INTRODUCCIN El hgado es el rgano ms grande dentro del cuerpo. Tambin es uno de los ms importantes.

El hgado tiene muchas funciones, incluyendo la transformacin de los alimentos en energa y la eliminacin del alcohol y las toxinas de la sangre. El hgado tambin produce bilis, un lquido amarillo verdoso que ayuda a la digestin. Existen muchos tipos de enfermedades hepticas. Algunas de ellas son causadas por virus, como lahepatitis A, la hepatitis B y la hepatitis C. Otras pueden ser a consecuencia de medicamentos, venenos o toxinas o por ingerir demasiado alcohol. Si el hgado forma tejido cicatricial por una enfermedad, se denomina cirrosis. La ictericia, o coloracin amarilla de la piel, puede ser un signo de enfermedad heptica. El cncer puede afectar el hgado. Otras enfermedades hepticas pueden ser hereditarias, como por ejemplo, la hemocromatosis.

OBJETIVOS Conocer los posibles resultados de laboratorio en colestasis. Conocer los posibles resultados de laboratorio en hepatitis virales. Analizar los resultados de laboratorio en hepatopata alcoholica. Analizar los resultados de laboratorio en hepaticarcinoma.

I.

ENFERMEDADES HEPTICAS

El trmino Enfermedad Heptica o hepatopata" se aplica a muchas enfermedades y trastornos que provocan que el hgado funcione inadecuadamente o que deje de funcionar. El dolor abdominal, el color amarillo de la piel o los ojos (ictericia) o los resultados anormales de las pruebas de la funcin heptica sugieren una hepatopata. TRASTORNOS HEREDITARIOS EN LA CONJUGACIN DE LA BILIRRUBINA Se han identificado tres trastornos familiares caracterizados por diferentes grados de hiperbilirrubinemia no conjugada. Las caractersticas clnicas que definen cada uno de ellos se exponen ms adelante (cuadro 297-1). Aunque se sabe desde hace decenios que estos trastornos reflejan diferentes grados de dficit en la capacidad de conjugar la bilirrubina, los recientes avances en la biologa molecular del complejo gnico UGTI han aclarado sus interrelaciones y clarificado algunas caractersticas que antes eran desconcertantes. Sndrome de Crigler-Najjar tipo I El CN-I es un trastorno que se caracteriza por una intensa hiperbilirrubinemia no conjugada de entre 340 y 765pmol/L (20 a 45 mg/100 ml) que aparece en el periodo neonatal y persiste durante toda la vida. Otras pruebas bioqumicas hepticas ordinarias, como las aminotransferasas sricas y la fosfatasa alcalina, son normales, y no hay indicios de hemolisis. La histologa heptica es tambin esencialmente normal, excepto en ocasiones por la presencia de cmulos de bilis en los canalculos.

Los glucurnidos de bilirrubina estn muy reducidos o ausentes en la bilis y no hay expresin constitutiva detectable de la actividad de UGT1A1 en el tejido heptico. Ni la actividad de UGTT Al ni la concentracin srica de bilirrubina responden a la administracin de fenobarbital o de otros inductores enzimticos. A falta de conjugacin, la bilirrubina no conjugada se acumula en el plasma, del que se elimina muy lentamente por vas alternativas como el paso directo a la bilis y al intestino delgado. Esto favorece la presencia de pequeas cantidades de urobilingeno en heces. En la orina no se encuentra bilirrubina. Descrita por primera vez en 1952, esta enfermedad es rara (con prevalencia estimada de 0.6 a 1.0 por milln). La glucuronidacin de estrgeno es regulada por UGTl Al y es defectuosa en todos los pacientes con CN-I. La caracterstica

comn es que todos ellos codifican protenas sin actividad enzimtica de UDPglucuronosiltransferasa de bilirrubina o con actividad mnima. Antes de que existiera la fototerapia, la mayora de los pacientes con CN-I mora de encefalopata bilirrubnica (kerncterus) en la lactancia o la infancia temprana. Algunos vivan hasta el principio de la edad adulta sin lesiones neurolgicas manifiestas, aunque pruebas ms sensibles solan indicar una lesin cerebral leve pero progresiva. En todos estos casos, en ausencia de trasplante heptico, la muerte era el desenlace a causa de una encefalopata tarda por bilirrubina, con frecuencia despus de una enfermedad febril inespecfica. Si bien se ha utilizado solamente el trasplante de hepatocitos en un

pequeo nmero de casos de CN-I, el trasplante heptico en las primeras etapas sigue ofreciendo la mejor esperanza para prevenir la lesin cerebral y la muerte.

Sndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II) Se diferencia del CN-I por varias caractersticas especficas (cuadro 297-1): 1) aunque existe considerable superposicin, las concentraciones medias de bilirrubina son ms bajas en el CN-II; 2) por esta razn, el CN-II se asocia pocas veces con kerncterus; 3) la bilis est intensamente coloreada y estn presentes glucurnidos de bilirrubina, con un intenso incremento de monoglucurnidos; 4) suele haber UGTl Al en el hgado en concentraciones reducidas (generalmente < 10% de lo normal), si bien puede ser indetectable con mtodos ms antiguos o menos sensibles, y 5) aunque habitualmente se detecta en la infancia, en algunos casos la hiperbilirrubinemia no se reconoce sino hasta etapas ms tardas de la vida y en un caso, hasta los 34 aos de edad. Al igual que en el CN-I, la mayor parte de los casos de CN-II muestra alteraciones en la conjugacin de

otros compuestos, como salicilamida y mentol, pero a veces el defecto se limita a la bilirrubina. La reduccin de las concentraciones sricas de bilirrubina en ms de 25% como respuesta a los inductores enzimticos como el fenobarbital distingue al CN-II del CN-I, si bien esta respuesta puede no obtenerse en la infancia precoz y con frecuencia no se acompaa de una induccin cuantificable de UGT1A1. Las concentraciones de bilirrubina en la administracin de fenobarbital no retornan a la normalidad, sino que es frecuente que se mantengan en el intervalo de 51 a 86 pmol/L (3 a 5 mg/100 ml). Aunque la incidencia de kerncterus en el CN-II es baja, se han producido algunos casos no slo en lactantes sino tambin en adolescentes y adultos.

Sndrome de Gilbert Este sndrome se caracteriza por hiperbilirrubinemia no conjugada leve, valores normales del resto de las pruebas hepticas e histologa heptica normal, as como un ligero incremento del pigmento lipofucsina en algunos pacientes. Las concentraciones sricas de bilirrubina suelen ser menores de 51 pmol/L (<3 mg/100 mi), aunque son frecuentes valores tanto ms altos como ms bajos. El espectro de la hiperbilirrubinemia se superpone al del CN-II en los valores de 86 a 136 pmol/L (5 a 8 mg/100 mi). En el otro extremo de la escala, la diferencia entre los casos leves de sndrome de Gilbert

(GS) y un estado normal con frecuencia son difciles de determinar. Las concentraciones de bilirrubina fluctan mucho en un mismo individuo y al menos 25% de los pacientes presentan concentraciones temporalmente normales durante un seguimiento prolongado. Las concentraciones ms elevadas se asocian con situaciones de estrs, fatiga, consumo de alcohol, reduccin de la ingesta calrica y enfermedades intercurrentes, mientras que el aumento de la ingesta calrica o la administracin de inductores enzimticos reduce los valores de bilirrubina. El sndrome de Gilbert suele diagnosticarse en la pubertad, poco despus o durante la vida adulta por medio de estudios rutinarios en los que se incluyen anlisis bioqumicos. La actividad de UGTl Al est normalmente reducida de 10 a 35% de lo normal y los pigmentos biliares en la bilis muestran un caracterstico aumento de monoglucurnidos de bilirrubina. Los estudios de cintica de radiobilirrubina indican que en promedio la depuracin heptica de bilirrubina est reducida a un tercio de lo normal. La administracin de fenobarbital normaliza tanto la concentracin srica de bilirrubina como la depuracin heptica. Sin embargo, la falta de mejora de la actividad de UGTl Al en muchos casos sugiere la posible coexistencia de un defecto adicional. El anlisis compartimental de los datos de la cintica de la bilirrubina sugiere que los pacientes con sndrome de Gilbert tienen un defecto tanto en la captacin como en la conjugacin de bilirrubina.

TRASTORNOS

QUE

CAUSAN

HIPERBILIRRUBINEMIA

MIXTA

PREDOMINANTEMENTE CONJUGADA Sndrome de Dubin-Johnson Se caracteriza por una hiperbilirrubinemia predominantemente conjugada de baja intensidad (cuadro 297-2). Las concentraciones totales de bilirrubina generalmente se sitan entre 34 y 85 pmol/L (2 y 5 mg/100 mi), aunque en algunas ocasiones son normales o alcanzan valores de hasta 340 a 430 umol/L (20 a 25 mg/100 mi) y pueden fluctuar mucho en cada paciente. El grado de hiperbilirrubinemia puede aumentar por la presencia de enfermedades ntercurrentes, anticoncepcin oral y embarazo. Dado que la hiperbilirrubinemia se debe predominantemente a un incremento de la bilirrubina conjugada, por lo general hay bilirrubinuria. Aparte del incremento de los valores sricos de bilirrubina, el resto de los parmetros bioqumicos hepticos son normales.

La exploracin fsica suele ser normal, excepto por la presencia de ictericia, aunque ocasionalmente hay hepatoesplenomegalia. Los pacientes con sndrome de Dubin-Johnson (Dubin-johnson syndrome, DJS) suelen encontrarse asintomticos, aunque algunos refieren sntomas generales vagos. Es comn que estos ltimos pacientes ya hayan sido sometidos a extensos (y con frecuencia innecesarios) estudios diagnsticos por una ictericia no explicada y presentan gran ansiedad. En las mujeres el trastorno puede ser subclnico hasta que se embarazan o empiezan a tomar anticonceptivos orales, momento en que la hiperbilirrubinemia bioqumica se convierte en ictericia manifiesta. Incluso en estas situaciones son normales el resto de las pruebas de funcin heptica, incluidas las de fosfatasa alcalina y actividades de transaminasas. Una caracterstica esencial del sndrome de Dubin-Johnson es que en los lisosomas de los hepatocitos centrolobulillares se acumula un pigmento granular muy negro. En consecuencia el hgado tambin puede verse negro a simple vista. Se cree que este pigmento procede de los metabolitos de la adrenalina que no se excretan normalmente. Puede desaparecer durante los brotes de hepatitis vrica, para volver a acumularse poco a poco despus de la recuperacin.

HEPATITIS AUTOINMINE Trastorno inflamatorio crnico de etiologa desconocida. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos, gran aumento de las inmunoglobulinas y respuesta a los corticoides. Necrosis hepatocelular, fibrosis y evolucin a cirrosis e insuficiencia heptica con manifestaciones extrahepticas de autoinmunidad y alteraciones seroinmunolgicas.

Clnica

La hepatitis autoinmunitaria es una enfermedad heterognea con un amplio espectro de caractersticas clnicas. Tiende a ser ms grave y florida en su inicio que la hepatitis B o la C. Generalmente es progresiva y evoluciona a hepatopata en fase terminal si no se trata mediante inmunosupresin. En algunos pacientes se detecta antes de que aparezcan los sntomas y la ictericia, si se registran niveles de aminotransferasas elevados en anlisis de rutina.

Suele ser ms habitual que la primera consulta de se deba a sntomas de fatiga e ictericia. Las anomalas en las pruebas hepticas de rutina son semejantes a las observadas en otras hepatitis crnicas, con elevacin sistemtica de los niveles sricos de aminotransferasas. La elevacin de la bilirrubina o la fosfatasa alcalina no es indicativa de grado avanzado de la enfermedad. Tal vez, el signo ms propio de la hepatitis autoinmunitaria es la sorprendente elevacin de las gammaglobulinas sricas y, sobre todo, de la inmunoglobulina G (IgG), acompaada de autoanticuerpos dirigidos a componentes celulares no rganoespecficos.

Datos de laboratorio

En la hepatitis autoinmune es frecuente encontrar hipertransaminasemia, con valores de fosfatasa alcalina normales o mnimamente elevados, hipergammaglobulinemia policlonal (fundamentalmente de IgG), serologas virales negativas (aunque hay casos en que se produce falsa positividad de la serologa de VHC) y presencia de autoanticuerpos en proporcin de al menos 1:80. Recientemente, se ha clasificado la hepatitis autoinmine en dos tipos:

Tipo 1: Los anticuerpos caractersticos son anticuerpos antinucleares (ANA), anti-musculo liso (ASMA), antiactina, anticuerpos frente al antgeno soluble de hgado y pncreas (SLA/LP) o anticuerpos atpicos frente al citoplasma de neutrfilo (pANCA).

Tipos 2: Cursa con anticuerpos frente a los microsomas hepticos y renales (anti-LKM1) o frente al citosol heptico (LC1). Tiene frecuentemente un curso ms agresivo y una peor respuesta al tratamiento inmunosupresor.

CIRROSIS La cirrosis es el estadio final de una serie de afectaciones hepticas crnicas, dentro de las cuales destacan la hepatitis viral, el abuso crnico en el consumo de alcohol, la esteatohepatitis no alcohlica y las enfermedades de depsito como la hemocromatosis. Independientemente de la etiologa, las manifestaciones clnicas son las correspondientes para insuficiencia heptica, mientras que los cambios histopatolgicos son tambin muy similares independientemente de la causa subyacente. Los principales cambios

morfolgicos apreciables con el microscopio incluyen fibrosis en puente, apreciable por los tractos de tejido fibroso entre triadas portales y venas centrolobulillares; nodularidades parenquimatosas que se disponen entre los puentes fibrosos; y lesin parenquimatosa difusa de todo el hgado que condicionan el carcter irreversible de esta patologa. No siempre se puede deducir la causa a partir de la morfologa de la cirrosis, debido a que una misma noxa puede producir tipos diferentes de cirrosis y causas diversas terminan en una misma alteracin morfolgica. Principales efectos de la cirrosis 1. Hipertensin portal secundaria a: compresin de ramas de venas hepticas por los ndulos y aumento de la resistencia de la circulacin sinusoidal portal por fibrosis. Se manifiesta por esplenomegalia y desarrollo de circulacin colateral (ver patologa general: hiperemia pasiva). 2. Lesin hepatocelular secundaria a: dao por alcohol, mecanismo inmunolgico reactivo a la infeccin viral en la hepatitis B, isquemia por desvo de sangre, distorsin y fibrosis de sinusoides y regeneracin con formacin de trabculas hepatocelulares gruesas. Se puede manifestar por insuficiencia heptica e ictericia. 3. Ascitis secundaria a: hipertensin portal, menor presin onctica del plasma. Los principales cambios histopatolgicos asociados a esta enfermedad incluyen degeneracin plumosa de hepatocitos, dilatacin de conductos biliares con pigmento biliar, necrosis evidenciada principalmente por la prdida nuclear y la hipereosinofilia de hepatocitos, edema del espacio portal, duplicacin de conductos y conductillos en el espacio portal, infiltrado neutroflico predominante en espacio portal y formacin de clulas hepticas gigantes. Datos de laboratorio Los estudios de laboratorio son normales en pacientes con cirrosis alcohlica compensada en fase incipiente. Los recuentos de plaquetas suelen estar reducidos en las primeras etapas de la enfermedad, lo que refleja la hipertensin portal con hiperesplenismo. La bilirrubina total srica es normal o est aumentada en caso de enfermedad avanzada. La bilirrubina directa a menudo se encuentra un poco alta en pacientes con bilirrubina total normal, pero es tpico que la anomalas evolucione

conforme se agrava la enfermedad, niveles de amoniaco tambin se encuentran elevados. Los tiempos de protrombina (TP) a menudo estn prolongados y por lo general no responden a la administracin de vitamina K parenteral. Las concentraciones de sodio suelen ser normales a no ser que los pacientes tengan ascitis, en cuyo caso estn reducidas, lo cual en gran parte se debe a la ingestin de un exceso de agua libre. Lo habitual es que se incrementen las concentraciones sricas de ALT y AST, sobre todo en sujetos que continan con el consumo de alcohol, y los niveles de AST son mayores que los de ALT, por lo comn en una proporcin 2:1.

CIRROSIS BILIAR PRIMARIA Es una enfermedad colestsica crnica, progresiva, caracterizada por inflamacin crnica y destruccin de los conductos biliares intrahepticos. Etiopatogenia Su causa es desconocida, pero existe una hiptesis autoinmune, por tres razones: Se asocia en el 85% casos a enfermedad autoinmune: sndrome de Sjgren, hipotiroidismo autoinmune, sndrome CREST, anemia perniciosa, artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune o acidosis tubular renal. Aparecen anticuerpos antimitocondriales. Aumenta la IgM y las crioglobulinas. Tambin influyen factores genticos, existiendo una asociacin dbil entre la enfermedad y HLA-DR8. Consta de 4 fases o estadios:

Clnica Un 50% son asintomticas (slo presentan alteraciones analticas, con lo que el diagnstico es casual) y un 50% son sintomticas. El cuadro tpico es una mujer de entre 35-60 aos, cuyo sntoma inicial es el prurito y la astenia. Ms tarde, aparece ictericia y oscurecimiento de la piel (melanosis). Asimismo, es frecuente la esteatorrea y el dficit de vitaminas liposolubles (A: hemeralopia, D: osteomalacia y osteoporosis, E: dermatitis, K: hematomas). Se observan xantomas y xantelasmas (depsitos de colesterol sobre las articulaciones o sobre los prpados, respectivamente) por exceso de colesterol y lesiones por rascado. En casos avanzados, aparece clnica de insuficiencia heptica e hipertensin portal. No predispone a la aparicin de hepatocarcinoma. Datos de laboratorio Cursa son elevaciones de fofatasa alcalina de 2-5 veces en todos los pacientes, elevaciones de GGTP y tambin con hipertransaminasemia, pero habitualmente menor. El marcardor caracterstico son los anticuerpos antimitocondriales (AMA) tipo IgG contra el complejo piruvato deshidrogenasa (AMA-M2) (son muy sensibles y especficos de esta enfermedad, apareciendo en el 95% de los casos y teniendo una especificidad del 97%). El aumento de la bilirrubina es el mejor indicador pronstico, aunque la actividad de la protrombina y el nivel de la albumina tambin se correlacionan bien, as como del

colesterol esterificado llegando a superar los 1000 mg/dl. Discreto aumento o normalidad de las transaminasas y la lipoprotena X (inespecfico, aumenta en las colestasis crnicas). Se ve un aumento de IgM en el 70-80% de los pacientes.

COLESTASIS HEPTICA Se trata de una disminucin en el flujo de bilis debido a una obstruccin extraheptica, o bien a un defecto en la secrecin de bilis por parte de los hepatocitos. Las etiologas principales asociadas a defectos intrahepticos incluyen hepatitis vrica, colestasis inducida por frmacos y defectos congnitos en la secrecin de bilis. Por otra parte, las principales causas obstructivas incluyen colelitiasis, colangitis, neoplasias hepticas y de conductos biliares, neoplasias abdominales con compromiso de conductos biliares (cncer pancretico por ejemplo), alteraciones congnitas y atresias de conductos biliares, etc. Independientemente de las causas, las manifestaciones clnicas de la colestasis heptica son similares e incluyen ictericia, dolor heptico, prurito, elevacin de bilirrubinas que condiciona coluria y acolia, malabsorcin de grasas, etc. Los principales cambios histopatolgicos asociados a esta enfermedad incluyen degeneracin plumosa de hepatocitos, dilatacin de conductos biliares con pigmento biliar, necrosis evidenciada principalmente por la prdida nuclear y la hipereosinofilia de hepatocitos, edema del espacio portal, duplicacin de conductos y conductillos en el espacio portal, infiltrado neutroflico predominante en espacio portal y formacin de clulas hepticas gigantes. Datos de laboratorio - Dosaje de cidos biliares: se producen en el hgado y son excretados en el intestino, donde son precisos para la digestin y absorcin de los lpidos. La elevacin de los niveles sricos de los cidos biliares es un marcador especfico, pero no sensible de enfermedad hepatobiliar. El nivel srico puede exceder los 300 umol/l (valor normal 1-6 umol/l). Los niveles de cidos biliares individuales no son tiles en el diagnstico diferencial de las enfermedades hepticas.

- Fosfatasa alcalina: se encuentra presente en una gran variedad de tejidos del organismo, como las membranas canaliculares de los hepatocitos, leucocitos, huesos, rin, intestino y placenta. La mayor parte reconoce un origen seo (termolbil, representa 58-67%) y heptico (termoestable, representa del 25-33%). La elevacin concomitante de otras enzimas hepticas como 5-NT y GGT, ayuda a establecer el origen heptico de la elevacin de la FA. Es uno de los ms importantes marcadores de colestasis, si bien un valor normal no excluye el diagnstico. Los niveles sricos de la FA se encuentran elevados habitualmente en la obstruccin biliar, lesiones ocupantes de espacio o enfermedades infiltrativas del hgado, as como en las situaciones que motiven colestasis intrahepticas (cirrosis biliar 1, colangitis esclerosante 1, colestasis inducida por frmacos). Puede observarse una FA anormalmente baja en la hipofosfatemia hereditaria, en pacientes con dficit de cinc y magnesio, anemia perniciosa, hipotiroidismo, caquexia y anticoagulacin. El grado de elevacin de la FA no diferencia la localizacin o causa de la colestasis. - Gamaglutamiltranspeptidasa: se encuentra en la membrana de la mayora de las clulas con funcin secretoria o absortiva, en el rin, hgado, bazo, pulmones, cerebro, intestino, corazn, prstata y, en menor cantidad, en linfocitos, granulocitos y eritrocitos. La actividad de la enzima en el rin es 10 veces mayor que en el hgado, sin embargo la GGT srica presenta un origen principalmente hepatobiliar. El principal valor de la determinacin de los niveles de GGT es excluir enfermedades seas que causen aumento de la FA. Se observa aumento del valor srico en la mayora de las enfermedades hepatobiliares, pero la mayor elevacin ocurre en la infiltracin heptica por clulas neoplsicas, obstruccin biliar intra o extraheptica y enfermedad heptica alcohlica. Mltiples drogas tambin provocan aumento de GGT. - 5 nucleotidasa: se encuentra en muchos rganos incluyendo hgado, intestino, cerebro, vasos sanguneos y pncreas. El aumento de esta enzima ocurre predominantemente en enfermedades hepatobiliares y tumores (principalmente con metstasis). Se ha sugerido que la 5-NT es un reflejo de la proliferacin ductal. Es tan sensible, pero ms especfica que la FA en el estudio de las enfermedades hepatobiliares. - Bilirrubina: La ictericia no necesariamente acompaa a la colestasis. En las enfermedades asociadas con colestasis intra y extraheptica se produce una elevacin tanto de la fraccin conjugada como no conjugada.

- Albmina srica: se encuentra reducida en la enfermedad crnica. Como la vida media de la albmina es relativamente prolongada (20 das), en la enfermedad aguda los niveles sricos pueden ser normales. - Lpidos sricos: el colesterol se sintetiza en el hgado por lo cual los pacientes con enfermedad heptica avanzada pueden tener niveles de colesterol muy bajos; en cuadros de colestasis grave y prolongada, los lpidos sricos totales aumentan paralelamente al colesterol en especial las lipoprotenas beta. - Transaminasas (aspartato y alanina-aminotransferasa): la elevacin de stas indica lesin y necrosis hepatocelular. Un incremento marcado de las mismas puede orientar hacia una patologa hepatocelular aguda (vrica, inducida por drogas o isqumica). - Cobre: se encuentra aumentado, ya que el 80% se excreta por va biliar. En casos de colestasis prolongada el cobre se deposita en otros rganos (por ejemplo formando anillo de Kayser Fleischer en la crnea). El cobre retenido no es txico. - Colinesterasa: est disminuida en colestasis prolongada por alteracin en la capacidad de sntesis de las clulas hepticas. - Laboratorio especfico: para el diagnstico etiolgico. Serologas para VHB, VHC, proteinograma por electroforesis, dosaje de inmunoglobulinas, alfa-feto protena (AFP), Ac. Anti msculo liso, Ac. Antimitocondriales, Ac. Antinucleares (FAN), Ac. anti citoplasma de neutrfilos (ANCA), etc. - Tiempo de Quick: en colestasis con deficiencia de vitamina K puede estar prolongado, acompaado por alteracin en factores de coagulacin dependientas de la vitamina K. No es posible diferenciar entre ictericia intra y extraheptica con los hallazgos de laboratorio ya que el diagnstico diferencial se basa fundamentalmente en mtodos de diagnstico por imgenes.

HEPATITIS VIRAL Aunque los virus de la hepatitis (A, B, C, D y E) no son los nicos capaces de afectar al hgado, s son los ms importantes por su prevalencia y la posible progresin a cronicidad en los casos de hepatitis por virus B y C. Hepatitis A El virus de la hepatitis A (VHA) causa un cuadro de hepatitis autolimitada que se presenta de forma endmica en regiones con condiciones de higiene deplorables. En general, la va de infeccin es fecal oral y los pacientes enfermos son infecciosos por periodos largos de tiempo (2-12 semanas). El diagnstico de la enfermedad aguda se basa en la deteccin de IgM anti VHA que usualmente coincide con la aparicin de los sntomas y permanece positiva durante 3-6 meses. Los anticuerpos anti-VHA totales persisten toda la vida e indican un estado de inmunidad, tras haber pasado la infeccin o haber sido vacunado predominantes que incluyen ictericia, fatiga y dolor heptico en algunos casos. La enfermedad cumple un proceso autolimitado que no se asocia a cronicidad y que solo en muy pocas ocasiones se asocia a hepatitis fulminante. La resolucin de los sntomas toma entre 2 y 12 semanas conforme aumentan los ttulos de IgG anti VHA (los cuales no son determinados de forma directa sino obteniendo la diferencia entre anticuerpos totales anti VHA y los anticuerpos IgM anti VHA). Hepatitis B La hepatitis causada por virus de la hepatitis B (VHB) es una enfermedad de gran importancia debido a su inmensa incidencia, a la posibilidad de progresin a cronicidad y su asociacin con el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Los escenarios clnicos secundarios a una infeccin por VHB son variados e incluyen: infeccin activa sintomtica o asintomtica con resolucin de los sntomas (gran mayora de los pacientes, aproximadamente en el 90%), infeccin activa con progresin a hepatitis fulminante, hepatitis crnica con resolucin, hepatitis crnica con progresin a cirrosis y portador asintomtico. Independientemente del escenario clnico, la va de contagio se asocia al contacto con sangre contaminada que puede ocurrir en el marco de transmisin perinatal, por va percutnea (uso de agujas infectadas, infeccin de lesiones en piel, etc.), contacto sexual, transfusiones sanguneas, etc. El diagnstico de los estadios agudos y crnicos de esta infeccin es mucho ms complicada debido a la presencia de mltiples antgeno y anticuerpos. Durante la fase activa, los antgenos y anticuerpos tiles para el diagnstico

incluyen HBsAg (antgeno de superficie o antgeno Australia) que es el primero en elevarse antes incluso de la fase sintomtica; HBeAg (antgeno e del VHB), ADN del VHB y anticuerpos IgM anti VHBc. En un paciente con resolucin de la enfermedad, adems de la mejora de las manifestaciones clnicas, sera de esperarse que en un periodo menor a 6 meses ocurra un descenso progresivo de HBsAg y HBeAg acompaado por un incremento en la titulacin para anticuerpos totales anti VHBc, anticuerpos IgG anti VHBs ,antiVHBe y antiVHBc.

Grfica que muestra los cambios en funcin del tiempo de los diferentes anticuerpos y antgenos en sangre. Ntese que durante la fase activa se llega a la mayor concentracin de HBsAgHBeAg e IgM anti VHBc, sin embargo conforme ocurre la resolucin de la enfermedad, en un periodo de 6 meses estos antgenos y anticuerpos debieron haber disminuido de forma progresiva mientras los anticuerpos anti VHBs y anti VHBe aumentan lentamente hasta llegar a niveles mximos e indicar resolucin completa de la enfermedad

En los pacientes que entran a un estado crnico de la enfermedad la elevacin de HBsAg y HBeAg y ADN viral llega a un punto mximo pero no disminuye despus de 6 meses. Esto se acompaa adems de una disminucin eventual de los anticuerpos IgM antiVHBc (hasta llegar a niveles indetectables) y de una imposibilidad por parte del organismo para producir los anticuerpos IgG anti-VHBs y antiVHBe. Para distinguir entre el paciente con hepatitis crnica con progresin a cirrosis y el portador crnico (sin progresin a cirrosis) es necesario comprobar adems de la presencia de HBsAg por ms de 6 meses evidencia de dao heptico evidenciado por biopsia o elevacin de transaminasas hepticas. Hepatitis C El virus de la hepatitis C (VHC) es tambin de gran importancia debido a su prevalencia (menor que la de hepatitis B) y a su alta progresin a hepatitis crnica en hasta el 70-80% de los casos, de los cuales hasta un 20% desarrollarn cirrosis en lapsos que varan entre 5 y 20 aos. En general los casos de hepatitis C autolimitada son minora representando solo del 15-20% de los casos, mientras que la hepatitis fulminante se consideran muy poco frecuente. Sobre su forma de contagio, esta se basa en el contacto con sangre, por lo tanto las principales causas incluyen uso de agujas infectadas, infeccin de lesiones de la piel, trasfusiones sanguneas, etc. El diagnstico de la fase activa se basa exclusivamente en la identificacin del ARN correspondiente al virus, que usualmente se acompaa de una elevacin importante de las transaminasas. Cuando hay recuperacin, los niveles de ARN disminuyen antes de un lapso de 6 meses, mientras que de manera anloga y progresiva aumentan los ttulos para anticuerpos anti-VHC. La cronicidad presente en la mayora de los casos, se pone en evidencia por la presencia de ARN de VHC por ms de 6 meses, independientemente de si hay o no anticuerpos neutralizantes en sangre. En la hepatitis crnica, los niveles de ARN alcanzan un valor mximo durante la fase activa para despus disminuir y estabilizarse alcanzando niveles elevados sostenidos indicadores de cronicidad. Las transaminasas por su parte, despus de la elevacin mxima durante la fase aguda regresan a valores normales para posteriormente experimentar elevaciones episdicas caracterstica de la cronicidad.

Hepatitis D Por ltimo, el virus de la hepatitis D (VHD) tambin es causante de diferentes formas de hepatitis siempre y cuando se asocie a coinfeccin o a superinfeccin, ambos casos asociados al VHB. En la coinfeccin el paciente tiene contacto por primera vez y de forma simultnea tanto con VHB como con VHD, lo cual suele generar un cuadro de hepatitis aguda autolimitada muy similar al causado nicamente por VHB. La superinfeccin por su parte puede ocurrir en dos escenarios principales. En un paciente portador de VHB la superinfeccin causar un cuadro agudo grave con posible progresin a hepatitis crnica, mientras que en el paciente con hepatitis crnica por VHB el VHD causar exacerbaciones graves con mantenimiento de la cronicidad. El virus de la hepatitis D es defetivo, requiere el HBsAg para replicarse. El test ms utilizado para diagnosticar la infeccin por VHD es la deteccin de anticuerpos anti-VHD. Tras la eliminacin del virus, los anticuerpos desaparecen en 1-5 aos. Cambios morfolgicos asociados a hepatitis aguda Las alteraciones morfolgicas presentes en la hepatitis aguda son ms o menos conservadas independientemente del virus de la hepatitis involucrado, sin embargo como se mencionar ms adelante, algunos hallazgos sugieren un diagnstico etiolgico ms especfico. Los principales cambios incluyen: Balonizacin de hepatocitos en la cual se altera la forma de las clulas con prdida en grados variables del citoplasma Signos de colestasis con taponamiento de conductos biliares y acumulacin de pigmento dentro de los hepatocitos Hepatocitos en cristal esmerilado que es patognomnico de hepatitis B Esteatosis macrovesicular focal que sugiere el diagnstico de hepatitis C Muerte celular por citlisis, apoptosis y necrosis Hiperplasia e hipertrofia de clulas de Kupffer con abundante pigmento Infiltracin mixta de los espacios portales

Cambios morfolgicos asociados a hepatitis crnica La hepatitis crnica nicamente es causada por hepatitis B y C. Los principales hallazgos microscpicos incluyen:

Infiltracin periportal predominantemente linfoctica Muerte celular de hepatocitos por citlisis, apoptosis y necrosis Balonizacin de hepatocitos Hepatocitos en cristal esmerilado (asociado a hepatitis B) En los casos de hepatitis crnica causada por VHC, es caracterstico encontrar: Agregados linfoides en espacios periportales Esteatosis macrovesicular focal Cambios reactivos en conductos biliares

Depsito de tejido fibroso (fibrosis en puente) En casos ms avanzados, caractersticas morfolgicas propias de cirrosis

Datos de laboratorio en Hepatitis virales Las aminotransferasas sricas AST y ALT y SGPT (transaminasa srica glutmica pirvica) muestran un incremento variable durante la fase prodrmica de la hepatitis viral aguda que precede al aumento de la concentracin de bilirrubina. Sin embargo, el incremento agudo de estas enzimas no guarda relacin con el grado de lesin hepatoctica. La mxima elevacin oscila entre 400 y 4000 UI o ms; estas concentraciones suelen alcanzarse cuando el enfermo presenta ictericia clnicamente evidente y disminuyen de manera progresiva durante la fase de recuperacin de la hepatitis aguda. La ictericia suele apreciarse en la esclertica o en la piel cuando la concentracin srica de bilirrubina es >2,5 mg/100ml. Cuando aparece ictericia, lo habitual es que la concentracin de bilirrubina se incremente hasta lmites que fluctan entre 5-20 mg/100ml. La bilirrubina srica puede seguir elevndose a pesar de que se inicie un descenso de las concentraciones de aminotranferasas sricas. En la mayor parte de los casos la bilirrubina total se reparte de manera equitativa entre las fracciones conjugada y no conjugada. Las concentraciones de bilirrubina >20mg/100ml que persisten durante largo tiempo en el curso de la enfermedad suelen asociarse a formas graves de sta. La neutropenia y la linfopenia son transitorias y van seguidas de linfocitosis relativa. En los pacientes con hepatitis viral aguda es importante determinar el tiempo de protrombina (PT), porque un aumento de este parmetro puede poner de manifiesto un grave trastorno

de la funcin de sntesis, que a su vez indica la existencia de una necrosis hepatocelular extensa e implica un pronstico peor. La fosfatasa alcalina srica puede ser normal o estar solo ligeramente elevada, mientras que en la hepatitis viral aguda no complicada es raro que descienda la albmina srica.

HEPATOPATA ALCOHLICA La hepatopata alcohlica incluyen principalmente tres posibles patologas que se superponen e interrelacionan pero que de manera general dependen de los hbitos en el consumo de alcohol del paciente. La esteatosis alcohlica (hgado graso alcohlica) es un cambio reversible que ocurre despus de la exposicin a una cantidad considerable de alcohol y que usualmente es asintomtica evidenciada nicamente por elevacin moderada de enzimas hepticas y bilirrubinas. A pesar de que no se considera que exista una progresin directa entre la esteatosis y la cirrosis, esta es un indicador de ingesta elevada de alcohol que de mantenerse por un periodo largo de tiempo puede condicionar la progresin a cirrosis. La esteatohepatitis alchoilica se presenta luego de la ingesta de una cantidad muy alta de alcohol que condiciona un episodio de hepatitis aguda que

puede variar en severidad, siendo el peor de los casos el de hepatitis fulminante, sin embargo las manifestaciones clnicas no suelen ser tan graves e incluyen malestar general, anorexia, esplenomegalia con dolor en hipocondrio derecho, ictericia, etc. Debe recordarse que la repeticin de varios episodios de esteatohepatitis alcohlica condiciona de forma importante la progresin hacia cirrosis.

Esteatosis alcohlica (hgado graso alcohlico) Macroscpicamente se distingue un rgano grande (4-6kg) de color amarillento y de aspecto grasiento.

Esteatohepatitis alcohlica (Hepatitis alcohlica): Microscpicamente se identifica por la presencia de cuatro caractersticas principales que incluyen balonizacin, necrosis y esteatosis de hepatocitos; fibrosis en grados variables; reaccin neutroflica con PMN dispuestos alrededor de hepatocitos necrticos; y cuerpos de Mallory que corresponden a agregados de citoqueratina dentro de algunos hepatocitos. Hgado graso no alcohlico:

Ocurre en paciente con datos de esteatosis heptica pero con nula o muy baja ingesta de alcohol. Aunque no se entiendo por completo su etiologa, suele coexistir con el sndrome metablico, por lo que su posible causa sea un almacenamiento excesivo de grasas (especialmente triglicridos) por parte de los hepatocitos. Se distinguen como parte del hgado graso no alcohlico la esteatosis heptica con y sin inflamacin que no se asocian a progresin a cirrosis, y la esteatohepatitis no alcohlica que s tiene progresin a cirrosis hasta en un 10 a 20% de los pacientes. Morfolgicamente, las entidades patolgicas antes mencionadas son indistinguibles de las descritas para la hepatopata alcohlica, por lo cual el diagnstico se basa completamente en la ausencia o presencia de consumo de alcohol. Clnicamente, las entidades propias del hgado graso no alcohlico tienden a ser asintomticas, con algunos pacientes experimentando dolor en hipocondrio,

esplenomegalia y malestar general leve. Lo anterior es preocupante especialmente en el caso de la esteatohepatisis no alcohlica ya que las casi nulas manifestaciones clnicas dificultan el diagnstico de una enfermedad que puede progresar a cirrosis. Datos de laboratorio Los enfermos con hgado graso alcohlico con frecuencia se identifican a travs de las pruebas de deteccin habituales. Las alteraciones tpicas de laboratorio son inespecficas y consisten en incrementos leves de la AST, ALT y la GGTP, acompaadas de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y, a veces, hiperbilirrubinemia. En la hepatitis alcohlicas, al contrario de lo que sucede en el hgado graso, la AST y la ALT suelen estar elevadas entre dos y siete veces. Rara vez superan las 400 UI y la relacin AST/ALT es >1. La hiperbilirrubinemia es frecuente y se acompaa de incrementos moderados de la fosfatasa alcalina. Las alteraciones en la funcin sinttica del hepatocito indican una enfermedad ms grave. La hipoalbuminemia y la coagulopata son frecuentes en la hepatopata avanzada. La ecografa ayuda a detectar la infiltracin grasa del hgado y su tamao. El hgado graso no alcohlico requiere para su diagnstico el hallazgo tisular de esteatosis/esteatohepatitis y datos de anamnesis y de laboratorio que excluyan otras causas de enfermedad heptica (sobre todo etlica). Clnicamente, cursa igual que la enfermedad heptica por alcohol, salvo el cociente AST/ALT, que es menor de 1 (excepto

en casos de evolucin a cirrosis). Por regla general, se relaciona con la obesidad, diabetes (habitualmente con hiperinsulinismo), dislipemia e hipertensin arterial.

TUMORES MALIGNOS Carcinoma hepatocelular: Se trata de la tercera causa de muerte por cncer en adultos, con una alta prevalencia en pases en desarrollo con tasas altas de infeccin por VHB. De forma clsica se identifican cuatro causas etiolgicas que incluyen: infecciones virales crnicas (VHB y VHC), ingesta crnica de alcohol, esteatohepatisis no alcohlica y contaminantes alimentarios. Macroscpicamente esta neoplasia es variables, ya que puede aparecer como una masa nica, como masas multifocales o bien como un infiltrado difuso dentro del hgado. Sobre su aspecto, suele ser de color ms plido que el resto del tejido, aprecindose en ocasiones una coloracin verdosa debido a la acumulacin de pigmento biliar. Se debe mencionar que todos los patrones del carcinoma hepatocelular tiene una tendencia muy alta de infiltracin vascular, por lo que el potencial de metstasis tanto a estructuras intrahepticas como a extrahepticas (como el pulmn y los ganglios linfticos locales) se considera alto. Al estudio microscpico, esta neoplasia puede exhibir diferentes grados de diferenciacin. En los casos bien y moderadamente diferenciados se identifican acumulaciones de clulas hepticas formando trabculas o bien siguiendo un patrn pseudoglandular con formacin de acinos. Por su parte en las formas poco diferenciadas pueden identificarse clulas hepticas pleomrficas con grado variable de anaplasia. Una variedad del carcinoma hepatocelular es el carcinoma fibrolamelar que se presenta tanto en hombre como en mujeres con la misma prevalencia. Debido a que no se asocian a ningn proceso heptico crnico, el pronstico en estos casos es ms positivo. Macroscpicamente se distinguen masas nicas y slidas que a la evaluacin histolgica describen organizacin de hepatocitos en cordones o nidos separados por ejes paralelos de tejido conjuntivo denso.

Sobre la progresin del tumor, el pronstico a los dos aos de vida es muy bajo, siendo las principales causas de muerte la insuficiencia heptica, la metstasis a pulmn, la hemorragia del tracto gastrointestinal, y en menor medida la hemorragia masiva del tumor. Las manifestaciones clnicas de los pacientes con carcinoma hepatocelular son variadas y debido a su asociacin con enfermedades hepticas crnicas, frecuentemente se superponen a las propias de insuficiencia heptica. Algunos hallazgos clnicos generales incluyen malestar general, prdida de peso, dolor heptico, ictericia, etc. La progresin de esta neoplasia tiende a la invasin agresiva del hgado que condiciona insuficiencia heptica, as como metstasis a distancia, principalmente a pulmones. Las principales causas de muerte incluyen ruptura de vrices esofgicas, encefalopata heptica, caquexia y ms raramente hemorragia masiva de la masa tumoral. Datos de laboratorio Los medios habitualmente utilizados son la ecografa y la determinacin de valores de fetoprotena cada 6 meses. Los valores de -fetoprotena tienen una utilidad limitada en el diagnstico precoz de hepatocarcinoma, ya que slo la mitad de los pacientes con cifras mayores de 20ng/ml (y si seleccionamos nicamente a los pacientes con tumores pequeos potencialmente curables-, esta proporcin es mucho menor) y podemos encontrar valores de fetoprotena elevados en pacientes con cirrosis, sin hepatocarcinoma. Por otro lado varios estudios han demostrado que el riesgo de desarrollar hepatocarcinoma es mayor en pacientes con valores elevados de -fetoprotena. La -fetoprotena tambin es til en el diagnstico de las lesiones hepticas: en un paciente con cirrosis y una lesin heptica detectable por tcnicas de imagen, las cifras de -fetoprotena por encima de 400 ng/ml permiten establecer el diagnstico de hepatocarcinoma, sin necesidad de realizar una biopsia heptica. La des--carboxi-protrombina puede utilizarse como test diagnstico en el

hepatocarcinoma. Aunque los estudios realizados hasta el momento son pocos, parece ser ms especfica, aunque menos sensible que la -fetoprotena en el diagnstico del hepatocarcinoma. Sus valores pueden aumentar en caso de dficit de vitamina K, por lo que repetir el test tras la administracin de vitamina K incrementa su especificidad.

Corte macroscpico de una masa nica subcapsular correspondiente a carcinoma hepatocelular

Corte macroscpico de un hgado con carcinoma hepatocelular multifocal. Ntese la presencia de mltiples lesiones amarillentas en toda la extensin del hgado

CONCLUSIONES Los valores de dosaje de acidos biliares estn aumentados (>300 uml/l), fofatasa alcalina elevada (VN: 60-170 U/L), GGTP elevada (VN: hombres hasta 40 U/dl, mujeres hasta 28 U/dl), bilirrubina directa e indirecta aumentada, albmina reducida, transaminasas elevadas de menos de 500 U/L. Los valores en hepatitis A: Se demuestra la presencia de IgM anti-VHA, que se detectan durante la enfermedad y aparece positiva durante 3-6 meses. Los anticuerpos anti-VHA persisten toda la vida. Los valores en hepatitis B: Hay valores de HBsAg, HBeAg al comienzo de la enfermedad y luego aparecen los anticuerpos contra estos antgenos. Los valores en hepatitis C: Se ven anti-VHC (EIA-2), que se detectan a partir de los 80 das del contacto infeccioso; con EIA-3 se detectan anti-VHC 7-8 semanas despus de la infeccin. La hepatopata alcohlica, los enfermos con hgado graso alcohlico presentan incrementos leves de AST, ALT y GGTP y hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia y a veces hiperbilirrubinemia. En hepatitis alcohlicas, AST y ALT suelen estar elevadas entre 2 y 7 veces. Rara vez superan las 400 UI y la relacin AST/ALT es >1. En el hepatocarcinoma se utilizan los valores de -fetoprotena y des--carboxiprotrombina.

BIBLIOGRAFA Farreras C, Rozman C. Medicina Interna. XVII edicin. Barcelona: Editorial Elsevier; 2012. Goldman L, Ausiello D. Tratado de Medicina Interna. XII edicin. Barcelona: Editorial Elsevier; 2008.