CITOESQUELETO El citoesqueleto es un entramado tridimensional de protenas que provee soporte interno en las clulas, organiza las estructuras internas

de la misma e interviene en los fenmenos de transporte, trfico y divisin celular.1 En las clulas eucariotas, consta de filamentos de actinas, filamentos intermedios y microtbulos, mientras que en las procariotas est constituido principalmente por las protenas estructurales FtsZ y MreB. El citoesqueleto es una estructura dinmica que mantiene la forma de la clula, facilita la movilidad celular (usando estructuras como los cilios y los flagelos), y desempea un importante papel tanto en el trfico intracelular (por ejemplo, los movimientos de vesculas y orgnulos) y en la divisin celular. EL CITOESQUELETO EUCARITICO El citoesqueleto es una estructura intracelular compleja importante que determina la forma y el tamao de las clulas, as como se le requiere para llevar a cabo los fenmenos de locomocin y divisin celulares. La estructuracin compleja del citoesqueleto est basada en la interaccin de un conjunto de protenas, las cuales se asocian y forman una red intracelular tridimensional. El citoesqueleto de los clulas eucariotas est basado principalmente en tres tipos de filamentos citoesquelticos: microfilamentos, filamentos intermedios y

microtbulos. Estos filamentos son largos y se polimerizan por cada uno de sus monmeros. El citoesqueleto se considera que perdurar siempre por que funciona como una memoria celular, esto porque es capaz de almacenar e integrar todas las interacciones que se hayan sucedido en el, durante su interaccin con el microambiente que se le presente y lo cual influir en el futuro comportamiento celular como lo indicaron Fletcher y Mullins en el 2010.4 Microfilamentos de actina en fibroblastos de un embrin de ratn teidos con faloidina. MICROFILAMENTOS (ACTINA) Los microfilamentos tienen un dimetro de unos 5 a 7 nm. Estn formadas por una protena globular llamada actina que puede presentarse de dos formas:

Actina no polimerizada (G actina): la actina se encuentra asociada a la profilina que evita su polimerizacin. Representa la mitad de la actina de la clula y es utilizada para polimerizar microfilamentos cuando es necesario. Actina polimerizada (F actina): es una doble hlice dextrgira de dos hebras de actina no polimerizada. Esta actina se puede encontrar asociada a otras protenas: Protenas estructurales: que permiten la unin de los filamentos de actina Protenas reguladoras: la ms importante es la miosina que permite la contraccin muscular al permitir que la actina se desplace sobre ella. Las funciones de los microfilamentos de actina es la contraccin muscular, la formacin de pseudpodos, el mantenimiento de la morfologa celular y, en la citocinesis de clulas animales, forma un anillo contrctil que divide la clula en dos. FILAMENTOS INTERMEDIOS Son filamentos de protena fibrosa que van de 8 a 11nm, son los componentes del citoesqueleto ms estables, dando soporte a los orgnulos (por sus fuertes enlaces), y heterogneos. Las protenas que conforman estos filamentos, la citoqueratina, vimentina, neurofilamentos, desmina y la protena fibrilar acdica de la glia, dependen del tejido en el que se hallen. Su funcin principal es la organizacin de la estructura tridimensional interna de la clula (por ejemplo, forman parte de la envuelta nuclear y de los sarcmeros). Tambin participan en algunas uniones intercelulares (desmosomas). Microtbulos visualizados con anti--tubulina. MICROTBULOS Los microtbulos son estructuras tubulares de 25 nm de dimetro que se originan en el centro organizador de microtbulos y que se extienden a lo largo de todo el Citoplasma. Se pueden polimerizar y despolimerizar segn las necesidades de la clula. Se hallan en las clulas eucariotas y estn formados por la polimerizacin de un dmero de dos protenas globulares, la alfa y la beta tubulina. Cada microtbulo est compuesto de 13 protofilamentos formados por los dmeros de tubulina. Intervienen en diversos procesos celulares que involucran

desplazamiento de vesculas de secrecin, movimiento de orgnulos, transporte

intracelular de sustancias, as como en la divisin celular (mitosis y meiosis), ya que forman el huso mittico. Adems, constituyen la estructura interna de los cilios y los flagelos. Los microtbulos son ms flexibles pero ms duros que la actina. EL CITOESQUELETO PROCARIOTA Elementos del citoesqueleto de Caulobacter crescentus. En la figura, estos elementos procariticos se relacionan con sus homlogos eucariotas y se hipotetiza su funcin celular.5 Debe tenerse en cuenta que la funcin de la pareja FtsZ-MreB se invirti durante la evolucin al convertirse en tubulina-actina. En el pasado se crea que el citoesqueleto era una caracterstica nica de las clulas eucariticas, pero desde entonces se han encontrado homlogos bacterianos a las principales protenas del citoesqueleto eucariota.6 A pesar de que las relaciones evolutivas son tan distantes que no se pueden inferir analogas a partir de las secuencias de aminocidos, la similitud de la estructura tridimendional, las funciones en el mantenimiento de la forma y en la polaridad de las clulas proporcionan pruebas slidas de que los citoesqueletos eucariotas y procariotas son realmente homlogos.7 FTSZ FtsZ fue la primera protena del citoesqueleto procariota en ser identificada. Al igual que la tubulina, FtsZ forma filamentos en presencia de GTP, pero estos filamentos no se agrupan en microtbulos. Durante la divisin celular, FtsZ es la primera protena que se desplaza al lugar de la divisin y es esencial para organizar a las protenas que sintetizan la nueva pared celular en las clulas que se dividen. MREB Y PARM Las protenas procariotas similares a la actina, tales como MreB, estn involucradas en el mantenimiento de la forma celular. Estas protenas forman una red helicoidal debajo de la membrana celular que gua a las protenas que participan en la biosntesis de la pared celular. Todas las bacterias no esfricas tienen genes que codifican este tipo de protenas. Algunos plsmidos codifican un sistema de particionado que envuelve una protena similar a la actina, denominada ParM. Los filamentos de ParM exhiben

una inestabilidad dinmica y pueden particionar los plsmidos de ADN durante la divisin celular en un mecanismo anlogo al utilizado por los microtbulos durante mitosis de los eucariotas. CRESCENTINA La bacteria Caulobacter crescentus contiene una tercera protena,llamada crescentina, que est relacionada con los filamentos intermedios de las clulas eucariticas. La crescentina tambin participa en el mantenimiento de la forma celular, pero el mecanismo actualmente es poco claro.8 EL CITOESQUELETO, LA TENSEGRIDAD Y LA MECANOTRANSDUCCIN CELULAR El citoesqueleto es dinmico y no por ello pierde la capacidad del mantenimiento de la forma, la funcionalidad y la estructura de la red tridimensional que lo conforma. Uno de los sitios ms recomendables de la WEB para observar mediante visualizacin cientfica lo que se ha generado al respecto, y para el cual se aplica el conocimiento generado almomento para el interior de una clula y su relacin con la membrana plasmtica, es el sitio de XVIVO. En este sitio, en "The inner life of the cell" se puede observar lo que podra suceder al interior de una clulas y la relacin que con ello tiene el citoesqueleto, el cual est sujeta a propiedades biomecnicas relacionadas con tensin y compresin, las cuales son medibles y explicables mediante las leyes de la fsica relacionadas con la biomecnica. Recientemente, Hersen y Ladoux han hecho referencia a que la mecanobiologa es un campo emergente que investiga como las clulas vivas sienten y responden a las fuerzas mecnicas de su entorno. Su comentario hace referencia a que las clulas estn continuamente percatndose de las fuerzas que se suceden a su alrededor an cuando se encuentran en migracin. Tales fuerzas inducen que las clulas no slo sufran deformaciones sino que tambin inducen a que se presenten fenmenos como sealizacin por adhesin y reorganizacin del citoesqueleto La mecanotransduccin, que se ha establecido como la

transformacin de fuerzas fsicas en seales qumicas, es capaz de generar una morfognesis de un epitelio y ello se puede dar por la generacin de

modificaciones

postransduccionales

como

la

fosforilacin

de

filamentos

intermedios como lo demostrado recientemente con el estudio del nematodo Caenorhabditis elegans. Esto resulta un aspecto interesante de la dinmica de la reestructuracin del citoesqueleto, ya que se ha encontrado que con los estudios que se efectuaron se muestran que los filamentos intermedios tambin se mueven y no slo son de soporte y estructura celular. Esto abre un universo importante de como en un ambiente tisular las clulas contrctiles pueden ejercer influencia en las clulas de epitelio para que se diferencen y con ello, se favorezcan aspectos de regeneracin tisular o diseminacin de procesos cancerosos. La tensin con que se presenta el citoesqueleto de una clula, en un momento dado, est influenciado por la dinmica celular y la forma de su ncleo. Cualquier aspecto que induzca cambios en las fuerzas intracelulares que ejercen los componentes del citoesqueleto, derivados de su interaccin con el medio extracelular, induce a que tambin se den cambios en la forma de los ncleos celulares La constitucin del ncleo celular, relacionada con su viscoelasticidad, puede tener un papel determinante en las interacciones biomecnicas que se dan entre el ncleo, el citoesqueleto y la matriz extracelular. Adems, sus propiedades viscoelsticas podran tener importantes implicaciones en el estudio de la transduccin de seales mecnicas. Se sabe que el ncleo tiene comportamiento como un slido viscoelstico y por ello presenta propiedades distintas a las del citoplasma. Por lo consiguiente, es de esperarse que cualquier deformacin que sufra, as como las propiedades mecnicas que presenta ncleo podran estar influenciadas por el estado de tensin-compresin al que est sometida una clula. Los ncleos celulares tambin tienen una dinmica propia debida a su composicin; cuando una clula va de un lado a otro o bien, pasa a travs de un dimetro menor al suyo, la deformacin del ncleo tambin se presenta acorde al que presenta la clula completa. El tamao y la forma de los ncleos celulares es variable y depende del tipo celular. Su dinmica est asociada a la del citoesqueleto y por lo consiguiente, la composicin del nucleoesqueleto est intrnsicamente conectado al citoesqueleto. De hecho se ha indicado que la

plasticidad del ncleo celular en las clulas cancerosas es una determinante para que stas se diseminen. MECANOTRANSDUCCIN es un trmino que implica que las fuerzas mecnicas aplicadas a las clulas se transforman en sucesos bioqumicos relevantes y que debido a ellos, se generan diferentes procesos asociados al desarrollo, la fisiologa y la patologa.19 Segn los autores de la revisin citada, la mecanotransduccin celular es un campo de estudio de rpido avance en la investigacin cientfica actual. La relacin que el citoesqueleto guarda con la mecanotransduccin es estrecha: las clulas son materiales deformables que basan su forma y tamao en el citoesqueleto y por lo consiguiente, cualquier fuerza que las afecte genera cambios que se traducen en distintas actividades celulares. Segn lo que se ha establecido, son las propiedades de viscoelasticidad del citoesqueleto lo que define sus propiedades mecnicas y que gracias a ellas tenga la plasticidad requerida. Sin embargo, esto es un tema an controversial. La demostracin de como se presenta la mecanotransduccin es un reto tecnolgico muy interesante ya que son varias las formas con que este fenmeno puede ser evaluado a nivel de las clulas y van desde la compresin de membranas, el corte por estres, el uso de pinzas pticas, la aplicacin de fuerzas magnticas, el uso del microscopio de fuerza atmica y la aspiracin con micropipetas entre otras20 PAPEL DE LA MECANOTRANSDUCCIN EN LA INVASIN POR

PATGENOS Segn Hoffman et al21 el prendido y apagado de la mecanotransduccin (del ingls "switch-like model") est integrado por tres fenmenos: la

mecanosensacin, la mecanotransmisin y la mecanorespuesta. Cuando las clulas responden a estmulos mecnicos tanto externos como internos, un conjunto molecular denominado mecanosensor sufre cambios conformacionales que le permite a las clulas el detectar tales estmulos. Luego estos estmulos son transmitidos al interior celular a travs de los largos filamentos del citoesqueleto y esto se refiere al fenmeno de mecanotransmisin. Las seales generadas por estos estmulos se transducen en la activacin de seales intracelulares en las que participan segundos mensajeros, con lo que finalmente se genera una

mecanorespuesta celular. Hay que considerar que estos fenmenos se presentan de forma secuencial en un intervalo de tiempo del orden de cientos de milisegundos y que pueden ser acelerados o retrasados por cambios en la intensidad y la frecuencia de las fuerzas, as como de las condiciones del microambiente que los originaron. Un ejemplo de la importancia de la mecanotransduccin en la invasin por patgenos es la propuesta para hongos como Candida albicans y Magnaporthe grisea hecha por Kumamoto en 2008.22 EL CITOESQUELETO DURANTE LA MIGRACIN CELULAR La migracin celular es un trmino usado para referirse a fenmenos que implican el desplazamiento de las celulas, lo cual puede ocurrir en diferentes sustratos; por ejemplo, el suelo en el caso de amibas como Naegleria fowleri25 , bajo condiciones in vitro o bajo condiciones in vivo (dentro de los organismos). La migracin es una respuesta a diferentes estmulos como la necesidad de alimentarse de las clulas, cambios morfolgicos(embriognesis, organognesis y regeneracin de heridas) o, bien, ante la presencia de factores solubles que estimulan y sealizan a otros eventos tales como la inflamacin. La dinmica del citoesqueleto es crucial para que las clulas vayan de un lugar a otro como se ilustra con la serie de imgenes y videos obtenidos

experimentalmente bajo la excelente composicin interactiva concebida por el Dr. Vic Small y que se ha denominado como un viaje visual de la motilidad celular [1]. En este sitio uno puede percatarse de lo interesante que resultan tanto la forma como el tamao que adoptan las clulas en un momento determinado durante su migracin y que aun as de haber desplegado tal dinmica y reorganizacin, las clulas no pierden la capacidad de regresar a su estado original cuando stas se encuentran en reposo. Aun as, el citoesqueleto en la clula en reposo es dinmico, no se detiene porque son perennes las funciones bsicas de trfico y movimiento intracelulares. Como ya haba sido descrito anteriormente, al hacer referencia a la vida interior de las clulas y lo que de manera animada se presenta en el sitio; una clula se desplaza de un lugar a otro, interacciona con otras clulas y durante estos fenmenos puede cambiar radicalmente su forma y tamao pero no deja de tener una dinmica intracelular que le ofrece el citoesqueleto. Un

excelente ejemplo de la migracin celular inducida por sustancias que atraen clulas y que provienen de otras daadas, con fines de reparacin de estas ltimas, es la migracin de neutrfilos luego de su adhesin desde los sinusoides hepticos hacia los focos de hepatocitos daados durante el fenmeno de inflamacin estril y del cual se puede observar un interesante video en la seccin VideoLab de la revista Science. En el video, los neutrfilos teidos con fluorescencia en color verde, sufren modificaciones en su forma y tamao durante su migracin hacia el foco de hepatocitos daados (teidos fluorescentemente en color rojo) a los cuales intentan restaurar. Previo a su migracin, los neutrfilos se encuentran adheridos a las paredes de las sinusoides hepticas (teidas fluorescentemente en color azul) y cambian su forma y tamao al dirigirse hacia el foco mencionado.