Fonte: Centro de Estudos de Genoma Humano (IB-USP) http://www.genoma.ib.usp.br/ DISTROFIA MUSCULAR RO!R"SSI#A As Distrofias Musculares so um ru!

o de doen"as de causa en#tica$ %ue le&am a uma de enera"o !ro ressi&a dos m'sculos es%uel#ticos( Atualmente$ so con)ecidos mais de *+ ti!os de Distrofia Muscular$ %ue se diferenciam entre si, na idade em %ue se manifestam os !rimeiros sintomas ( desde o nascimento$ na inf-ncia$ na adolesc.ncia ou na idade adulta )$ na ra&idade destes sintomas$ na &elocidade de !ro resso da doen"a$ nos m'sculos !referencialmente afetados e no mecanismo de )eran"a en#tica(

DISTROFIA MUSCULAR DO TI O DUC$"%%" &DMD' A Distrofia Muscular do ti!o Duc)enne (DMD) # a forma mais comum$com uma incid.ncia a!ro/imada de 0 !ara cada *(1++ nascimentos masculinos( 2s !rimeiros sintomas se manifestam !or &olta dos * aos 1 anos , %uedas fre%3entes$ dificuldade !ara su4ir escadas$ correr$ le&antar do c)o e aumento do &olume das !anturril)as( 2 com!rometimento muscular$ %ue # sim#trico$ inicia-se !elos mem4ros inferiores e %uadris$ e$ mais tarde$ atin e os mem4ros su!eriores( 2corre uma acentua"o da lordose lom4ar e uma marc)a anserina (andar de !ato )( Contraturas e retra"5es dos tend5es le&am al uns !acientes a andar na !onta dos !#s( A fra%ue6a muscular &ai se a ra&ando !ro ressi&amente$ le&ando 7 inca!acidade de andar$ em eral no in8cio da adolesc.ncia( A DMD # uma doen"a en#tica causada !or um ene defeituoso ( %ue sofreu uma muta"o en#tica)$ locali6ado no 4ra"o curto do cromossomo 9$ em uma re io denominada 9!:0( A mul)er !ossui dois cromossomos 9$ en%uanto o )omem !ossui um cromossomo 9 e um cromossomo ;( Se uma mul)er ti&er em um de seus cromossomos 9 a muta"o en#tica %ue !ro&oca a DMD$ o outro cromossomo 9 ( %ue no cont#m a muta"o)$ ser< ca!a6 de !rote .-la dos efeitos do ene defeituoso( Por isso$ os afetados !ela DMD so sem!re do se/o masculino e o ene defeituoso !ode ser transmitido !or mul)eres !ortadoras assintom<ticas( Em cerca de :=* dos casos de DMD$ a muta"o res!ons<&el !ela doen"a >< est< !resente na me do !aciente ( !ortadora assintom<tica )$ %ue corre um risco de 1+? de ter outros fil)os de se/o masculino afetados( Em 0=* dos casos$ a muta"o ocorre no menino afetado !ela DMD$ sem ter sido )erdada de sua me( @estes casos$ di6emos %ue ocorreu uma muta"o no&a$ e o risco de recorr.ncia !ara futuros fil)os # des!re68&el ( As muta"5es res!ons<&eis !ela DMD e !ela DMB (Distrofia Muscular do ti!o BecAer) ocu!am e/atamente a mesma re io no cromossomo 9 (a re io 9!:0 )( A !artir de 0BCB$ o anti o Da4oratErio de Gen#tica da USP ( atual Centro de Estudos do Genoma Humano da USP) !assou a reali6ar e/ames de D@A !ara o dia nEstico das Distrofias de Duc)enne e BecAer( 2 ene da DMD=DMB # i antesco e em a!ro/imadamente F1 ? dos !acientes afetados !or estas doen"as ocorre a !erda de um !eda"o do ene( G o %ue c)amamos de (e)e*+o de D@A( @os *1 ? restantes dos casos$ ocorrem outros defeitos$ como du!lica"5es ( 1F? dos casos)$ !e%uenos rearran>os ou muta*,es (e ponto( 2 ene da DMD=DMB codifica uma !rote8na c)amada Distrofina$ %ue se locali6a na mem4rana da c#lula muscular$ e %ue fa6 !arte de um com!le/o de &<rias !rote8nas %ue$ em con>unto$ !artici!am da re ula"o da !ermea4ilidade desta mem4rana( Ho>e sa4emos %ue a Distrofina est< ausente ou em %uantidade muito redu6ida nas c#lulas musculares dos !acientes com DMD$ e alterada$ !or#m !arcialmente funcional$ nos m'sculos dos afetados !ela DMB( Atualmente$ o dia nEstico da DMD 4aseia-se no %uadro cl8nico do !aciente$ na )istEria familiar e nos se uintes e/ames com!lementares, dosa em dos n8&eis san 38neos da en6ima Creatinofosfo%uinase (CH)$ %ue se encontram sem!re muito ele&ados I e/ame de D@A !ara !es%uisa de dele"o no ene da Distrofina I 4iE!sia muscular !ara o estudo %ualitati&o e %uantitati&o da !rote8na Distrofina no m'sculo do !aciente$ es!ecialmente nos casos em %ue o e/ame de D@A no identifica a dele"o no ene da Distrofina( 2utra im!ortante a!lica"o !r<tica dos m#todos de estudo de D@A # a detec"o das mul)eres !ortadoras !ertencentes 7s fam8lias dos afetados( Atualmente$ atra&#s destes m#todos$ # !oss8&el sa4er com certe6a$ na maioria dos casos$ se uma mul)er # !ortadora do ene da DMD( Para isso$ utili6amos duas estrat# ias de estudo ,

0- se o !aciente afetado a!resenta uma dele"o de D@A$ !odemos !es%uisar diretamente a mesma dele"o no D@A da mul)er em risco na fam8lia( Em caso !ositi&o$ ela ter< risco de 1+? de ter fil)os afetados e$ se dese>ar$ !oder< se su4meter a um dia nEstico !r#natal em uma futura ra&ide6( :- nas fam8lias onde no se identifica uma dele"o no D@A do afetado$ !rocuramos diferenciar o cromossomo 9 %ue cont#m o ene defeituoso do outro 9 (normal)$ atra&#s de marcadores !olimErficos do cromossomo 9( Este m#todo # indireto e$ !or ser com!arati&o$ e/i e coleta de san ue de &<rias !essoas da fam8lia( Por isso$ # um estudo mais demorado e fornece resultados com uma confia4ilidade de cerca de B1?( @os 'ltimos meses$ o Centro de Estudos do Genoma Humano da USP &em im!lantando no&os m#todos de estudo !ara a detec"o das muta*,es (e ponto no ene da Distrofina ( !ara a%ueles *1 ? dos casos onde no se detecta dele"o de D@A )( Um destes m#todos$ o Jeste da Prote8na Jruncada ( PJJ )$ utili6a o K@A e/tra8do dos linfEcitos do san ue( Este no&o m#todo !ermite identificar o !onto e/ato onde ocorreu o erro (a muta"o de !onto) dentro do i antesco ene da Distrofina( Al#m da rande utilidade !ara o dia nEstico da DMD=DMB$ este m#todo tam4#m !ode ser utili6ado !ara a detec"o de !ortadoras$ em casos onde antes no se identifica&am dele"5es de D@A( Em4ora e/istam in'meras !es%uisas internacionais em andamento$ com o o4>eti&o de encontrar a cura da DMD$ ainda no e/iste um tratamento es!ec8fico !ara esta doen"a e a fisiotera!ia e/erce um !a!el fundamental na mel)ora da %ualidade de &ida destes !acientes(

DISTROFIA MUSCULAR DO TI O -"C."R &DM-' A Distrofia Muscular do ti!o BecAer (DMB)$ assim como a Distrofia do ti!o Duc)enne (DMD)$ afeta indi&8duos do se/o masculino$ e tam4#m # li ada ao cromossomo 9)( Sua incid.ncia # cerca de 0+ &e6es menor %ue a da DMD$ ocorrendo um caso a cada *+(+++ nascimentos masculinos( 2s sintomas e sinais da DMB so muito semel)antes aos da DMD$ mas considera&elmente mais le&es( Seu in8cio # mais tardio$ e a e&olu"o cl8nica da doen"a # muito mais lenta( 2s !acientes !ortadores da DMB so sem!re ca!a6es de andar a!Es a idade de 0F anos( 2 %uadro cl8nico da DMB a!resenta uma &aria4ilidade muito maior %ue o da DMD$ !odendo )a&er$ em uma mesma fam8lia$ !acientes %ue a!resentam diferentes raus de com!rometimento( Al uns !acientes afetados !ela DMB so ca!a6es de andar a!Es os 1+ anos de idade e al uns %uei/am-se a!enas de c-im4ras ou de dores musculares a!Es e/erc8cios f8sicos( 2 tratamento fisioter<!ico de manuten"o$ em rande !arte dos casos$ !ode dar aos !acientes com DMB condi"5es de le&ar uma &ida social e familiar !raticamente normal( Cerca de F1? dos afetados !ela DMB tam4#m a!resentam dele"5es no ene da Distrofina e esta !rote8na encontra-se alterada em seu m'sculo %uantitati&a ou %ualitati&amente( 2s fil)os de se/o masculino de um )omem com DMB nunca sero afetados !ela doen"a$ mas todas as suas fil)as sero o4ri atoriamente !ortadoras assintom<ticas do ene$ e !odero transmitir a doen"a a seus descendentes do se/o masculino ( com uma !ro4a4ilidade de 1+? )( Al#m disso$ a me e as irms de um !aciente com DMB tam4#m !odero ser !ortadoras e transmitir o ene defeituoso !ara seus fil)os )omens(

DISTROFIA MUSCULAR DO TI O CI%TURAS &DMC' As distrofias musculares do ti!o Cinturas (DMC) constituem um ru!o de doen"as 4astante com!le/o e )etero .neo( A instala"o dos !rimeiros sintomas !ode ocorrer na inf-ncia$ adolesc.ncia ou na idade adulta$ a !ro resso da doen"a # e/tremamente &ari<&el e o %uadro cl8nico !ode ser muito semel)ante ao das distrofias li adas ao cromossomo 9 (DMD e DMB)( A DMC atin e indi&8duos de am4os os se/os e &<rias formas >< foram identificadas$ sendo %ue cada uma delas # causada !or uma muta"o en#tica es!ec8fica$ %ue !ode ocorrer em diferentes cromossomos( Estas formas foram classificadas de acordo com a cronolo ia de sua identifica"o e com o mecanismo de )eran"a en&ol&ido$ %ue !ode ser autossLmico dominante ou recessi&o (

As formas autossLmicas dominantes ( classificadas como 0) corres!ondem a menos de 0+? dos casos e foram classificadas at# a ora como formas 0 A a 0 G( As formas autossLmicas recessi&as ( classificadas como :) re!resentam mais de B+? dos casos dia nosticados( At# a ora$ foram identificadas 0+ formas autossLmicas recessi&as distintas (: A a : M)( Destas$ as formas : A$ : B$ : G$ : H $ : I e : M so em eral mais le&es$ en%uanto %ue as formas mais ra&es so as c)amadas Sarco licano!atias (formas : C$ : D$ : E$ e : N) ( As muta"5es en#ticas res!ons<&eis !or cada uma das formas de DMC le&am 7 defici.ncia de !rote8nas musculares es!ec8ficas$ como , Sarco licanas$ Cal!a8na$ Disferlina$ Jeletonina$ Jitina e outras( @o # !oss8&el diferenciar as &<rias formas de DMC a!enas !or e/ame cl8nico( Por isso$ # im!ortante identificar o defeito molecular !rim<rio ( a muta"o en#tica res!ons<&el) ou a !rote8na muscular deficiente em cada caso$ !ois os riscos de re!eti"o da doen"a na fam8lia sero muito diferentes$ de!endendo do mecanismo de )eran"a en&ol&ido(

DISTROFIA MIOT/%ICA D" ST"I%"RT &DMS' G a mais comum entre todas as distrofias musculares dos adultos( 2 ene da DMS tem e/!ressi&idade muito &ari<&el$ o %ue resulta em rande &aria4ilidade de %uadros cl8nicos entre os indi&8duos afetados$ dentro de uma mesma fam8lia e entre fam8lias diferentes( A idade de instala"o dos sintomas e a &elocidade da e&olu"o da doen"a so muito &ari<&eis( Muitas &e6es$ os !acientes t.m dificuldade em !recisar a #!oca e/ata do in8cio dos sintomas$ e !odem !assar lon os !er8odos totalmente assintom<ticos( A DMS # classificada em tr.s formas !rinci!ais, a) forma le&e O com in8cio$ em eral$ !or &olta dos 1+ anos$ caracteri6ada !or catarata e cal&8cie frontal$ com !ouca ou nen)uma manifesta"o muscularI 4) forma cl<ssica (>u&enil) O atin indo adolescentes ou adultos >o&ens$ # caracteri6ada !or fra%ue6a muscular$ fenLmeno miotLnico (dificuldade no rela/amento muscular$ mais e&idente nas mos) e catarata( Podem ainda ocorrer !tose (%ueda) de !<l!e4ras$ cal&8cie !recoce$ dificuldade !ara falar e en olir$ sonol.ncia$ altera"5es )ormonais (dia4etes$ infertilidade$ dist'r4ios menstruais) e altera"5es card8acas$ es!ecialmente dist'r4ios de condu"o e arritmiasI c) forma con .nita O # a mais ra&e$ caracteri6ada !or )i!otonia muscular >< ao nascimento$ !#s tortos$ retardo de desen&ol&imento neuro!sicomotor e !ro4lemas res!iratErios e alimentares( Em4ora a DMS atin>a i ualmente os dois se/os$ a forma con .nita # sem!re transmitida !or mes !ortadoras( A DMS # causada !or um ene defeituoso autossLmico dominante$ %ue atin e i ualmente )omens e mul)eres$ e o risco de um fil)o ou fil)a de um afetado a!resentar a doen"a # de 1+?( Este risco inde!ende da intensidade do %uadro cl8nico do afetado e um !ortador assintom<tico do ene tam4#m corre o mesmo risco de transmiti-lo a seus descendentes( Dentro de uma mesma fam8lia$ com o !assar das era"5es$ a doen"a !ode se manifestar cada &e6 mais !recoce e mais ra&emente - fenLmeno c)amado de anteci!a"o( A muta"o en#tica res!ons<&el !ela DMS !rodu6 um fra mento de D@A de taman)o aumentado$ em uma re io do cromossomo 0B denominada 0B%0*(* e o4ser&ou-se %ue este fra mento aumenta de taman)o com o !assar das era"5es( Ho>e sa4emos %ue esta e/!anso no ene da DMS # causada !or uma re!eti"o anormal de uma se%3.ncia de tr.s !ares de 4ases (CJG)$ na re io 0B%0*(*( 2 n'mero de re!eti"5es CJG tende a aumentar com o !assar das era"5es$ isto #$ o ene tende a se e/!andir$ o %ue e/!lica o fenLmeno da anteci!a"o cl8nica e$ !elo menos em !arte$ a rande &aria4ilidade cl8nica da DMS(

DISTROFIA MUSCULAR TI O F0CIO1"SC0 ULO1UM"RAL &FS$' A distrofia muscular ti!o N<cio-Esc<!ulo-Umeral (NSH) # uma outra forma de distrofia causada !or um ene autossLmico dominante$ %ue atin e caracteristicamente os m'sculos da face e da cintura esca!ular (om4ros e 4ra"os)( E/istem diferentes !adr5es na e&olu"o cl8nica da doen"a$ %ue de!endem do com!rometimento inicial( A NSH # considerada uma das formas mais 4eni nas de distrofia muscular( @a maioria dos casos$ o com!rometimento muscular # le&e e a e&olu"o da doen"a$ lenta O o %ue

!ermite %ue o !aciente ten)a &ida %uase normal$ mesmo com o aumento radati&o de suas dificuldades( Um ter"o dos !acientes no a!resentam %uei/as nas fases iniciais$ em4ora seus !arentes >< !ossam o4ser&ar al uma fra%ue6a( A dificuldade !ara asso4iar ou sorrir raras &e6es # relatada es!ontaneamente( Em eral$ a doen"a atin e inicialmente os m'sculos da cintura esca!ular$ de maneira assim#trica$ causando dificuldades !ara ele&ar os 4ra"os e fa6endo com %ue as esc<!ulas tornem-se salientes (aladas)( Estes sintomas$ associados a uma fra%ue6a na musculatura a4dominal$ !ro&ocam uma lordose lom4ar acentuada( Em 1+? dos casos$ ocorre al um com!rometimento da cintura !#l&ica$ em eral mais tardio$ causando fra%ue6a nos mem4ros inferiores( @o entanto$ a!enas 0+? dos !acientes tornam-se$ em idades mais a&an"adas$ de!endentes de cadeira de rodas( A NSH tam4#m # causada !or um ene autossLmico dominante %ue atin e os dois se/os e tem e/!ressi&idade &ari<&el( Portanto$ tam4#m a%ui %ual%uer indi&8duo afetado !ela NSH (inde!endente da intensidade de seu %uadro cl8nico) a!resenta 1+? de risco de transmisso do ene defeituoso a seus descendentes (Entretanto$ cerca de 0=* dos casos so ori inados de muta"5es no&as O nos %uais no )< risco de re!eti"o da doen"a em irmos do afetado( @a NSH tam4#m e/iste rande &aria4ilidade cl8nica intra e interfamilial$ e tam4#m ocorre o fenLmeno da anteci!a"o (manifesta"o mais !recoce e mais ra&e com o !assar das era"5es)( Por#m$ ao contr<rio da DMS$ a caracteri6a"o da muta"o en#tica causadora da NSH no conse uiu e/!licar satisfatoriamente estas diferen"as cl8nicas( 2 ene defeituoso res!ons<&el !ela rande maioria dos casos de NSH locali6a-se no 4ra"o lon o do cromossomo P$ numa re io denominada P%*1( Atualmente$ atra&#s da t#cnica de Sout)ern-Blot$ # !oss8&el identificar em cerca de B+? dos afetados !ela NSH uma 4anda de D@A de taman)o redu6ido na re io P%*1( Em !essoas normais$ esta 4anda mede de *1 a *++ H4I nos afetados$ os fra mentos so menores %ue *1 H4( G interessante o4ser&ar %ue nos afetados !ertencentes a uma mesma fam8lia os fra mentos t.m sem!re o mesmo taman)o$ em4ora seus %uadros cl8nicos !ossam ser 4astante diferentes(

DISTROFIA MUSCULAR CO%!2%ITA A Distrofia Muscular Con .nita #$ na realidade$ um ru!o )etero .neo de doen"as cu>os sintomas !rinci!ais ()i!otonia e fra%ue6a muscular) >< se manifestam ao nascimento$ ou lo o nos !rimeiros meses de &ida da crian"a (so os 4e4.s Qmolin)osR)( Jodas as formas de distrofia muscular con .nita at# o momento descritas o4edecem ao !adro de )eran"a autossLmico recessi&o( Uma das formas con)ecidas # a distrofia muscular con .nita do ti!o NuAuSama$ mais comumente encontrada no Ma!o( Esta doen"a !ro&oca intensa fra%ue6a dos m'sculos faciais e dos mem4ros$ )i!otonia muscular enerali6ada$ contraturas articulares$ e eralmente se manifesta antes dos no&e meses de idade( A maioria das crian"as a!resenta retardo mental$ dist'r4ios de fala e con&uls5es( 2 ene defeituoso res!ons<&el !or esta forma foi locali6ado no cromossomo B( @a sua c)amada Qforma cl<ssicaR ou Qforma ocidentalR$ os !acientes$ em4ora com sintomas semel)antes aos do ti!o NuAuSama$ eralmente t.m inteli .ncia normal( Desco4riu-se %ue em cerca de 1+? destes casos a doen"a # causada !or muta"o em um ene locali6ado no cromossomo F( Esta muta"o resulta na defici.ncia de uma !rote8na c)amada Merosina$ %ue tem li a"o com o com!le/o Distrofina- lico!rote8nas associadas( Estes !acientes costumam a!resentar altera"5es da su4st-ncia 4ranca do c#re4ro$ o4ser&adas !or e/ames tomo r<ficos ou de resson-ncia ma n#tica( A maioria dos !acientes com distrofia muscular con .nita merosina-ne ati&a nunca c)e a a andar( 2 dia nEstico da distrofia muscular con .nita merosina-ne ati&a # esta4elecido !or 4iE!sia muscular( Mais recentemente$ desco4riu-se %ue uma forma de distrofia muscular con .nita$ classificada como CMD-0C ( con enital muscular dSstro!)S O0C )$ # causada !or muta"5es no mesmo ene NHKP$ res!ons<&el !ela Distrofia Muscular do ti!o Cinturas :I (DMC-:I )( Isto si nifica %ue muta"5es neste ene !odem causar desde formas ra&es$ inclusi&e com retardo mental$ at# formas muito le&es$ ou at# aus.ncia de sintomas em al uns !ortadores de muta"5es neste ene( A etiolo ia dos outros 1+? dos casos (distrofia muscular con .nita merosina-!ositi&a)

ainda # descon)ecida( Estes !acientes a!resentam %uadro cl8nico em eral mais 4eni no$ com e&olu"o mais 4randa( Muitas !es%uisas t.m sido desen&ol&idas com o o4>eti&o de identificar o defeito !rim<rio (a muta"o) res!ons<&el !or esse ti!o de distrofia( Em crian"as com )istEria de )i!otonia e fra%ue6a muscular >< e&identes ao nascimento$ ou lo o nos !rimeiros meses de &ida (!rinci!almente na%uelas com inteli .ncia normal)$ # im!ortante %ue se esta4ele"a um dia nEstico diferencial entre a distrofia muscular con .nita e a atrofia es!in)al !ro ressi&a (AEP) do ti!o I (ou doen"a de Terdni Hoffmann)( Para isso$ recomendamos %ue se>a feito inicialmente um e/ame de D@A !ara !es%uisa de dele"o no ene SM@ (So4re&ida do @eurLnio Motor)( Uma &e6 encontrada a dele"o$ o dia nEstico de AEP ficar< confirmado e a crian"a ser< !ou!ada da reali6a"o de uma 4iE!sia muscular desnecess<ria( Se no for encontrada dele"o$ # im!ortante e/cluir o dia nEstico de s8ndrome de Prader-Tilli (tam4#m com an<lise de D@A)$ onde tam4#m ocorre )i!otonia nos !rimeiros meses de &ida(