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ACTUALIZACIN DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA EN DIABETES MELLITUS TIPO 2 MEDIANTE EL USO DE ATLAS TI

I.

INTRODUCCIN La diabetes mellitus es un grupo de enfermedades metablicas caracterizadas por hiperglucemia, como resultado de la alteracin de la secrecin de insulina, su accin, o ambas. La hiperglucemia crnica de la diabetes est asociada con la disfuncin y fallo de varios rganos, como los ojos, los riones, el corazn y los vasos sanguneos. Se ha estimado que el nmero de muertes causadas por la diabetes en todo el mundo es de 4,6 millones de dlares por ao. Por lo tanto, la diabetes sigue siendo una causa importante de muerte y es considera una epidemia. La diabetes mellitus se divide en dos categoras: la diabetes 1 (T1D) y diabetes tipo 2 (DM2), y al menos 90% de todos los casos pertenecen a este ltimo. (Jimnez A, Pen A, Terrazas L. 2012) Debido a la desregulacin de la glucemia en relacin con estas enfermedades, los efectos fisiopatolgicos secundarios de DM en mltiples rganos y sistemas imponen una carga adicional para el sistema de salud. La DM es la causa principal de la enfermedad renal en etapa terminal, amputaciones de las extremidades inferiores, y ceguera en adultos, as como un agravante conocido de enfermedad cardiovascular. (Zarrinpar A, MD, et al. 2012) DM2 es una enfermedad metablica, y su incidencia ha aumentado significativamente en los ltimos aos. La DM2 se caracteriza por una resistencia perifrica a la accin de la insulina y un aumento en la produccin de insulina por las clulas en un proceso llamado "hiperinsulinemia compensatoria" de forzar la absorcin de glucosa en los tejidos perifricos. Independientemente,

durante la DM2, hay una deficiencia crnica de la captacin de glucosa y la accin de la insulina, principalmente en el hgado, el msculo esqueltico, y tejido adiposo, que causa la hiperglucemia, la hipercolesterolemia, la hiperlipidemia. Durante dcadas, terapias para la diabetes tipo 2 se han centrado en esta "trada" de caractersticas, que acta sobre el tejido del hgado, pncreas, msculo, tejido adiposo; y para reducir la produccin de glucosa heptica (por ejemplo, biguanidas), aumentar la secrecin de insulina (por ejemplo, sulfonilureas), y mejorar la sensibilidad a la insulina (por ejemplo, tiazolidinedionas). Sin embargo, una investigacin reciente sugiere que otros rganos y procesos de desempear un papel fundamental en la homeostasis de la glucosa y la patognesis de la DM2, y que estas nuevas vas de tener un potencial teraputico potente. (Zarrinpar A, MD, et al. 2012) A pesar de que la diabetes tipo 2 es en su mayora prevenibles a travs del estilo de vida y la modificacin de la dieta, la prevalencia de la diabetes se prev que aumente a raz de la epidemia de obesidad en todo el mundo. Hay varias

disfunciones metablicas en los diabticos (hiperglucemia, resistencia a la insulina, anormalidades hormonales, etc.) que alteran el riesgo de desarrollar cncer. Otros factores, tales como los medicamentos usados para controlar la diabetes, la dieta, la composicin corporal y la actividad fsica varan ampliamente entre los individuos con diabetes tipo 2, por lo que es una enfermedad muy variable y nica entre los individuos. En general, la hiperinsulinemia y la obesidad se cree que son dos los factores principales en los diabticos tipo 2 que aumentan su riesgo de cncer. (Rocourt C, Cheng W. 2013) Los estudios demuestran que la diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de varios tipos de cncer, incluyendo el hgado, el pncreas, colon rectal, de rin, de vejiga, de

endometrio y de mama y el linfoma de no Hodgkin. El hgado y el pncreas son los ms probables rganos para desarrollar cncer en un diabtico y con frecuencia se daan debido a la inflamacin y el estrs oxidativo. Adems, es plausible que el nivel de insulina elevada podra promover el crecimiento del tumor proporcionando un entorno rico en nutrientes. Cnceres reproductivos, como el cncer de mama y de endometrio, tambin se incrementan en los diabticos, incluso cuando la correccin de la obesidad. Los mecanismos

propuestos para ello son que la hiperinsulinemia puede disminuir la hormona sexual globulina, por lo tanto, el aumento de las formas bioactivas de estrgeno o la estimulacin de la sntesis de andrgenos en el estroma ovrico. (Rocourt C, Cheng W. 2013) Por otra parte, los diabticos han aumentado la mortalidad de todos los cnceres diagnosticados a la vez. La razn para el aumento de la mortalidad no est clara. Dadas las diversas alteraciones metablicas presentes en la diabetes tipo 2, es razonable suponer que responden a tratamientos contra el cncer de manera diferente en las personas sin la enfermedad. Por ejemplo, es plausible que tener diabetes tipo 2 hace que la quimioterapia sea menos eficaz, ya que son resistentes al tratamiento convencional y que requieren tratamientos modificados y especializados. (Rocourt C, Cheng W. 2013) La resistencia a la insulina, un acompaamiento comn de la obesidad, es un factor de riesgo importante para la diabetes tipo 2. Sin embargo, tambin existen diferencias tnicas en el nivel de resistencia a la insulina, con las mujeres sudafricanas negras y las mujeres afroamericanas son ms resistentes que sus homlogos blancos insulina, incluso cuando la misma edad y el IMC. La

hiperinsulinemia es debido a un aumento en la secrecin de insulina, as como la depuracin heptica reducida. (Goedecke J, et al. 2013) Con el aumento marcado en todo el mundo en la incidencia y la prevalencia de diferentes formas de la diabetes, ha habido un gran inters en la determinacin de la frecuencia y las caractersticas de la diabetes, la tolerancia a glucosa alterada (IGT), sndrome metablico, y los eventos cardacos en pacientes infectados por el VIH. (Gutirrez A, Balasubramanyam A. 2012) Un grupo mostr que la prevalencia del sndrome metablico fue mayor entre los pacientes infectados por el VIH que reciben terapia antirretroviral (ART) que entre los controles sanos no infectados por el VIH (15,8% vs 3,2%). Sin embargo, Mondy et al, que estudi una poblacin de los Estados Unidos, encontr que la prevalencia de sndrome metablico fue similar entre los pacientes infectados por el VIH y un grupo VIH negativo combinado y que los factores de riesgo tradicionales (mediciones antropomrficas, dislipidemia, la edad, y el control de la glucosa) desempearon un papel ms importante en el desarrollo del sndrome metablico que al tratamiento del VIH factores asociados. En particular, un estudio de casos y controles sugiere que otro componente del sndrome metablico - Hipertensin - puede estar directamente relacionado con aumento de la resistencia a la insulina en personas con el VIH. Los datos de estudios relativamente pequeos y poblaciones heterogneas VIH sugieren que anomalas metablicas en pacientes con VIH pueden verse afectadas por el origen tnico. Otros grupos han informado de 13.2% de incidencia de la resistencia a la insulina (RI) en nios infectados por el VIH. (Gutirrez A, Balasubramanyam A. 2012)

En frica subsahariana, como el resto del mundo, est experimentando un aumento en la prevalencia de la diabetes junto con otras enfermedades no transmisibles. En 2010 se estimaron 12,1 millones de personas que viven con diabetes en frica, lo que se prev que aumente a 23,9 millones en 2030. Diabetes tipo 2 representa ms del 90% de los casos de diabetes en el frica subsahariana, mientras que la diabetes tipo 1, la diabetes gestacional y variantes como la diabetes atpica y la diabetes relacionada con la malnutricin constituyen el resto. (Hall V, et al. 2011)

Las estimaciones para las zonas rurales de frica del Sur que van desde el 3,9% al 8,8%. Se observa con frecuencia variacin entre las poblaciones urbanas y rurales, con una prevalencia ms alta registrada en las poblaciones urbanas. (Hall V, et al. 2011) Adems, las personas de ascendencia africana que viven en los pases de altos ingresos como los Estados Unidos de Amrica (EE.UU.), Reino Unido (UK) y Europa tienen una prevalencia mucho mayor de diabetes tipo 2 que sus respectivos compatriotas y con ello contribuyen tambin al aumento de la carga, aunque en menor medida. La creciente prevalencia de la diabetes tipo 2 est siendo impulsado, en parte, por las altas tasas de obesidad en estas comunidades. Por ejemplo, el 87% de toda la DT2 en Sudfrica es atribuible al ndice de masa corporal elevado (IMC) y las tasas de obesidad son ms altas en las comunidades de la dispora africana en comparacin con los residentes de los pases de altos ingresos respectivos, sobre todo entre las mujeres. (Hall V, et al. 2011)

Tambin existen diferencias tnicas en el nivel de resistencia a la insulina, con las mujeres negras sudafricanas y las mujeres afroamericanas son ms resistentes a la insulina que los blancos, incluso cuando la misma edad y el IMC. Resistencia a la insulina en mujeres de ascendencia africana se asocia con una mayor respuesta de la insulina apropiadamente para mantener la normoglucemia. La hiperinsulinemia resultante es debido a un aumento en la secrecin de insulina, as como la reduccin del aclaramiento heptico. Este ltimo ha sido propuesta como un mecanismo potencial para proteger a la clula beta del agotamiento, aunque no protege a las mujeres de ascendencia africana de DM2. (Goedecke J, et al. 2013)

Investigaciones sugieren que el sueo corto (menos de cinco a seis horas) ahora puede considerarse como un factor adicional en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la diabetes, como se muestra en varios estudios transversales. Un estudio reciente de 174 542 sujetos de edad media mostr que duermen poco tuvo un OR (riesgo asociado) de 1,46 (1,31-1,63) para desarrollar diabetes despus de 3-10 aos de seguimiento. Un meta-anlisis de 10 estudios prospectivos report un OR agrupado de 1,28 (1,03-1,60) para la diabetes en quienes duermen poco. Curiosamente, esta correlacin slo estaba presente en los hombres (OR 2,07; 1,16 a 3,72). Tanto largo sueo (OR 1,48; 1,13 a 1,96) y una disminucin de la eficiencia del sueo tambin dio lugar a una mayor probabilidad de desarrollar diabetes. Dificultad para conciliar el sueo dado lugar a una mayor incidencia de diabetes despus de 4,2 a 14,8 aos de seguimiento. En el ms pequeo estudio, la asociacin entre la duracin del sueo y la diabetes es ms variable. Adems, esta variabilidad puede ser real y difieren en funcin de la etnia y el estatus socioeconmico: un estudio encontr un mayor riesgo de desarrollar diabetes slo en

Los blancos y los hispanos que dorman menos de siete horas. Adems de la duracin del sueo, la mala calidad del sueo se relaciona con la resistencia a la insulina. Por otra parte, trastornos respiratorios del sueo se relacion con peor control de la glucemia. En conjunto, existe evidencia epidemiolgica slida para una interconexin entre la duracin del sueo (demasiado corto o demasiado largo), resistencia a la insulina y la obesidad. (Lucassen E, et al. 2012)

Tambin de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es mayor en los pacientes que han sufrido ciertas enfermedades hepticas. Por lo tanto, se especula que existe un vnculo entre los patgenos progresin de la enfermedad heptica y diabetes tipo 2. Por ejemplo, la enfermedad de hgado graso no alcohlico (EHGNA) se ha propuesto como un trmino que abarca un espectro de enfermedad de hgado graso de esteatosis a la esteatohepatitis no alcohlica (EHNA) a travs de la cirrosis a la enfermedad heptica en fase terminal. (Shiuan P, Ju Y. 2011)

La diabetes tipo 2 en jvenes era muy raro hasta hace unas dos dcadas. Segn los resultados del estudio de bsqueda, aproximadamente 3.000 nios y adolescentes en los EE.UU. fueron diagnosticados en el perodo 2002-2003 en comparacin con alrededor de 1,4 millones de nuevos casos en adultos. Por lo tanto, al describir su incidencia creciente como una "epidemia" todava puede ser una exageracin, pero este desarrollo reciente es sin duda de gran importancia (Shiuan P, Ju Y. 2011). Los componentes fisiopatolgicos de la resistencia a la insulina y la insuficiencia de clulas son probablemente similares en nios y adultos. En los estudios de los hijos de padres con diabetes tipo 2, una alteracin de la respuesta aguda de

insulina se observa con frecuencia, lo que apunta a un fallo de las clulas como el culpable principal. (Cizza G, Brown J, Rothe K. 2012) Son varios los factores epigenticos y ambientales que contribuyen tanto, en el aumento de peso y la prdida de la funcin de las clulas . Los factores epigenticos provienen de estudios en los nios nacidos de madres que haban sido sometidos a ciruga baritrica. Los nios que nacieron antes de que sus madres se sometieran a ciruga de prdida de peso, tenan un mayor riesgo de obesidad y resistencia a la insulina que sus hermanos nacidos de la misma madre despus de haber perdido peso. Del mismo modo, los hijos de madres con diabetes gestacional tienen un mayor riesgo de desarrollar obesidad y la diabetes tipo 2 en comparacin con la descendencia de las mismas madres nacidas despus de un embarazo anterior no complicado por la diabetes gestacional. La otra cara de la moneda, representada por los estudios de los hijos de madres expuestas a la hambruna y en los nios que nacen con retraso del crecimiento y tambin los factores de estrs medioambientales, entre otras etiologas muestra claramente el aumento de la incidencia de la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 en el futuro. (Cizza G, Brown J, Rothe K. 2012)

II.

METABOLISMO DE LA GLUCOSA El sndrome metablico comprende un conjunto de factores de riesgo cardiovascular (hipertensin, alteracin del metabolismo de la glucosa, la dislipidemia y la obesidad abdominal) que se producen en los nios obesos. Sin embargo, el sndrome metablico tambin puede ocurrir en individuos delgados, lo que sugiere que la obesidad es un marcador para el sndrome, no una causa. El sndrome metablico es difcil de definir, debido a su clasificacin no uniforme y

la dependencia de puntos de corte duros en la evaluacin de los trastornos con distribuciones no gaussianas. (Weiss R, Bremer A, Lustig R. 2013) Definicin del sndrome es an ms difcil en los nios, debido a las diferencias raciales y puberal y la falta de eventos cardiovasculares. Particin de lpidos entre los depsitos de grasa especficos se asocia con la resistencia a la insulina, lo que puede conducir a la sobrecarga de uso de la energa mitocondrial y subcelular disfuncional y conducir los diversos elementos del sndrome metablico. Mltiples factores ambientales, en particular, una dieta occidental tpica, conducen la sobrecarga mitocondrial, mientras que otros cambios en la sociedad occidental, tales como el estrs y la privacin del sueo, aumentar la resistencia a la insulina y la propensin a la ingesta de alimentos. Estos culminan en un fenotipo bioqumico adversos, incluyendo el desarrollo del metabolismo de la glucosa alterada y la aterognesis temprana durante la infancia y la edad adulta temprana. (Weiss R, Bremer A, Lustig R. 2013) La hiperglucemia y la resistencia a la insulina a menudo se producen despus de una lesin y o enfermedad grave. Mientras que el tratamiento intensivo con insulina reduce la hiperglucemia, la mortalidad y la morbilidad en ciertos pacientes, poco se sabe acerca de la fisiopatologa de la resistencia a la insulina despus de una lesin aguda e infeccin. Los estudios sugieren que la resistencia a la insulina aguda es compleja y puede diferir de una manera especfica de tejido, que implica mltiples factores causales y vas de sealizacin intracelular. Por lo tanto, las ventajas de la terapia intensiva de insulina no pueden ser uniformes para todas las lesiones o enfermedades crticas. Es evidente que el aumento de la incidencia de incidentes de hipoglucemia despus de la terapia intensiva de insulina indica una necesidad de comprender los mecanismos moleculares

subyacentes a la evolucin aguda de la resistencia a la insulina, lo que permitir un enfoque ms especfico para el tratamiento de metabolismo de la glucosa alterada de los pacientes crticos. (Li L, Messina J. 2009) Sin embargo, la terapia intensiva de insulina puede dar lugar a mejoras sustanciales, lo que sugiere que las perturbaciones del metabolismo de la glucosa contribuyen a una insuficiencia orgnica mltiple, as como a otros problemas que se producen en individuos lesionados y crticamente enfermo. Por lo tanto, son necesarios para la comprensin de la disfuncin que se produce en el metabolismo de la glucosa en una mayor comprensin de los defectos bsicos que se producen en la sealizacin de la insulina y la accin de la insulina despus de la lesin y la infeccin. (Li L, Messina J. 2009) Un trauma solo produce modesta resistencia a la insulina, que se produce de forma gradual. Sin embargo, cuando la lesin (trauma) se combina con hemorragia, un trastorno en el metabolismo de la glucosa se desarrolla rpidamente, que se producen en el hgado de rata, tan pronto como 15 minutos despus de un traumatismo y hemorragia. Este se caracteriza por graves defectos en la sealizacin de la insulina heptica, la hiperinsulinemia y la hiperglucemia. En contraste, la resistencia a la insulina del msculo esqueltico se retrasa, no detectable hasta 60 minutos. La resistencia a la insulina despus de una lesin aguda o despus de un traumatismo y hemorragia, lo que sugiere un mecanismo distinto en respuesta a un traumatismo y hemorragia en el msculo esqueltico. Las razones para las diferencias especficas de tejido en el desarrollo de la resistencia a la insulina son slo parcialmente conocidas. Sin embargo, incluso un retardo de hasta 60 minutos en el msculo esqueltico es todava un desarrollo extremadamente rpido de resistencia a la insulina. (Li L, Messina J. 2009)

Las causas moleculares de la resistencia a la insulina, es decir, insulina deteriorada sealizacin a travs de la va fosfoinositol-3 quinasa con la sealizacin intacta a travs de la va de la protena quinasa activada por mitgenos, son los responsables del deterioro de la insulina, esta estimula el metabolismo de la glucosa y contribuyen al ritmo acelerado de las enfermedades cardiovasculares en pacientes de la diabetes tipo 2. (Fronzo R. 2009) La diabetes mellitus tipo 2 (DM) y el sndrome metablico (SM) son trastornos mdicos particularmente comunes y son las principales causas de morbilidad y mortalidad en todo el mundo. Alteraciones en el metabolismo de la glucosa son ms comunes en los pacientes con EPOC (Enfermedad Obstructiva Crnica Pulmonar) que en los individuos libres de la EPOC. EPOC, sndrome metablico y diabetes mellitus tipo 2 se asocian con la edad avanzada, lo que puede explicar en parte esta observacin. Es bien sabido que la descendencia de padres afectados es ms propensa a desarrollar tanto la EPOC y la DM tipo 2. Fumar durante el embarazo puede explicar en parte la asociacin entre EPOC y diabetes mellitus tipo 2, debido a la entrega de los recin nacidos bajo peso al nacer, que es un conocido factor de riesgo para ambas enfermedades. Adems, el fumar puede contribuir a la aparicin de estas enfermedades a travs de sus efectos sobre la inflamacin sistmica y el estrs oxidativo. Sin embargo, la patognesis del metabolismo de la glucosa desregulacin es probable que sea mucho ms complejo, mediante el cual miradas de vas son propensos a estar implicados, y mucho es an por descubrir y aclarado. (Mirrakhimov A. 2012) La hipoxia pueda mediar sus efectos perjudiciales sobre el metabolismo de la glucosa y las IR (infecciones respiratorias) al menos a travs de los efectos sobre

la sensibilidad a la insulina a nivel de tejido adiposo y el msculo esqueltico. (Mirrakhimov A. 2012) Es tericamente plausible que la hipoxia prolongada manifieste diferentes efectos moleculares en el metabolismo del msculo esqueltico en comparacin con la hipoxia muscular inducida por el ejercicio fsico en sujetos sin enfermedad pulmonar. Sin embargo, esta conclusin no se basa en pruebas slidas y se necesitan ms investigaciones para aclarar los efectos de la hipoxia y la EPOC en el metabolismo de la glucosa en el msculo esqueltico. (Mirrakhimov A. 2012)

El sueo es un importante modulador de la funcin neuroendocrina y el metabolismo de la glucosa, la prdida de sueo ha demostrado resultados en alteraciones metablicas y endocrinas, incluyendo disminucin de tolerancia a la glucosa y alteracin de la hormona de la regulacin del apetito. (Beccuti G, Pannain S. 2011) Como ya se manifest anteriormente la privacin del sueo aumenta la resistencia a la insulina, adems con los mecanismos de conexin sueo corto y la obesidad/resistencia a la insulina son probablemente mediado por tres vas: el aumento de apetito, disminuye de energa, y las influencias sobre el metabolismo de la glucosa. (Lucassen E, Rother K, Cizza G. 2012) Por ejemplo, en el curso de la noche, el suministro de glucosa al cerebro debe seguir siendo adecuada en el contexto de disminucin ligera de los niveles de glucosa en plasma. La infusin de glucosa marcada en sujetos delgados y sanos, mostr disminucin de uso de la glucosa durante la noche, mientras que en los sujetos que se mantiene despierto, el uso de la glucosa se increment. La total y parcial privacin del sueo reduce la tolerancia a la glucosa en personas delgadas.

Esto ha sido documentado por las pruebas de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT),pruebas de tolerancia oral a la glucosa (SOG), pruebas de supresin de insulina con octreotide, , as como abrazaderas hipoinsulinmicos,

hipoglucemiantes y euglycemic. (Lucassen E, Rother K, Cizza G. 2012)

El metabolismo de la glucosa no slo se muestra en los participantes sanos del estudio, sino tambin en las personas con diabetes tipo 1. Despus de una noche de cuatro horas en adultos con diabetes tipo 1, la tasa de infusin de glucosa se redujo en un 21 %, segn la evaluacin de hiperinsulinemia abrazadera euglycemic. Adems del metabolismo alterado de la glucosa perifrica durante la privacin total de sueo, la captacin de glucosa cerebral disminuy, especialmente en la corteza prefrontal y parietal posterior y en el tlamo de voluntarios sanos. (Curiosamente, la mayora de los estudios no se encontr aumento compensatorio la insulina en plasma secundario a un aumento de resistencia a la insulina despus de sueo corto, sueo fragmentado, o la privacin total de sueo. Sin embargo, se encontr aumento de la secrecin de insulina en respuesta a IVGTTs despus de 60 horas de privacin de sueo y dos noches de fragmentacin del sueo. Por lo tanto, casi todos los estudios encuentran disminucin de la tolerancia a la glucosa y una humedecida respuesta de la insulina compensatoria. (Lucassen E, Rother K, Cizza G. 2012)

Por otro lado las hormonas tiroideas, GH, cortisol, adipoquinas (por ejemplo, la adiponectina) y el equilibrio simptico vagal modulan el metabolismo de la glucosa y la homeostasis de la energa. (Lucassen E, Rother K, Cizza G. 2012)

En resumen, el dormir afecta la prdida del metabolismo de la glucosa y puede disminuir la energa. Esto es mediado por mltiples factores, tales como la disminucin de las hormonas tiroideas y, posiblemente, los niveles de adiponectina, mayor equilibrio simptico, y patrones alterados de la secrecin de cortisol, mientras que el papel de la GH an no est claro. (Lucassen E, Rother K, Cizza G. 2012)

III.

RECEPTORES DE LA INSULINA:

El receptor de la insulina (IR) es una protena heterotetramra que consta de cuatro subunidades; dos subunidades sobresalen de la superficie de la clula y se unen a la insulina, y los otros dos subunidades abarcan la membrana y sobresalen hacia el citoplasma. La insulina se une a su receptor en la superficie de la clula, causando un cambio conformacional en las subunidades que abarca la membrana, que tienen actividad de tirosina quinasa. Existen dos isoformas de la IR, a saber, IR-A (tambin llamado fetal IR) e IR-B, que son producidos por corte y empalme alternativo. El IRA isoforma es la forma predominante en clulas de cncer, ya que puede provocar mitognica en lugar de efectos metablicos. Similar a la insulina factor de crecimiento 1 del receptor (IGF-1R), que comparte

aproximadamente el 60% de homologa con el IR, es una tirosina quinasa transmembrana activado por la unin de su ligando (IGF-1) y promueve fenotipos mitognicos, metastsico, y antiapopttica en cncer de mama. La insulina y el IGF-1 vas estn estrechamente relacionados porque ambos ligandos pueden unirse con diferentes afinidades el IR o el IGF-1R. Por lo

tanto, la activacin de ambos receptores por la insulina conduce a la induccin de dos principales cascadas de transduccin intracelular, resultando en el crecimiento y la supervivencia mejorada. La va de supervivencia implica mltiples objetivos antiapoptticos de la

fosfatidilinositol 3-quinasa (PI-3K) / serina- treonina quinasa AKT va de sealizacin, y el camino de la proliferacin implica la activacin de las quinasas activadas por mitgenos MEK y ERK. (Del Barco S, et al. 2011; Farese R, et al. 2012)

Las acciones biolgicas de la insulina son iniciadas por su unin a su receptor de la superficie celular, lo que resulta en la autofosforilacin del receptor y la activacin de su actividad de tirosina quinasa intrnseca. Las funciones del receptor de insulina como una tirosina quinasa que conduce a la activacin de 2 vas distintas. A travs de la va de la fosfatidilinositol 3quinasa (PI3K)-Akt, que fosforila sustrato receptor de insulina (IRS) miembros de la familia del IRS-1 a 4 en los residuos de tirosina. La evidencia ha demostrado que el IRS contiene varios sitios de fosforilacin de tirosina y alrededor de 50 sitios de fosforilacin de serina -treonina (Ser Thr).Sitios de fosforilacin de tirosina tales como las que se encuentran en las posiciones de aminocidos 608 y 628 (Tyr 608 y Tyr 628); han demostrado que regulan positivamente la funcin del IRS. Considerando que, Ser -Thr sitios de fosforilacin, tales como las que se encuentran en las posiciones de aminocidos 307, 612, y 632 (Ser 307, Ser 612, y Ser 632) se han mostrado para regular negativamente la funcin del IRS al aumentar la liberacin de IRS de sus piscinas de membrana internos y por lo tanto el

aumento de la degradacin proteosomal. Sin embargo, la evidencia muestra que la Ser- Thrfosforilacin de IRS en el aminocido 789 (Ser 789), puede regular positivamente la funcin de IRS. Por lo tanto, el delicado equilibrio que existe entre la tirosina positivo / sitios de fosforilacin de la serina y sitios negativos de fosforilacinserina regula la funcin IRS. (Pansuria M, et al. 2012; Hua Y, et al. 2012)

Efecto de cromo sobre la fosforilacin del receptor de insulina y la actividad quinasa. El cromo suplemento nutricional (trivalente) ha sido acreditado con el alivio de la resistencia a la insulina y alteraciones lipdicas. Aunque los ensayos clnicos no han demostrado pruebas concluyentes de su efecto beneficioso en sujetos humanos. En contraste, el cromo mejora la sensibilidad a la insulina y la glucosa en el manejo en un nmero de modelos animales de diabetes de tipo 2. Sin embargo, a pesar de las controversias en torno a los beneficios clnicos de cromo en la diabetes de tipo 2, que ha ganado popularidad como un suplemento nutricional y es un componente de muchas frmulas multivitaminas, minerales, alimentos fortificados y bebidas energticas. Los mecanismos moleculares por los cuales el cromo medie sus efectos beneficiosos no estn claros. Se refiere a algunos de los hallazgos recientes que arrojan luz sobre las posibles vas celulares que se ven afectados por el cromo. Un nmero de estudios se han centrado en los mecanismos moleculares por los que el cromo puede alterar la sealizacin de la insulina proximal. Estos estudios utilizan sistemas basados en clulas o libres de clulas a niveles basales o insulina estimulada. Los sistemas modelo fueron expuestos a las sales de cromo o sistemas de liberacin de

cromo diseados para mejorar la disponibilidad de cromo, incluido el cromato de potasio, el suplemento diettico popular picolinato de cromo, y compuestos en investigacin tales como el complejo de cromo

triphenylalaninate recientemente sintetizado [Cr (phe) 3 ]. Adems de los diferentes ligandos utilizados, estos estudios varan con respecto a la dosis y los mtodos utilizados, lo que puede explicar algunas de las variabilidades en el resultado. (Hua Y, et al. 2012)

La primera indicacin de un efecto directo de cromo sobre la sealizacin de insulina vino del laboratorio de Yoshimoto y compaeros de trabajo que investig el papel del cromo en el metabolismo de la glucosa. Cromo oligopptido de unin de baja masa molecular (LMCr), identificado por primera vez en el citosol de las clulas hepticas de ratones inyectados con cromato de potasio, aumentada de insulina mediada por el metabolismo de la glucosa en dixido de carbono en los adipocitos de rata epiddimo. Se demostr que el oligopptido LMCr caus un pliegue-estimulacin de la actividad tirosina quinasa dependiente de la insulina en los adipocitos de rata 3-8 membrana sin alterar la actividad quinasa basal (en ausencia de la insulina). Por otra parte, el hecho de que el apooligopptido desprovista de cromo no se activ la actividad tirosina quinasa dependiente de insulina y la actividad quinasa fue proporcional a la cantidad de cromo en el oligopptido subrayado la importancia de cromo y su interaccin con los el oligopptido en el aumento de actividad de la quinasa. Otros iones metlicos complejos, tales como Mn, Fe, Co y no pudieron potenciar la activacin de IR, la promocin de la importancia de cromo en el proceso. (Hua Y et al, 2012)

Cromo suplementacin de los animales que fueron prestados resistentes a la insulina, ya sea por mtodos genticos o nutricionales indican que el cromo potencia la accin de la insulina, aumenta la va de sealizacin de la insulina, embota los negativos-reguladores de la sealizacin de la insulina, mejora la actividad de AMPK, hasta la regulacin de la captacin celular de glucosa, y atena el estrs oxidativo. En la figura 1 resume las vas descritas, destacando slo aquellas molculas que han sido mostrados a ser afectados por el cromo tanto in vivo. Estos efectos beneficiosos de cromo, junto con su amplio perfil de seguridad, pueden justificar su uso como una terapia adjunta en el tratamiento de resistencia a la insulina y la diabetes de tipo 2. (Hua Y, et al. 2012)

Figura 1: Los supuestos mecanismos por los cuales el cromo aumenta la captacin celular de glucosa. El cromo se ha mostrado para mejorar la actividad de la quinasa de receptor de insulina, para aumentar la actividad de las efectoras aguas abajo de la insulina de sealizacin PI3-quinasa y Akt y para mejorar la translocacin de GLUT4

a la superficie celular. El cromo tambin regula a la baja de PTP-1B, el regulador negativo de la sealizacin de la insulina y alivia el estrs ER-dentro de las clulas, rescatando IRS de JNK mediada por fosforilacin de la serina y la posterior ubiquitinacin. Regulacin positiva transitoria de AMPK por el cromo produce mayor absorcin de la glucosa. El cromo media en el eflujo de colesterol de las membranas causando la translocacin de GLUT4 y la captacin de glucosa. (Hua Y, et al. 2012)

En una investigacin sobre la sealizacin del receptor de insulina utilizando tejidos especficos de manipulacin de genes en ratones y otros mtodos ha proporcionado importantes conocimientos sobre accin de la insulina y revelado efectos de la insulina en los tejidos que una o dos dcadas se consideraron no sensibles a la insulina. Nuevos conocimientos sobre tejidos especficos de la sealizacin de insulina y la resistencia a la insulina selectiva ha ayudado a apreciar la complejidad de la resistencia a la insulina en el sndrome metablico y trastornos relacionados. Estas ideas tienen consecuencias prcticas. En primer lugar, sensibilizadores de la insulina seran tericamente tienen mejores perfiles de accin si mejoran la resistencia a la insulina en los tejidos regulacin de la glucosa y el metabolismo de los lpidos, as como en el endotelio y otro tejido vascular que una disminucin en la sealizacin de insulina es proaterosclertico independiente de los efectos metablico. En segundo lugar, los anlogos de insulina deben ser evaluados cuidadosamente para evitar efectos nocivos sobre las vas de sealizacin de insulina que no se ven afectados por resistencia a la insulina, tales como aquellas vas que promueven la dislipidemia o aumentar la expresin vascular de la endotelina-1. En tercer

lugar, los genes regulados por la sealizacin de la insulina en el tejido vascular pueden ser candidatos para el desarrollo de frmacos. Por ejemplo, un estudio identific 21 genes en clulas endoteliales que fueron regulados directamente por FoxO, muchos sin funcin conocida en este tipo de clulas .Algunos de estos genes podra ser determinantes importantes de efectos proaterosclertico de FoxO clulas endoteliales. Estos conceptos

proporcionan nuevas e interesantes posibilidades para el tratamiento del sndrome metablico y la prevencin de la enfermedad cardiovascular. Accin de la insulina sobre los hepatocitos suprime la gluconeognesis y la glucogenolisis y aumenta la sntesis de glucgeno, lo que resulta en una disminucin de la produccin de glucosa desde el hgado. Resistencia a la insulina en el hgado es la causa principal de hiperglucemia en ayunas en el sndrome metablico. En los ratones con delecin del receptor de la insulina en los hepatocitos, la supresin de la insulina de la produccin de glucosa heptica se pierde por completo. A un nivel molecular, esto est representado por el aumento de expresin de las enzimas de la gluconeognesis fosfoenolpiruvatocarboxicinasa y glucosa 6 fosfatasa y la disminucin de la expresin de las enzimas que regulan la sntesis de glucgeno y la gluclisis, incluyendo la glucoquinasa y piruvatoquinasa. (Rask C, Kahn R. 2012) Resistencia a la insulina en las clulas juega un papel en la progresin de la intolerancia a la glucosa a la diabetes tipo 2. Ya sea leve a moderada resistencia a la insulina progresa a la diabetes depende de la capacidad de las clulas pancreticas para mantener los niveles de insulina suficientemente altas como para superar la resistencia a la insulina y el lmite de la

hiperglucemia. La secrecin de insulina y la masa de clulas es regulada en respuesta a la hiperglucemia peridica a travs de deteccin de glucosa por -clulas, lo que resulta en un aumento de la secrecin de insulina y el aumento de la masa de clulas . Por el contrario, -clulas con nocaut receptor de insulina han disminuido ADN y la sntesis de protenas y el crecimiento ms lento en respuesta a un aumento de las concentraciones de glucosa. Los ratones knockout con receptor de insulina en las clulas tambin pierden la secrecin de insulina de primera fase y desarrollar intolerancia a la glucosa. Estos ratones han exacerbado intolerancia a la glucosa despus de desarrollar obesidad inducida por la dieta con el fracaso casi completa de la hiperplasia de clulas compensatoria. ( Rask C, Kahn R. 2012)

IV. VIAS DE SEALIZACION La gran mayora de las publicaciones sobre los mecanismos subyacentes tomando enfoque al dao vascular diabtico inducido por la hiperglucemia se agrupan en cinco mecanismos principales: aumento del flujo de glucosa y otros azcares a travs de la va de los polioles, aumento de la formacin intracelular de los productos finales de glicacin avanzada (AGEs), el aumento de expresin del receptor de productos avanzados de glicacin y sus ligandos activadores, la activacin de la protena quinasa C (PKC) isoformas, y la hiperactividad de la va hexosamina. Sin embargo, los resultados de los estudios clnicos en los que slo una de estas vas se bloquea han sido desalentadores. (Giacco F, Brownlee M. 2010)

1. VIA DE SEALISACION AGE: AGE son conocidos por modular una multitud de modificaciones intracelulares y efectos estructurales y pro-oxidantes extracelulares, incluyendo la inflamacin, la proliferacin celular o la apoptosis, as como la sealizacin de insulina en rganos tan variados como los islotes celulares, los vasos sanguneos, los riones y el cerebro. (Vlassara H, Striker G. 2011) Los AGE son un grupo heterogneo complejo, de compuestos que se forman principalmente a travs de la reaccin de Maillard. La reaccin de Maillard se produce cuando la reduccin de azcar reacciona de una manera no enzimtica con aminocidos en las protenas, lpidos o ADN. (Luevano C, Chapman K. 2010) Estos pro-oxidantes son derivados metablicos de reacciones no enzimticas entre azcares reductores y aminas libres de protenas, en gran medida -NH 2 o -NH 2 grupos de protenas, as como de aminolpidos y cidos

nucleicos precursores de carbonilos reactivos extracelulares e intracelulares, tales como glioxal, 3-desoxiglucosona o derivados de metilglioxal,

Estos reaccionan fcilmente con protenas o lpidos para generar oxidantes, a saber, N-carboximetil (LMC), o productos finales de reticulacin, por ejemplo, pentosidina. (Vlassara H, Striker G. 2011) Se encuentran formados por mecanismos endgenos y exgenos (Cancin, F. y Schmidt, M ;2012) y por la reaccin no enzimtica de la glucosa y otros compuestos glucidos derivados tanto de la glucosa y del aumento de la oxidacin de cidos grasos en las clulas endoteliales de las arterias y del corazn ms probable (por ejemplo, 3-desoxiglucosona, metilglioxal y glioxal) con las protenas. En la diabetes, La AGE se encuentran en mayores cantidades

en la matriz extracelular. La produccin intracelular de precursores de edad pueden daar las clulas por tres mecanismos generales. (Giacco F, Brownlee M. 2010) Uno de los principales mecanismos por los que los AGEs ejercen sus efectos patgenos es a travs de la interaccin con receptores de la superficie celular. Existen mltiples receptores de AGE como receptor para AGE (RAGE), CD36, Lox-1, los receptores scavenger de los macrfagos. RAGE es un receptor de transduccin de seales para las edades. Estos receptores pueden contribuir a la formacin de AGE y la acumulacin de la misma. (Song F, Schmidt M. 2012)

La formacin de los AGE a travs de la reaccin de Maillard se produce en tres fases. En primer lugar, la glucosa se une a un cido amino libre (principalmente lisina y arginina) de una protena, lpido o ADN, de una manera no enzimtica para formar una base de Schiff. Una base de Schiff es un compuesto que tiene un carbono y un nitrgeno con doble enlace en el que el nitrgeno no est

conectado a hidrgeno. El inicio de este primer paso depende de la concentracin de glucosa y demora unas horas. Si la concentracin de glucosa disminuye, esta reaccin es reversible. Durante la segunda fase, la base de Schiff sufre un reordenamiento qumico durante un perodo de das para formar productos de Amadori (tambin conocidos como productos de glicacin temprana). Los productos de Amadori son compuestos ms estables (hemoglobina A1c es el ms conocido), pero la reaccin es an reversible. Si hay acumulacin de productos de Amadori, se someten a reordenamientos complejos en su estructura qumica (oxidaciones, reducciones e hidrataciones) y

forman las protenas reticuladas. Este proceso se lleva a cabo en semanas o meses, y es irreversible. (Luevano C, Chapman K. 2010) Adems de la reaccin de Maillard, otras vas tambin pueden formar AGE. Por ejemplo, la auto-oxidacin de la glucosa y la peroxidacin de lpidos en derivados de dicarbonilos por un incremento en el estrs oxidativo, Esta es otra va quee describe la formacin de los AGE. Estos derivados dicarbonlicos conocidos como -oxaldehidos (glioxal, metilglioxal y 3-desoxiglucosona) pueden interactuar con monocidos y forman los AGE. (Luevano C, Chapman K. 2010) El otro mecanismo bien estudiado para la formacin de los AGE es la va de los polioles, donde la glucosa se convierte en sorbitol por la enzima aldosa reductasa y despus a fructosa por la accin del sorbitol deshidrogenasa. Los Metabolitos de fructosa (como fructosa 3-fosfato) a continuacin, se convierten en -oxaldehdos e interactan con monocidos para formar AGE. (Luevano C, Chapman K. 2010) Los efectos nocivos de la AGE en diferentes tejidos se atribuyen a sus propiedades qumicas, pro-oxidante, y acciones inflamatorias. Los efectos biolgicos de los AGE se ejercen por dos mecanismos diferentes: Una independientes del receptor (dao de la estructura de protenas y metabolismo de la matriz extracelular); o uno que implica el receptor para productos finales de glicacin avanzada (RAGE). (Luevano C, Chapman K. 2010)

Figura 2: Las tres vas que pueden formar AGE: la reaccin de Maillard; de oxidacin de la glucosa, y la peroxidacin de los lpidos y a travs de la va de los polioles. Dadas estas vas diferentes, no es de extraar que las edades son diversas en su estructura qumica. Entre los AGE ms ampliamente estudiados son carboximetil-lisina (CML), pentosidina, y pirralina, y, junto con metilglioxal (una -oxaldehyde), que han sido utilizados como biomarcadores para in vivo la formacin de los AGE. LMC (no fluorescente, no AGE reticulado) se ha usado consistentemente tambin como un biomarcador de dao de la protena a largo plazo y puede ser formado por la reaccin de Maillard y por -oxaldehydes. Adems de la LMC, pentosidina (una protena fluorescente de reticulacin) se forma por la reaccin de Maillard y por el glioxal -dicarbonilo, mientras pirralina (no fluorescente, no AGE reticulado) se forma por la reaccin de Maillard. (Luevano C, Chapman K. 2010)

La interaccin de los AGE con el receptor RAGE desencadena la activacin de las protenas quinasas activadas por mitgenos (MAPKs) y la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) vas que conduzcan a la activacin del factor de transcripcin NF-kappa B (factor nuclear kappa B). Despus de la activacin, NF-kappa B se transloca al ncleo donde activa la transcripcin de genes para citocinas, factores de crecimiento y molculas adhesivas, tales como factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina 6 (IL-6), promotores de la inflamacin conocidos, y vascular molcula de adhesin celular 1 (VCAM1). (Luevano C, Chapman K. 2010)

Figura 3: La interaccin de los AGE con el receptor RAGE desencadena la activacin de las protenas quinasas activadas por mitgenos (MAPKs) y la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K) vas que conduzcan a la activacin del factor de transcripcin NF-kappa B (factor nuclear kappa B). Despus de la activacin, NF-kappa B se transloca al ncleo donde activa la transcripcin de genes para citocinas, factores de crecimiento y molculas adhesivas, tales como factor de necrosis tumoral (TNF), interleucina 6 (IL-6), promotores de la

inflamacin conocidos, y vascular molcula de adhesin celular 1 (VCAM1. La activacin de NF-kappa B aumenta la expresin de RAGE, la creacin de un ciclo de retroalimentacin positiva que aumenta la produccin de promotores de la inflamacin. Adems, la interaccin AGE-RAGE activa la NAD (P) H oxidasa (un complejo de enzimas que produce superxido) y cuando est regulada positivamente este complejo, que aumenta el estrs oxidativo intracelular. El aumento repentino en el estrs oxidativo por el NAD (P) H oxidasa en respuesta a la interaccin AGE-RAGE tambin activar NF-kappa B. (Luevano C, Chapman K. 2010)

La AGE pueden contribuir a la resistencia a la insulina por una variedad de mecanismos, incluyendo la generacin de factor de necrosis tumoral alfa, la modificacin directa de la molcula de insulina lo que conduce a su accin alterada, la generacin de estrs oxidativo, y deterioro de la funcin mitocondrial, como ejemplos. AGE pueden estimular la transduccin de seales a travs de la participacin de los receptores celulares, tales como RAGE, o receptor para AGE. La interaccin AGE-RAGE perpeta la formacin de AGE y el estrs celular a travs de la induccin de la inflamacin, el estrs oxidativo y la reduccin en la expresin y la actividad de la enzima, glioxalasa I que desintoxica el precursor de EDAD, metilglioxal, o MG. (Song F, Schmidt M. 2012) El papel de la interaccin AGE-receptor podra ser crtica para abordar en estrategias teraputicas por razones adicionales. Especficamente, la interaccin AGE-receptor se ha implicado en los pasos finales de etapa en resistencia a la insulina en el que acumula dao a la clula beta pancretica y eventualmente

sobrepasa la capacidad de la isleta para compensar tal estrs, lo que resulta en hiperglucemia y la diabetes. La AGE han demostrado daar las clulas beta pancretica a travs de estrs oxidativo en un proceso que parece requerir RAGE. (Song F, Schmidt M. 2012) La acumulacin de AGE se ha encontrado en personas de edad saludables, y esta acumulacin es mayor durante las altas concentraciones de glucosa. La Microvascular y el dao macrovascular, visto en la diabetes, no solo se atribuye a la acumulacin de AGE en los tejidos, sino que tambin est asociada con la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad renal en etapa terminal, la artritis reumatoide, la sarcopenia, cataratas, y otras enfermedades degenerativas oftlmicas, la enfermedad de Parkinson, demencia vascular y tambin han sido implicados en el retraso de curacin de heridas asociada con diabetes, presumiblemente a travs vascular, neurolgico o modificaciones metablicas intermedias (Giacco, F and Brownlee, M; 2010). Por ejemplo, Bar et al. Ha demostrado aumentos diferenciales de los productos AGE en la demencia de Alzheimer y la demencia vascular en comparacin con los controles. Tambin se ha sugerido que los AGE estn involucrados en la prdida de la densidad sea y la masa muscular asociada con el envejecimiento. (Luevano C, Chapman K. 2010) El hallazgo de que los inhibidores de la edad, aunque pueden tener un mecanismo adicional de la accin ms all de la supresin de AGE, reprimir la resistencia a la insulina en modelos animales, se identifica un rea completamente nueva de posibilidades teraputicas para este trastorno. Es importante tener en cuenta que adems de la formacin endgena de los AGE, inducida por la dieta alta en grasa de introduccin de AGE en la dieta y el medio

ambiente los contaminantes pueden estar vinculados a la generacin de AGE tambin. Por lo tanto, la modificacin de la dieta y la reduccin de los contaminantes ambientales pueden tambin ser prometedora para la intervencin teraputica en esta rea clave de preocupacin para la salud pblica. (Song F, Schmidt M. 2012)

Es importante sealar que los estudios ms recientes indican que los AGE en las concentraciones encontradas en sueros de diabticos pueden no ser el principal ligando de RAGE. Ms bien, varios ligandos de protenas proinflamatorias producidas de forma endgena han sido identificados, los cuales activan RAGE a bajas concentraciones. Estos incluyen a varios miembros de la familia calgranulina S100 y la alta movilidad cuadro de grupo 1 (HMGB1). Cada uno de ellos es el aumento por la hiperglucemia diabtica. (Giacco F, Brownlee M. 2010) Formacin de metilglioxal inducida por la hiperglucemia ha demostrado recientemente para causar tanto aumento de la expresin del receptor para productos finales de glicacin avanzada (RAGE) y sus ligandos activadores calgranulinas S100 y la HMGB1. (Giacco F, Brownlee M. 2010)

AGE en nutrientes son similares a los encontrados en tejidos animales o humanos y comprenden mezclas de AGE reactivos y no reactivos que comparten propiedades bioqumicas, inmunoqumicos y moleculares. AGE reactivas pueden promover la generacin de nuevas edades y especies reactivas de oxgeno (ROS), agotan los sistemas antioxidantes y provocar la secrecin de mediadores inflamatorios. Evaluacin de la AGE depende ahora de

inmunoensayos sensibles para ciertas edades que se han caracterizado por cromatografa lquida de alta presin, cromatografa de gases y espectrometra de masas, como la leucemia mielgena crnica o la

hydroimidazolonemetilglioxal derivados. Estos productos no son nicas ni las edades ms frecuentes, pero son comunes en vivo y se correlacionan bien con oxidantes nativas, como el 8-isoprostanos, o sus actividades biolgicas y CML metilglioxalhydroimidazolone derivado del son, por lo tanto, en la actualidad entre los biomarcadores clnicamente aceptados para la AGE en vivo y en nutrientes. (Vlassara H, Striker G. 2011)

2. VIA DE LOS POLIOLES: La va de los polioles se basa en una familia de aldo-cetoreductasa enzimas que pueden utilizar como sustratos de una amplia variedad de compuestos de carbonilo, y reducir estos por el cido nicotnico adenina dinucletido fosfato (NADPH) a sus respectivos alcoholes de azcares (polioles). Al principio se crea que la glucosa se convierte en sorbitol por la enzima aldosa reductasa, con sorbitol a continuacin, oxida a la fructosa por la enzima sorbitol deshidrogenasa (SDH), con NAD+ como cofactor. (Giacco F, Brownlee M. 2010) La aldosa reductasa se encuentra en los tejidos, tales como nervios, la retina, lente, glomrulo y clulas vasculares [ 11 ]. En muchos de estos tejidos, la captacin de glucosa est mediada por insulina GLUT independientes, por lo que las concentraciones de glucosa intracelular aumentan en paralelo con la hiperglucemia. (Giacco F, Brownlee M. 2010)

Se han propuesto varios mecanismos para explicar cmo los aumentos inducidos por la hiperglucemia en el flujo va de los polioles podran daar los tejidos involucrados. El ms citado es un aumento del estrs redox (oxido reduccion) debido al consumo de NADPH. El NADPH es un cofactor requerido para regenerar el glutatin reducido (GSH), y GSH es un eliminador importante de especies reactivas de oxgeno (ROS), esto podra inducir o exacerbar el estrs oxidativo intracelular. (Giacco F, Brownlee M. 2010) En efecto, la sobreexpresin de aldosa reductasa humana aument la aterosclerosis en ratones diabticos y redujo la expresin de los genes que regulan la regeneracin de glucagn reducido tambin est agotado en la lente de ratones transgnicos que sobreexpresan la aldosa reductasa y en el cristalino de ratas diabticas en comparacin con lente no diabtica. Tambin se ha demostrado que la disminucin de glucolisacion de las protenas celulares se relaciona a la disminucin de la disponibilidad de xido ntrico en las ratas diabticas que disminuira GSNO. Restauracin de los niveles de oxido nitrico en los animales diabticos aumentaria la glucolisacion de las protenas celulares e inhibe la actividad de la aldosa ruductasa y evita la acumulacin de sorbitol. (Giacco F, Brownlee M. 2010) La diabetes en animales y pacientes, y la hiperglucemia en las clulas, todo disminuir la actividad de la tecla enzima glucolticagliceraldehdo 3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) en tipos de clulas que se desarrollan hiperglucemia intracelular. Cuando se inhibe la actividad GAPDH, el nivel de todos los compuestos intermedios glicolticas que son aguas arriba de GAPDH aumenta. Esto entonces aumenta el flujo en las 5 vas descritas anteriormente. (Du X, et al. 2003)

El aumento de los niveles del metabolitoaguas arriba gliceraldehdo 3-fosfato glicoltica activa dos vas principales. Se activa la va de edaddebido a la importante intracelular EDAD precursor de metilglioxal se forma no enzimticamente a partir de gliceraldehdo 3-fosfato. La hiperglucemia inducida por la formacin de metilglioxal seha demostrado recientemente para hacer que tanto el aumento de la expresin del receptor para productos finales de glicacin avanzada (RAGE) y su activacin de ligandos S100 calgranulins y laHMGB1. (Du X, et al. 2003) El aumento de la gliceraldehdo 3-fosfato tambin activa la va clsica de la PKC, ya que el activador fisiolgico de la PKC, diacilglicerol, tambin se forma a partir de gliceraldehdo 3-fosfato. Ms arriba, los niveles de la fructosa metabolito glicoltica 6-fosfato aumento, que luego aumenta flujo a travs de la va de hexosamina, donde la fructosa 6-fosfato es convertida por las complicaciones diabticas enzima GFAT a UDP- N -acetilglucosamina (UDPGlcNAc).Finalmente, la inhibicin de GAPDHaumenta los niveles intracelulares de la primera glicoltica metabolito, la glucosa. Esto aumenta elflujo a travs de la va de los polioles, en donde la enzima aldosa reductasa que reduce (ogliceraldehdo 3-fosfato). (Du X, et al. 2003) Lo ms importante, tanto la modificacin de GAPDH por poli (ADP-ribosa) y la reduccin de su actividad por la hiperglucemia tambin se impidi por un inhibidor especfico de lapoli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), la enzima que hace que estos polmeros de ADP-ribosa. Normalmente, PARP reside en el ncleo en una forma inactiva, esperando a que el dao del ADNpara activarlo. Al aumento de la glucosa intracelular genera aumento de ROS en las mitocondrias,los radicales libres inducen roturas de la cadena de ADN,

activando PARP. Ambos procesosinducidos por la hiperglucemia se impide por cualquiera de UCP-1 o MnSOD. Una vezactivado, la PARP se divide el NAD molcula en sus dos partes componentes: cido nicotnico yADP-ribosa. PARP entonces procede a hacer polmeros de ADP-ribosa, que se acumulan en laGAPDH y otras protenas nucleares. GAPDH se cree comnmente para residir exclusivamente enel citosol. Sin embargo, normalmente lanzaderas en y fuera del ncleo, en el que desempea un papel crtico en la reparacin del ADN. (Du X, et al. 2003) 3. VIA DE SEALISACION AKT: La serina / treonina quinasa Akt, tambin conocida como protena quinasa B (PKB),es la molcula de sealizacin de la insulina aguas abajo, gobierna efectivamente el transporte de glucosa a travs de un mecanismo de retroalimentacin controlada que implica la protein quinasa C (PKC) y la protena tirosina fosfatasa 1B (PTP1B). (Farese R, MD, Sajan M, PhD. 2012; Nissim H. 2011) Aktes una serina / treonina quinasa activada por PI3K y es responsable de glucgeno, los lpidos y la sntesis de protenas, para la supervivencia celular y para la respuesta anti-inflamatoria. (Kim B, Feldman E. 2012) Akt juega un papel crucial en la regulacin del transporte por IR estimulada por la insulina de Glut4 en el msculo y el tejido adiposo, y por lo tanto no es sorprendente que las alteraciones en la actividad de Akt se encuentran en diversas clulas en la diabetes e IR. Fosforilacin de Akt se reduce en los adipocitos y msculo esqueltico de pacientes con DT2 5. (Kim B, Feldman E. 2012)

Akt y aPKC median efectos ms metablicas de la insulina. En el msculo, tanto Akt y aPKC regulan el transporte de glucosa. (Parvaiz F, Manzoor S, Qadri I. 2012) a. Activacin: La insulina se une a los receptores que activan secuencialmente sustratos del receptor de insulina (IRS), 1 y 2, y fosfatidilinositol (PI) 3-quinasa (PI3K), que convierte PI-4, 5 - (PO 4 ) 2 a PI-3, 4, 5 - (PO 4 ) 3 (PIP 3 ) en plasma y otras membranas celulares. PIP 3 se une a Akt y aPKC y facilita la activacin phosphorylative, primero por fosfoinositida-quinasa dependiente1 (PDK1), y segundo, para Akt, por "PDK2" (diana de la rapamicina C2, TORC2), y, para aPKC, por auto (trans) fosforilacin y molecular despliegue. (Parvaiz F, Manzoor S, Qadri I. 2012 En el msculo, IRS-1/PI3K controla Akt y aPKC la activacin por la insulina, por lo que, como IRS-1/PI3K muscular es downregulated en la obesidad y la diabetes tipo 2, la activacin de Akt y aPKC tanto se ve disminuida. En el hgado, mientras que IRS-1/PI3K es el principal aunque no exclusiva regulador de Akt, aPKC son controlados por IRS-2/PI3K. Por otra parte, en los hgados de roedores DM2, mientras que la activacin IRS1/PI3K se ve disminuida, activacin IRS-2/PI3K se mantiene, lo que se explica cmo se altera la activacin de Akt, mientras que la activacinaPKC se conserva en DM2 hgado. En consecuencia, en formas

hiperinsulinmicosde DM2 y la obesidad, los efectos de la insulina sobre aPKC heptica son exageradas, incluso cuando se disminuye la activacin de Akt. (Parvaiz F, Manzoor S, Qadri I. 2012.)

b. Papel de Akt en la sealizacin de la insulina: La serina / treonina quinasa Akttiene tres isoformasque se han clonado;Akt (Akt1, Akt2 y Akt3), tambin conocida como PKB (PKB, PKB y PKB), esta serina / treonina quinasa activada aguas abajo de factores de crecimiento y diversos estmulos celulares. Muchas molculas implicadas en la sealizacin de Akt son dianas teraputicas clave para varias enfermedades humanas, incluyendo diabetes tipo 2 y el cncer. Akt1 y Akt2 se expresan de forma ubicua, a pesar de que Akt2est estrechamente correlacionada con Glut4 translocacin a travs de seales de insulina PI3K activada en adipocitos y es ms concentrada en los tejidos sensibles a la insulina, como el hgado, msculo y tejido adiposo. Expresin de Akt3 se limita al cerebro, testculos, pulmn y los islotes pancreticos, con prcticamente ninguna expresin en rganos y msculos viscerales. Orientada supresin de Akt demuestra las funciones nicas de cada isoforma. Akt1, Akt2 y Akt3, todas las cuales se expresa de forma ubicua en los tejidos. La insulina tiene efectos diferenciales en las isoformas de Akt en un tejido, de manera isoforma y especfico de la especie. En ratas obesas, la actividad Akt1 estimulada por la insulina disminuye en el msculo y el tejido adiposo, pero aumenta en el hgado, mientras que la actividad Akt2 estimulada por la insulina disminuye en el msculo y el hgado, pero aumenta en el tejido adiposo. Algunos estudios han demostrado que la inhibicin de la activacin de Akt por la expresin de DN-Akt no tiene ningn efecto significativo en el transporte de glucosa estimulada por la insulina, mientras que la Akt ARNsi inhibe el transporte de glucosa estimulado por insulina en los adipocitos 3T3-L1. Por otra parte, en los msculos esquelticos de los modelos resistentes a la

insulina, incluyendo PTP-1B ratones transgnicos, leucocitos antgenos relacionados con fosfatasa (LAR) de ratones transgnicos, y las ratas con infusin de glucosamina, la activacin de Akt inducida por la insulina es pero la captacin de glucosa normal, la insulina estimula est deteriorada. En el msculo esqueltico de los seres humanos obesos resistentes a la insulina con o sin diabetes tipo 2, el efecto de la insulina sobre la actividad de todas las isoformas de Akt en el msculo in vivo es normal.Sin embargo, a niveles muy altos de insulina in vitro, la actividad de Akt se disminuye en el msculo de tipo no obesos diabticos 2. Por otra parte, la fosforilacin de Akt2 se altera en adipocitos de tipo 2 son obesos diabticos. Ya sea que estas alteraciones en Akt1 o actividad Akt2 son suficientes para desempear un papel en los estados resistentes a la insulina no est claro. (Kim B, Feldman E. 2012; Young K, Kin. 2010)

c. Sealizacin IRS y Akt: La activacin de InsR por los resultados de la estimulacin de insulina en la unin y la fosforilacin de protenas IRS (IRS1-IRS4). Residuos de tirosina fosforilados en IRS sirven como sitios de atraque para las molculas de sealizacin corriente abajo con dominios SH2 tales como PI3K, que es crucial para la activacin de Akt. Adems de ms de 20 residuos de tirosina, protenas IRS contienen ms de 50 posibles sitios de fosforilacin de serina / treonina. Debido a que la fosforilacin de serina de IRS1 provoca su degradacin, este paso se considera generalmente un regulador negativo de la sealizacin de insulina que contribuye al desarrollo de IR. En un estado de IR, hay una activacin anormal de las quinasas que fosforilan mltiples

residuos de serina en las protenas IRS, lo que resulta en la sealizacin de insulina deteriorada. Mltiples serina quinasas IRS se activan durante IR . El aumento de la fosforilacin de la serina del IRS en los estados de IR como la obesidad y la diabetes tipo 2 se inform en ambos estudios animales y humanos. Aunque IRS1 serinafosforilacin generalmente inhibe la sealizacin de insulina, informes recientes sugieren que puede tener un papel positivo para el crecimiento celular y la mitognesis. (Kim B, Feldman E. 2012)

4. VA DE SEALIZACIN DE AMPK: La protena activada por AMP (AMPK), es un filogenticamente conservado serina /treonina protena quinasa. AMPK se ha visto como un integrador de seal de monitoreo del estado sistmico y celular de la energa. Esta quinasa es tpicamente, pero no exclusivamente, activado por un aumento de relacin de AMP / ATP. Una vez activado, la AMPK regula un gran nmero de objetivos de abajo, el cierre de las vas anablicas y estimular las vas catablicas, por lo tanto ahorrando al mismo tiempo los recursos energticos limitados y la adquisicin de energa extra. Una respuesta sinrgica implica la inhibicin de las vas anablicas que median la sntesis de macromolculas tales como protenas, cidos grasos, lpidos, colesterol y glucgeno. Al mismo tiempo la AMPK estimula la energa proporcionando vas como -oxidacin, la captacin de glucosa y la gluclisis cardiaca, el resultado neto de la activacin de AMPK seria la estabilizacin de los niveles de ATP y la restauracin del equilibrio de energa. AMPK acta primero al afectar directamente a las actividades de las enzimas clave, por ejemplo, de la glucosa y el metabolismo de la grasa, y la

segunda por el control de la transcripcin de ms largo plazo de los principales actores de estas vas metablicas. Recientemente se han logrado avances importantes en la comprensin del papel fisiopatolgico de la AMPK, tanto a nivel organismo celular y todo. Esto se debe en parte al desarrollo de modelos de ratones transgnicos y knock-out, que han hecho posible el estudio de las funciones fisiolgicas distintas isoformas de AMPK. (Viollet B, Athea Y, et al. 2009) Existe la AMPK como un complejo heterotrimrico que consta de una subunidad cataltica y dos y subunidades reguladoras. La actividad quinasa de serina / treonina convencional de la AMPK se apoya en la subunidad que se caracteriza por la presencia en el bucle de activacin de un residuo de treonina (Thr172) cuya fosforilacin es necesaria para la activacin. Se requiere que la regin C-terminal de la subunidad de la asociacin con los otros dos subunidades y . La subunidad contiene una regin C-terminal requerido para la asociacin con subunidades y y una regin central que permiti complejo AMPK para unirse glucgeno. La subunidad contiene cuatro repeticiones en tndem conocidos como cistationina -sintasa (CBS) motivos que se unen, juntos, dos molculas de AMP o ATP en una manera mutuamente exclusiva. La unin de AMP (en la subunidad ) activa la AMPK a travs de un complejo mecanismo que implica la activacin alostrica directa y la fosforilacin de la subunidad de Thr172 por las quinasas aguas arriba como la protena quinasa LKB1 (un supresor de tumores cuya lnea germinal mutaciones en los seres humanos son la causa del sndrome de Peutz-Jeghers ), la CaMKKII (calmodulina dependiente de la protena quinasa quinasa II) y quizs tambin TAK1 (mamferos factor de crecimiento transformante -quinasa

activada) ( 1 ).Aunque se propuso originalmente que el AMP de unin promovidos fosforilacin de AMPK por las quinasas aguas arriba, trabajos recientes sugieren que se produce en su totalidad por la inhibicin de la desfosforilacin de la Thr172, probablemente catalizada por la protena fosfatasa 2C. (Viollet B, Athea Y, et al. 2009) De hecho, la isquemia en el corazn y la contraccin en el msculo esqueltico no ms fueron capaces de activar AMPK2 subunidad mientras que la activacin AMPK1 est slo ligeramente afectada. Curiosamente, la expresin de la subunidad 3 apareci altamente especfica para el msculo esqueltico glicoltica mientras que 1 y 2 mostraron distribuciones amplias de tejido. En el msculo esqueltico, la subunidad 2 est tambin altamente expresada, pero la subunidad 1 predomina en el hgado. AMPK1 y complejos que contienen 2representan cada uno alrededor de la mitad del total de la actividad de la AMPK en el hgado. En el tejido adiposo, los complejos de AMPK que contienen la subunidad cataltica 1 se expresan principalmente mientras que, en los msculos esquelticos y cardacos, complejos de AMPK que contienen la subunidad cataltica 2 son predominantes. Adems de las diferencias en la distribucin tisular, ahora se acepta que la distribucin de los complejos de AMPK tambin est regulada a nivel intracelular. De hecho, los complejos que contienen AMPK2-se encontraron tanto en el ncleo y el citoplasma que plantea la posibilidad de la fosforilacin directa de co-activadores y factores de transcripcin En contraste, los complejos que contienen AMPK1-se localizan predominantemente en el citoplasma, pero tambin se han observado en la membrana plasmtica en las clulas epiteliales de la va area y las clulas del cuerpo carotdeo. Adems, se encontr que plectina, una protena del

citoesqueleto enlazador que se ha demostrado que se une la subunidad 1, afecta a la composicin de la subunidad de los complejos de AMPK en miotubos diferenciados. Por lo tanto, la expresin selectiva de un complejo de la AMPK heterotrimrica particular podra determinar una respuesta celular y sistmica especializado para diferentes tensiones metablicas. (Viollet B, Athea Y, et al. 2009)

Figura 4: Control del metabolismo cardiaco durante la isquemia De hecho, la supresin de todo el cuerpo de AMPK1 no tiene fenotipo metablico detectable mientras que todo el cuerpo AMPK2 resultados de delecin en leve resistencia a la insulina y en la tolerancia a la glucosa asociada con defecto secretor de insulina. De hecho, el aumento de la liberacin de catecolaminas en AMPK2-/ - ratones podra explicar el desarrollo de la resistencia a la insulina y la intolerancia a la glucosa in vivo. Esto sugiere que el hipotlamo AMPK2 contribuye al equilibrio entre los cambios metablicos en todo el cuerpo y el tono simptico que a su vez regula el metabolismo perifrico. (Viollet B, Athea Y, et al. 2009)

Figura 5: Modelo propuesto para el papel de la AMPK en el control hipotalmico de la ingesta de alimentos

Estudios recientes en los que se compararon el tejido adiposo de los pacientes insulino-sensibles y resistentes a la insulina con la obesidad severa indican que el grupo resistente a la insulina tambin se distingue por un aumento del estrs oxidativo y disminuye en AMP-activated (AMPK). (Xu J, et al. 2013)

Los datos disponibles sugieren que el aumento de estrs oxidativo, disminuye en la actividad de AMPK y la expresin del gen SIRT1, cambios depsitoespecficos en los genes inflamatorios, mitocondriales y otro es distinguir el tejido adiposo de individuos resistentes de sensibles a la insulina con la obesidad grave a la insulina. (Xu J, et al. 2013)

Curiosamente, la actividad de AMPK se disminuye en el tejido adiposo visceral de estos pacientes, como lo es en el tejido adiposo de los pacientes resistentes a la insulina severamente obesos sin sndrome de Cushing. La base para la disminucin de la actividad de AMPK en el ajuste del sndrome de Cushing no se conoce. Sin embargo, a lo mencionado anteriormente entre la resistencia a la insulina y el estrs oxidativo en los adipocitos, es de destacar que el perxido de lpidos, 8-hidroxi nonenal (HNE), se puede unir a un residuo de lisina especfico en la quinasa aguas arriba de AMPK, LKB1, que conduce a su inhibicin y en segundo lugar la de la AMPK. (Xu J, et al. 2013) La disminucin de la actividad de AMPK se ha observado en roedores con sndrome asociado trastornos metablicos incluyendo ob /ob y db / db ratones, roedores alimentados con grasa de muchos tipos, y ratas ZDF, todos los cuales son obesos y resistentes a la insulina. Adems, en la rata ZDF en el que el defecto primario es una ausencia del receptor de la leptina, la activacin de AMPK farmacolgica se ha demostrado para prevenir el desarrollo de la diabetes. De este modo, la activacin de AMPK disminuye la deposicin ectpica de lpidos, la inflamacin, y la apoptosis en los islotes pancreticos, lo que sugiere fuertemente que la disminucin de su actividad juega un papel patognico clave. (Xu J, et al. 2013) La activacin de AMPK se ha demostrado que inhiben la formacin de inflamasoma en macrfagos as como la conversin de los monocitos a macrfagos M1. Adems, como ya se ha sealado, en diversos tipos de clulas, la AMPK inhibe los efectos adversos de molculas tales como palmitato, TNF, y LPS. Por otra parte, tanto el estrs oxidativo y la inflamacin, as como cidos grasos se han demostrado para disminuir la actividad de AMPK por sus efectos

sobre las protenas fosfatasas en las clulas cultivadas y roedores in vivo. (Xu J, et al. 2013) Ms recientemente, se ha hecho evidente que las sirtuinas, una familia de protenas histonas deacetilasas que siempre se han relacionado con el efecto anti-envejecimiento de la restriccin calrica en roedores y otras especies, pueden activar AMPK y viceversa y que estas molculas tienen muchas acciones y molculas diana (por ejemplo PGC1, FOXO, y p53) en comn. Por lo tanto, regulacin a la baja de la SIRT1 en el tejido adiposo (como la de la AMPK) se ha demostrado que aumenta la obesidad, la acumulacin de macrfagos, y la inflamacin en la grasa de roedores, y por el contrario, la activacin de ambas molculas se ha demostrado que disminuir la inflamacin en macrfagos. La AMPK y SIRT1 se han relacionado con el desarrollo de la obesidad y la resistencia a la insulina en una amplia variedad de modelos de roedores. En ratas obesas alimentadas con grasas, los aumentos en la actividad de AMPK y la abundancia de SIRT1 se han observado despus de la ciruga de bypass gstrico. (Xu J, et al. 2013) La activacin de AMPK inducida por el ejercicio est asociado con la fosforilacin HDAC5, la exportacin nuclear y desrepresin de la transcripcin PGC-1 en el msculo esqueltico humano. La AMPK se ha demostrado que estimula la protena de respuesta a AMPc de unin al elemento, el factor estimulante de aguas arriba, y, posiblemente, GATA4 en la activacin transcripcional del gen PGC-1 en clulas cultivadas. Tanto la fosforilacin y la desacetilacin de PGC-1 son necesarios para la regulacin positiva del gen PGC-1 y los genes mitocondriales. Mecnicamente, la AMPK se activa directamente de PGC-1 por la fosforilacin de Thr 177 y Ser 538, que se requiere

para la desacetilacin de PGC-1 por HDAC sirtuin 1 (SIRT1). Curiosamente, la AMPK activa SIRT1 indirectamente mediante la estimulacin de -oxidacin y, posteriormente, el aumento de la NAD + / ratio de NADH y mediante la

promocin de la expresin de la fosforribosiltransferasa de nicotinamida en NAD + biognesis. Por otra parte, los animales que expresan una forma dominante negativa de la AMPK (dnAMPK2) en el msculo esqueltico presenta niveles de PGC-1 de ARNm normales pero son incapaces de regular por incremento de PGC-1, ADN mitocondrial, y la actividad enzimtica en respuesta a -guanidinopropinico cido, un anlogo de la creatina que causa estrs metablico. Estos resultados son consistentes con la nocin de que la AMPK acta como un sensor metablico que regula la expresin de PGC-1 y promueve la biognesis mitocondrial en el msculo esqueltico. Sin embargo, una expresin especfica del msculo de una forma dominante negativa de AMPK mitigado IIb-to-IIa/IIx transformacin del tipo de fibra en respuesta a la carrera voluntaria y sin que afecte a la induccin de la expresin de PGC-1 o actividad de la enzima mitocondrial. (Lira V, et al. 2010) El efecto de la insulina sobre la sntesis de protenas est mediada en parte por la activacin de la diana de rapamicina en mamferos (mTOR) va a travs de la fosforilacin del complejo de la protena 2 de la esclerosis tuberosa (TSC2, tambin conocido como tuberina), mientras que la activacin de AMPK provoca la fosforilacin de diferentes sitios en TSC2 y Raptor e inhibe la mTOR. (Gonzalez A y Meric F, 2010) Aunque no est claro, el mecanismo de este efecto puede ser debido a la capacidad de la AMPK para inhibir la va de mTOR, que se activa por la

insulina y ejerce una regulacin por retroalimentacin en la sealizacin de insulina mediante la regulacin negativa IRS1. (Gonzalez A y Meric F, 2010) Varios estudios sugieren un papel del NO endgeno en la AMPK y Ca2+ dependiente de la regulacin de PGC-1, GLUT4, y genes mitocondriales. Irrcher et al, observaron que el tratamiento de clulas del msculo esqueltico con H 2 O 2 reduccin de los niveles celulares de ATP, que se activa la AMPK, y el aumento de PGC-1 ARNm, lo que sugiere que H 2 O 2 puede promover la expresin de PGC-1 a travs de la AMPK. (Lira V, et al. 2010) Los polifenoles, incluyendo el resveratrol y epigalocatequina-3-galato (EGCG), se han identificado recientemente como potentes activadores de la AMPK in vitro y in vivo. Los polifenoles estn mediadas por su capacidad para activar sirtuin 1 (SIRT1), un ortlogo de mamfero de Sir2, un desacetilasa dependiente de NAD que acta como un sensor metablico principal de NAD + y modula celular el metabolismo y la duracin de la vida . El mecanismo por el cual la activacin de SIRT1 por polifenoles conduce a la activacin de AMPK LKB1 dependiente se basa en la desacetilacin directa de LKB1 por SIRT1 .De hecho, la activacin de la SIRT1 desacetilasa LKB1, que a su vez aumenta su localizacin citoplasmtica, su asociacin con el activador LKB1 STRAD y su capacidad para activar la AMPK. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la activacin de AMPK por polifenoles puede implicar reguladores distintos. Se ha demostrado que el aumento inducido por el EGCG-en la AMPK fosforilacin est mediada por la activacin CaMKK travs de la produccin de ROS .Por otra parte, la regulacin de la sealizacin de SIRT1 LKB1/AMPK parece ser como la activacin de AMPK resveratrol estimulada en las neuronas era independiente de SIRT1. (Viollet B, Guigas B, et al. 2009)

La va molecular de la activacin de AMPK por el frmaco antidiabtico metformina ha sido poco claro, pero la inhibicin directa del complejo de cadena respiratoria 1 por la biguanida constituye el mecanismo molecular ms convincente, por lo tanto, lo que lleva a la reduccin de ATP celular y aumento de AMP. Esto es apoyado por el hecho de que el tratamiento con metformina en hepatocitos primarios result en una disminucin en el contenido de ATP Cabe sealar que la metformina tambin podra ejercer efectos-AMPK independiente en el hgado, probablemente debido a su efecto sobre los niveles celulares de ATP. (Viollet B, Athea Y, et al. 2009) Es importante destacar que, si bien Foretz et al, muestran que la entrega aguda de la metformina a los hepatocitos inhibe la produccin de glucosa en ausencia de AMPK, no existen datos para refutar la idea de que la activacin farmacolgica de AMPK producira el mismo efecto sin reducir los niveles de ATP. La AMPK activado genticamente hace suprimir la produccin de glucosa heptica, y no es sorprendente que no existiran mltiples vas paralelas para provocar respuestas metablicas crticos. Sin embargo, estos nuevos resultados exigen un nuevo examen serio de que cualquier otra de las respuestas biolgicas atribuidas a la AMPK, que ahora incluyen fenmenos tan importantes como la actividad anticancergena, son de hecho, debido directamente a los cambios en la carga de energa u otras quinasas relacionadas. (Miller R, Birnbaum M. 2010)

5. VA DE SEALIZACIN DE mTOR: La protena de mamfero TOR (mTOR) es una quinasa serina treonina perteneciente al phosphoinositide 3 quinasa, quinasa de la familia relacionada con (PI3K), que desempea un papel clave en la regulacin del crecimiento celular y el metabolismo. Se nuclea mTOR al menos dos complejos distintos multiprotena, complejo mTOR 1 (mTORC1) y complejo 2 (mTORC2), mTORC1 integra cuatro seales principales - factores de crecimiento, el estado de la energa, de oxgeno, y aminocidos para regular muchos procesos involucrados en la promocin del crecimiento celular y el metabolismo. mTORC2, que es activada por factores de crecimiento, regula la supervivencia celular, el metabolismo celular, y la organizacin del citoesqueleto. (Laplante M, Sabatini D. 2009)

A. MECANISMO: visin general de la va de sealizacin mTOR

Dos complejos de protenas caracterizado a la quinasa mTOR nuclea denominan mTORC1 y mTORC2. mTORC1 se compone de 5 subunidades: 1. la subunidad cataltica de mTOR. 2. Raptor. 3. mLST8. 4. PRAS40. 5. DEPTOR. El complejo mTORC2 contiene 6 protenas: de mTOR, Rictor, mSin1, Protor-1, mLST8 y DEPTOR. mTORC1 es sensible a los nutrientes y es inhibida por la FKBP12-rapamicina. Uno de los sensores ms importantes que intervienen en la regulacin de la actividad mTORC1 es TSC, que es un heterodmero compuesto de TSC1 y TSC2. TSC1 / 2 funciona como un GAP GTPasa para el pequeo, GTPasa relacionada con Ras, Rheb. La forma activa, unida a GTP de Rheb interacta directamente con mTORC1 para estimular su actividad. Como GAP-Rheb especfica, TSC1 / 2 regula negativamente la sealizacin mTORC1 convirtiendo Rheb en su estado unida a GDP inactivo. La estimulacin de las clulas con factores de crecimiento activa de Akt, Erk, y Rsk, que inactiva TSC y promueve la activacin Rheb. La activacin de Akt tambin promueve la actividad mTORC1 por fosforilacin PRAS40, un regulador negativo de mTORC1. Al contrario, la induccin de REDD1 y AMPK por la hipoxia y de dficit de energa se activa TSC1 / 2 y baje la sealizacin mTORC1. La activacin de mTORC1 por los aminocidos est regulada por el trapo de GTPasa y es independiente de TSC1 / 2. La activacin de mTORC1 por factores de crecimiento o aminocidos promueve la sntesis de protenas a travs de la

fosforilacin de S6K1 y 4EBPs. Alta activacin de S6K1 por mTORC1 induce un bucle de inhibicin por retroalimentacin en el que S6K1 reduce el factor de crecimiento de sealizacin mediante la promocin de la fosforilacin y la degradacin de IRS-1. mTORC2 se activa por factores de crecimiento y regula muchas AGC quinasas (Akt, sgk1, PKC-) que juegan un papel clave en el control de la supervivencia celular, el metabolismo y la organizacin del citoesqueleto. Este complejo es insensible a la FKBP12rapamicina pero es inhibida por el inhibidor de mTOR recin caracterizado Torin1. Akt, la protena quinasa B; AMPK, activada por AMP protena quinasa; DEPTOR, dominio DEP contiene protena asociada con mTOR, Erk, la seal extracelular-quinasa regulada; FKBP12, receptor intracelular para la rapamicina; GAP, protena activadora de GTPasa; IRS-1, insulina sustrato-1 del receptor; mLST8, de mamfero letal con la protena Sec13 8; mSIN1, activada por estrs de mamfero de la protena quinasa protena de interaccin con la PKC-, la protena quinasa C-; PRAS40, Akt sustrato rico en prolina de 40 kDa; Protor1, protena observada con rictor- 1; Raptor, protena reguladora asociada de mTOR; REDD1, regulacin transcripcional de dao en el DNA respuesta-1; Rheb, Ras homlogo enriquecido en el cerebro; Rictor, rapamicina compaero insensible de mTOR; Rsk, S6 ribosomal quinasa; SGK1, suero y glucocorticoides inducida por la protena quinasa 1; S6K1, p70 ribosomal S6 quinasa 1; TSC1 / 2, complejo de esclerosis tuberosa 1 y 2; 4EBPs, factor de iniciacin eucariota 4E-protenas de unin. (Laplante M, Sabatini D. 2009)

B. SEALIZACIN mTORC1 ATENA LA ACTIVACIN DE AKT A TRAVS NEGATIVA Eventos de fosforilacin inhibidores sobre IRS1 y el componente mTORC2 Rictor por mTORC1 y / o S6K1 suprimen la capacidad de la insulina para estimular la Akt, un efector metablica principal de sealizacin de la insulina. A travs de estos mecanismos, la sealizacin mTORC1 puede disminuir la sensibilidad a la insulina. Es importante destacar que este efecto de retroalimentacin sobre la sealizacin de AKT se ha observado en todos los tejidos examinados metablicos. (Howell J, Manning B. 2011) DE MECANISMOS DE RETROALIMENTACIN

Un gran avance en la comprensin de la regulacin de nutrientes que dependen de TORC1 mamferos (mTORC1) provino del descubrimiento de un pequeo interruptor protena G se extiende directamente aguas arriba. Cuando en su forma unida a GTP, la pequea protena G relacionados con Ras Rheb es un activador potente y esencial de mTORC1. Rheb est

estrechamente controlada por la protena activadora de GTPasa (GAP) TSC2 (tambin referido como tuberina). En un complejo con su TSC1 pareja de unin (tambin conocida como hamartina), TSC2 estimula la actividad GTPasa intrnseca de Rheb, promoviendo as la conversin de suGTP unido "encendido" a su estado "off" unida a GDP. A travs de este mecanismo molecular, los bloques de complejos de activacin mTORC1 TSC1-TSC2 en respuesta a una amplia gama de seales. Por ejemplo, la insulina, y otros factores de crecimiento y citoquinas de IGF-1 todo estimulan mTORC1, al menos en parte, mediante la inhibicin de TSC2. La va de sealizacin PI3K-Akt es el principal responsable de este reglamento, y la protena cinasa Akt fosforila e inhibe directamente TSC2, dentro del TSC1-TSC2 complejo. Esto permite Rheb-GTP a acumular y activar mTORC1. Niveles de energa celulares tambin inciden en este circuito TSC-Rheb aguas arriba de regular mTORC1. Un desequilibrio en la produccin y el consumo de ATP, debido a la privacin de glucosa, hipoxia aguda, un aumento en el metabolismo anablico (por ejemplo, protena o la biosntesis de lpidos), o procesos especficos de tejido (por ejemplo, la contraccin muscular durante el ejercicio) conduce a un aumento en y los niveles de activacin de la protena quinasa dependiente de AMP intracelular de AMP. En respuesta al agotamiento de la energa, la AMPK fosforila TSC2 en sitios distintos de Akt, que activa TSC2, conduce a la inhibicin de mTORC1. AMPK tambin inhibe la activacin de mTORC1 travs de la fosforilacin directa de la subunidad mTORC1 Raptor. El mecanismo por el cual mTORC1 detecta la presencia de aminocidos no es muy conocida, pero al igual que todos los estmulos conocidos que activan

mTORC1, se requiere Rheb. Aminocidos re-alimentacin de los hambrientos clulas da como resultado el acoplamiento de mTORC1 a pequeas protenas G de la familia de trapo, que funcionan como un heterodmero de Raga o B con RAGC o D. En respuesta a los aminocidos, mTORC1 parece unirse a heterodmeros de trapo en el lisosoma, donde se cree que Rheb en ltima instancia estimula su actividad. Por lo tanto, mltiples vas han evolucionado para controlar estrictamente el estado de activacin de mTORC1 en respuesta a nutrientes. Estas seales se derivan de ambos nutrientes sistmicos, a travs de las respuestas hormonales (por ejemplo, insulina y el IGF-1), y nutrientes locales o intracelulares. (Howell J, Manning B. 2011)

C. AGUAS ABAJO DE MTORC1: En los mamferos, han surgido dos clases principales de sustratos mTORC1 directos: las quinasas S6 ribosmica (S6K1 y S6K2) y el factor de iniciacin eucariota 4E (eIF4E) de unin a protenas (4EBP1 y 4EBP2). mTORC1

fosforila el motivo hidrfobo en los S6Ks (T389 en la isoforma 70 kD de S6K1), que es esencial para eventos de fosforilacin de activacin posteriores. Los S6Ks fosforilan una serie de objetivos intermedios, la mejor caracterizada de las cuales es la protena ribosomal S6. Aunque nuestra comprensin de la consecuencia molecular de la fosforilacin S6 es incompleta, es la lectura ms frecuentemente usado de la activacin mTORC1 en clulas y tejidos. S6K tiene un nmero creciente de sustratos intermedios, algunos de los cuales estn involucrados en la promocin de la traduccin del ARNm. Sin embargo, mTORC1 ejerce un control ms directo sobre la traduccin a travs de su regulacin del 4E-BPs, que se unen a eIF4E en el 5'-cap de los ARNm y la traduccin de iniciacin bloque. mTORC1 fosforila el 4E-BPs en mltiples residuos, lo que provoc su salida de eIF4E y permitiendo la posterior unin de los factores de iniciacin de la traduccin. Adems de estos efectos agudos sobre la traduccin del ARNm, se cree que la sealizacin mTORC1 para mejorar la capacidad de sntesis de protenas en general de la clula mediante la promocin de la biognesis de ribosomas. En paralelo, mTORC1 juega un papel conservado en la supresin de la autofagia, un proceso de reciclaje de nutrientes en el que las macromolculas celulares y orgnulos se lysosomally degrada en sus componentes constituyentes). Por analoga con otros centros importantes de sealizacin en las clulas de mamferos, parece muy probable que muchas ms abajo objetivos directos de mTORC1 se identificarn en el futuro cercano. (Howell J, Manning B. 2011)

Curiosamente, una serie de estudios basados en clulas que examinan los cambios globales en la expresin gnica sugieren que mTORC1 controla aspectos especficos del metabolismo celular a travs de la regulacin de la transcripcin. Las implicaciones son que mTORC1 incide sobre las vas metablicas a travs de factores de transcripcin que regulan la expresin de las enzimas metablicas. Por ejemplo, la sealizacin mTORC1 mejora la traduccin del factor inducible por hipoxia (HIF1;), que puede activar transcripcionalmente genes que codifican transportadores de glucosa y las enzimas glucolticas. De acuerdo con esta normativa, la activacin mTORC1 puede promover la absorcin de glucosa y el flujo a travs de la gluclisis. Adems, las protenas de unin al elemento regulador de esterol(SREBP1 y SREBP2), que inducen la expresin de un gran nmero de genes implicados en la de novo de lpidos y la biosntesis de esterol, han surgido como principales efectores de la sealizacin de mTORC1, y la activacin mTORC1 estimula la lipognesis. La influencia de estos cambios celulares intrnsecas en el metabolismo intermedio de mTORC1 en fenotipos metablicos organismal es poco conocido. Sin embargo, se desprende de los estudios genticos de ratn que la sealizacin mTORC1 afecta los procesos metablicos ms all de la sntesis de protenas. (Howell J, Manning B. 2011)

LA DIABETES DE TIPO II: RESISTENCIA A LA INSULINA DEBIDO A mTOR ACTIVO La restriccin calrica (CR), que desactiva la mTOR va de nutrientes-sensing, retrasa el envejecimiento y previene las enfermedades relacionadas con la edad

como la diabetes tipo II. En comparacin con CR, la rapamicina inhibe de manera ms eficiente de mTOR. Digno de mencin, CR severa e inanicin causan una condicin reversible conocida como "diabetes inanicin." Como ya se ha comentado, la administracin crnica de rapamicina puede causar una condicin similar en algunos modelos animales. Un artculo reciente publicado en la revista Science inform que el tratamiento crnico con rapamicina provoca una enfermedad como la diabetes en ratones mediante indirectamente inhibiendo complejo mTOR 2. Aqu les presento la nocin de diabetes benevolente y analizo si los efectos-de hambre como de tratamiento de alta dosis crnica con rapamicina son un obstculo para su uso como un medicamento antienvejecimiento. (Blagosklonny M. 2012) El hambre-diabetes no es una verdadera diabetes tipo II. La diabetes tipo II es una consecuencia de la resistencia a la insulina en parte debido a los nutrientes y la obesidad excesivas. Incluso breve sobrealimentacin puede inducir resistencia a la insulina Los nutrientes y la insulina activan mTOR. A su vez, mTOR sobreactivado provoca resistencia a la insulina .Este bucle de retroalimentacin se muestra en la figura 1 . mTOR activa la quinasa S6 (S6K), lo que provoca la degradacin de sustratos del receptor de insulina (IRS), deteriorndose as la sealizacin de la insulina.Tambin, mTOR provoca resistencia a la insulina por un mecanismo de retroalimentacin adicional. (Blagosklonny M. 2012)

Figura: La diabetes 2 norma y tipo: A. La norma. Insulina y nutrientes tales como la glucosa estimulan la mTOR, que la sealizacin de bloques de la insulina (bucle de realimentacin). (BC) actividad alta mTOR/S6K: Resistencia a la insulina, ms disminuy vida til (B) overactivated por nutrientes, citoquinas, insulina y otras hormonas, mTOR bloquea la sealizacin de insulina que causa resistencia a la insulina. Nutrientes sobreestimulan las clulas beta y la insulina se incrementa. (C) En la diabetes tipo II, las clulas beta eventualmente fallan y los niveles de insulina pueden disminuir. (Blagosklonny M. 2012)

La diabetes de tipo II y la diabetes inanicin parecen ser las dos condiciones opuestas: la primera se asocia con la activacin de las vas de nutrientes de deteccin, mientras que el segundo est asociado con la desactivacin de las vas de deteccin de nutrientes tales como mTOR. La diabetes tipo II es peligroso por sus complicaciones, tales como retinopata, neuropata y aterosclerosis acelerada y el cncer. Los efectos a largo plazo de la prolongada "diabetes de hambre" no se conoce, por supuesto: que no poda durar por mucho tiempo, de lo contrario

un animal (o humano) moriran de hambre. O no? Un estudio ha destacado por Fontana et al ofrece algunas respuestas Entre las personas que haban estado practicando cortar CR para un promedio de 7 aos, el 40% de los individuos CR exhibi "diabtico-como" intolerancia a la glucosa, a pesar de los bajos niveles de glucosa en ayunas, la insulina y las citocinas inflamatorias, as como excelentes otros perfiles metablicos. En comparacin con el resto individuos CR, tenan un IMC ms bajo, la leptina, IGF-I circulante, la testosterona y altos niveles de adiponectina, que son adoptaciones clave para CR en roedores, lo que sugiere severa CR Los autores especulan que la "resistencia a la insulina" en este grupo CR severa podra tener el efecto de envejecimiento en desaceleracin, tambin se basa en el hallazgo de que un nmero de cepas resistentes a la insulina de los ratones son de larga duracin La misma conclusin se podra llegar desde la perspectiva de mTOR. (Blagosklonny M. 2012) La paradoja de la va de sealizacin insu-lin/IGF-1 de la longevidad fue discutido por primera vez por Nir Barzilai y sus colaboradores, que, precisamente, se dio cuenta de que la resistencia a la insulina, que es tan perjudicial en los mamferos obesos y el envejecimiento, puede estar asociada con manipulaciones genticas que extienden la vida til en organismos modelo Ms tarde Barzilai et al sugiere que la insulina-resistencia podra servir como un mecanismo de adaptacin en algunos tejidos previniendo el exceso de absorcin de nutrientes por las clulas Esta idea muy interesante implica que la resistencia a la insulina es parcialmente beneficioso y parcialmente peligrosos en la misma condicin como la diabetes tipo II. Pero aun as la resistencia a la insulina en la diabetes tipo II es en general perjudicial (que conduce a la retinopata y otras complicaciones), mientras que la resistencia a la insulina durante la severa CR es

benevolente. Estas son claramente diferentes condiciones. De hecho, son las condiciones opuestas. As que la resistencia a la insulina puede ser daina o beneficiosa, dependiendo de la enfermedad subyacente. (Blagosklonny M. 2012) El modelo de impulsado por la TOR hiper-funcional de envejecimiento casi automticamente resuelve las paradojas del envejecimiento, incluyendo la paradoja de insulina (ver paradoja 7 y en la figura 4 en "Paradojas del envejecimiento" Desde la perspectiva de la TOR, resistencia a la insulina es beneficiosa o perjudicial cuando se asocia con ter actividad baja o alta TOR, respectivamente. Y esto no debera sorprender. Considere la posibilidad de resistencia a la insulina como un sntoma. La evaluacin de los sntomas depende de la causa subyacente. Por ejemplo, la prdida de peso debido a la restriccin de caloras es buena, mientras que la prdida de peso en el cncer terminal es malo. Positivo de la tuberculina (PPD) de prueba debido a la vacunacin indica la proteccin contra la tuberculosis, mientras que el positivo de la prueba debido a la tuberculosis es un sntoma de tuberculosis. Del mismo modo, la hiperlipidemia en la obesidad es mala, mientras que la hiperlipidemia debido a la liplisis inducida rapamicina es buena. La lista de ejemplos es interminable. Del mismo modo, la resistencia a la insulina, asociado a la sobreactivacin TOR. Pero de cualquier sensibilidad a la insulina (Fig. 2) o resistencia a la insulina asociada con inactivo TOR, es buena. (Blagosklonny M. 2012)

Figura 2: Actividad baja mTOR/S6K: sensibilidad a la insulina, ms la longevidad. (A) La restriccin calrica. Desactivacin de los resultados de la va mTOR nutrientes de deteccin en la sensibilidad a la insulina. (B) Knockout de S6K1 en ratones suprime bloque votaciones de sealizacin de la insulina, lo que resulta en la sensibilidad a la insulina (C) Disminucin de los niveles de la hormona del crecimiento (GH). En los ratones, la ausencia de GH o GH receptor conduce a una notable extensin de la longevidad .Deficiencia de receptor de GH est asociada con una reduccin en la sealizacin pro-envejecimiento, cncer, y la diabetes en los seres humanos La sealizacin de la hormona del crecimiento acelera el envejecimiento en los mamferos. Sorprendentemente, la estimulacin del crecimiento promueve el envejecimiento celular, cuando las clulas no pueden proliferar .Por lo tanto, las vas de promocin del crecimiento, tales como mTOR estn involucradas tanto en organismal y el envejecimiento celular. (D) El tratamiento agudo con rapamicina. Desactivacin de la mTOR va de nutrientes-sensing elimina un bloque de votaciones de sealizacin de la insulina, lo que resulta en la sensibilidad a la insulina. (Blagosklonny M. 2012)

Figura: Actividad baja TOR/S6K: resistencia a la insulina, ms la longevidad (diabetes tipo 0) (A) Severo CR y el hambre. Resistencia a la insulina y los sntomas de la diabetes se observan durante la hambruna y prolongan severa CR Adems, CR puede reducir en lugar de aumentar los efectos de la insulina en los ratones enanos sensibles a la insulina. (B) por nocaut IRS1. Sustrato del receptor de insulina 1 nulo ratones viven ms tiempo a pesar de la resistencia a la insulina. (C) los ratones Klotho. Sobre expresin de Klotho en ratones aumenta la longevidad. Protena Klotho reprime las seales intracelulares de la insulina y del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1). Tambin, Klotho interfiere con sealizacin de insulina / IGF-como para mejorar la longevidad en Caenorhabditis elegans. (Blagosklonny M. 2012)

FUNCION: La funcin de mTORC1 como un sensor de nutrientes y el regulador de los procesos anablicos ha sido bien establecida en modelos de cultivo de clulas. Sin embargo, estamos empezando a entender cmo su regulacin intrnseca y la funcin celular se traducen en el control del metabolismo sistmico. A partir de

los modelos de roedores discutidos aqu, parece que en respuesta a la ingesta de alimentos, la activacin mTORC1 mejora la movilizacin de nutrientes a los tejidos perifricos a travs de aumento de la secrecin de insulina del pncreas, mientras que tambin mejora el almacenamiento de lpidos en el tejido adiposo. Al mismo tiempo, la sealizacin de mTORC1 parece desempear un papel en el hipotlamo para suprimir an ms la ingesta de alimentos, creando de ese modo un bucle de retroalimentacin negativa sistmica para mantener la homeostasis de nutrientes. Sin embargo, se necesitan modelos genticos ms sofisticados para comprender plenamente las consecuencias de la activacin mTORC1 en tejidos metablicos especficos y revelar los puntos crticos de diafona con otras vas de sealizacin que regula el metabolismo. (Howell y Manning, 2012)

NUEVOS AVANCES

1. VIRUS DE LA HEPATITIS C La protena del core del VHC interfiere con la in vitro sealizacin de la insulina por mecanismos especficos de genotipo, donde el papel de supresor de la seal de citoquinas 7 (SOCS-7) en el genotipo 3a y mamferos objetivo de rapamicina (mTOR) en el genotipo 1 en IRS-1 juego regulacin a la baja un papel clave. La esteatosis y la resistencia a la insulina se han asociado con la progresin de la fibrosis y un tipo reducido de respuesta sostenida a peginterfern ms ribavirina. (Del Campo J, Gmez M. 2009) La protena del core del VHC interfiere con la in vitro sealizacin de la insulina por mecanismos especficos de genotipo. Pazienza et al utiliz el

modelo descrito anteriormente de la expresin transitoria de la protena del ncleo de diferentes genotipos de VHC para evaluar la interaccin de VHC genotipo 3a con la sealizacin de la insulina, utilizando como comparacin, el genotipo 1b. Ellos encontraron que receptor de insulina-1 (IRS-1) nivel de protena se redujo significativamente en clulas Huh-7 que expresan la protena del ncleo central de ambos genotipos 3a y 1b. Sin embargo, mientras que la protena core del genotipo 3a promovido IRS-1 la degradacin a travs de la baja regulacin de PPAR y hasta la regulacin del supresor de la seal de citoquinas 7 (SOCS-7), la protena del ncleo del genotipo 1b activa el objetivo de la rapamicina en mamferos (mTOR), lo que demuestra que la interaccin entre la protena del ncleo viral y el IRS-1 es la degradacin genotipo especfico. (Del Campo J, Gmez M. 2009)

mTORC1 PROMUEVE DE NOVO LIPOGNESIS A TRAVS DE LA ACTIVACIN DE SREBP-1 La activacin de mTORC1 en respuesta a factores de crecimiento induce muchos procesos anablicos que favorecen el crecimiento celular y la proliferacin. Adems de promover la sntesis de protenas a travs de la fosforilacin de S6K1 y 4EBPs,

mTORC1 controla de novo la sntesis de lpidos mediante la regulacin del estado de activacin de SREBP-1. En detalle, los factores de crecimiento activan Akt, Erk y Rsk, que inducen TSC1 / 2 fosforilacin y conducen a la activacin mTORC1. Akt tambin promueve directamente la accin mTORC1 travs de la fosforilacin de PRAS40. Cuando se activa, mTORC1 favorece la escisin de SREBP-1 mediante un mecanismo que an no se ha establecido. La forma escindida de SREBP-1 a continuacin se transloca al ncleo donde se induce la expresin de muchos genes lipognicos incluyendo ACC, ACLY, FASN, GPAT, GK y de SCD1. Las mutaciones en los oncogenes supresores de tumores o que conducen a la sobreactivacin de Ras y vas de sealizacin de insulina se observan comnmente en el cncer y se cree que promover el crecimiento y la proliferacin celular mediante la induccin de muchos procesos anablicos, incluyendo la biosntesis de lpidos. La induccin de la lipognesis a travs de la activacin de SREBP-1 promueve la progresin del cncer al proporcionar los lpidos necesarios para la sntesis de la membrana. El hecho de que mTORC1 promueve la activacin de SREBP-1 indica que este complejo de protenas puede jugar un papel central en el crecimiento de clulas de cncer / proliferacin por la retransmisin de seales del factor de crecimiento para la sntesis de lpidos. ACC, acetil-CoA carbolxylase; ACLY, acil-CoA liasa; FASN, la sintasa de cidos grasos; ER, retculo endoplsmico; SCD-1, estearoil-CoA desaturasa-1; GPAT, aciltransferasa de glicerol-3fosfato; GK, glucoquinasa; GLUT4 , transportador de glucosa 4; Grb2, receptor del factor de crecimiento de protena ligada 2; NF-1, la neurofibromatosis tipo 1; PDK1, phosphoinositide cinasa dependiente 1; PTEN, fosfatasa y tensin homologue eliminado en el cromosoma 10; SOS, hijo de sevenless; nSREBP-1 , la forma nuclear de esteroles protena 1 de unin al elemento regulador; ciclo de Krebs, ciclo del cido tricarboxlico. (Laplante M, Sabatini D. 2009)

ACTIVACIN HIPERNUTRICIN INDUCIDO DE mTORC1 Y mTOR AT2R SEALIZACIN LOOP EN EL TEJIDO CARDIACO Y CARDIOMIOCITOS TOR es una protena serina / treonina 289-kDa quinasa que est conservada evolutivamente desde la levadura hasta el hombre (mTOR) y un miembro de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3-K-) relacionados con la quinasa (PIKK) de la familia. Las seales que activan la cannica PI3-K-protena quinasa B (Akt) va (receptores del factor de crecimiento, la Ang II, mediada por la activacin de la va IRS-

1/PI3-K-Akt INS) dan como resultado la estimulacin de mTOR. Akt se activa mediante fosforilacin de mTOR directamente mTOR en Ser 2448 [ 37 - 42 ]. Akt tambin promueve la formacin de complejos mTORC1 indirectamente ya que fosforila rico en prolina sustrato Akt de 40 kDa (PRAS40), el regulador negativo de la Raptor, y promueve la disociacin de PRAS40 de mTORC1 para que Raptor sea libre de asociarse con sustratos mTOR S6K1 y 4E-BP. Adems, la fosforilacin de esclerosis tuberosa 2 (TSC2) por los resultados de Akt en la inhibicin de su actividad GTPasa y por lo tanto promueve GTP carga en Rheb (Ras homlogo enriquecido en el cerebro) y la activacin mTORC1 mediada Rheb [ 61 ]. Los aminocidos tambin activan a travs de mTORC1 GTPasas Rag heterodimricas que promueven la translocacin de mTORC1 a un compartimiento unido a la membrana que contiene el activador mTORC1, Rheb. Por otra parte, estos diversos mecanismos de activacin de mTORC1 por aminocidos y INS actuar de una manera cooperativa y proporcionan una explicacin fisiolgica para una mayor sealizacin mTORC1 en respuesta a aumentos relacionados con la sobrealimentacin-en nutrientes y INS. Sin embargo, la activacin mTORC1 contribuye a corazn y msculo esqueltico INS resistencia desde S6K1 sustrato mTOR es una serina (Ser) / treonina quinasa que fosforila el IRS-1, un INS de sealizacin / molcula de acoplamiento crtico, en residuos de Ser

especficos. Excesiva fosforilacin de Ser del IRS-1 atena la IRS-1 fosforilacin de la tirosina y el IRS-1-PI3-K asociacin y INS posteriores de sealizacin metablica. En este contexto, la activacin mTORC1 puede inducir resistencia del INS en el tejido cardaco. Sin embargo, tambin es concebible que el desarrollo de la resistencia del INS en condiciones de sobrealimentacin y la hiperinsulinemia es en realidad un mecanismo de compensacin que puede servir para proteger a las clulas cardacas de sealizacin

excesiva generada por el exceso de INS y nutrientes. (Pulakat L, Sembradores J. 2012)

Aroor A, Gul R,

Activacin mTORC1 cardaca puede desempear un papel significativo en el aumento de la sntesis de protena requerida para la hipertrofia adaptativa. En este contexto, la activacin de mTORC1 conduce a un aumento de la traduccin y el crecimiento celular mediante dos mecanismos: en primer lugar, la fosforilacin de Thr 389 de S6K1 por mTOR resulta en la activacin de S6K1 y la posterior fosforilacin de cinco residuos conservados evolutivamente (Ser235, Ser236, Ser240, Ser244, y Ser247) de protena ribosomal S6 (RPS6) que activa RPS6. RPS6 aumenta traduccin de 5'TOPmRNAs y la sntesis de protenas. En segundo lugar, mTOR fosforila 4E-BP en Thr 37 y Thr 46 y alivia la represin mediada por 4E-BP de traduccin inicio factor eIF4E y por lo tanto aumenta la traduccin. Cabe sealar que la sobreexpresin cardaca de mTOR protege contra la disfuncin cardiaca despus de la sobrecarga de presin del LV. Por el contrario, la ablacin de los resultados de rapaces cardiaca en la insuficiencia de la hipertrofia cardaca adaptativa y causa la insuficiencia cardaca en ratones. Curiosamente, mTOR tambin protege el corazn de la hipertrofia patolgica asociada con una respuesta inflamatoria. Estas observaciones implican una funcin mTORC1 delicadamente equilibrada que ayuda al corazn a lidiar con el estrs inducido por el ejercicio, la sobrecarga de presin y la inflamacin.Nuestros hallazgos recientes apoyan la idea de que en el contexto de deterioro inducido por el exceso de nutricin de INS cardacos sealizacin metablica, sealizacin mTORC1 es cuidadosamente controlado por mecanismos de retroalimentacin de proteccin. (Pulakat L, Aroor A, Gul R, Sembradores J. 2012) El modelo de roedor de CRS obesas Zucker (ZO) de rata es polfago debido a una mutacin en el receptor de leptina y sirve como un modelo de resistencia inducida por la

sobrealimentacin INS-y la insuficiencia cardaca diastlica con fraccin de eyeccin conservada. Es importante destacar que este modelo gentico se manifiesta con trastornos cardacos bioqumicos y funcionales que se observan en los seres humanos obesos, sin embargo, la rata ZO no progresa a diabetes manifiesta hasta tarde en la vida. Hemos observado la activacin de mTORC1 en el ventrculo izquierdo de ratas ZO, sin embargo, tambin se observ un aumento concomitante en AT2R receptor de Ang II inhibidor del crecimiento. Es concebible que el estado de hiperinsulinemia de decalaje de origen de rata puede promover al mismo tiempo la activacin mTORC1 desde SIN activa mTORC1 y aumenta la expresin AT2R. Lo paradjico es que la acumulacin de pruebas indica que la activacin AT2R es cardioprotector. AT2R inhibe el crecimiento celular y medios los efectos beneficiosos de bloqueo AT1R y PPAR activacin, reduce el crecimiento de fibroblastos y la hipertrofia miocrdica, y media los efectos antihipertrficos y antifibrticos de bloqueo AT1R [ 76 - 80 ]. Desde AT2R activa fosfatasas, es concebible que la expresin AT2R en el tejido cardaco en respuesta a la sobrealimentacin / hiperinsulinemia puede regular mTORC1 quinasa y la sealizacin corriente abajo. Tal regulacin podra desempear un papel importante en el mantenimiento del delicado equilibrio de la activacin mTORC1 compensatoria que promueve la hipertrofia cardaca adaptativa para hacer frente a una mayor carga hemodinmica asociada a la obesidad.Nuestra observacin de que Ang II y la activacin mediada por el INS de mTORC1 sealizacin en cardiomiocitos de ratn es, en parte, responsable de una mayor expresin AT2R (que pueden, a su vez, regular la sealizacin mTORC1) apoya esta nocin. Rapamycin tratamiento eleva intolerancia a la glucosa en ratas obesas arena. Hemos observado que la inhibicin inducida por la rapamicina de mTORC1 y la inhibicin mediada por siRNA de S6K1 elevacin atenuada de expresin AT2R. Por lo tanto, los tratamientos que inhiben la ablacin de

mTORC1

AT2R

no

parecen

ser

cardioprotector

en

condiciones

de

sobrealimentacin. Por el contrario, AT2R agonismo en ratas ZO por una infusin de nueve das (200 g kg -1 da -1) de Novokinin (noviembre), un agonista AT2R, redujo el aumento de la sealizacin mTORC1 y sin embargo un mejor rendimiento miocrdico. En breve, la activacin mTORC1 conduce a la formacin de un mTOR bucle de sealizacin AT2R que puede servir como un mecanismo de retroalimentacin protectora para equilibrar mejorada de sealizacin mTORC1 en el tejido cardaco en condiciones de resistencia inducida por la sobrealimentacin INS-y la activacin de RAS. (Pulakat L, Aroor A, Gul R, Sembradores J. 2012)

Estudios recientes han demostrado que los resultados de tratamiento de alcohol crnicas en la inhibicin de la mTORC1 de sealizacin en los tejidos cardacos, y este efecto de alcohol est implicado en la reduccin de la sntesis de protenas y residuos msculo cardaco. La inhibicin de la sealizacin de mTORC1 por el consumo crnico de

alcohol tambin se ha informado en la corteza cerebral. Curiosamente, este efecto fue independiente de alcohol de TSC2 o estado de fosforilacin de Akt lo que sugiere que otros mecanismos estn involucrados en la inhibicin mediada por mTORC1 de alcohol. La observacin de que el alcohol inhibe la sealizacin mTORC1 en el corazn es particularmente notable ya que este efecto del alcohol se opone a la sealizacin mediada por el exceso de nutricin en el corazn. Como se ha expuesto en los apartados anteriores, la sealizacin mTORC1 juega un papel fundamental en la regulacin de la salud cardiaca y la patologa. La activacin de mTORC1 sealizacin en el tejido cardiaco y cardiomiocitos subyace en la iniciacin de los mecanismos de compensacin, como la regulacin positiva de la AT2R que tiene efectos protectores del corazn. Un delicado equilibrio de mTORC1 sealizacin en los tejidos cardacos en condiciones de sobrealimentacin est mediado por mTOR bucle de sealizacin y una regulacin a la baja AT2R moderada de protena total S6K1 por los cambios en los perfiles de miARN. Por lo tanto, es concebible que la inhibicin mediada por el alcohol de la sealizacin de mTORC1 puede atenuar mecanismos compensatorios naturales que ayudan al corazn para hacer frente a la sobrealimentacin. (Pulakat L, Aroor A, Gul R, Sembradores J. 2012)

SEALIZACIN DIABTICA

MTOR

EN

LA

ENFERMEDAD

CARDIOVASCULAR

MTOR intactos pueden ser vitales para la sealizacin adecuada de insulina en los diabticos .En -clulas pancreticas, la prdida de sealizacin mTOR con p70S6K se ha demostrado que conducen a hipoinsulinemia, intolerancia a la glucosa, la insensibilidad a la insulina a la glucosa de la secrecin, y una disminucin en el tamao de las clulas . Adems, el aumento de la fosforilacin de la p70S6K y 4EBP1 en pancreticas resultados -clulas en ratones mejora de la secrecin de insulina y la resistencia a la toxicidad por estreptozotocina de clulas a y la obesidad . En contraste, la inhibicin de mTOR durante aplicacin rapamicina conduce a resistencia a la

insulina, reduce la funcin de las clulas y la masa, limita la secrecin de insulina, y los resultados en DM Aunque la inhibicin de la mTOR con rapamicina reduce la ingesta de alimentos y evita la obesidad inducida por dieta de grasa en ratones, la administracin de rapamicina atena la glucosa captacin y el metabolismo en el msculo esqueltico mediante la prevencin de la insulina generado por la activacin de Akt y la alteracin en la translocacin de transportadores de glucosa a la membrana plasmtica.(Chong Z, Maiese K. 2012) La inflamacin est en el corazn de muchas enfermedades porque todo el cuerpo est bajo estrs metablico, lo que induce los sntomas y las causas de

morbilidad. Orientacin vas metablicas alteradas en la inflamacin puede mejorar nuestra comprensin de la patognesis de la enfermedad y sealar el camino a nuevas terapias. Como se mencion, la metformina, polifenoles, AICAR, salicilatos, y corticoides todos activan la va AMPK / mTOR. Nuevos compuestos como el A-769 662 se encuentran bajo escrutinio. Por ltimo, la rapamicina, que tambin se conocen como sirolimus y fue aislado deStreptomyces hygroscopicus , y varios compuestos derivados, incluyendo everolimus, temsirolimus, ridaforolimus, umirolimus y zotarolimus, se han aprobado para una variedad de usos, incluyendo la terapia postrasplante, la prevencin de la restenosis despus de la angioplastia, y como un tratamiento para ciertas formas de cncer. Los frmacos que inhiben la va mTOR podran algn da ser utilizadas ampliamente para retardar el envejecimiento y reducir las patologas relacionadas con el envejecimiento en los seres humanos El desarrollo de inhibidores qumicos de la mTOR, as como medicamentos que se dirigen a otros componentes de la va de mTOR, promete ayudar a la investigacin en gran medida mientras que tambin proporciona frmacos con potencial valor teraputico. (Aguilera A, et al. 2013)

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