BENZODIAZEPNICOS

PADRES D E USO, TOLERNCIA E D E P E N D N C I A

MRCIO

ANTONINI

BERNIK * MRCIA B. DE MACEDO CLUDIO DE NOVAES SOARES **

SOARES

**

RESUMO Os autores procuram abordar, atravs de reviso da literatura recente, os principais aspectos a respeito dos benzodiazepnicos (BDZ), uma das drogas largamente utilizadas em todo o mundo como ansiolticos e hipnticos. Para isso, so apresentados: breve histrico sobre o surgimento das drogas hipntico-sedativas e ansiolticas, e como evoluiu seu consumo (e abuso) ao longo dos ltimos anos; os principais conceitos aceitos a respeito dos mecanismos de ao dos BDZ; o desenvolvimento de tolerncia aos efeitos dos RDZ, abordando inclusive sua tolerncia diferencial; por fim, alguns aspectos sobre a sfndrome de abstinncia que se segue retirada abrupta dos BDZ, enfocando a questo da dependncia.

Benzodiazepinics: patterns of use. tolerance and SUMMARY The authors review recent drug for insomnia and anxiety. In this of use and abuse, mechanism of action, effects, and the phenomena of withdrawal

dependence.

studies on benzodiazepine, the most largely used paper are summarized: the development, patterns development of differential tolerance to its many and dependence on the benzodiazepines.

O uso de substncias com o objetivo de induzir o sono, obter sedao e alvio para as tenses cotidianas parece acompanhar o homem desde a Antigidade. Encontram-se relatos sobre o uso de substncias capazes de produzir estupor e certo grau de inconscincia, estado em que rituais religiosos, "mgicos" e procedimentos mdicos transcorriam, em escritos de todas as antigas culturas 20,23. A medida que os conhecimentos em Medicina e Qumica Orgnica se aprofundavam, eram sintetizados novos compostos qumicos destinados a este fim. No final do sculo XIX, alm do etanol, do paraldedo e do hidrato de cloral, na poca utilizados como depressores do sistema nervoso central (SNC), os sais de brometo foram introduzidos especificamente como "ansiolticos" 4,23,34. o cido barbitrico foi sintetizado em 1862, porm s no incio do sculo XX seus primeiros derivados foram introduzidos na prtica mdica: o barbital, introduzido em 1903; o fenobarbital, introduzido em 1912 20. N dcada de 1930, tornou-se claro que os brometos possuam efeito cumulativo e poderiam levar a quadros de intoxicao (pela liberao de ons bromo). Verificou-se ento um decrscimo no consumo destas substncias, apesar de ainda disponveis em grande escala 23. Paralelamente despontavam os barbitricos, com mais de 2500 derivados sintetizados, dos quais cerca de 50 introduzidos comercialmente. Estas drogas obtiveram grande aceitao mdica e leiga, passando a ser as mais utilizadas como
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Trabalho realizado no Ambulatrio de Ansiedade do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clinicas (HC) da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo ( F M U S P ) : *Mdico Assistente HC, F M U S P ; ** Acadmico, FMUSP. Dr. Mrcio A. Bemik Ambulatrio de Ansiedade, Clnicas, FMUSP Caixa Postal 8091 01051 So Instituto de Psiquiatria Paulo SP Brasil - Hospital das

hipnticos e ansiolticos . A busca de drogas com efeitos mais especficos conduziu sntese de barbitricos de curta e mdia ao, utilizados como hipnticos: o secobarbital, o amobarbital, o pentabarbital ; os barbitricos de longa ao, como o fenobarbital, continuavam sendo utilizados como ansiolticos e anticonvulsivantes . Na dcada de 1950, embora os barbitricos fossem amplamente utilizados, era reconhecida sua capacidade de produzir tolerncia, causar dependncia com aparecimento de sndronie de abstinncia semelhante sndrome de abstinncia do lcool Enquanto isso, novos compostos eram sintetizados e introduzidos na clnica: o meprobamato, a glutetimida, a metaqualona . Entretanto, seus efeitos colaterais e txicos, o grande potencial de abuso e a capacidade de tambm levar dependncia fsica, com o aparecimento de sintomas de abstinncia quando interrompida sua ingesto, contriburam para importante queda no seu uso <>. Em 1957 foi sintetizado o clordiazepxido, lanado comercialmente em 1960, iniciando-se assim a "era dos benzodiaze4 4 4 4 4 2

pnCOS" 2,4,12,34.

A partir de alteraes estruturais na molcula original, diversos derivados benzodiazepnicos (BDZ) foram sintetizados . Em 1963 foi lanado no mercado o diazepam, que surgiu como uma alternativa ao clordiazepxido, no por ter eficcia superior a este mas, sim, porque alguns consumidores achavam o composto original um pouco "amargo" . Outros derivados como o nitrazepam e oxazepam foram introduzidos em 1965, e o lorazepam e o flurazepam em 1970 . Desde sua introduo no mercado, vrios estudos foram realizados com o intuito de avaliar a extenso do consumo de drogas sedativo-hipnticas 1.2. Em estudo realizado na Sucia, em 1947, observou-se que 12,6 toneladas de barbitricos e 6 toneladas de brometos haviam sido distribudos naquele ano e, em 1952, o consumo anual de barbitricos no mesmo pas havia aumentado, atingindo nveis de 20 toneladas . No incio dos anos 60, com a introduo comercial dos BDZ, verificou-se grande aumento no consumo de drogas psico-ativas como um todo. Acredita-se que a grande popularidade dos BDZ, entre membros da classe mdica e entre a populao em geral, tenha sido alcanada em funo da inegvel eficcia de tais drogas como ansiolticos e hipnticos, aliada margem de segurana por elas oferecida n .21. Os BDZ passaram a figurar como as drogas de prescrio mais consumidas em todo o mundo 2,12,28,30. Estima-se que, desde sua introduo, tenham sido realizadas bilhes de prescries destinadas a milhes de consumidores, chegando-se ao clculo de que cerca de 500 milhes de pessoas j fizeram uso destas drogas 2. Estudos realizados nos pases nrdicos, por exemplo, revelam grande aumento nas vendas de BDZ durante a dcada de 60. Entre 1966 e 1968 apenas um laboratrio veiculou 138 diferentes textos para promover alguns derivados BDZ nestes pases 22. Nos EUA, a venda da principal formulao comercial do diazepam e do clordiazepxido atingiu a cifra de US$2 bilhes em 1971 e, em 1984, foram realizadas 100 milhes de prescries de BDZ, a um custo de 500 milhes de dlares . Calcula-se tambm que 4% da populao adulta naquele pas tenha obtido prescries de hipnticos e que 1% tenha feito uso destes consecutivamente durante perodo igual ou superior a dois m e s e s . Entre os diversos derivados BDZ, o diazepam obteve posio de destaque, sendo a droga de prescrio mais amplamente utilizada em medicina 2,29,49. Em 1978, nos EUA, foram feitas 68 milhes de prescries de BDZ e, destas, mais da metade foram para o diazepam 2. Alguns pases apresentam quadro um pouco diferente, sendo o nitrazepam o BDZ mais popular nos pases nrdicos 22, e o bromazepam, o mais utilizado na Alemanha
47 12 47 1 2 9 4 44

(KFA ) 0.

De maneira geral, as prescries de BDZ apresentaram nveis crescentes durante os anos 60, atingindo um pico entre 1972 e 19741.22,29,44. A partir da metade da dcada de 70, verificou-se queda no nmero de prescries realizadas; nos EUA, esta queda foi de 34% entre 1973 e 1983 e, na Sucia, houve reduo de 66DDD/tid em 1972 para 56DDD/tid em 19841. Diferentes estudos afirmam que a maioria das prescries de BDZ feita por mdicos clnicos gerais e elas se destinam a pacientes que apresentam predominantemente distrbios clnicos 1.2,44. Entre os distrbios psiquitricos, as prescries de BDZ se destinam em sua maioria a Distrbios Ansiosos (27%) e Depresso (11%), diagnosticados segundo a classificao do DSM III 10. Cirande parte das prescries tambm destinada a pessoas que apresentam queixas de distrbios do sono ou insnia 1 . . Seu uso, porm, levando-se em conta a grande prevalncia de distrbios ansiosos, no exagerado. Estimativas do National Institute for Mental Health (NIMH), por exemplo, calculam que apenas 30% dos indivduos que se apresentavam altamente perturbados fizeram uso de drogas ansiolticas no ano anterior ao do estudo realizado .
44 2

MPJCANISMOS DE AO

Receptores dos BDZ A correlao dos BDZ com stios de ligao de alta afinidade, presentes no SNC, sugere a existncia de receptores especficos para estas drogas 33,38, reforada pelo paralelismo existente entre o potencial de ligao dos diferentes BDZ com seus diversos potenciais farmacolgicos e teraputicos 14.48, que foi extensamente demonstrado com o uso de H diazepam. O uso da microscopia e da autorradiografia forneceu ainda meios para "visualizar" estes receptores 45. Outro fator que refora a existncia de receptores para os BDZ capacidade de se modular seus efeitos biolgicos com a utilizao de determinadas substncias, como RO 15-1788, antagonista que compete pelos mesmos stios de ligao, no apresentando porm atividade intrnseca 20 ou mesmo pelo uso das B-carbolinas, agonistas inversos dos BDZ .
0 3 14 (

Parece-nos possvel, ainda, correlacionar a distribuio anatmica dos receptores especficos de BDZ com os efeitos farmacolgicos que so capazes de produzir quando ativados 5 . Desta forma, uma das regies de maior concentrao de receptores para BDZ encontra-se em pores do sistema lmbico, especificamente no hipocampo e bulbo olfatrio, o que estaria relacionado sua ao ansioltica 16,45. A concentrao em reas de ncleos talmicos, relacionadas com a conscincia e funes de integrao, relaciona-se sua ao hipntico-sedativa, enquanto a presena em determinadas camadas do crtex cerebral est relacionada com seu efeito anti-convulsivante 45. Menores concentraes de receptores para os BDZ, por sua vez, so encontradas na medula espinal e na medula oblonga 46. descrita ainda a presena de alguns receptores de alta afinidade para BDZ, localizados no fgado, pulmes, rins e outros tecidos, porm com efeitos farmacolgicos pouco significativos 20.46.
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Algumas evidncias sugerem a existncia de mais de um tipo de receptor para os BDZ 14.46. Foram observadas diferentes termorresistncias em diversos subtipos de receptores 27a,46. Alm disso, com a utilizao das triazolopiradazinas, substncias com grande afinidade pelos receptores de BDZ, conseguiu-se provocar um efeito seletivo, se comparado aos efeitos normalmente atribudos aos BDZ, j que foi possvel antagonizar reaes convulsivas, mediadas pelo metrazol, sem no entanto provocar um efeito hipntico-sedativo 46. Estudos em animais demonstraram ainda a possibilidade de se antagonizar a ao convulsivante de metrazol sem gerar a potencializao dos efeitos sedativos do lcool ou o surgimento de alteraes psicomotoras, como a ataxia, efeitos estes que seriam provavelmente mediados por outros subtipos de receptores 46. Interao BDZ/GABA A ao dos BDZ parece ser o resultado, principalmente, da potencializao do efeito neuro-inibidor do cido gama-aminobutrico (GABA )48. Este conceito sustentado por estudos eletrofisiolgicos em que os efeitos dos BDZ foram reduzidos ou mesmo evitados pelo uso prvio de antagonistas do GABA ou inibidores de sua sntese 14. Os mecanismos de interao GABA/BDZ, porm, s comearam a se tornar mais claros com a descoberta dos receptores especficos para BDZ 38,48. Os BDZ provocam maior freqncia de abertura dos canais lentos de cloro ("bursts") induzidos pelo GABA, sem aumentar o tempo total em que ficam abertos. Deste modo provocam a hiperpolarizao dos neurnios ps-sinpticos H.45. o GABA, portanto, deve estar presente para que os BDZ possam ser realmente eficazes 9; o GABA capaz de incrementar a interao dos BDZ com seus receptores especficos 14. Por fim, os BDZ parecem aumentar a afinidade do GABA por seus receptores, deslocando as GABA-modulinas, protenas que podem ocupar os mesmos stios de ligao li. Esta interao alostrica pressupe a existncia de um complexo macromolecular, formado pelo receptor especfico do GABA, receptor de BDZ e o complexo ionforo de cloro 14. Enocides: ligantes endgenos A existncia de receptores especficos para os BDZ no SNC sugere a presena de substncias endgenas (neurotransmissores ou neuromoduladores) que tenham afinidade por estes receptores, com ao agnica ou antagnica aos BDZ 9. Dentre as diversas substncias capazes de competir por estes stios de ligao, encontramos: as triazolopiridazinas, que produzem um efeito ansioltico, com pouco efeito sedativo 20; as B-carbolinas, com grande afinidade pelos receptores cerebelares, capazes de antagonizar os efeitos dos BDZ u , provocando um efeito convulsivante e ansiognico; e o imidazo-benzodiazepnico RO 15-1788, antagonista competitivo dos BDZ n . Costa e Guidolti 9 descrevem o isolamento de polipeptdeo endgeno, o DBI ("diazepam binding inhibitor"), que compete com os BDZ por seus stios de alta afinidade, modulando assim tambm os stios especficos do GABA e provocando ao neuro-estimulante. Este polipeptdeo, por sua vez, pode ter sua

ao antagonizada pelo RO 15-1788, demonstrando a correlao dos stios de afinidade. A diversidade de ao destes endocides refora, mais uma vez, a heterogenidade dos receptores de BDZ. Aspectos farmacocinticos A lipossolubilidade importante caracterstica dos BDZ, principalmente quando administrados em dose nica, j que controla a rapidez e a extenso da distribuio da droga pelos tecidos perifricos 17. Quando o uso dos BDZ ocorre por tempo prolongado, em doses mltiplas, a meia-vida de eliminao da droga assume papel importante, determinando os nveis acumulativos que permanecem no organismo aps repetidas doses e o tempo de eliminao total da droga aps o trmino da administrao. Esses dados so fundamentais para a avaliao da durao e intensidade dos sintomas de abstinncia, aps a retirada da droga, bem como para a compreenso da tolerncia diferencial que se estabelece para os seus diversos efeitos 17. Podemos avaliar os diversos BDZ por suas vias de metabolizao. A maioria dos BDZ so biotransformados por oxidao. Neste caso, seu metabolismo pode estar comprometido em diversas situaes em que ocorre prejuzo das vias metablicas de oxidao, como: cirrose heptica, terapia que utilizem inibidores de enzima como cimetidina, isoniazidas, etanol, dissulfiram, uso de contraceptivos orais, idade avanada. Alguns BDZ, porm, como o lorazepam e o bromazepam, so metabolizados por conjugao. O uso de BDZ de meia-vida ultracurta est relacionado a um efeito "rebote": usado como hipntico, a noite, pode provocar ansiedade durante o dia seguinte bem como o "acordar precoce", antes do horrio habitual. A suspenso abrupta, aps uso prolongado de BDZ, em muitos casos provoca vrios sintomas de abstinncia da droga. Estes sintomas costumam estar presentes de forma mais intensa e freqente aps uso de BDZ de meia-vida curta 26.
TOLERNCIA

Algum grau de tolerncia ou adaptao aos efeitos centrais dos BDZ se desenvolve aps dose nica de drogas que so lentamente eliminadas 19, ou aps uso repetido^. Tolerncia aos efeitos subjetivos dos BDZ situao bem reconhecida clinicamente quando, por exemplo, a sonolncia diurna referida pelos usurios desaparece em poucos dias. De qualquer forma, o desenvolvimento de tolerncia aos BDZ no necessariamente leva a escalada de dose na maioria dos pacientes sem histria prvia de abuso de drogas 6,7. Entretanto, muitos pacientes usando doses teraputicas de BDZ por longos perodos de tempo podem estar fisicamente dependentes desta droga e apresentar sndrome de retirada quando da interrupo de seu uso. Porm, poderia se conseguir uma previsibilidade da ocorrncia da sndrome de retirada se pudssemos encontrar um marcador de intensidade da tolerncia desenvolvida, supondo que exista para os BDZ, assim como existe para outros depressores do SNC, paralelismo entre os fenmenos detolerncia e dependncia 39. Mudana no padro de eficcia e toxicidade dos BDZ poderia ocorrer por duas maneiras: por alterao de sua farmacocintica ou por fenmenos de adaptao do SNC (tolerncia farmacodinmica). Alterao do "clearence" de uma droga, como resultado de exposio prolongada do organismo a ela, fenmeno clinicamente conhecido. As drogas prottipo nas quais observamos o desenvolvimento de tolerncia por este mecanismo so os barbitricos, drogas capazes de aumentar a ao das enzimas responsveis pela sua prpria biotransformao, fenmeno conhecido por "induo enzimtica" 41. A evidncia farmacocintica em diversos estudos consistente em confirmar que a exposio prolongada a BDZ no leva a induo enzimtica em seu metabolismo ou no de outros compostos 18. Tolerncia farmacodinmica, ou adaptao, descreve o fenmeno de alterao nos padres de efeito esperados de uma droga, apesar de concentraes plasmticas relativamente constantes. Como j mencionado, existe larga experincia clnica apontando o fenmeno de adaptao para as aes dos BDZ: nas aes sedativo/hipnticas 13,25 anti-epilpticas 5 e, talvez, nas ansiolticas43. Porm, esta se desenvolve de maneira diferente aos diferentes efeitos dos BDZ. Apesar da evidncia de estudos em animais 15, estudos em humanos usando voluntrios normais ou indivduos ansiosos tm levado aceitao do fato de que a tolerncia que se desenvolve pelo uso crnico de BDZ se limita aos seus efeitos sedativos, sendo observada pouca tolerncia aos efeitos ansiolticos 43 ou ento que esta seja muito tardia 5 . Porm, a generalizao destes resultados para a prtica clnica no pode ser feita sem ressalvas, pois o tipo de desenho experimental usado nestes estudos prev um uso de at 6 meses destas d r o g a s . Tal dado deve ser
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interpretado com cautela, pois estudos populacionais mostram que at 1,6% da populao adulta faz uso de BDZ por perodos maiores que um ano e encontramos facilmente pacientes que fazem uso destas drogas por perodos muito maiores 37. Se ainda existem efeitos residuais de BDZ sobre ansiedade e memria seguindo-se ao seu uso crnico em doses teraputicas questo que permanece sem resposta. Isto ocorre devido s dificuldades metodolgicas de tal estudo e s dificuldades de avaliao dos efeitos ansiolticos de drogas em geral. Os mecanismos envolvidos neste fenmeno de tolerncia diferencial aos diversos efeitos dos BDZ podem ser abordados de diversas maneiras. Supe-se que alguma mudana deva ocorrer no receptor GABA-BDZ e que suas aes sedativas ansiolticas e anticonvulsivantes sejam mediadas por alteraes em diferentes sistemas e no por uma ao genrica, depressora do SNC. Assim, a tolerncia poderia se desenvolver de forma diferente aos diversos efeitos dos BDZ na dependncia da capacidade de adaptao destes diferentes sistemas neuronals. Existem ainda hipteses comportamentais, basedas em modelos animais, para explicar os mecanismos de adaptao (aprendizado) a aes dos BDZ 13.
DEPENDNCIA E SINDROME D E ABSTINNCIA

Apesar da existncia de relatos feitos por Hollister, no incio da dcada de 60, apontando a ocorrncia de uma sndrome de abstinncia aps a retirada abrupta de BDZ23> , durante 2 0 anos estas drogas foram consideradas desprovidas da capacidade de induzir dependncia fsica. Desde a dcada de 7 0 , relatos clnicos de dependncia aos BDZ e de sintomas de abstinncia comearam a se tornar mais freqentes nas publicaes mdicas 3. Porm, conforme Marks 36, estes relatos apresentam dados de incidncia e intensidade considerados exagerados. Rickels refere que 7 0 % dos pacientes usurios crnicos de BDZ, descontinuados de forma duplo cega, no apresentaram sintomas de retirada.
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Estudos em animais j demonstraram a facilidade de se induzir dependncia aos BDZ em ratos, ces e babunos . N S ltimos anos surgiram relatos de dependncia aos BDZ entre os usurios de dosagens consideradas normais destas drogas 32,50,52. Embora se considere, como regra geral, a utilizao dos BDZ por at 4 meses como s e g u r a , a dependncia a estes poder surgir antes. De fato, sintomas de abstinncia podem se manifestar aps 4 a 6 semanas de utilizao dos BDZ, principalmente se preciptados pela administrao de um antagonista especfico 31,38a. Segundo Lennane , aps alguns meses de uso contnuo, os BDZ no mais apresentam efeito teraputico ativo mas, sim, passam a evitar o surgimento dos sintomas de abstinncia. A fase seguinte incluiria o comeo dos sintomas, mesmo em vigncia do uso droga.
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Os sintomas de abstinncia devem ser claramente distinguidos dos sintomas ou distrbios pr-existentes, que podem reaparecer com a retirada da droga. Dentre os mais freqentes sintomas, podemos destacar manifestaes autonmicas como tremores, espasmos musculares, cefalia e distrbios gastro-intestinais; distrbios do sono, como insnia e alteraes do padro de sono; distrbios da rea neuropsquica, como alteraes de percepo sensorial, hiperacusia, fotofobia, parestesias, hiperosmias, ideaes paranoides, agorafobia, ataques de pnico, ansiedade, fenmenos de despersonalizao e desrealizao, alm de alteraes diversas no organismo, entre elas a perda acentuada de peso 30,50 segundo Tyrer et al .5, Lader 30 Bernik et al. (submetido).
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Para maior clareza na anlise dos diversos sintomas, preciso diferenciar o ressurgimento de estados de ansiedade e insnia, anteriores ao incio de ingesto de BDZ, distinguindo-as da ocorrncia de insnia rebote e ansiedade rebote 6 . A insnia rebote distrbio especfico do uso ou retirada dos BDZ e se caracteriza pela alterao dos padres de sono com drogas de meia vida de eliminao curta. Ela pode ocorrer, inclusive, aps perodo curto de uso da droga. J a insnia prpria das sndromes de abstinncia, em geral, ocorre aps retirada abrupta aps longo perodo de uso de doses elevadas de drogas depressoras do SNC em geral. Ocorrem, ento, dificuldade importante para adormecer, fragmentao e discontinuidade do sono associada ao aumento considervel da fase R E M . Um terceiro fenmeno, a "insnia de fim de noite" ("early morning insomnia") parece estar relacionada com o decrscimo acentuado da ao de alguns BDZ (midazolam, triazolam) no tero final da noite. A ocorrncia destes distrbios de sono leva o paciente a aumentar a dose noturna da droga, na esperana de prolongar seu efeito. Tanto a insnia rebote, como a insnia de fim de noite esto relacionadas com a meia-vida de eliminao das drogas utilizadas, estando presentes na utilizao de BDZ de meia-vida ultracurta e curta (triazolam, midazolam e lorazepam, como exemplos). A ocorrncia de ansie2 26

dade rebote est tambm relacionada ao uso de BDZ de mais curta meia-vida. Sua freqncia, porm, menor se comparada da insnia rebote. Isto poderia ser explicado a partir das diferenas observadas na maneira de utilizar tais drogas: os hipnticos geralmente so usados em dose nica a noite e, quando usados como ansiolticos, os BDZ tm sua dose total diria repartida em vrias tomadas durante o dia, o que garante maior constncia da concentrao sangnea da droga. Quanto ao mecanismo desses processos, parece haver consenso em torno de dois pontos principais: a rpida eliminao da droga ingerida e o grau de mudana na ocupao dos receptores de BDZ 27. Concluindo, claro o desenvolvimento de dependncia aos BDZ, como evidenciado pelo aparecimento de sintomas especficos aps a cessao de seu emprego em parte dos usurios. O mecanismo de desenvolvimento de dependncia aos BDZ estaria relacionado no ocupao de receptores especficos. No est claro, entretanto, se estes receptores estariam alterados aps uso crnico &.6a ou se haveria mudanas a nvel de sensibilidade destes receptores 38b.
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REFERNCIAS 1. 2. 3. 4. 4a. 5. 6. 6a. 7. 8. Sa. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Allgulander G History and current status of sedative-hypnotic drug use and abuse. Acta Psychiat Scand 73:465, 198C. Ayd F J Jr Social i s s u e s : misuse and abuse. Psychosomatics 21:21, 1980. Ayd F J Jr Benzodiazepine dependence and withdrawal. MD State Med J 32:22, 1983. Baldessarini RJ Chemotherapy in P s y c h i a t r y : Principles and Practice. Harvard Univ Press, Cambridge, 1985. Braestrup C, Nielsen M, Squires R F N o changes in rat benzodiazepines receptors after withdrawal from continuous treatment with lorazepam and diazepam. Life Sci 24:347, 1979. Browne TR Benzodiazepines in human seizure disorders. In Usdin E ( e d ) : Pharmacology of Benzodiazepines. Mac Millan, London, 1982, pg 329. Busto V, Sellers EM, Naranjo CA, Cappell H, Sanchez-Craig M, Simpkins J Patterns of benzodiazepine abuse and dependence. Br J Addict 81:87, 1986. Chiu TH, Rosenberg HC Reduced diazepam binding following chronic benzodiazepine treatment. Life Sci 23:1153, 1978. Busto V, Sellers EM, N a r a n i o CA. Cappell H, Sanchez-Craig M, Sykora K Withdrawal reaction after lone-term therapeutic use of benzodiazepines. N Engl J Med 315:854, 1986. Church MW, Johnson LC Mood and performance of poor sleepers during repeated use of flurazepam. Psychopharmacology 61:309, 1979. Committee on the Review of Medicine Systematic review of the benzodiazepines. Br Med J 1:910, 1980. Costa E, Guidotti A Endogenous ligands for benzodiazepines recognition. Biochem Pharmacol 34:3399, 1985. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. Ed 3. American Psychiatric Assoc Press, Washington, 1980. Dingemanse J, Breiner D D Benzodiazepine receptors. Pharmacy Internat 5:33, 1984. Dundee J W Abuse of benzodiazepines. Br J Anaesth 55:1, 1983. File SE Tolerance to the behavioural actions of benzodiazepines. Neurosci Biobehav Rev 9:113, 1985. Gallager DW, Tallman J F Consequences of benzodiazepine receptor occupancy. Neuropharmacology 22:1493, 1983. Graeff FG Animal m o d e l s of aversion. In Simon P, Soubril Ph, Widlocher D (eds): Animal Models of Psychiatric Disorders. Karger, Basel, in press. Gray JA J A Precis of the neuropsychology of a n x i e t y : enquiry into the functions of the septo-hippocampal system. Behav Brain Sci 5:469, 1982. Greenblatt DJ, Divol M, Abernethy DR, Ochs HR, Shader Shatter RI Clinical pharmacokinetics of the newer benzodiazepines. Clin Pharmacokin 8:233, 1983. Greenblatt DJ, Shader R I Long-term administration of benzodiazepines: pharmacokinetic versus pharmacodynamic tolerance. Psychopharmacol Bull 22:416, 1986. Greenblatt DJ, Shader RI, Harmatz JS, Georgotas A Self-rated sedation and plasma concentrations of desmethyldiazepam following single doses of clorazepate. PsyehopharPsychopharmacology 66:289, 1979. Harvey SC Hypnotics and sedatives. In Goodman IS, Gilman A ( e d s ) : The Pharmacological Basis of Therapeutics. Ed 7. McMillan, N e w York, 1985. Heiman EM, Wood G Patients characteristics and clinician attitudes influencing the prescribing of benzodiazepines. J Clin Psychiat 42:71, 1981. Hemminki E, Bruun K, Jensen OT Use of benzodiazepines in nordic countries in the 1960's and 1970's. Br J Addict 78:415, 1983.

20. 21. 22.

23. 24. 25. 26. 27. 27a.

28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.

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