Nifedipine frente atosiban en el tratamiento de la amenaza de parto pretrmino (Evaluacin de

Resultado Perinatal despus Toclisis especfica en Early Trabajo : APOSTEL III- Trial )

abstracto
Antecedentes: El parto prematuro es la causa ms comn de morbilidad y mortalidad neonatal. El
aplazamiento de la entrega durante 48 horas con tocolticos para permitir la administracin de
esteroides materna prenatal y el transporte a un centro con instalaciones de la unidad de cuidados
intensivos neonatales es el tratamiento estndar para las mujeres con amenaza de parto
pretrmino en la mayora de los centros . Sin embargo , hay controversia en cuanto a qu agente
tocoltico es el frmaco de primera eleccin. Los ensayos anteriores se han centrado en la eficacia
y los efectos secundarios tocolticos , y es probable que el poder suficiente para detectar
diferencias clnicamente con significado completo en el resultado neonatal . Por lo tanto , la
evidencia actual no es concluyente para apoyar una recomendacin equilibrada para la prctica
clnica . Este ensayo clnico aleatorio multicntrico pretende comparar nifedipina y atosiban en
trminos de resultado neonatal, la duracin de la gestacin y los efectos secundarios en la madre.
Mtodos / Diseo: El juicio Apostel III es un estudio nacional multicntrico, aleatorizado y
controlado. Las mujeres con amenaza de parto prematuro (edad gestacional 25-34 semanas)
define como al menos 3 contracciones por 30 minutos, y 1 ) una longitud cervical de 10 mm o 2)
una longitud cervical de 11 a 30 mm y una prueba de fibronectina positiva o 3 ) la ruptura de
membranas se asignarn al azar a tratamiento con nifedipino o atosiban. El resultado primario es
una medida compuesta de la morbilidad neonatal severa y la mortalidad. Los resultados
secundarios ser el momento de la entrega, la edad gestacional al momento del parto , los das de
soporte de ventilacin , de cuidados intensivos neonatales (UCIN ) de admisin , admisin de
longitud en terapia intensiva neonatal, el total de das en el hospital hasta 3 meses de edad
corregida , convulsiones , apnea , la asfixia , probada meningitis, neumotrax , los efectos
secundarios de la madre y los costos. Adems, se realizar una evaluacin econmica del
tratamiento. Anlisis ser por intencin de tratar principio . El clculo de la potencia se basa en
una diferencia esperada del 10% en la prevalencia de resultado neonatal adverso . Esto implica
que 500 mujeres tienen que ser asignados al azar (dos caras de prueba , 0.2 en alpha 0.05 ) .

Discusin: Este estudio proporcionar evidencia sobre el frmaco ptimo de eleccin en toclisis
aguda en amenaza de parto prematuro.
Prueba de registro : registro Ensayo clnico : NTR2947 , fecha de inscripcin : 20 de junio de 2011.
Palabras clave : nacimiento prematuro , Tocolticos , nifedipina , atosiban , Resultado , sobre
seguridad de medicamentos
ANTECEDENTES
El nacimiento prematuro es la causa ms comn de neonatal morbilidad y mortalidad en todo el
mundo [ 1 ] . En los EE.UU., la tasa de bebs nacidos antes de 37 semanas de gestacin es de 12 a
13 % ; mientras que en Europa y otros pases desarrollados estos las tasas varan entre el 5-11 %
[2,3 ] . Cuentas de parto prematuro aproximadamente el 75 % de todas las muertes neonatales y
el 50 % de morbilidades neurolgicas de la infancia [4,5 ] y pone una financiera carga para el
sistema de salud pblica [ 6 ] .
Alteraciones del desarrollo neurolgico se presentan con frecuencia en recin nacidos prematuros
, y estn asociados con la gestacin edad [ 7 ] . El resultado neonatal se ve reforzada por prenatal
la administracin de corticosteroides y la transferencia en el tero a una centro de atencin
terciaria [8,9] . Para optimizar el resultado en amenazar parto prematuro , parto postergar por 48
horas con agentes tocolticos es prctica comn en la mayor parte perinatal centros [ 10 ] , para
permitir efecto mximo de materna la administracin de esteroides y el transporte de la madre a
un centro con unidad de cuidados intensivos neonatales (UCIN ) instalaciones.
Varios tipos de frmacos tocolticos se utilizan comnmente como trato en el trabajo de parto
prematuro. Estos incluyen el de los receptores adrenrgicos clorhidrato de ritodrina agonista , la
oxitocina atosiban antagonista del receptor y el canal de calcio bloqueando nifedipina agente .
Varios metaanlisis indican que los frmacos tocolticos son superiores al placebo u otro
tocolticos en retrasar el parto a las 48 horas y 7 das [ 11,12 ] .
Sin embargo, existe controversia en cuanto a qu es tocoltico el frmaco de primera eleccin. El
frmaco ideal de eleccin debe ser eficiente en el aplazamiento de trabajo de parto prematuro,
tener un favorable perfil de seguridad en la madre y el feto, y debe reducir la morbilidad y
mortalidad neonatal en un precio razonable costo.
Los estudios sobre los agonistas de los receptores adrenrgicos han demostrado mixta
Resultados para posponer la entrega en comparacin con el placebo [ 13 ] . Los agonistas de los
receptores adrenrgicos como tienen parte sustancial efectos , el uso se ha abandonado en gran
parte de clnica prctica. Una revisin Cochrane sobre los bloqueadores de los canales de calcio
para inhibir el trabajo de parto prematuro demostr que nifedipino reducido significativamente la
entrega dentro de los siete das de recibiendo tratamiento, frente a cualquier otro tocoltico
agente (riesgo relativo ( RR ) 0,76 , 95% intervalo de confianza (IC ) 0.60 a 0,97) [ 14 ] . Adems , en
comparacin con otra tocolticos , los bloqueadores de los canales de calcio tambin redujeron la
frecuencia del sndrome de dificultad respiratoria neonatal ( RR 0,63 ; IC del 95 %: 0,46 a 0,88) ,
enterocolitis necrotizante ( RR 0,21 ; IC del 95 %: 0,05 a 0,96) , hemorragia intraventricular ( RR
0.59 IC 95 %: 0,36 a 0,98) y la ictericia neonatal ( RR 0,73 ; IC del 95 %: 0,57 a 0,93) , y el requisito
de las mujeres a tener un tratamiento dejaron de reaccin adversa a un medicamento
( RR 0,14 , IC del 95 %: 0,05 a 0,36) . La revisin Cochrane en antagonistas de los receptores de
oxitocina para inhibir trabajo de parto prematuro no demostr la superioridad de agonistas
atosiban sobre adrenrgicos ( RR 0,98 , IC del 95 % 0,68 a 1,41 ) o placebo ( RR 2,5 , IC del 95%:
0,51 a 12,35 ) en trminos de eficacia o los resultados infantiles tocolticos [15].
Por otro lado , se piensa que el atosiban ser completamente seguro para la madre , mientras que
la nifedipina puede causar graves hipotensin y muerte fetal [ 16 ] . Estos efectos secundarios
podran sin embargo, no se ha demostrado en un nivel nacional anterior estudiar en los Pases
Bajos [ 17 ] . Dos estudios pequeos hicieron no muestran una diferencia en la efectividad entre la
nifedipina y atosiban [ 18,19 ] , sin embargo , ms efectos secundarios eran observado con el uso
de nifedipina , que consta de hipotensin , dolor de cabeza y taquicardia vrtigo . Neonatal
resultado no se inform en un estudio, el otro estudio no mostraron una diferencia.
Recientemente, se public un estudio ms amplio, (n = 145) y encuentran menos fracasos en las
48 horas para atosiban en comparacin con nifedipina [ 20 ] . Sin embargo, la nifedipina se asoci
con un retraso ms largo de la entrega. Neonatal morbilidad fue comparable entre los dos grupos,
aunque el nmero de ingresos neonatales a la UCIN y la duracin de la hospitalizacin postnatal
fue significativamente ms alta en el grupo de atosiban en comparacin con la grupo nifedipina .
La principal medida de resultado de estos 3 ensayos fueron la eficacia y la tolerabilidad tocoltico ,
pero el senderos pueden ser suficiente para detectar clnicamente meaningfull efectos en el
resultado neonatal . Por lo tanto , la evidencia no son concluyentes para apoyar una
recomendacin equilibrada para la prctica clnica como el objetivo final de toclisis es no slo
retrasar la entrega , pero para mejorar el resultado neonatal . Este estudio multicntrico
aleatorizado clnica estudio tiene como objetivo comparar la nifedipina y atosiban en trminos de
resultado neonatal, la duracin del embarazo, de la madre efectos secundarios y costes. El estudio
se lleva a cabo dentro de la obsttrica Consorcio holands, un esfuerzo de colaboracin de clnicas
obsttricas en los Pases Bajos para realizar clnica ensayos.
Mtodos / Diseo
Objetivos
El objetivo de este estudio es comparar la eficacia de los agentes tocolticos nifedipina y atosiban
en la mejora de resultado neonatal en mujeres con amenaza de parto prematuro con una edad
gestacional entre 25-34 semanas. Resultado se mide en trminos de la mortalidad neonatal y la
morbilidad (enfermedad pulmonar crnica , hemorragia intraventricular grave , la leucomalacia
periventricular , cultura sepsis , enterocolitis necrotizante ) probada, la edad gestacional al
momento del parto , los efectos secundarios de la madre y costos.
Participantes / criterios de elegibilidad
Se incluyeron mujeres con un alto riesgo de parto prematuro. Las mujeres, con edad 18 aos ,
con amenaza de parto prematuro y una edad gestacional entre 25 y 34 semanas son elegibles para
la participacin en el ensayo Apostel III . El diagnstico trabajo de parto prematuro de amenaza se
define por uterina contracciones , al menos 3 contracciones por 30 minutos , y uno de los
siguientes : 1 ) una longitud de cuello uterino de 10 mm o 2 ) una longitud cervical de 11 a 30
mm y una fibronectina positiva prueba o 3 ) la rotura de membranas amniticas. Pacientes con
embarazos nicos o individuales son elegibles , independientemente de la posicin del feto .
Los criterios de exclusin son la presencia de una contraindicacin para toclisis ( hemorragia
vaginal severa , signos de sufrimiento fetal o infeccin intrauterina , la hipertensin o el uso de
medicacin anti- hipertensiva , infarto de miocardio ( < 1 meses ) , angina de pecho inestable ) , el
cerclaje , > 5 cm cervical de dilatacin , los recin nacidos con sospecha de cromosmica o
anomalas estructurales y tratamiento tocoltico para > 6 horas antes de la llegada en un centro
participante .
Procedimientos , el reclutamiento , la asignacin al azar y la recogida de datos de referencia El
estudio ser un ensayo aleatorizado multicntrico a nivel nacional ensayo controlado llevado a
cabo dentro de los holandeses Obsttrica Consorcio . La obsttrica Consorcio holands es una
colaboracin de investigacin de clnicas obsttricas en el Pases Bajos. Todos los 10 centros
perinatales holandeses con instalaciones de NICU participar en el juicio. Adems, 10 grande
enseanza de los hospitales de los Pases Bajos y 2 centros perinatales en Blgica participar en
esta prueba .
Las mujeres elegibles sern identificados por el personal y / o coordinador local de investigacin
de los hospitales participantes. Tras el asesoramiento y la lectura de la informacin del paciente
forma , los pacientes se les pedir su consentimiento informado por escrito.
Vamos a proporcionar la informacin del paciente en holands y Ingls . Despus de
consentimiento informado, datos demogrficos de referencia , se entr en la historia obsttrica y
mdica de los pacientes en una base de datos basada en la web , lo que tambin facilitar la
asignacin al azar . La asignacin al azar se realizar por un programa computarizado basado en la
web usando el bloque permutado la asignacin al azar . Asignacin asignacin al azar ser en una
proporcin de 1:1 para nifedipina o atosiban , tamao de bloque ser 4 .
Como se trata de una comparacin de los medicamentos orales y medicamentos por va
intravenosa , y ya que ambos grupos son tratados con medicacin activa , no se ceg el estudio.

Intervenciones
Los pacientes se asignan a la nifedipina o atosiban para 48 horas. En el grupo de nifedipina , la
dosis inicial ser 2 10 mg cpsulas de nifedipina por va oral en la primera hora, seguido de 20
mg de nifedipina retard por 6 horas para la prximos 47 horas . En la primera hora despus de
comenzar la nifedipina , la presin arterial y la frecuencia cardaca se medirn cada 15 minutos. Si
la presin arterial se mantiene dentro de la normalidad lmites , se continu el tratamiento y la
presin arterial y el ritmo cardaco se mide 4 veces cada 24 horas. En el grupo de atosiban , una
inyeccin en bolo de 6,75 mg por va intravenosa en 1 minuto , seguido de 18 mg / hora durante 3
horas , seguido por una dosis de mantenimiento de 6 mg / hora para 45 horas .
Corticosteroides prenatales sern administrados de acuerdo a la gua clnica . El tratamiento
profilctico con antibiticos es a la decisin del mdico tratante. Cuando el mdico tratante
considera escapar de la medicacin , esto se puede discutir con un perinatlogo quin lo har
estar disponible para el estudio cuestiona las 24 horas del da .
Las medidas de resultado
Medidas de resultado primarias
La medida de resultado principal ser una combinacin del resultado neonatal adverso ,
incluyendo broncopulmonar displasia ( BPD ) , leucomalacia periventricular ( PVL ) > grado 1 ,
hemorragia intraventricular > grado 2, necrotizante enterocolitis ( NEC ) > Fase 1 [ 21 ] , sepsis
probada por cultivo y muerte en el hospital .
El diagnstico de DBP se har de acuerdo con la directriz consenso internacional segn lo descrito
por Jobe y Bancalari [ 22 ] en el momento de alta hospitalaria o al 36 semanas de edad gestacional
corregida . PVL > grado 1 y hemorragia intraventricular > grado 2 se diagnostica por repetida
ecografa craneal neonatal por el neonatlogo de acuerdo con las directrices sobre las imgenes
neuro descritos por de Vries [ 23 ] y Ment et al . [ 24 ] NEC ser diagnosticados segn Bell [ 21 ] , >
Fase 1 . Cultura sepsis comprobada se diagnostica en la combinacin de clnica signos y
hemocultivos positivos . Medidas de resultado secundarias Los resultados secundarios ser el
momento de la entrega, gestacional edad a la entrega, das de asistencia respiratoria , duracin
del ingreso en terapia intensiva neonatal , convulsiones , apnea, asfixia , meningitis probada , el
neumotrax , el total de das en el hospital hasta 3 meses de edad corregida . adems vamos a
examinar las diferencias en la mortalidad materna y efectos secundarios en la madre provocaron
la interrupcin del estudio la medicacin .
Seguimiento de las mujeres y los nios
Todos los detalles de la entrega , evaluaciones maternas y neonatales durante el embarazo y
despus del parto , se registran en un caso basado en la Web Report Form (CRF ) . Detalles de
neonatal admisin tambin se registran . A largo plazo de seguimiento de los nios depende de la
financiacin en el futuro .
cuestiones estadsticas
tamao de la muestra
El tamao de la muestra se calcula sobre la base de un 10 % - reduccin de los pobres el resultado
neonatal compuesta de 25% en el brazo atosiban al 15 % en el grupo nifedipina . Con una beta de
0,2 y alfa de 0,05 que tienen para seleccionar al azar 500 pacientes ( 250 en cada grupo ) .
anlisis de los datos
Los datos se analizaron de acuerdo a la intencin de tratar principio . La variable de resultado
principal ' , neonatal adverso resultado " , se evaluar calculando las tasas en los dos grupos , los
riesgos relativos y los intervalos de confianza del 95% como as como los nmeros necesarios a
tratar . Para evaluar el potencial de cada una de las estrategias , tambin vamos a realizar una por
anlisis de protocolo , teniendo en cuenta slo aquellas mujeres que se trataron de acuerdo con el
protocolo . Tiempo de entrega sern evaluados por riesgos proporcionales de Cox de regresin y
Kaplan - Meier , con cuenta de diferentes duracin de la gestacin en la entrada , y se pondr a
prueba con la prueba de log rank . Las otras medidas de resultado secundarias ser abordado de
manera similar al resultado primario medir .
Adems, tenemos la intencin de informar por separado sobre el tratamiento efecto en los
siguientes subgrupos: 1 ) RPMP frente membranas intactas 2 ) GA < 30 semanas frente a> 30
semana , 3 ) las mujeres positivas fibronectina solamente, 4 ) las mujeres con una longitud de
cuello uterino < 10 mm , 5 ) embarazos mltiples , y 6 ) las mujeres con antecedentes de parto
prematuro .
anlisis intermedio
Un anlisis intermedio est previsto despus de los datos de seguimiento de las primeras 150
mujeres que se han incluido se obtiene . El anlisis interino se realizar por una organizacin
independiente persona y los resultados sern reportados a los datos la seguridad y el comit de
seguimiento ( CMSD ) para la seguridad y relevancia. A ttulo indicativo, el juicio se suspende si hay
una diferencia significativa en el resultado primario , es decir, un resultado neonatal pobre, con p
< 0,005 (2 caras ) . Sin embargo , la CMSD es libre de hacer su propio juicio.
Comit de vigilancia de la seguridad de datos
Eventos adversos graves ( AAG ) y Sospecha inesperado Las reacciones adversas graves ( SUSAR )
sern reportados a una Comisin de Control de Seguridad de Datos ( CMSD ) . la CMSD puede
decidir realizar un anlisis intermedio adicional y , si est indicado , dar por terminado el ensayo
prematuramente evaluacin econmica
Planeamos una evaluacin econmica de los costes y de la salud efectos de la nifedipina y
atosiban . La evaluacin econmica se establecer como un anlisis de costo- efectividad (ACE ) en
el que vamos a calcular el costo por caso evitado de mal pronstico neonatal. Para evaluar la
rentabilidad dentro de un horizonte de largo plazo, los costos descendentes asociadas con un mal
resultado neonatal se estima , y se incluye en el anlisis como una relacin costo -beneficio . En un
anlisis coste- utilidad anlisis , con los AVAC calculados a partir de la esperanza de vida media y
utilidades para la morbilidad neonatal severa , el coste-efectividad incremental se expresar como
los costes por AVAC ganado . En los anlisis de sensibilidad , la impacto de la incertidumbre de los
parmetros y la incertidumbre estocstica se evalan , y los resultados se visualizan en aviones de
costo-efectividad y la aceptabilidad coste-efectividad curvas.
En nuestro anlisis econmico , distinguimos tres costos etapas ( etapa prenatal, del parto / parto
y la etapa postnatal etapa) , y tres categoras de costos : 1 ) mdicos directos costos , es decir,
todos los costos en el sector de atencin de la salud 2 ) no mdico directo costos , es decir, los
costos fuera del sector de la atencin de la salud que se ven afectados por el estado de salud o de
atencin de la salud , y 3) indirecta costos de la mujer embarazada y su pareja , por ejemplo costos
de licencia por enfermedad . Para cada etapa y categora de costos , los costos se mide como el
volumen de recursos utilizados multiplicado con valoraciones adecuadas en funcin de referencia
nacional precios, estimaciones de costo por unidad , o tasas de reembolso .
Se miden los volmenes de uso de recursos de atencin mdica junto con el estudio clnico como
parte de la CRF , as como con cuestionarios. Los cuestionarios se basan en la IMTA Consumo
Medical Questionnaire ( MCQ ) y la Productividad Costos Questionnaire ( PCQ ) para recoger los
datos sobre el consumo de servicios de salud ( por ejemplo, nmero de GP de contactos o visitas
ambulatorias , hospitalizaciones los costos y el uso de drogas ) , los viajes y el tiempo y la
productividad prdidas durante el seguimiento en intervalos de 6 meses . Estos cuestionarios ser
adaptado para incluir slo los recursos pertinentes con este estudio, y para documentar la
ausencia del abonado trabajar por los socios.
Para una evaluacin desde una perspectiva social , valoraciones recursos mdicos de directos se
estiman que comprende "verdaderos " costos econmicos , es decir, incluida la parte de fijo costes
y gastos generales del hospital. Precios de referencia holandeses son utilizados cuando estn
disponibles. De lo contrario , se estima que los costos por unidad durante al menos un docente y
uno no docente hospital. Se agrega Clculos basados en las tasas de reembolso en nuestro anlisis
para representar la perspectiva del pagador .
Los costos indirectos se cuantifican , pero siguen siendo subvaloradas . Los gastos de estudio -
especficos se excluyen del anlisis.
consideraciones ticas
Este estudio ha sido aprobado por el comit de tica del Academic Medical Centre Amsterdam
(Referencia nmero MEC AMC 09/258) y por los consejos de administracin de todos los
hospitales participantes. Este ensayo se ha registrado en el Dutch Trial Register, NTR 2947, http://
www.trialregister.nl, fecha de inscripcin: 20 de junio de 2011.
discusin
El nacimiento prematuro es una causa importante de morbilidad neonatal y la mortalidad.
Resultado de los recin nacidos prematuros puede ser mejorado y el consumo de servicios de
salud y los costos de la reduccin posponiendo la entrega durante 48 horas con tocoltico agentes
para permitir el mximo efecto de la administracin de esteroides materna y el transporte de la
madre a un centro con Instalaciones de la UCIN. El tipo ptimo de frmaco tocoltico debe mejorar
el resultado neonatal, es eficaz para retardar la entrega, y seguro tanto para la madre como para
el feto. Este ensayo proporcionar evidencia sobre estos temas en los tocolticos nifedipina y
atosiban.