INFLAMACION

La inflamacin es la respuesta, del sistema inmunolgico de un organismo, al dao causado a sus clulas y tejidos vascularizados por patgenos bacterianos y por cualquier otro agresor de naturaleza biolgica, qumica, fsica o mecnica. La respuesta inflamatoria esta muy relacionada con el proceso de reparacin. La inflamacin es til para destruir, atenuar o mantener localizado el agente patgeno y al mismo tiempo inicia una cadena de acontecimientos que curan y reconstruyen el tejido lesionado. La inflamacin es fundamentalmente una respuesta de carcter protector cuyo objetivo final es librar al organismo de la causa inicial de la lesin celulary de las consecuencias de la misma; presenta dos fases bien diferenciadas: la aguda y la crnica. La inflamacin aguda tiene una evolucin relativamente breve, con una duracin que oscila entre minutos, horas y pocos das que implica exudacin de liquido (edema) y emigracin de clulas polimorfonucleares (neutrfilos). La inflamacin crnica tiene una duracin mayor (semanas o aos) con implicacin de linfocitos y macrfagos e induccin de profilferacin de vasos sanguneos y cicatrizacin. Los signos clsicos de la inflamacin son calor, rubor, edema y dolor. Inflamacin Aguda La inflamacin aguda es la respuesta inmediata que se produce frente al agente lesivo que ocurre en dos estadios superpuestos: vascular y celular: Vascular: despus de un periodo inconstante y transitorio de vasoconstriccin arteriolar, se produce vasodilatacin que afecta inicialmente a las arteriolas y que posteriormente da lugar a la apertura de nuevos lechos capilares en la zona de la lesin. sta es la causa del aumento del flujo sanguneo que a su vez es la causa de rubor y calor en la zona. Luego de esto ocurre un aumento de la permeabilidad vascular que causa exudacin de lquido rico en protenas y disminuye la presin osmtica del plasma, la disminucin del lquido en el compartimiento intravascular da lugar a la concentracin de los hemates en los vasos de pequeo calibre y el aumento de la viscosidad sangunea, lo que se refleja en la presencia de pequeos vasos dilatados y llenos de hemates; es lo que se denomina estasis. Con la estasis se produce marginacin que es la acumulacin de leucocitos (sobre todo neutrfilos) a lo largo del endotelio. La induccin al aumento de la permeabilidad vascular se da por varias vas diferentes pero principalmente ocurre por la formacin de hiatos endoteliales intercelulares en las vnulas; se induce la contraccin de las clulas endoteliales, con lo que se abren las uniones interceulares. La contraccin se ve desencadenada por mediadores qumicos (p ej. Histamina), se produce rpidamente despus de la lesin, y es reversible y transitoria

(15 a 30 minutos); es por tanto una respuesta inmediata-transitoria. Afecta slo a las vnulas pequeas, estas vnulas tambin son en ltimotrmino, sitios para la migracin leucocitaria. Celular: La respuesta celular es individual y aislada; una funcin crtica de la inflamacin es la liberacin de leucocitos en los sitios de la lesin. La secuencia de acontecimientos que se produce desde que los leucocitos salen a la luz vascular hasta que alcanzan el tejido intersticial se denomina extravasacin y se divide en tres etapas: Marginacin, rodamiento y adhesin de los leucocitos al endotelio. Transmigracin a travs del endotelio denominado tambin diapdesis Migracin a los tejidos intersticiales haca un estmulo quimiotctico. Adhesion y transmigracin: La cascada de adhesin leucoctica es una secuencia de acontecimientos de adhesin y activacin que concluye con la extravasacin de los leucocitos; ello con la finalidad de que tales clulas ejerzan sus efectos en el foco inflamatorio. La adhesin y transmigracin de leucocitos estn determinadas principalmente por la fijacin de molculas complementarias de adhesin a la superficie de los leucocitos y clulas endoteliales y que los mediadores qumicos influyen en estos procesos regulando la expresin de superficie y la intesidad de fijacin de estas molculas de adhesin. Los receptores de adhesin implicados pertenecen a cuatro familias: Selectinas (E, P y L) se unen por dominios de lectina a oligosacridos de las glicoprotenas de la superficie celular. Las familia molecular de las Inmunoglobulinas incluye dos molculas de adhesin endotelial: ICAM-I (molecula de adhesin intercelular tipo 1) y VCAM-I (molecula de adhesin vascular tipo 1) ambas interactan con las integrinas de los leucocitos. Integrinas de los leucocitos se unen a miembros de la familia de las inmunoglobulinas y a la matriz extracelular. Las principales integrina que se unen a ICAM-I son las denominadas integrinas B2 LFA-I y Mac-1; la integrina principal que se une a VCAM-I es la integrina B141 (tambin denominada VLA4) Se produce la adhesin y transmigracin leucocitaria en la inflamacin aguda por una seri de etapas superpuestas: activacin endotelial que es donde los mediadores presentes en los sitios inflamatorios aumentan la expresin de la selectina E Y P por las clulas endoteliales; rodamiento leucocitario, debido a la mayor permeabilidad vascular y a la consiguiente estasis sangunea los leucocitos salen del flujo laminar vascular y ruedan a lo largo del endotelio; activacin y adhesin estable de integrinas, los leucocitos se vuelven activados por quimiocinas para aumentar la afinidad de las integrinas, volvindose firmemente unidas y diseminadas por el endotelio y por ultimo tenemos la transmigracin (diapdesis) que esta mediada por interacciones homotpicas (entre iguales) entre PECAM-I (molecula de adhesin celular endotelial plaquetaria o CD31) sobre los leucocitos y las clulas endoteliales.

En la mayora de las formas de inflamacin aguda, predominan los neutrfilos duranle las primeras 6 a 24 horas y a continuacin son reemplazados por monocitos despus de 24 a 48 horas., ya que los neutrfilos son mas numerosos en la sangre que los monocitos por lo que responden mas rpidamente a las quimiocinas adems de esto despus de la migracin los neutrfilos tienen tambin una vda mas corta, sufren apoptosis despus de 24 a 48 horas. Quimiotaxis: despus de la extravasacin los leucocitos migran en los tejidos hasta alcanzar la
zona de lesin, mediante un proceso que se denomina quimiotaxis, que se puede definir como la locomocin orientada por un gradiente qumico. los agentes exgenos mas comunes son los productos bacterianos; algunos de ellos son pptidos que poseen un aminocido terminal otros tienen una naturaleza lipdica. La qumiotaxis implica la unin de agentes quimiotacticos a receptores especficos en la superficie del leucocito acoplados a la protena G; estos desencadenan la activacin de la fosfolipasa C, fosfoinositol-3-cinasa, y proteincinasas, generando segundo mensajeros de fosfoinositol. Estos cambios son causa de un aumento del calcio citoslico y de actividades GTPasa que polimerizan la actina y facilitan el movimiento celular. Los leucocitos se mueven extendiendo seudpodos que se unen a la matriz extracelular y pueden a continuacin tirar de la clula hacia delante. Adems de la locmocion celular, los agentes quimiotcticos tambin causan activacin leucocitaria. Fagocitosis: la fagocitosis y la liberacin de enzimas por los neutrfilos y macrfagos constituyen dos de los principales efectos beneficiosos de la acumulacin de los leucocitos en el foco de la inflamacin. La fagocitosis se lleva a cabo en 3 etapas: Reconocimiento y fijacin en ocasiones los neutrfilos y los macrfagos reconocen y fagocitan bacterias y cuerpos extraos en ausencia de suero, sin embargo la mayor parte de microoranismos no son reconocidos hasta que estn recubiertos de factores naturales denominados opsoninas, que se unen a receptores especficos situados en los leucocitos. Las opsoninas ms importantes son el fragmento Fc de la inmunoglobulina G, EL c3b tambin denominado fragmento opsonico de C3 y las protenas plasmticas de fijacin de carbohidratos (lectinas) denominadas colectinas, que se unen a las paredes celulares de los microorganismos y que esta implicadas en la inmunidad innata. Interiorizacin por seudpodos circundantes y encerramiento de partculas en el interior de un fagosoma intracelular. Destruccin y degradacin de las partculas fagocitadas es muy eficiente en los leucocitos activados y se efectua en gran medida por mecanismos dependientes del oxigeno. La fagocitosis estimula un estallido de consumo de oxigeno y la produccin de metabolitos del oxigeno reactivo. MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION: los fenmenos vasculares y celulars de la inflamacin estn mediados por numerosas molculas derivadas del plasma a las clulas e inducidos principalmente por productos microbianos. La mayora de los mediadores actan unindose a receptores especficos aunque algunos tienen actividad enzimtica directa y otro median en el dao oxidativo. Una vez generados los mediadores tienen una corta duracin, descomponindose rpidamente o siendo inactivados por enzimas o por inhibidores.

Aminas vasoactivas: la histamina y la serotonina a partir de depsitos celulares preformados, se hallan entre los primeros mediadores en la inflamacin; causan vasodilatacin y aumento de la permeabilidad vascular. Protenas plasmticas tres mediadors interrrelacionados derivados del plasma desempean papeles clave en la inflamacin: el complemento, la cinina y los sistemas de coagulacin. El sistema de complemento que son las protenas de complemento se hallan presentes coo formas inactivas en el plasma y se enumeran de C1 a C9, muchas de estas protenas se activan y se convierten en proteasas que degradan otras protenas del complemento en cascada de amplificacin, la etapa mas importante del sistema de complemento es la activacin del tercer componente C3, las escisin de C3 se produce por la C3 convertasa en la via clsica tras la fijacin de C1 a complejos antgenoanticuerpo. la activacin del complemento se halla estrechamente regulada por protenas reguladoras asociadas con las clulas y circulantes. El sistema de cininas, los cininogenos son protenas plasmticas que son desdobladas por proteasas especificas denominadas calicreinas, para generar bradicinina, un nonapeptido vasoactivo que causa dilatacin vascular, aumento de la permeabilidad vascular y dolor. La activacin de la superficie del factor de Haggeman /factor XII) produce el factor de coagulacin de XIIa que convierte la calicreina plasmtica en calicreina; esta desdobla el cininogeno de alto peso molecular para producir bradicinina. El sistema de coagulacin se divide en dos sistemas interrelacionados, via intrnseca que consiste en una seri de proenzimas plasmticas que pueden ser activadas por el factor XII lo que da lugar a la activacin de trombina, desdoblamiento de fibringeno y generacin de coagulo de fibrina, y la via extrinsec que aunque induce la coagulacin el factor XIIa puede activar el sistema fibrinolitco, produciendo plasmina qye degrada la fibrina solubilizando de este modo el coagulo. Metabolitos del acido araquidnico: las clulas responden a estimulos activadores generando molculas lipidas de sealizacin de corto alcance denominados eicosinoides que son sintetizados por dos clases de enzimas principales: ciclooxigenasas, lipooxigenasas, la prostaglandina I2, prostaglandina E2,, el tromboxano A2, los leucotrienos B4, C4, D4 Y E4 y las lipoxinas. Factor activador de plaquetas PAF es un mediador derivado de fosfolpidos producidos por las clulas cebadas y otros leucocitos despus de varios estimulos, incluidas las reacciones mediadas por la IgE. El PAF causa agregacin y liberacin plaquetaria, broncoconstriccion, vasodilatacin, aumento de la permeabilidad vascular, aumento de la adhesin eucocitaria y quimiotaxis leucocitarias, asi puede causar la mayora de caractersticas cardinales de la inflamacin. Citosinas y quimiocinas son protenas producidas principalmente pos linfocitos y macrfagos activados que modulan la funcin de otro tipo de clulas. Las quimiocinas son citosinas que tambin modulan el movimiento leucocitario. Factor de necrosis tumoral e interleucina son las citosinas principales que median en la inflamacin, producidas principalmente por los macrfagos activados. Sus acciones mas importantes en la inflamacin incluyen la induccin de la activacin endotelial, e induccin de las reacciones sistmicas de fase aguda. Quimiocinas actan principalmente como quimioatrayentes y activadores de leucocitos.se clasifican en cuatro clases principales: quimiocinas CXC actan principalmente para reclutar neutrfilos, las quimiocinas CC reclutan monocitos, eosinofilos, basfilos y linfocitos;las quimiocinas C son relativamente especificas para los linfocitos; y las quimiocinas CX3C que promueven una firme adhesin de los linfocitos y son quimioatrayentes para las mismas clulas.

Ocido ntrico causa dilatacin vascular al relajar el musculo liso, actua en su ambiente local para inhibir la agregacin y adhesin plaquetaria y destruir ciertos microbios y clulas tumorales. El NO es importante para el mantenimiento del tono vascular y la produccin de el por macrfagos activados tambin es importante en la patogenia del shock sptico. PATRONES MORFOLOGICOS DE LA INFLAMACION AGUDA Hay cambios morfolgicos distintos que sugieren las posibles causas: Inflamacin serosaSe caracteriza por la extravasacin de un trasudado que puede derivar del plasma o de las secreciones de mesotelios (peritoneo, pleura o pericardio).La acumulacin del lquido en las cavidades se llama derrame. Inflamacin fibrinosaEn lesiones que aumentan la permeabilidad vascular, el fibringeno se deposita extracelularmente en forma de fibrina. Ocurre cuando el derrame es grande o existe estmulo procoagulante (p. ej.: clulas cancerosas).Si no se elimina la fibrina, se puede organizar cicatrices fibrosas. Inflamacin supurativa o purulentaHay pus (exudado purulento) constitudo por neutrfilos, clulas necrticas y lquido de edema. Ciertas bacterias pigenas son productoras de pus. La supuracin localizada origina abscesos, que son acumulaciones localizadas del tejido inflamatorio purulento. Ulcerasa es un defecto local, o excavacin de la superficie de un rgano o tejido, que est producido por desprendimiento (prdida) del tejido necrtico inflamado. En fase aguda hay infiltracin polimorfonuclear intensa y dilatacin vascular. En la cronicidad hay proliferacin fibroblstica, cicatrizacin y acumulacin de linfocitos, macrfagos y clulas plasmticas.