Fundao Oswaldo Cruz Laboratrio de Pesquisas em Malria

Vacina contra malria

Joseli de Oliveira Ferreira

lila@ioc.fiocruz.br

ESPCIES QUE INFECTAM O HOMEM

Filo: Apicomplexa
Classe: Haemosporidae Ordem: Haemosporidia

MALRIA

Gnero: Plasmodium

Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium malariae Plasmodium ovale Plasmodium knowlesi

Plasmodium knowlesi

Descrito em 1931 em macacos importados de Singapura para a India Em 1932, Knowles & Das Gupt mostraram que P. knowlesi era capaz de infectar humanos

Em 1930s, P. knowlesi era usado como pirtico para tratar neurosifilis

A primeira infeco natural em humanos foi relatada em 1965 em um soldado americano da aeronautica que havia visitado a Malasia peninsular Em 1971, acreditava-se na ocorrncia de infeco natural na Malasia mas nenhum caso havia sido relatado ate 2004

P. ovale malaria infections is 2 distinct species;

Plasmodium ovale curtisi (classic type) Plasmodium ovale wallikeri (variant type)

*in honor of [malaria researchers] Christopher F. Curtis (19392008) and David Walliker (1940-2007).

Anualmente a Malria responsvel por:

>1 milho de mortes 500 milhes de casos de infeces agudas 50 mil casos com danos neurolgicos 400 mil episdios de anemia severa em grvidas 300 mil recm-nascidos com baixo peso

The malaria epidemic is like loading up seven boeing 747 airliners with people everyday, then deliberately crash them in Mt. Kilimanjaro
Dr Wen Kilama - African malaria Network

Uma morte a cada 30 segundos (crianas < 5 anos)

Epidemiologia malria

de Plasmodium. Virulncia do parasito. Resistncia ao tratamento.

Espcie

Capacidade de disperso. Densidade. Disponibilidade e caractersticas dos criadouros. Antropofilia Endofagia/endofi lia. Longevidade. Resistncia aos insecticidas. Susceptibilidade Plasmodium.

Clima: temperatura, pluviosidade e umidade relativa. Cobertura vegetal/altitude. Tipo de moradias. Limitaes para o controle.

Idade (+crianas). Imunidade inata ou adquirida. Susceptibilidade

A Situao da Malria nas Amricas

Dos 35 pases e territrios membros da PAHO, 21 apresentam reas com risco de transmisso ativa de malria

A Situao da Malria no Brasil

O Brasil o pas da Amrica do Sul que apresenta o maior nmero de casos de malria ; Quase 50% da totalidade de casos nas Amricas, concentram-se na regio da Amaznia Legal ;
Acre Amap Amazonas Mato Grosso Par Rondnia Roraima Tocantins Maranho (Parte)

A Situao da Malria no Brasil

Amaznia Legal responde por mais de 99% dos casos registrados do pas ;

Histrico: Dcada de 40
Na dcada de 40 a malria se alastrava por todo o territrio brasileiro ;
Estimava-se a existncia de 6 milhes de pessoas sofrendo da doena, 1/7 de toda a populao do pas ;

Histrico: Dcada de 60
Em 1965 com a criao da Campanha de Erradicao da Malria (CEM) passou-se a empregar o DDT em borrifaes domiciliares como arma fundamental do combate malria ;

Estados do Nordeste, Sudeste e Sul tiveram a transmisso interrompida;

Histrico: Dcada de 70
1970 o governo inicia o Programa de Integrao Nacional que visava, atravs de projetos de desenvolvimento, integrar a Amaznia ao restante do pas ;

Histrico: Dcada de 70
Foram iniciadas na regio a abertura de grandes rodovias como a Transamaznica e a BR 364 ;

Histrico: Dcada de 70
A construo de hidreltricas (Tucuru, Balbina e Samuel) ;

Histrico: Dcada de 70
A implantao de projetos de colonizao e agropecurios;

Histrico: Dcada de 80
Intensificao da explorao mineral ;

Histrico: Dcada de 90
Programas de controle de malria;

Principais diretrizes: Diagnstico e tratamento rpido

Malaria no Brasil em 2012

49 milhes de pessoas em risco

9 estados endmicos

2.350.010 lminas examinadas

241.716 casos confirmados

> 80% causados por P. vivax

??? bitos ( 67 bitos em 2011)

2002

2012

Casos de malria por Estado - 2011

Letalidade por Malria. Estados da Amaznia e de fora da Amaznia, 2008

1,400 1,275 1,200

Letalidade por 100 casos

1,000 0,800 0,600 0,400 0,200 0,018 0,000 Amaznia Fora da Amaznia

Fonte: SIVEP/SVS/MS atualizado em 23.10.2009

Diagnstico e Tratamento da Malria no Brasil.

Caso de Malria no Brasil somente com

confirmao pelo diagnstico laboratorial

Diagnstico Laboratorial: - Exame da gota espessa - Teste rpido (rea de difcil acesso)

Tratamento grtis No h medicamentos antimalricos para vendas em farmcias

Dificuldades no Controle da Malria

Atraso no diagnstico e tratamento especficos ;

Resistncia dos parasitos s drogas ;

Limitaes no uso de inseticidas ; Dificuldades financeiras ; operacionais, administrativas e

Falta de suspeita clnica ; Complexo ciclo vital dos parasitas ;

Modo de Transmisso Natural

As fmeas dos anofelinos infectam-se quando picam indivduos portadores da forma de gametcitos do parasita

Anopheles darlingi
Principal vetor da malria no Brasil

Anopheles aquasalis

Vetor da malria no em regies litorneas

Anopheles cruzii

Vetor da malria no em regies de mata Atlntica

Malaria de Bromelias

Anopheles (Kertesia) cruzi Anopheles (Kertezia) bellator Casos autoctones Regio serrana Rio de Janeiro Azevedo, 1997; Olveira-Ferreira, unpublished So Paulo and Espirito Santo States (Curado et al., 1997, 2006; Cerruri et al., 2007; data)

P. falciparum : 40.000 P. vivax: 10.000 P. malariae: 2.000

P. falciparum : 6 dias P. vivax: 8 dias P. malariae: 12-15 dias

Sintomas clssicos
Febre Cefalia Calafrios Mialgia Vmitos Nauseas

Aps a fase sintomtica inicial:

Malria cerebral Anemia (grave) Esplenomegalia Disfuno heptica Hipoglicemia Insuficincia renal aguda Edema pulmonar agudo Distrbios gastro-intestinais Disfuno cardaca

Porque ainda no existe uma vacina?

Plasmodium: ciclo de vida complexo 5 espcies distintas infectam o homem Cada uma com ~6,000 genes(muitos codificando proteinas grandes) Primeiro gene somente identificado em 1983 (o gene da CS) Identificao e acesso a candidatos a vacina leva tempo O parasita inteligente: variao antignica e outros mecanismos de evaso.

Imunidade
Espcie-especfica Estgio-especfica Desenvolvimento da imunidade um processo lento Resposta imunolgica incompleta Imunidade no estril e nem duradoura

Vacina antimalrica -

possvel????

Vacina antimalrica onde estamos e para onde vamos

Preventiva

Curativa

Bloqueadora de Transmisso

CSP-1 TRAP STARP SALSA EXP-1

SSP-2 LSA-3 LSA-1 Esporozoita atenuado RTS,S e/ou AS02

SERA EBA-175 AMA-1 RAP-2 RAP-1 GLURP MSP-1 RESA MSP-2 MSP-3 MSP-4 EMP-1 MSP-5 Pd35 EBP-2/ Pf55 BAEBL MAEBL Pf25 Pf230 Pfg27 Pfs45/48 Pfs28

DBP RBP AMA-1 MSP-1 MSP-3 MSP-9

Pvs25 Pvs28

A VACINA SPf66

Ensaio clinico na Africa e Asia SPF66

O que se aprendeu com a SPF66?

A vacina contra malria requer ensaios clinicos bem desenhados com muito rigor. A eficcia de uma vacina pode ser influenciada pela epidemiologia local. Sem o conhecimento do modo de ao da vacina, os dados conflitantes sero difceis de serem explicados. O desenvolvimento de vacinas fora dos sistemas convencionais sero duvidosos. O ensaio clnico com a SPF66 ajudou a desenhar ensaios clnicos futuros e a determinar quando finalizar. O ensaio com a sPF66 foi a chave principal para a primeira gerao de vacinologista de campo .

A Vacina CSP

Desafio em voluntrios Americanos

Candidata Principal
RTS,S/AS02A Trial 1: Trial 2: Trial 3: 75% (3 semanas aps desafio) 40-50% (2-3 semanas aps desafio) 70% (semi-imune Gambia por 2 meses)

Ensaio clnico com a RTS,S/AS02 em adultos - Gambia

RTS,S/AS02 em adultos Gambia Durao e proteo

RTS,S/ASO2 em crianas Moambique

Durao e proteo em crianas Moambique

Ensaio Clnico Fase 3 RTS,S/AS01

Ensaio Clnico Fase 3 RTS,S/AS01

Avaliao do ensaio clnico

Primria Eficcia contra malria clinica 12 meses aps a vacinao no grupo de 5 -17 meses. Eficcia contra malria clinica 12 meses aps a vacinao no grupo de 6 -12 meses. Secundria Eficcia contra malria grave, anemia e hospitalizao. Eficcia contra malria 30 meses aps a vacinao. Eficcia contra a infeco malrica e o impacto na populao de parasitos. Eficcia do booster. O efeito nos nveis de transmisso na eficcia. Imunogenicidade. Segurana.

Fase 3 RTS,S/AS01 TRIAL

Eficcia apos 12 meses no grupo 5-17 meses

RTS,S/ASO1 PHASE 3 TRIAL

PRXIMOS PASSOS
2012: anlise da eficcia em infantes aps 12 meses 2013/14: analise da durao de proteo - impacto nos nveis de transmisso - impacto na adio de tempo de avaliao 2014/15: potencial para licenciamento 2015 : possibilidade de incluso no programa de vacinao Onde e como deve ser utilizada a RTS,S/AS01 se for licenciada?

Phase 1a

Phase 2a

Phase 1b

Phase 2b

Phase 3