Manejo Farmacolgico Enfermedad de Parkinson

Dra Carolina del Castillo Celis Neurloga Alumna Magister Neurociencias Facultad de Medicina Universidad de Chile

Introduccin Fisiopatologa Enfermedad de Parkinson

Ganglios Basales

Sntesis Dopamina Farmacos

Levodopa Agonistas Dopaminrgicos Inhibidores MAO Inhibidores COMT Anticolinrgicos Amantadina

Introduccin

Enfermedad neurodegenerativa del SNC caracterizada por temblor de reposo, bradicinesia, rigidez y alteracin de los reflejos posturales Incidencia:

17.4 por 100.000 50-59 aos 93.1 por 100.000 70-79 aos

Prevalencia

Menores de 40 aos-> 3 a 4 por 100.000 Mayores de 70 aos-> 500 por 100.000

Edad media de inicio 60 aos

Sobrevida promedio 15-20 aos

Enfermedad tratamiento.

progresiva

cambios

clnicos

de

Etapas precoces mejorar discapacidad secundaria por sntomas motores, prevencin de complicaciones motoras y enlentecimiento de su progresin.

Etapas avanzadas manejo de complicaciones motoras, prevencin de cadas, tratamiento de demencia, retraso de prdida de autonoma.

Fisiopatologa de la Enfermedad de Parkinson

Ganglios basales reciben input desde la corteza motora y envan output al tronco enceflico a travs del tlamo hacia la corteza prefrontal, premotora y motora. Las enfermedades que afectan a los ganglios basales son de tres tipos:

Temblor y otros movimientos involuntarios Cambios posturales y del tono muscular Pobreza y enlentecimiento de los movimientos sin paresia.

Dficit primario: prdida de neuronas pars compacta de la sustancia nigra que brinda inervacin dopaminrgica al cuerpo estriado (caudado y putamen)

Neuroscience, Purves

Neuroscience, Purves

Neuroscience, Purves

Sntesis de Dopamina

Receptores Dopamina

5 receptores 7 segmentos helicoidales membrana celular 2 grupos:

D1 y D5:

Cola carboxiterminal intracelular larga. Estimulan la formacin de cAMP y la hidrlisis de fosfatidilinositol

Tercera asa intercelular de gran tamao. Disminuyen la formacin de cAMP y regulan las corrientes de de K y Ca.

D2, D3 y D4:

D1 y D2 abundan en estriado

Manejo Farmacolgico

Inicio de terapia farmacolgica Discapacidad funcional Factores:

Dominancia Interferencia con actividades Bradicinesia o alteracin de la marcha Decisin individual

Grupo de frmacos Levodopa Agonistas Dopaminrgicos Inhibidores MAO Inhibidores COMT

Agentes Anticolinrgicos Amantadina

Terapia inicial: levodopa o AD

Dosis ms bajas

Olanow CW et al. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinsons disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56: S1

Levodopa

Precursor metablico de dopamina

Mejora bradicinesia, algo menos la rigidez y temblor. Asociado a inhibidor de decarboxilasa perifrico: carbidopa-benserazida (naseas, vmitos e hipotensin ortosttica) Dosis Inicial: 100/25 3 veces al da Adultos mayores o con demencia Titular a dosis ms baja con respuesta clnica til

Ms efectivo en sntomas motores

Efectos teraputicos y adversos son resultado de la descarboxilacin Administracin oral: intestino delgado rpida absorcin en

Concentracin plasmtica mxima 0.5-2h

Vida media plasmtica 1-3h

Velocidad y grado de absorcin:

Ausencia de respuesta a 1000-1500mg/da no EP.

ritmo vaciamiento gstrico ph del jugo gstrico tiempo expuesto a enzimas desintegradoras de mucosa gstrica e intestinal compite con protenas.

Formulacin de liberacin sostenida:

Menos absorcin, dosis en 30%, Efecto clnico mximo menor, Dificulta evaluacin del paciente, Control de sntomas similar a 5 aos.

Inicio de terapia con comidas Reacciones adversas: nuseas, somnolencia, mareos, cefalea, confusin, alucinaciones, agitacin. Uso compulsivo de dopamina.

Koller WC et al. Immediate-release and controlled-release carbidopa/levodopa in PD: a 5-year randomized multicenter study. Carbidopa/Levodopa Study Group. Neurology. 1999;53(5):1012.

Fluctuaciones motoras y discinesias:

Wearinfg off, super off, distona off, disuinesias, disquinesias difsicas, Prdida presinptica de neuronas dopaminrgicas Exposicin de Rc dopamina postsinpticos a concentraciones fluctuantes de dopamina 50% tras 5-10 aos de terapia (Olanow et al 2002) DATATOP complicaciones motoras en 30%. (Parkinson Study Group 1996) Ms comunes en pacientes jvenes (Discinesias 50% vs 16%) (Kumar et al 2005)

CALM-PD: relacin con dosis acumulada de levodopa y dosis mayores de equivalentes a levodopa
Evitar dosis ms altas que las necesarias para el control efectivo de los sntomas parkinsonianos Complicaciones motoras no se relacionan necesariamente con discapacidad funcional. Estrs oxidativo?

Efecto Neurotxico?

In vitro levodopa es txica en cultivo de neuronas dopaminrgicas. Estudio neuropatolgico: sin correlacin levodopa con dao (Parkinnen et al 2011) ELLDOPA enlentece EP o efecto prolongado de levodopa.

Vida media Levodopa 60 minutos; Carbidopa 90minutos.

Tanaka et al 1991, Rajput AH 2001)

Agonistas Dopaminrgicos

Estimulan receptores dopaminrgicos en estriado

Terapia adyuvante en EP avanzado

Efectivos en monoterapia en EP precoz ahorrador levodopa Revisin sistemtica Cochrane (5247 pacientes con EP precoz):

16 ensayos AD (con o sin levodopa) vs levodopa menos discinesias, distonas o fluctuaciones motoras Mejor control sntomas motores con levodopa

Vida media prolongada (mayor de 6h) Menos complicaciones motoras No requiere conversin a forma activa

No ergticos Pramipexole

Ergticos Bromocriptina

Rotigotina
Ropinirol

Pergolida
Cabergolina

Reacciones adversas: somnolencia, alucinaciones, edema, hipersexualidad y juego patolgico. Ergticos: fibrosis retroperitoneal, peuropulmonar y pericrdica.
- Olanow CW et al. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinsons disease (2001): treatment guidelines. Neurology 2001; 56: S1 - Sowe et al. Dopamine Agonist Therapy in Early Parkinsons Disease. Cochrane Database Syst Rev 2008.

Pramipexole

No ergotamnico D2/D3

Monoterapia o adyuvante en LD con fluctuaciones motoras.

Menos discinesias a los 4 aos que LD (25 vs 54%) y menos wearing off (47 vs 63%) Efectos adversos: somnolencia, alucinaciones, alteraciones cognitivas y edema. Juego patolgico.

Holloway et al. Pramipexole vs Levodopa as Initial Treatment for Parkinson DiseaseA 4-Year Randomized Controlled Trial. Arch Neurol 2004; 61(7):1044-53

Rotigotine parche transdrmico

CLEOPATRA-PD: en trminos de cambio en tiempo off absoluto, rotigotina no fue inferior a pramipexol en pacientes usuarios de levodopa.

Poewe et al. Efficacy of pramipexole and transdermal rotigotine in advanced Parkinson's disease: a double-blind, double-dummy, randomised controlled trial. Lancet Neurol 2007 Jun; 6 (6): 513-20.

Ropinirol (Requip)

No ergotamnico, Rc D2 Efectivo monoterapia precoz y asociado a LD en fluctuaciones motoras Monoterapia EP precoz-> mejor sntomas motores en 24% vs 3% placebo Menos riesgo de discinesia (20 vs 45% a 5 aos)

RAM: somnolencia, alucinaciones, edema y trastorno del control de impulsos

Rascoll et al. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinsons disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000; 342 (20): 1484.

Inyectables

Apomorfina

AD no ergotamnico Para el tratamiento de estados intermitentes de off Administrar con antiemtico Tras inyectar-> inicio en 10 a 15 minutos con duracin de 90 a 120 minutos.

95% de las veces resulta en reversin de off con reduccin de 2 horas por da
RAM: nuseas, somnolencia, diskinesia, vmitos y bostezos.

PA ortosttica c/20, 40 y 60 minutos tras primera dosis de 2mg sc (3 a 6mg)

Inhibidores MAO B

Efectividad Meta anlisis 17 estudios (Ives et al 2004):

IMAO (selegilina) vs levodopa o placebo (placebo)

6 ensayos de selegilina con escalas: mejor resultado en score total, motor y AVD a 3 meses. Necesidad de levodopa 8 estudios, 13 meses reduccin necesidad adicionar. Complicaciones motoras: reduccin modesta Mortalidad: sin cambios.

Ives et al. Monoamine oxidase type B inhibitors in early Parkinson's disease: meta-analysis of 17 randomised trials involving 3525 patients. BMJ 2004 Sep 11;329(7466):593

Inhibidores de MAO B

Selegilina

Efectividad modesta-propiedades neuroprotectoras?

Uso como adyuvante en LD con fluctuaciones Dosis 5 mg al desayuno y almuerzo

RAM:

Nuseas y cefalea, insomnio. Confusin Aumento de complicaciones por levodopa SIRS-> Sd serotoninrgico

Inhibidores MAO B

Rasagilina

Monoterapia en EP precoz y adyuvante

Mayor eficacia sintomtica que Selegilina Neuroprotector?

Inhibidores de COMT

Extienden duracin de levodopa

Wearing off Reduccin metilacin perifrica y central de levodopa y dopamina Reduccin de levodopa en 30%

- Nutt JG. Cathecol-O-methyltransferase inhibitors for treatment of Parkinsons disease. Lancet 1998; 351: 1221 - Ollanow et al. Double blind, placebo controlled study of entacapone in levodopa treated patients with stable Parkinson disease.. Arch Neurol 2004; 61: 1563

Inhibidores COMT

Entacapone:

Metaboliza perifrica Aumenta vida media levodopa Wearing off fin de dosis. Asociado a LD/CD en dosis de 200mg- >reduce tiempo off en 17.6 a 22% (1.3 h) y aumenta tiempo on en 1.2 horas vs placebo (Parkinson Study Group 1997) Diarrea en 4 a 10% Coloracin anaranjada de la orina Monitorizacin pruebas hepticas

Inhibidores COMT

Tolcapone:

Accin perifrica y central

Aumenta vida media ms que entacapone

RAM: falla heptica-> FDA: perfil heptico

Dosis: 100mg 3 veces por da Mejora funcin motora permitiendo disminucin de dosis de LD (disminuye off en 2 horas con 100mg y 2.5 horas con 200mg)

Aumento de discinesia

Anticolinrgicos

Triexifenidilo

Dopamina y Aceticolina equilibrio electroqumico

Disminucin del temblor Poco efecto bradicinesia y rigidez

Poca evidencia de su uso

RAM: confusin, alucinaciones, boca seca, retencin urinaria, alteraciones acomodacin ocular, sudoracin y taquicardia.

Katzenschlager et al. Anticholinergics for symptomatic management of Parkinsons disease. Cochrane Database Syst Rev 2003.

Amantadina

Medicamento antiviral. Beneficios leves en EP Disminuye sintomticamente discinesia de peak de dosis por levodopa

Terapia rescate
Disminucin estado off 95% Mecanismo de accin ?->

Aumenta liberacin de dopamina, estimulacin receptor dopa e inhibicin de recaptacin Anticolinrgico central Antagonista de Rc NMDA.

100mg 2 o 3 veces RAM alucinaciones

Crosby et al. Amantadine for dyskinesia in Parkinsons disease. Cochrane Database Syst Rev 2003.

Caractersticas Clnicas y Tratamiento

Enfermedad Leve:

Confirmar el diagnstico de EP idioptica

Enfermedad moderada

Enfermedad Avanzada
Equilibrio beneficios y efectos adversos frmacos

Complicaciones Motoras y No Motoras Fluctuaciones Motoras Discinesias Respuesta Impredecible Cadas Disautonoma Demencia Alucinaciones Trastornos del sueo Depresin

EP avanzada-> estadio 4 o 5 de escala de Hoehn y Yahr.

Inicio enfermedad-> silla de ruedas= 14 aos

Escala de Hoehn y Yahr

Estadio 1
Signos y sntomas en un solo lado con discapacidad mnima o sin discapacidad funcional

Estadio 2

Sntomas bilaterales o de lnea media sin alteracin del equilibrio

Estadio 3

Enfermedad bilateral: discapacidad leve a moderada sin alteracin de los reflejos posturales; fsicamente independiente

Estadio 4

Enfermedad severamente discapacitante: an capaz de caminar o ponerse de pie sin asitencia

Estadio 5

Confinado a la cama o silla de ruedas a menos que sea asistido

Recomendaciones

Levodopa o AD pueden utilizarse inicialmente en terapia sintomtica Dosis menor con mayor respuesta clnica Levodopa+Inhibidor perifrico decarboxilasa mejor terapia sintomtica Uso de levodopa liberacin inmediata AD: monoterapia o adyuvante- Retraso discinesias-<65 aos. Selegilina: beneficio sintomtico leve. Rasagilina: monoterapia. Anticolinrgicos: paciente joven con temblor.