabea de setas: Capilares e vasos sanguneos Setas verdes: Estruturas glandulares aberrantes Seta preta: Cordo de clulas tumorais
Adaptado de Bhowmick et al 2004
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7/22/2011
Citoesqueleto composto por: Vimentina Desmina Alfa-actina de msculo liso Protenas associadas a filamentos intermedirios
Clulas no vasculares
No epiteliais No inflamatrias Morfologia fusiforme
Fibroblastos - Funes
Produo de protenas de adeso: beta1-integrina Produo de protenas de contrao: alfa-actina de msculo liso Fatores solveis
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7/22/2011
Fatores solveis
HGF IGF-1 IGF-2 EGF TGF-a TGF-b1 TGF-b2 TGF-b3 FGF7 KGF FGF2 FGF10 NGF LIF CXCL12 IL6 MSP Wnt1 Wnt3 MMP-1 MMP7
Fibroblastos
Clulas Epiteliais
Morfognese
Proliferao
Transformao
Inibio de apoptose
Fatores solveis
HGF IGF-1 IGF-2 EGF TGF-a TGF-b1 TGF-b2 TGF-b3 FGF7 KGF FGF2 FGF10 NGF LIF CXCL12 IL6 MSP Wnt1 Wnt3 MMP-1 MMP7
Fibroblastos
Clulas Epiteliais
Morfognese
Proliferao
Transformao
Inibio de apoptose
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7/22/2011
Fatores solveis
HGF IGF-1 IGF-2 EGF TGF-a TGF-b1 TGF-b2 TGF-b3 FGF7 KGF FGF2 FGF10 NGF LIF CXCL12 IL6 MSP Wnt1 Wnt3 MMP-1 MMP7
Fibroblastos
Clulas Epiteliais
Morfognese
Proliferao
Transformao
Inibio de apoptose
Fatores solveis
HGF IGF-1 IGF-2 EGF TGF-a TGF-b1 TGF-b2 TGF-b3 FGF7 KGF FGF2 FGF10 NGF LIF CXCL12 IL6 MSP Wnt1 Wnt3 MMP-1 MMP7
Fibroblastos
Clulas Epiteliais
Morfognese
Proliferao
Transformao
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Clulas endoteliais
Fibroblastos Ativados
Clulas inflamatrias
Pericitos
Adaptado de Kalluri e Zeisberg 2006
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7/22/2011
Santos et al 2011
Santos et al 2011
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Spint2 (HAI-2)
Migrao
Adaptado de Liang et al 2005
Santos et al 2011
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Santos et al 2011
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7/22/2011
Componentes do tumor
Clula Tronco Tumoral
Clula Tumoral
Pericito
Clulas tronco e clulas progenitoras locais e derivadas da medula ssea Clulas invasiva
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
Angiognese
Angiognese fisiolgica Iniciao Resoluo
Perfuso estabelecida
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Desestabilizao do vaso
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Componentes do tumor
Clula Tronco Tumoral
Clula Tumoral
Pericito
Clulas tronco e clulas progenitoras locais e derivadas da medula ssea Clulas invasiva
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
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7/22/2011
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7/22/2011
Balkwill 2008
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7/22/2011
Progresso neoplsica
Iniciao
Citocinas pr inflamatrias
Migrao de clulas dendrticas e apresentao de antgenos
Resposta imune inata Protenas do soro
Promoo tumoral Pr-crescimento Expanso tecidual Converso maligna Inibio de morte Instabilidade genmica Ativao de fibroblastos Metabolismo de matriz Angiognese
Ao Anti-tumoral Citotoxicidade mediada por clulas T (FAS perforina ou vias de citocinas) Citotoxicidade mediada por anticorpos Lise mediada por complemento
Anti-tumoral Pr-tumoral
CARCINOGNESE
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O Microambiente metasttico
Microambiente da metstase
O Microambiente metasttico
Tumor Primrio
Invaso Extravasamento
Dormncia
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O Microambiente metasttico
S100 quimiocinas Lisil oxidase Fibroblastos ativados Fibronectina estromal Clulas progenitoras mieloides VEGFR1+ Integrinas Clulas tumorais metastticas Fatores de crescimento Metaloproteinases de matriz Clulas progenitoras endoteliais Fatores de crescimento angiognicos Cluas mielides associadas ao tumor Clulas estromais: fibroblastos
Adaptado de Hanahan e Weinberg 2011
Pr-metasttico
Micrometasttico
Macrometasttico
O Microambiente metasttico
Parnquima
2 onda de metstase
Estroma
Tumorignese primria
Metstase
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7/22/2011
Obrigado!
delvalle_paulo@yahoo.com.br
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