DIABETES MELLITUS TIPO 1

Herrera Jurez Karen Jazmn

INTRODUCCIN

La diabetes mellitus (DM) comprende un grupo de trastornos metablicos frecuentes que comparten el fenotipo de la hiperglucemia. Existen varios tipos diferentes de DM debidos a una compleja interaccin entre gentica y factores ambientales. Dependiendo de la causa de la DM, los factores que contribuyen a la hiperglucemia pueden ser: deficiencia de la secrecin de insulina. decremento del consumo de glucosa. aumento de la produccin de glucosa.

ESPECTRO DE LA HOMEOSTASIA DE LA GLUCOSA Y LA DIABETES MELLITUS (DM).

Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009. p.2275

DEFINICIN

La diabetes tipo 1 es un trastorno metablico caracterizado por hiperglucemia, resultado de la deficiencia completa o casi total de insulina. Esta forma incluye los casos atribuibles a patogenia autoinmunitaria y algunos de etiologa desconocida, en los que no existe evidencia de autoinmunidad, y que se clasifican como DM 1 idioptica.

EPIDEMIOLOGIA

Alrededor de 76 000 nios <15 aos desarrollan DM 1 cada ao y que en todo el mundo existen unos 480 000.

La edad es un factor condicionante de la aparicin de DM 1, de modo que existen algunos picos: De los 12-14 aos Entre los 4-6 aos.

Aunque se trata de una enfermedad clsicamente de nios y adolescentes, la aparicin de casos nuevos a partir de los 20 aos parece haber aumentado en numerosos pases.

PATOGENIA
Factores genticos

Factores inmunolgicos

Destruccin de las clulas beta del pncreas y la deficiencia de insulina.

Factores ambientales

FACTORES GENTICOS
El riesgo a desarrollar DM 1 en la poblacin blanca 0,4%, En familiares de primer grado aumenta hasta un 6% Padre 3%, madre 5%, hermano 8%

La DM 1 se asocia con 26 regiones identificadas a travs de estudios GWAS (estudios de asociacin de genoma completo) lo que sugiere un modelo de herencia poligenica.

Se ha estimado que la regin HLA localizada en el cromosoma 6p21 (locus IDDM1) podra conferir hasta un 40% del riesgo gentico.

La mayora de los diabticos de tipo 1 tienen el haplotipo HLA DR3, el HLA DR4, o ambos.

Uno de los mecanismos moleculares que relacionan alelos especficos del HLA con el desarrollo de DM 1 es el proceso de presentacin de antgenos y su influencia en la seleccin positiva/negativa de clulas T autorreactivas.

Las diferencias estructurales de los diferentes alelos HLA determinan el tipo de antgenos presentados y explica su efecto protector o potenciador de la enfermedad.

Otros determinantes genticos de la DM 1 son el gen de la insulina (locus IDDM2) y de la protena tirosina fosfatasa N (PTPN2).

Se estima que la variabilidad en el gen de la insulina podra contribuir en un 10% a la predisposicin gentica a dicho tipo de DM.

DESARROLLO TEMPORAL DE LA DE CELULAS BETA.

DM DE TIPO 1 EN FUNCIN DE LA MASA

Farreras V, Rozman C. Medicina interna. Decimosptima edicin. Barcelona Espaa: Elsevier, 2012. p. 1762

FACTORES AMBIENTALES
Postula la mayor incidencia de DM1 en pases industrializados debido a la menor exposicin a microorganismos.

Hiptesis de la higiene.

Factores dietticos.

Las protenas de leche de vaca, preservantes/ compuestos N-nitrosos, se han relacionado con el desarrollo de la DM 1.

Estudios epidemiolgicos.

Las infecciones virales. Mecanismos de mimetismo molecular y/o activacin de la inm. innata asociada a determinados alelos de predisposicin.
Virus Coxackie B4, y las infecciones por Rhinovirus e influenza.

Otros factores patognicos ambientales.

Podran ser el estrs, las condiciones climticas, exposicin al sol y el descenso de la concentraciones de vitamina D3 activa. Aumento en la demanda en la produccin y secrecin de insulina.

RESPUESTA AUTOINMUNITARIA
La patognesis de la DM 1 es de base gentica inmunolgica.

La mayora de los DM1 tienen una alteracin inmunolgica restringida a la clula beta pancretica pero presentan un HLA de clase 2 que les confiere predisposicin y auto anticuerpos.

La seleccin negativa defectuosa de clulas T en el timo lleva asociada la produccin de anticuerpos que pueden ser considerados marcadores de la actividad del proceso autoinmunitario

Independientemente de su etiologa la alteracin inmunolgica determinante de la DM 1 requiere:

a) Expansin de clones linfocitarios autorreactivos T CD4 y T CD8. b) Existencia de linf B productores de anticuerpos. c) Activacin del sistema inm innato para la destruccin de las clulas beta.

Los anticuerpos antiislote (Ac) aparecen despus de los 6 primeros meses con un pico de incidencia entre 1-2 aos de vida.

Existen otros anticuerpos anti protenas de la clula beta pancretica (GAD 65-descarboxilasa del acido glutamico, IA2-tirosina fosfatasa, carboxipeptidasa H, etc.).

Algunos sujetos que presentan el fenotipo clnico de DM 1 no tienen marcadores inmunolgicos que denoten la presencia de un fenmeno autoinmunitario que afecte a las clulas beta.

FISIOPATOLOGA
Desde el punto de vista anatomopatologico, las clulas de los islotes pancreaticos son infiltradas inicialmente por clulas dendrticas y macrfagos y, poco despus por linfocitos T desde los ganglios linfticos prximos, con lo que se inicia un proceso de amplificacin con generacin de nuevos autoantigenos y linfocitos T e infiltracin de monocitos (un proceso denominado insulitis).

Despus de la destruccin de las clulas beta, el proceso inflamatorio remite, los islotes quedan atrficos y desaparecen los inmunomarcadores.

Los estudios sobre la insulitis en seres humanos y en modelos animales de DM1 (ratn NOD y rata BB) han identificado:

1) Autoanticuerpos contra clulas de los islotes 2) Linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfticos peripancreaticos y la circulacin general. 3) Linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con protenas de los islotes. 4) Liberacin de citocinas en el seno de la insulitis.

Las clulas beta parecen ser especialmente vulnerables al efecto toxico de algunas citocinas: TNF- Interferon gamma IL-1.
En la muerte de las clulas beta tal vez participen formacin de metabolitos del oxido ntrico, apoptosis y efectos citotoxicos directos de las clulas T CD8+. .

Entre las molculas del islote pancretico que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario se cuentan:
Insulina Descarboxilasa de acido glutmico GAD

La enzima biosintetica del neurotransmisor del GABA ICA-512/IA-2

Fogrina (proteina de los grnulos secretores de insulina).

Con la excepcin de la insulina, ninguno de los autoantigenos son especficos de las clulas beta.

INMUNOMARCADORES
Los autoanticuerpos contra las clulas de los islotes ICA son una combinacin de varios anticuerpos diferentes dirigidos contra molculas del islote como GAD, insulina e IA-2/ ICA-512, y sirven como marcador del proceso autoinmunitario de la diabetes de tipo 1.

Comercialmente hay disponibles pruebas de autoanticuerpos contra GAD-65.

Su determinacin puede ser til para clasificar el tipo de diabetes como 1 y para identificar individuos no diabticos con riesgo de padecerla.

Los ICA estn presentes (>75%) de los individuos con diagnostico reciente de DM 1, en una minoria de DM2 recin diagnosticados (5 a 10%) y, en ocasiones, en diabetes gravidica (<5%).

Trastorno de la secrecin de insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa en la PTG + los ICA = RIESGO > 50% de padecer DM 1 en los 5 aos siguientes .

Si no existe este trastorno de la secrecion de insulina, la presencia de ICA predice un riesgo a 5 aos < 25%

CUADRO CLNICO

Las formas de presentacin tradicionalmente se clasifican en:

Metablica

No metablica
Asintomtica

PRESENTACIN METABLICA
Es la forma clsica de presentacin de la DM 1.

Comienzo brusco, con un periodo de pocas semanas, mximo meses entre el inicio de los sntomas y el Dx. La poliuria es franca (3-5 L/dia), por la noche. La reaparicin de una enuresis en nios debe obligar a pensar en la diabetes.

Polidipsia evidente.

La polifagia suele estar menos presente. El paciente adelgaza a pesar de un apetito muchas veces aumentado.

La astenia es constante.

Si el dficit de insulina es grave, la formacin de cuerpos cetnicos excede su capacidad de utilizacin metablica y aparecen nuseas, vmitos, taquibatipnea, alteraciones de la conciencia, deshidratacin y coma.

PRESENTACIN NO METABLICA
Los sntomas metablicos pueden ser mnimos o estar ausentes cuando la hiperglucemia es mas moderada, el Dx se sospecha por fenmenos asociados como infecciones o complicaciones de la enfermedad El lapso de tiempo transcurrido entre los primeros sntomas compatibles y el diagnostico es de meses e incluso aos.

La poliuria y la polidipsia no suelen valorarse de forma adecuada en la entrevista con el paciente. No suele haber astenia o es muy discreta, y el peso no sufre variaciones significativas en los ltimos meses.

La cicatrizacin de las heridas esta alterada con menor frecuencia de la que usualmente se cita.

Las infecciones son especialmente frecuentes en las vas genitourinarias y siempre deben tratarse de forma enrgica. La mayor sensibilidad de estos a las infecciones se explica por la frecuencia de lesiones vasculares trficas en los tejidos y por la inhibicin de la fagocitosis leucocitaria que produce la hiperglucemia. Las caries y las infecciones periodontales son mas frecuentes por elevadas concentraciones de azcar en saliva o a frecuentes lesiones trficas en las encas.

PRESENTACIN ASINTOMTICA

Constituye la forma mas frecuente de diagnostico de DM 2 debido a la profusin de anlisis clnicos en exmenes mdicos laborales, revisiones para plizas de seguros, chequeos, etc.

DIAGNSTICO
El criterio bsico para el diagnstico es la hiperglucemia

TRATAMIENTO
Tratar la enfermedad desde un abordaje integral: a) Corregir el trastorno metablico para que la glucosa plasmtica sea lo mas cercana a la normalidad.

b) Identificar las situaciones de riesgo para la aparicin de complicaciones y prevenir o retrasar su desarrollo
c) Tratar los trastornos asociados como la dislipidemia o la hipertensin arterial

d ) Ayudar a corregir conductas de riesgo como el tabaquismo

INSULINA
La insulina es producida por las clulas beta de los islotes pancreticos.

SECRECIN
La glucosa es el regulador esencial de la secrecin de insulina por la clula beta pancretica.

Las concentraciones de glucosa que pasan de 3.9 mmol/L (70 mg/100 ml) estimulan la sntesis de insulina primordialmente al intensificar la traduccin y el procesamiento de la protena. La glucosa comienza a estimular la secrecin de insulina cuando aqulla es introducida en la clula beta por el transportador de glucosa GLUT2

Modelo pulstil de descarga de insulina, con rfagas secretoras pequeas aprox. cada 10 min superpuestas a oscilaciones de mayor amplitud de 80 a 150 min. La fosforilacin de la glucosa por glucocinasa es el paso limitante de la velocidad que controla la secrecin de insulina regulada por glucosa.

Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009. p.2278

Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009. p.2279

TIPOS DE INSULINA

La insulina humana procede de la tecnologa de DNA recombinante.

Simple o regular
Anlogos de accin rpida

Rpida

Preparaciones de insulina
Accin retardada

Lispro Aspart Glulisina

NPH y NPL

Anlogos de accin retardada

Detemir Glargina

Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009. p.2297

RPIDA O REGULAR
La 1 insulina. Se presentaba en forma de polvo. Poco despus se consigui su re cristalizacin, que es la forma en que se usa.

El inicio de accin se consigue a los 1560 min de la inyeccin, el mximo al cabo de 1,5-4 h y la duracin global clnica es de 5-7 h.

Se suele recomendar la inyeccin unos 20 min antes de la ingesta.

El pH es neutro y contiene un 0,4% de Zn para facilitar la agregacin en hexameros, adems de fenol como antisptico.

ANLOGOS DE ACCIN RPIDA

En relacin con la regular, el inicio de accin es mucho mas rpido, entre 60 y 90 min se alcanza la concentracin mxima, que se mantiene alrededor de 1 h ms y luego decae con una duracin efectiva de unas 4-5 h.

Su perfil de accin permite, a diferencia de lo que ocurre con la regular, obviar el suplemento diettico a las 3 h de la ingesta y tambin que puedan ser administradas justo antes de las comidas.

NPH
La insulina NPH (Neutral Protamine Hagedorn) consiste en una suspensin neutra (gracias a la adicin de tampn fosfato) de cristales de insulina con protamina y Zn.

Tiene un pico mximo entre las 3 y 7 h de su administracin y una duracin de accin clnicamente significativa de 12-15 h.

Para que cubra efectivamente las 24 h del da se utiliza en dos dosis inyectadas 30-60 min antes del desayuno y de la cena.

La NPH de antes de cenar raramente alcanza a conseguir valores de glucosa satisfactorios por la maana, de modo que se tiende a administrarla mas tarde, a la hora de acostarse, aunque en este caso aumenta el riesgo de hipoglucemia de madrugada.

ANLOGOS DE ACCIN RETARDADA

La insulina glargina, tiene una duracin, cuando las dosis son de 30 unidades o mas, de 24 h y un comportamiento plano a partir de las 3-4 h de la inyeccin s.c.

No tiene el pico de absorcin de la NPH, lo que la convierte en una insulina idnea para sustitucin basal.

La insulina detemir es de accin algo mas corta que la glargina y que en la practica clnica suele precisar dos dosis diarias, tanto si se usa como sustituto de NPH en terapias convencionales como si se usa en lugar de la glargina en terapia intensiva.

PREMEZCLADAS
Consisten en una mezcla de insulina regular o un anlogo de accin rpida con NPH o NPL o detemir en proporciones variables.

Este tipo de insulinas tiene la ventaja terica de permitir una accin inmediata gracias a la simple y otra mas tarda merced a la retardada.

Se dispone actualmente de mezclas 25/75, 30/70, 50/50 y 70/30.

Farreras V, Rozman C. Medicina interna. Decimosptima edicin. Barcelona Espaa: Elsevier, 2012. p. 1776

CONSERVACIN DE LA INSULINA Y TCNICA DE INYECCIN.

La insulina debe almacenarse entre 2 C y 8 C, ya que por encima de 30 C, especialmente al agitarse, forma aglomerados que precipitan.

Debe administrarse en el tejido subcutneo, si la inyeccin es demasiado superficial la absorcin ser mas lenta, en el tejido muscular la accin ser mas rpida.

La tendencia mas generalizada es aconsejar agujas de 6-8 mm en adultos y de 5 mm en nios.

El masaje sobre la zona inyectada, el ejercicio muscular practicado despus de la inyeccin, el calor local y la vasodilatacin (alcohol) aumentan la absorcin de la insulina, mientras que el frio o la vasoconstriccin (tabaco) la reducen.

Farreras V, Rozman C. Medicina interna. Decimosptima edicin. Barcelona Espaa: Elsevier, 2012. p. 1775

UTILIZACIN CLNICA DE LA INSULINA

Objetivo: restituir el patrn insulinemico normal, que consiste en una secrecin basal continua de 1U/hr aprox e incrementos de hasta 5-6 veces en los periodos absortivos.

Cuando los pacientes carecen de secrecin endgena se deben tratar con una inyeccin de deposito de insulina que remeda la secrecin basal e inyecciones mltiples de insulina de accin corta a dosis variables antes de cada una de las comidas.

+ monitorizacin de glucemia varias veces al da = pauta de inyeccin mltiple optimizada. Cuya alternativa es la bomba de inyeccin de insulina.

La insulina esta indicada en todos los casos de DM 1 y en los casos de DM 2 cuando se produce el fallo de las otras terapias.

Tambin debe utilizarse en los comas diabticos y en determinadas situaciones de la diabetes del adulto, como ciruga, embarazo, infecciones agudas e infarto de miocardio.

SE CONSIDERARAN CUATRO SITUACIONES TIPO EN LA UTILIZACIN CLNICA DE LA INSULINA.

DM 1 DE DIAGNSTICO RECIENTE
Se suele iniciar con insulina regular o anlogo de accin rpida cada 4-6 h antes de las ingestas y a dosis que dependern de la intensidad de la hiperglucemia y de los controles.

Se suele empezar con 0,5-0,7 U/kg de peso al da, fraccionadas.

Entre 24-48 h despus de iniciar el tratamiento se procede a la administracin de insulina retardada por la noche antes de ir a dormir, con mantenimiento del anlogo de accin rpida o la insulina regular en coincidencia con las comidas.

Los mejores resultados se obtienen con insulina glargina (45%-50% del total) cada 24 h (en general inyectada antes de acostarse) y un anlogo de accin rpida en las comidas.

Una alternativa es detemir antes del desayuno y al acostarse combinada con anlogos de accin corta antes de desayuno, comida y cena.

DM 1 EN TRATAMIENTO
A partir de los 3-5 aos del diagnostico las necesidades de insulina suelen estabilizarse.

Mas del 90% de los pacientes requieren entre 0,6-0,9 U/kg, algunos >1,0 U/kg y otros se controlan con menos de 0,4 U/kg .

En DM 1 de mas de 5 aos de evolucin raramente existe secrecin residual.

Los mejores resultados se obtienen con la inyeccin mltiple convencional (3-6 inyecciones diarias) o con la infusin continua.

La dosis de glargina, generalmente administrada por la noche, debe ajustarse retrospectivamente segn la glucemia basal (idealmente entre 80 y 130 mg/dL [4,44 y 7,22 mmol/L]), mientras que las insulinas de accin rpida se ajustan en funcin de la glucemia prepandial.

Se calcula un ndice de sensibilidad a la insulina (1800/dosis total en caso de anlogos rpidos o 1500/dosis total en caso de insulina regular) para el ajuste.

Si el ndice es >50, significa que por cada 50 mg/dL (2,78 mmol/L) que la glucosa exceda el objetivo (usualmente 100-120 mg/dL [5,55- 6,66 mmol/L]) se precisa una unidad mas de insulina en la comida.

INFUSIN CONTINUA DE INSULINA (BOMBAS)

La bomba infunde una cantidad continua denominada lnea de base, que se puede graduar en intervalos de 0,05 U/h.

La lnea de base varia de 0,3-0,4 U/h para los mas sensibles a 1,2-1,5 U/h los menos, y puede mantenerse fija o fragmentarse a intervalos horarios, lo que til para controlar el fenmeno del alba. Tambin se dispone de los pulsos, en el momento de las comidas infunde dosis suplementarias. Normalmente, el 45%-55% de la insulina se consume en la lnea de base y el resto en los pulsos.

Se utilizan anlogos de accin rpida.

COMPLICAIONES AGUDAS
Cetoacidosis diabtica (DKA) Estado hiperosmolar hiperglucemico (HHS). Ambos trastornos se acompaan de deficiencia de insulina absoluta o relativa, deplecin de volumen extravascular y anormalidades del equilibrio acidobsico.

Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009. p.2283.

Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009. p.2282.

Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009. p.2284.

COMPLICACIONES CRNICAS DE LA DM

Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009. p.2285.

BIBLIOGRAFA

Farreras V, Rozman C. Medicina interna. Decimosptima edicin. Barcelona Espaa: Elsevier, 2012. Fauci A, Kasper D, Longo D, Braunwald E, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. principios de medicina interna. Decimosptima edicin. Mxico: Mc Graw Hill, 2009.