Antimicrobianos Inhibidores de la sntesis de la pared

Penicilinas Cefalosporinas Monobactamas Carbapenemes Peptdicos Otros

Alteracin de la permeabilidad de la membrana celular

Polienos Polimixinas Imidazoles

Inhibidores de la sntesis de Ac. nucleicos

Quinolonas Ansamicinas Sulfonamidas Diaminopirimidinas Otros

Inhibidores de la sntesis de protenas

Tetraciclinas Aminoglucsidos Anfenicoles Lincosamidas Macrlidos Otros

Inhibidores de la sntesis de la pared > Penicilinas Son antimicrobianos generalmente bactericidas que interfieren en la sntesis de la pared celular, debido a que se unen a receptores enzimticos situados en la cara externa de la membrana bacteriana que llevan a cabo la transpeptidacin de los polmeros de murena. El resultado bactericida se debe a la inactivacin de un inhibidor de enzimas autolticas de la pared bacteriana (autolisinas) que lleva a la lisis celular. Las autolisinas son enzimas finamente reguladas que en condiciones normales de crecimiento participan en el renovacin de la pared celular (cell wall turnover). Los receptores enzimticos reciben el nombre Protenas Fijadoras de Penicilinas (PBP-Penicillin Binding Proteins) y son carboxipeptidasas, transpetidasas y endopeptidasas, implicadas en la fase final de la formacin de la pared celular: la transpeptidacin entre las cadenas de glucopptidos que produce la formacin de puentes peptdicos entre cadenas de murena adyacentes. Las

protenas PBP tambin tienen la funcin de reorganizar la par ed durante el crecimiento y la divisin celular. Las penicilinas se pueden unir a una o varias de estas PBP porque actan como anlogos del sustrato de la transpeptidacin normal. Esto produce la inactivacin en forma irreversible de la PBP debido a que las penicilinas se comportan como agentes acilantes que actan sobre el sitio activo de las enzimas. Este tipo de agente antimicrobiano slo acta sobre microorganismos en crecimiento. Si se impide el crecimiento de los microorganismos por agregado de un bacteriosttico o por omisin de algn nutriente los penicilinas no ejercen efecto alguno.

Todas las penicilinas tienen bsicamente la estructura del cido 6 aminopenicilnico que tiene un anillo de tiazolina, con un grupo amino libre, unido a un anillo -lactmico.

1. 2. 3. 4.

Grupo amino libre 2. Anillo -lactmico 3. Anillo de tiazolina R. Radical que determina las propiedades farmacolgicas

El efecto ltico de los -lactmicos se debe a dos factores: Al contener las bacterias una pared celular defectuosa y poco rgida el microorganismo estalla por la entrada de agua que se produce como consecuencia de la alta presin osmtica interna. Provocan la prdida de un inhibidor de enzimas endgenas que hidrolizan murena (autolisinas), y que normalmente participan en el recambio de la pared celular y en la separacin de las bacterias despus de la divisin celular. La falta del inhibidor de las autolisinas provoca un metabolismo desequilibrado que lleva a la lisis bacteriana.

Clasificacin de penicilinas Las penicilinas pueden clasificarse en relacin a su espectro de actividad antimicrobiana en: 1. Penicilinas: En este grupo se encuentran la Penicilina G sdica y la Penicilina V. La Penicilina G es mal absorbida cuando se administra por va oral y es destruida por el pH cido del estmago. En cambio la Penicilina V es ms estable a pH cido y puede administrarse por va oral. Las concentraciones plasmticas de Penicilina G son de 0.9 g/ml luego de la administracin intramuscular de 300000 U, mientras que la administracin oral de 500 mg de Penicilina V produce una concentracin plasmtica de 3 g/ml. La Penicilina G se distribuye muy bien por todo el organismo, pero sus concentraciones varan ampliamente entre los diferentes tejidos y lquidos. No penetran con facilidad en condiciones normales en LCR aunque su entrada est facilitada cuando existe una inflamacin de las meninges. Su va de excresin es principalmente renal. Se utilizan para el tratamiento de infecciones por Streptococcus (S. pyogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae (no productoras de penicilasas), Treponema pallidum, Staphilococcus aureus no productores de penicilinasas, Anaerobios (Clostridium, Bacillus). No se utilizan para Gram negativos.

Benzilpenicilina

2.

Penicilinas resistentes a las penicilinasas: En este grupo estn la Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina y Nafcilina. Son menos potentes que la Penicilina G pero son efectivas

contra Staphilococcus aureusproductores de penicilinasas, aunque actualmente muchas de las cepas aisladas son "meticilina resistentes" lo que implica resistencia a todos las penicilinas penicilinasas resistentes. La Meticilina no se administra por va oral y puede alcanzar concentraciones plasmticas de 20 g/ml (dosis intramuscular 2 g). Las penicilinas isoxazlicas como la oxacilina pueden administrarse por va oral y alcanzan concentraciones plasmticas mximas de 5-10 g/ml (dosis oral 1 g) y de 15 g/ml (via intramuscular 500 mg).

Meticilina

3.

Aminopenicilinas: En este grupo se encuentran la Amoxicilina, Ampicilina, Ciclacilina y Bacampicilina. Presentan un espectro de actividad ms amplio que las penicilinas pero son destruidas por -lactamasas. Son bien absorbidos cuando se administran por va oral. Con la Ampicilina se obtienen concentraciones plasmticas de 3 g/ml (dosis oral 500 mg) y de 7-10 g/ml (dosis intramuscular 500 mg-1 g), mientras que con la Amoxicilina se obtienen concentraciones plasmticas ms altas por va oral con igual dosis (4 g/ml luego de la administracin oral de 250 mg). Estos antimicrobianos son utilizados para el tratamiento de infecciones respiratorias altas producidas por Streptococcus (S. pyogenes, S. pneumoniae) y cepas de Haemophilus influenzae, infecciones urinarias producidas por algunas enterobacterias (Escherichia coli, Proteus mirabilis) y otras infeciones causadas por Salmonella spp., Shigella spp., Streptococcus faecalis (enterococo) y Listeria monocytogenes. No se utilizan para bacterias resistentes a penicilinas.

Amoxicilina

4.

Carboxipenicilinas: Son antimicrobianos que se utilizan en el tratamiento de infecciones producidas por enterobacterias y por Pseudomonas aeruginosa que son resistentes a aminopenicilinas. No se absorben en el tracto gastrointestinal cuando se administran por va oral, y las concentraciones plasmticas mximas de Carbenicilina son de 100-150 g/ml (dosis endovenosa 1 g), mientras que las de Ticarcilina son de 300 g/ml (dosis endovenosa 4 g). No se utilizan para tratar infecciones producidas por Staphylococcus resistentes a la penicilina G, Klebsiella y Serratia.

Ticarcilina

5.

Acil Uredo penicilinas: Estos antimicrobianos como la Piperacilina tienen una actividad similar a la de las Carboxipenicilinas frente a Pseudomonas y son activas contra Klebsiella.

Piperacilina

Resistencia a los antimicrobianos -lactmicos Inactivacin de la droga debida a -lactamasas que dividen el anillo lactmico: las -lactamasas son indu cibles en bacterias Gram positivas y extracelulares, y son sintetizadas en grandes cantidades. En las bacterias Gram negativas, las -lactamasas generalmente son constitutivas, estn unidas a las clulas, se encuentran en el espacio periplsmico y se sintetizan en mucho menor cantidad que en las Gram positivas. Las -lactamasas pueden encontrarse codificadas tanto en el cromosoma como en plsmidos.

Sitio de accin de las -lactamasas Dificultad en la captacin: se produce en las bacterias Gram negativas cuando los -lactmicos no pueden cruzar con facilidad la membrana externa. Alteracin del blanco: se debe a variaciones que se producen en las PBP, generalmente a causa de mutaciones cromosmicas.

Efectos colaterales de los -lactmicos: Los -lactmicos generalmente son bien tolerados por el organismo y son los antimicrobianos que presentan menor toxicidad directa. Dosis muy altas de penicilinas (mayores a 30 g/da) pueden ser irritantes para el Sistema Nervioso Central. Algunos -lactmicos pueden causar granulopenia, diarrea y tendencia a hemorragias. El efecto colateral ms grave asociado a los lactmicos es la alergia. Este efecto se debe a que los productos de

degradacin del antimicrobiano, como el cido peniciloico, se combinan con protenas del paciente y sensibilizan al Sistema Inmune. Generalmente se utilizan glucocorticoides para suprimir las manifestaciones alrgicas a los lactmicos

Inhibidores de la sntesis de la pared > Cefalosporinas Estos antimicrobianos son similares a las penicil inas en relacin a la estructura y modo de accin. Poseen un anillo -lactmico fusionado con un anillo de dihidrotiazina de seis tomos en lugar del anillo de tiazolina de cinco tomos caracterstico de las penicilinas. Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas pues slo contienen un grupo metoxi en el carbono libre del anillo -lactmico, pero son ms resistentes frente a -lactamasas. Las cefalosporinas y cefamicinas son activas frente a muchos microorganismos susceptibles a penicilinas. Histri camente se las ha clasificado en generaciones segn su espectro de actividad frente a bacterias Gram negativas. Las cefalosporinas de 1 generacin presentan una modesta actividad contra microorganismos Gran negativos en relacin a la que presentan los de 3 generacin. 1 generacin: Cefalotina, Cefazolina, Cefalexima, Cefadroxil, Cefradina. 2 generacin: Cefuroxima, Cefoxitina, Cefonicid, Cefaclor 3 generacin: Cefotaxina, Ceftriaxona, Ceftacidima, Ceftizoxima.

Acido 7-aminocefalospornico Mecanismo de accin Se unen especficamente a las PBPs. Inactivan irreversiblemente a las PBPs impidiendo la transpeptidacin del peptidoglicano e inhibiendo la sntesis de la pared celular. Desregulan a las autolisinas de la pared celular.

Las Cefalosporinas se tienen diferentes vas de administracin y tiempos de vida media, y alcanzan distintas concentraciones plasmticas luego de su administracin. De 1 generacin: La Cefalotina y Cefapirina se administran por va intramuscular o endovenosa y alcanzan concent aciones plasmticas de 20 g/ml (dosis intramuscular 1 g). La Cefazolina se administra por va intramuscular o endovenosa pero alcanza concentraciones plasmticas de 64 g/ml (dosis intramuscular 1 g). La Cefalexina se administra por va oral y alcanza concentraciones plasmticas de 16 g/ml (dosis oral 500 mg). La Cefradina puede administrarse por va oral, endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de 10 -18 g/ml (dosis oral o intramuscular 500 mg). De 2 generacin: El Cefamandol se administra por va endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de 20-35 g/ml (va intramuscular 1 g). La Cefoxitina tambin se administra por va intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de 22 g/ml (va intramuscular). El Cefaclor se utiliza por va oral y alcanza concentraciones plasmticas de 8 g/ml (dosis oral 50mg). El Cefotetan se

administra por va endovenosa o intramuscular y alcanza concentraciones plasmticas de 70 g/ml (dosis intramuscular 1 g). De 3 generacin: Todos estos antimicrobianos se administran por va intramuscular o endovenosa, y tienen, en promedio, una vida media ms larga. Las Cefalosporinas de 1 se utilizan en el tratamiento de infecciones producidas por cocos Gram positivos, cocos anaerobios y Staphylococcus resistentes a penicilina. No se utilizan para el tratamiento de meningitis porque no atraviesan barrera hemato-enceflica, ni para infecciones por Enterobacter, Pseudomonas,Serratia o Morganella. Las Cefalosporinas de 2 tienen el mismo uso que las de 1 y adems se utilizan para tratar infecciones por Klebsiella pneumoniae,Enterobacter y Proteus. No se utilizan con Pseudomonas. Las Cefalosporinas de 3 se utilizan en el tratamiento de infecciones hospitalarias debidas a bacilos Gram negativos, contra Pseudomonas y en meningitis (con la excepcin de Cefoperazona). No se utilizan en infecciones producidas por cocos Gram positivos (Staphylococcus y enterococos). Los efectos adversos de las cefalosporinas son similares a los de las penicilinas. Pacientes alrgicos a las penicilinas pueden ser afectados por la administracin de cefalosporinas. Entre los efectos colaterales ms notables se hallan las erupciones cutneas, urticaria, diarreas. Adems, pueden ser nefrotxicos a altas dosi s.

Cefotaxima

Resistencia a las cefalosporinas Inactivacin de la droga por cefalosporinasas. Alteracin en las PBPs. Alteracin en la permeabilidad de la membrana externa de las bacterias Gram negativas.

Inhibidores de la sntesis de la pared > Monobactamas Las monobactamas son antibiticos -lactmicos monocclicos que interactan con las PBP induciendo la formacin de largas estructuras bacterianas filamentosas. Presentan un alto grado de resistencia a las -lactamasas y son muy efectivos contra bacilos Gram negativos, pero no contra Gram positivos y anaerobios. El primer antimicrobiano sintetizado de este grupo fue el Aztreonam. Se administra por va intramuscular o endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de 50 g/ml (dosis intramuscular 1 g). Se utiliza en personas alrgicas a las penicilinas y para tratar infecciones producidas por bacilos Gram negativos multirresistentes.

Inhibidores de la sntesis de la pared > Carbapenemes Son antimicrobianos relacionados estructuralmente con los -lactmicos. Tienen un amplio espectro de accin. Son activos contra numerosos bacilos Gram negativos, anaerobios y microorganismos Gram positivos. El Imipenem fue el primer compuesto de este grupo en sintetizarse (semi -sinttico). Es inactivado en los tbulos renales por peptidasas, por lo que se administra junto a Cilastatn, que es un inhibidor de peptidasas, cuando se requiere una alta concentracin en orina. El Imipenen se administra por va endovenosa debido a que no se absorbe en el tracto gastrointestinal. Las concentraciones plasmticas mximas que se alcanzan con este antimicrobiano son 30-33 g/ml (dosis intravenosa 500 mg). Es resistente a la accin de -lactamasas y atraviesa la barrera hemato -enceflica. Se utiliza ampliamente en muchos tipos de infecciones como las urinarias, respiratorias bajas, cutneas, ginecolgicas, intrabdominales, seas y articulares. Este tipo de antimicrobianos puede ocasionar diarrea y alergia, y los paciente alrgicos a las penicilinas tambin pueden presentar alergia al imipenem.

Imipenem

Inhibidores de la sntesis de la pared > Peptdicos Bacitracina Es un polipptido que impide el reuso del lpido transportador de la membrana citoplasmtica, por lo que inhibe el transporte de l N-Acetil Murmico fuera de la clula. Se utiliza principalmente en infecciones superficiales producidas por microorganismos Gram positivos, incluyendo estafilococos penicilinoresistentes. Es txica para el rin, produciendo proteinuria, hematuria y rete ncin de nitrgeno. Estos efectos limitan su uso clnico y slo se administra tpicamente.

Bacitracina Vancomicina Es un glicopptido que forma un complejo con la regin D -Ala-D-Ala del precursor del peptidoglicano. El complejo formado impide la transglicosilacin del disacrido -peptdico precursor y la cadena de peptidoglicano. En consecuencia se acumulan precursores en el citoplasma y en la membrana citoplasmtica unidos al lpido transportador. La vancomicina no penetra al citoplasma y slo interac ta con el extremo terminal del pptido cuando el precursor es traslocado por el lpido transportador hacia la regin externa de la membrana citoplasmtica. La vancomicina, adems de impedir la transglicocilacin, inhibe la transpeptidacin de estos precur sores al bloquear el sitio de ataque de las transpeptidasas y carboxipeptidasas. Se utiliza sobre microorganismos Gram positivos, especialmente en Staphylococcus, enterococos y algunos Clostridium. Los microorganismos Gram negativos son naturalmente resistentes a este antimicrobiano. Este antimicrobiano se absorbe muy deficientemente en el tracto gastrointestinal y slo se administra por va endovenosa. Se pueden lograr concentraciones plasmticas de 15 -30 g/ml (dosis intavenosa 1 g) rpidamente. Se administra en caso de alergias a -lactmicos o resistencia a otros compuestos, ya que puede producir importantes efectos colaterales como fiebre, erupciones, tromboflebitis, ototoxicidad (en concentraciones plasmticas altas 80-100 g/ml) y nefrotoxicidad (que es rara en concentraciones adecuadas). La resistencia de los microorganismos a la vancomicina se debe al reemplazo en el pentapptido de la D-Ala terminal por D-Lactato. Esta sustitucin produce una muy marcada disminucin de la afinidad entre la v ancomicina y la regin D-Ala-D-Lac, y no afecta a la transglicosilacin ni a la transpeptidacin. Esta resistencia esta codificada en transposones, el ms conocido es el Tn1546 de enterococos.

Vancomicina

Inhibidores de la sntesis de la pared > Ot ros Cicloserina Inhibe la transformacin de la L -Alanina en D-Alanina, a causa de su similitud estructural con la D -Alanina. Tambin inhibe la formacin del dipptido D-alanil-D-alanina. Al faltar este dipptido terminal se acumula el precursor incompleto de la pared celular y los polmeros de murena no se pueden entrelazar mediante cadenas peptdicas. Este antimicrobiano se absorbe fcilmente cuando se administra por va oral, distribuyndose en todos los lquidos y tejidos del organismo, includo el LCR. Se utiliza como tuberculosttico o en raras ocasiones para infecciones urinarias. Afecta en forma reversible al SNC produciendo somnolencia, cefaleas, nerviosismo, temblor, irritabilidad, vrtigo, etc.

Fosfomicina Inhibe el primer estadio de la sntesis de murena impidiendo la formacin de UDP-N-Acetil Murmico. Bloquea la enzima que une al Fosfoenol Piruvato (PEP) con el UDP-N-Acetil Glucosamina. La fosfomicina penetra en la clula bacteriana mediante permeasas que generalmente transportan D -Glucosa-6Fosfato. No interfiere con las reacciones que requieren PEP en animales, esto se debe a que en los animales el ataque enzimtico ocurre en un lugar diferente del PEP y la enzima no reconoce a la fosfomicina co mo sustrato.

Fosfomicina

Alteracin de la permeabilidad celular > Polienos Son macrlidos y actan selectivamente sobre microorganismos que contienen esteroles en la membrana (hongos, levaduras, micoplasmas, etc). Los polienos se unen a los esteroles p rovocando que la membrana sea + permeable al K y a molculas del tamao de la glucosa a causa de la formacin de poros. Entre los ms usados clnicamente estn la Anfotericina B y Nistatina. La Anfotericina B se absorbe muy poco en el tracto gastrointestinal cuando se administra por va oral. Su principal va de administracin es endovenosa y alcanza concentraciones plasmticas de 1 1.5 g/ml (dosis 0.5 mg/kg). El 90% de este antimicrobiano circula unido a protenas plasmticas, y penetra poco en el LCR. La Anfotericina B se utiliza en infecciones micticas sistmicas como mucormicosis, criptococosis y aspergilosis invasora. Tambin es usado en blastomicosis e histoplasmosis rpidamente progresivas, y en la p rofilaxis de pacientes con SIDA que fueron tratados por criptococosis e histoplasmosis. Este antimicrobiano presenta numerosos efectos adversos, entre los ms comunes se encuentran la fiebre, escalofros y azoemia transitoria, produce dao permanente en lo s tbulos renales pero infrecuentemente las alteraciones funcionales son permanentes.

Anfotericina B

La Nistatina tambin es un antimictico pero ms txico que la Anfotericina B y slo se utiliza en infecciones superficiales, en especial las provo cadas por Cndidas.

Nistatina

Alteracin de la permeabilidad celular > Polimixinas Son polipptidos catinicos y bsicos que actan solamente sobre bacterias Gram negativas. Contienen una cola liposoluble, que se une a los fosfolpidos de la membrana, y una cabeza hidroflica. Se comportan como detergentes catinicos que desorganizan la superficie externa de la membrana celular modificando sus propiedades osmticas por la alteracin de los sistemas de transporte activo y la barrera de permeabilidad sele ctiva. Tienen una mala absorcin cuando se administran oralmente y una importante nefro y neurotxicidad cuando se administran por va parenteral. Slo se utilizan tpicamente como ungentos o como soluciones oftlmicas u ticas.

DAB = Acido L-alfa,gamma-Diaminobutrico Polimixina B1 R=(+)-6-Metiloctanoil X=Phe Y=Leu Polimixina B2 R=6-Metilheptanoil X=Phe Y=Leu Z=DAB Z=DAB

Polimixina D1 R=(+)-6-Metiloctanoil X=Leu Y=D-Ser Z=DAB Polimixina B1 R=6-Metiloctanoil X=Leu Y=D-Ser Z=DAB

Alteracin de la permeabilidad celular > Imidazoles Alteran la permeabilidad de la membrana celular provocando la filtracin de iones K+ y compuestos con fsforo. Estos cambios en la membrana se deben a una interferencia en la sntesis de ergosterol del ho ngo por la inhibicin de la enzima 14-alfa-desmetilasa y la acumulacin de 14 -alfa-metilesteroles. Son agentes antimicticos de amplio espectro, activos contra hongos, levaduras, ciertas bacterias y protozoarios.

Los agentes ms tiles clnicamente son el Miconazol, Econazol, Clotrimazol y Ketoconazol. El ketoconazol es una antimictico de amplio espectro que se administra por va oral. Alcanza concentraciones plasmticas mximas de 20 g/ml (dosis oral 800 mg) y permanece unido a protenas en una alta proporcin. Su concentracin en LCR es menor al 1% de la que se alcanza en el plasma por lo que no se utiliza en meningitis micticas. Es metabolizado por el hgado y la concentracin activa de este antimicrobiano en orina es muy baja. Se utiliza en blastomico sis, histoplasmosis, candidiasis orales, esofgicas y mucocutneas. Entre los efectos adversos ms comunes producidos por este antimicrobiano se pueden mencionar nuseas, anorexia, vmitos, erupciones y prurito en algunos casos. Este antimicrobiano inhibe la sntesis de esteroides en los pacientes produciendo anormalidades endocrinolgicas que llevan a irregularidades menstruales en las mujeres, azoospermia temporal en los hombres, alteraciones en los niveles plasmticos de testosterona y 17 --estradiol. El miconazol es un agente antimictico de uso tpico que se absorbe muy poco hacia la sangre (menos del 1%). Antiguamente se utilizaba para combatir micosis sistmicas pero ha sido reemplazado por agentes antimicrobianos ms nuevos y ms fciles de administrar. Se utiliza en micosis vaginales y cutneas.

Miconazol

Inhibidores de cidos nucleicos > Quinolonas Son un grupo de antimicrobianos que interfieren en la sntesis del DNA debido a que bloquean las subunidades A de la DNAgirasa que es una enzima que participa en el superenrrollamiento negativo del DNA relajando la tensin producido por un superenrrollamiento positivo. Las quinolonas modernas son derivados sintticos del Acido Nalidxico. Son efectivos contra numerosos microorgan ismos Gram positivos y Gram negativos. El Acido Nalidixico y las quinolonas ms antiguas logran alcanzar concentraciones plasmticas de 20 -50 g/ml pero aproximadamente el 95% se mantiene unido a protenas por lo que no son efectivas. Estos antimicrobianos son excretados rpidamente por la orina en donde alcanzan altas concentraciones (100 -150 g/ml) y por lo tanto son utilizados como antimicrobianos en infecciones urinarias. Las quinolonas modernas (derivados fluorados) pueden alcanzar concentraciones plas mticas mximas de 1.5-2.5 g/ml (dosis orales 400-500 mg) y se distribuyen bien por los tejidos corporales, aunque no logran atravesar la barrera hemato enceflica, y son excretadas por va renal. Las quinolonas modernas son utilizadas en infecciones urin arias y prostatitis, infecciones seas y de tejidos blandos, infecciones estafiloccicas graves, en el tratamiento de diarreas producidas por Escherichia coli, Shigella, Salmonella y Campylobacter, infecciones respiratorias no neumoccicas y en la profilax is de pacientes neutropnicos.

La resistencia a estos antimicrobianos se debe a alteraciones en la subunidad A de la DNAgirasa, producto de mutaciones cromosmicas, y a alteraciones en la permeabilidad celular que provocan inadecuadas concentraciones del antimicrobiano dentro de la clula. Los efectos colaterales de las quinolonas incluyen nuseas, insomnio, cefalea, algunas veces trastornos gastrointestinales y disfuncin heptica. Estn contraindicadas en mujeres embarazadas y en nios porque pueden produ cir artropata y afectar el crecimiento.

Ac. Nalidxico

Norfloxacina

Quinolonas Antiguas: Ac. Nalidxico, Ac. Oxolnico, Cinoxacina Quinolonas Modernas: NOrfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina.

Inhibidores de cidos nucleicos > Ansamicinas Rifampicina (Rifampina) Inactiva selectivamente la RNApolimerasa debido a que se une a sta en forma no covalente, produciendo en la enzima un cambio conformacional que la inactiva. Penetra en clulas fagocticas e inhibe a los microorganismos intracelula res. Es inactiva contra RNApolimerasas de clulas eucariticas. Sin embargo, altas concentraciones pueden inhibir la sntesis de RNA en las mitocondrias. La rifampicina puede alcanzar concentraciones plasmticas mximas de 7 g/ml (dosis oral 600 mg). Este antimicrobiano se distribuye por todo el organismo, y alcanza concentraciones efectivas en muchos rganos y lquidos corporales como LCR, saliva, orina, esputo, lgrimas y sudor. Se administra por va oral y es efectiva contra un gran espectro de microorganismos: Gram positivos, Gram negativos, Mycobacterium, Haemophilus y Chlamydias. La rifampicina, junto a otros antimicrobianos, es efectiva en el tratamiento de la tuberculosis, tambin se utiliza como profilaxis en las infecciones meningoccicas y en meningitis por Haemophilus influenzae, en las infecciones estafiloccicas meticilina resistentes en pacientes alrgicos a -lactmicos conjuntamente con trimetoprima-sulfametozasol. Entre los efectos adversos ms notables se encuentra el desarrollo de ictericia aunque es poco frecuente, otros efectos indeseables ms comunes son las erupciones cutneas, fiebre, nuseas y vmitos.

La resistencia a este antimicrobiano se presenta, principalmente, en microorganismos que tienen una RNApolimerasa alterada.

Rifampicina

Inhibidores de cidos nucleicos > Sulfonamidas Son anlogos estructurales del cido paraaminobenzoico (PABA) que es un precursor del cido flico. Estos antimicrobianos interfieren en la sntesis del cido tetrahidroflico que funciona como coenzima en la sntesis de metionina, timina y purinas. Compiten con el PABA por el sitio activo de la enzima y adems actan como sustratos de sta. Son activos frente a microorganismos capaces de sintetizar cido flico, pero no actan frente a microorganismos que carecen de la enzima y que requieren el agregado exgeno de cido flico preformado. Los microorganismos son impermeables al cido flico por lo tanto la presencia de este compuesto en tejidos no interfieren con la actividad de este antimicrobiano. Las clulas de los mamferos tambin requieren de cido flico preformado debido a que no pueden sintetizarlo y, por lo tanto, no son afectadas por las sulfamidas mediante este mecanismo. Son bacteriostticos que inhiben a un gran espectro de microorga nismos Gram positivos, Gram negativos, Chlamydias y ciertos protozoarios. Se utiliza en infecciones urinarias, infecciones respiratorias, infecciones meningoccicas, nocardiosis, tracoma y conjuntivitis de inclusin, linfogranuloma venreo, toxoplasmosis y en profilaxix alternativa de fiebre reumtica en pacientes alrgicos a penicilina. Las concentraciones plasmticas mximas que se obtienen con estos antimicrobianos varan entre 100 y 200 g/ml (dosis oral 2 -4 g).Entre los efectos adversos de las sulfamid as se pueden mencionar fiebre, nauseas, vmitos, reacciones de hipersensibilidad como erupciones cutneas, trastornos gastrointestinales, efectos txicos en el hgado y cristaluria en el tracto urinario.

Ac. Paraaminobenzoico

Sulfanilamida

Inhibidores de cidos nucleicos > Diaminopirimidinas Trimetoprima Este compuesto, al igual que las sulfamidas, interfiere con la sntesis de purinas, pirimidinas y algunos aminocidos al bloquear la formacin del cido flico. Inhibe a la enzima hidrofolato-reductasa que reduce el dihidrofolato a tetrahidrofolato. Esto produce un agotamiento en el "pool" de tetrahidrofolatos llevando a la inhibicin del crecimiento y muerte del microorganismo. Este antimicrobiano bloquea la sntesis del cido fli co en un lugar diferente en el que lo hacen las sulfamidas. Adems, tiene poca afinidad por las reductasas de los mamferos. Se administra junto a sulfamidas (generalmente 5 partes de sulfamida cada 1 parte de trimetoprima) debido a que tienen un poderoso efecto sinrgico y las concentraciones plasmticas mximas que se alcanzan son de 40 y 2 g/ml (dosis oral 800 y 160 mg) para sulfamidas y trimetoprima, respectivamente. Se utiliza en infecciones urinarias, infecciones respiratorias como bronquitis pero no en faringitis estreptoccicas porque no elimina al microorganismo, infecciones gastrointestinales por Shigella, infecciones por Pneumocystis carinii (protozoario), nocardiosis, algunas infecciones genitales y como profilaxis en pacientes neutropnicos. Debido a que este antimicrobiano se administra junto a sulfamidas, los efectos adversos son similares a los de estas ltimas. Los efectos ms comunes son erupciones en la piel, nuseas y vmitos.

Trimetroprina

Inhibidores de cidos nucleicos > Otros Mitomicina Acta slo en clulas en crecimiento, formando uniones cruzadas entre las cadenas del DNA que impiden la separacin de las cadenas

complementarias y bloquean la sntesis de DNA. Acta como un alquilante bifuncional. Es muy txica debido a tambin inhibe la sntesis del DNA del husped. Actinomicina Inhibe tanto la sntesis de DNA como la de RNA, aunque la sntesis de RNA es inhibida en concentraciones mucho menores. Bloquea el avance de la RNApolimerasa a lo largo del modelo de DNA, esto se debe a que se la molcula planar de actinomicina se intercala entre los pares de bases adyacentes de la doble Hlice. La toxicidad de este compuesto impide su uso clnico.

Inhibidores de la sntesis de protenas > Tetraciclinas

Actan sobre bacterias que se multiplican rpidamente y son bacteriostticas. Son introducid 2+ la clula por un sistema de transporte activo formando un complejo con iones Mg . Dentro d 2+ clula, el complejo Tetraciclina -Mg se une a residuos fosfatos de la subunidad 30S, bloqu ea unin de los ARNt-aminocido al sitio aminoacil del ribosoma e impiden el alargamiento de l cadena peptdica en formacin. Adems interfieren en la formacin del complejo de iniciaci En general, las Tetraciclinas se absorben bien en el tract o gastrointestinal aunque en forma incompleta. El porcentaje de absorcin depende del tipo de Tetraciclina, siendo mnimo con Clortetraciclina (30%) y mximo con la Minociclina (100%). La Tetraciclina alcanza una conce plasmtica mxima de 2-2.5 g/ml (dosis oral 250 mg). Estos antimicrobianos se distribuyen bien por todo el organismo, penetrando en LCR y otros lquidos como lgrimas y saliva. Son concentrados en el hgado, y se excretan principalmente por la orina y por la bilis.

Las tetraciclinas actan sobre cocos Gram positivos y Gram negativos, enterobacterias y se u para el tratamiento de infecciones producidas por Brucella, Mycoplasma,Rickettsia y Chlamy

Las Tetraciclinas pueden producir irritacin intestinal que se manifiestan como malestares epigstricos, pirosis, nuseas, vmitos y diarreas. Adems puede provocar problemas de calcificacin en lactantes y nios. Puede inhibir la sntesis de protenas en eucariontes en al concentraciones.

Tetraciclina Resistencia a las Tetraciclinas

Existen al menos dos mecanismos de resistencia a las Tetraciclinas. El mecanismo ms import debe a la disminucin en la acumulacin celular de la droga. Esto se produce por una alterac el sistema de transporte que limita la captacin de Tetraciclina o a una va de eliminacin po bombeo del antimicrobiano, dependiente de energa, hacia el exterior de la clula. La alterac el sistema de transporte es producida por protenas inducibles que estn codificadas en pls transposones. El otro mecanismo se evidencia por una disminucin de la afinidad del ribosom 2+ el complejo Tetraciclina-Mg a causa de mutaciones en el cromosoma.

Las Tetraciclinas interfieren en la unin del RNAt-AA al sitio aceptor del ribosoma. Estos antimicrobianos pueden unirse a residuos de fosfato de la subunidad 30S o a protenas del ribosoma 70S.

Inhibidores de la sntesis de protenas > Aminoglucsidos Son bactericidas activos sobre clulas bacterianas en crecimiento. Su efecto se debe a que se unen irreversible a la protena S12 de la unidad ribosmica 30s. Entre los aminoglucsidos ms utilizados clnicamente figuran la Estreptomicina, Neomicina, Genta micina, Kamamicina, Tobramicina. La entrada de estos antimicrobianos a la clula procariontes es dependiente de energa oxgeno-dependiente, por lo que las bacterias anaerobias estrictas son naturalmente resistentes mientras que las anaerobias facultativas son mucho ms resistentes cuando crecen en anaerobiosis. Este mecanismo de entrada puede ser bloqueado o inhibido por cationes 2+ bivalentes como Ca2+ y Mg . La accin bactericida de los aminoglucsidos se debe a dos factores: Inhiben la sntesis proteica: los aminoglucsidos se unen en forma irreversible a la unidad ribosmica 30S, provocando cambios configuracionales en los sitios dadores y aceptores, lo que da lugar a un complejo de iniciacin incapaz de formar uniones peptdicas. Esto implica que se bloquea el ciclo ribosomal en una etapa temprana. Provocan errores de lectura del RNAm: algunos aminoglucsidos interfieren en la traduccin cuando se unen a la unidad 30S y provocan errores de lectura del RNAm, lo que lleva a que se sintetice una cadena peptdica diferente a la que se debera sintetizar.

Son mal absorbidos por va oral, y sus concentraciones en lquidos y tejidos corporales son bajas y penetran poco en el lquido cefalorraqudeo. Slo se encuentran altas concentraciones de estos antimicrobianos en la corteza renal, y endolinfa y perilinfa del odo interno. Son rpidamente excretados por el rin y alcanzan una importante concentracin urinaria (50 -200 g/ml). Las concentraciones plasmticas mximas que se alcanzan con estos antimicrobianos difieren con el tipo de aminoglucsido. Con Gentamicina se alcanzan concentraciones mximas de 2 -3 g/ml (dosis intramuscular 1 mg/kg), mientras que para Estreptomicina, Tobramicina, Amikacina y Netilmicina se obtienen 25-30, 5-8, 20 y 5 g/ml (dosis intramusculares 1 g, 1, 7.5 y 2 mg/kg), respectivamente. La concentracin de aminoglucsidos en el plasma luego de una dosis inicial depende del volumen de distribucin de estos frmacos que es diferente entre los distintos aminoglucs idos. Mientras que la concentracin plasmtica luego de las dosis de

mantenimiento est relacionada con el estado renal del paciente, ya que en pacientes con insuficiencia renal la vida media de estos antimicrobianos est aumentada debido a que stos son e liminados casi completamente por el rin. Los aminoglucsidos se utilizan en el tratamiento de diversas infecciones producidas por microorganismos Gram positivos y negativos. No se utilizan con microorganismos anaerobios. Estos agentes antimicrobianos pre sentan una importante nefro y ototoxicidad.

Gentamicina

Resistencia a aminoglucsidos Inactivacin enzimtica: El mecanismo ms importante de resistencia a aminoglucsidos es su inactivacin por medio de enzimas especficas que modifican la estructura del agente antimicrobiano, impidiendo su entrada en la clula. Estas enzimas se encuentran en la membrana citoplasmtica. Los genes que codifican a estas enzimas modificadoras de aminoglucsidos son transportadas en factores R y transposones. Inactivan las drogas por acetilacin de los grupos amino (Acetiltransferasas-AAC), adenilacin de los grupos oxhidrilo (Adeniltransferasa-AAD) o fosforilacin de los grupos oxhidrilo (fosfotransferasas-APH). Estas enzimas se sintetizan en forma constitutiva y se ubican cerca de la superficie celular. Modificacin del sitio blanco: Otro mecanismo de resistencia importante es la modificacin del sitio blanco donde actan los aminoglucsidos. Estas modificaciones del sitio receptor de la droga se deben a mutaciones en el DNA cromosomal. En el caso de la estreptomicina la resistencia se debe a una mutacin en el gen str A que codifica la protena S12 de la unidad 30S.

Los aminoglucsidos se unen a la protena S12 de la subunidad 30S. Inducen errores de lectura del RNAm e inhiben la formacin de cadenas peptdicas. No inhiben la formacin del Complejo de Iniciacin.

Inhibidores de la sntesis de protenas > Anfenicoles Cloranfenicol Es un antimicrobiano bacteriosttico que inhibe la sntesis proteica. El cloranfenicol se une estereoespecficamente a las unidades ribosomales 50S inhibiendo la formacin de uniones peptdicas (no interfiere con la iniciacin de la sntesis proteica). El Cloranfenicol se administra generalmente por va oral como droga activa o como prodroga que se activa por la accin de lipasas pancreticas. Alcanza concentraciones plasmticas mximas de 10 -13 g/ml (dosis oral 1 g). Se distribuye muy bien en todos los lquidos cor porales includo el LCR, en donde la concentracin que se alcanza es del 60% respecto a la plasmtica. Este antimicrobiano se elimina principalmente por va heptica. Se utiliza en el tratamiento de meningitis peditricas, de fiebre tifoidea e infecciones por anaerobios como Bacteroides. El Cloranfenicol presenta importante efectos adversos a nivel de la mdula sea, generalmente pancitopenia (disminucin del nmero de elementos celulares en la sangre), que produce leucopenia, trombocitopenia y anemia. Otros efectos ms comunes son nuseas, vmitos y diarrea.

Cloranfenicol

Resistencia al cloranfenicol Mutaciones en el cromosoma: provocan una modificacin de la subunidad ribosomal y una menor afinidad por la droga. Plsmidos: las bacterias se vuelven impermeables a la droga o adquieren la capacidad de degradarlo a travs de la enzima Cloranfenicol Acetiltransferasa. Esta enzima es intracelular y se sintetiza constitutivamente en Gram negativos.

El Cloranfenicol inhibe la formacin de uniones peptdicas. Se une exclusivamente a la subunidad 50S.

Inhibidores de la sntesis de protenas > Lincosamidas

Lincomicina y Clindamicina Se unen a la unidad 50S, compiten con el cloranfenicol por el sitio de unin al ribosoma y su accin bacteriosttica es similar, inhiben la formacin de las uniones peptdicas, pero adems producen una rpida destruccin de los polirribosomas. La Clindamicina es un derivado clorado de la Lincomicina, y se administra por va oral. Este antimicrobiano alcanza concentraciones plasmticas de 2 -3 g/ml (dosis oral 150 mg) y se distribuye por muchos tejidos y lquidos del organismo pero no alcanza concentraciones teraputicas en LCR. Se utiliza en el tratamiento de infecciones por Bacteroides y otros anaerobios. No se utiliza para el tratamiento de meningitis ni infecciones por Clostridium difficile. Entre los efectos adversos ms frecuentes se pueden mencionar di arreas y erupciones cutneas. El tratamiento con este antibitico debe suspenderse si se desarrolla colitis por Clostridium difficile.

Lincomicina

Clindamicina

Inhibidores de la sntesis de protenas > Macrlidos Eritromicina Es un antimicrobiano macrlido generalmente bacteriosttico, pero puede ser bactericida, que acta sobre la unidad ribosomal 50S y compite por el sitio de unin con el Cloranfenicol, que aunque parecen ser diferentes interactan entra s. La Eritromicina bloquea la translocaci n del ribosoma debido a que no permite que el RNAt descargado abandone el sitio P (Peptidil). Este antimicrobiano se absorbe incompletamente en el intestino cuando es administrado por va oral y es inactivado por el pH cido del estmago. Para evitar esta destruccin se utilizan comprimidos protegidos que se disuelven en el duodeno. Puede administrarse como Eritromicina o como Ester de Eritromicina. Las concentraciones plasmticas mximas de Eritromicina son 0.3-1.9 (dosis oral 500 mg), mientras que para l os Esteres de Eritromicina son de 4 g/ml (dosis oral 500 mg). La administracin endovenosa de eritromicina permite obtener concentraciones plasmticas de 10 g/ml (dosis 1 g). La Eritromicina se distribuye bien por todos los lquidos corporales con excepcin del LCR y cerebro. Se elimina por va heptica.

Este antimicrobiano es utilizado para el tratamiento de infecciones producidas por microorganismos Gram positivos, Streptococcus pneumoniae, Corynebacterium,Mycoplasma, Chlamydias, Campylobacter y Clo stridium tetanii en pacientes alrgicos a la penicilina. La Eritromicina puede producir como efectos adversos fiebre, erupciones cutneas, malestar epigstrico, nuseas, vmitos y diarreas. El Estolato de Eritromicina puede producir hepatitis colesttica.

Eritromicina

Resistencia a la eritromicina Mutaciones en el cromosoma: provocan una modificacin de la subunidad ribosomal y una menor afinidad por la droga. Plsmidos: provocan una alteracin en el RNA 23S que origina una menor afinidad por la droga. Este tipo de resistencia puede ser constitutiva o inducible. Enzimas que inactivan al frmaco: esterasas sintetizadas en enterobacterias hidrlizan e inactivan al antimicrobiano.

Los Macrlidos actan sobre la subunidad ribosomal 50S.

Inhibidores de la sntesis de protenas > Otros

Fusidina Acta sobre la unidad 50S inhibiendo el crecimiento de bacterias Gram positivas pero no de las Gram negativas. Su accin impide la translocacin del RNAt peptidil desde el sitio A (Aminoacil) hacia el sitio P (Peptidil) por el movimiento del ribosoma a lo largo del RNAm. La fisidina es la sal sdica del cido fusdico.

Acido Fusdico