MIORISOLUZIONE

I miorilassanti (o curari) bloccano in maniera reversibile la trasmissione neuromuscolare a

livello della placca motrice. Anche se privi di attivit anestetica e antalgica, sono un utile
complemento dellanestesia generale, poich facilitano lintubazione tracheale e lesecuzione
dellintervento chirurgico consentendo la riduzione del dosaggio degli agenti anestetici. Sono
utilizzati anche in rianimazione per facilitare lintubazione e consentire lottimizzazione della
ventilazione meccanica. In questi casi devono essere associati a potenti sedativi ed utilizzati
per brevi periodi.
Anatomia: La placca motrice consiste in: a) cilindrasse del nervo motore
(membrana presinaptca); b) spazio o fessura intersinaptica; c) zona specializzata del
sarcoplasma delle cellule muscolari (membrana sarcoplasmatica o postgiunzionale). Il
cilindrasse, in vicinanza della placca motrice, perde la guaina mielinica e si divide
in numerosi piedi terminali, che prendono contatto con pi celluie muscolari, formando l'unit
motoria. Tali piedi contengono numerosissime vescicole, piene di una determinata quantit
(circa 12.000 molecole o quantum") del mediatore chimico, l'acetiIcolina. La fessura
intersinaptica ripiena di materiale relativamente amorfo, con elevata concentrazione di
acetilcoiinesterasi. Sul versante muscolare sono presenti numerose creste intervallate da
rientramenti, dette fessure secondarie. A questo livello si notano degli ispessimenti della
membrana, in cui si addensano i recettori postsinaptici colinergici. Il recettore una grande
struttura proteica costituita da 5 subunit. Due subunit, le , sono identiche e, insieme alle
altre (, y e ), formano una struttura cilindrica la cui superficie esterna, lipofila, a contatto
con la membrana cellulare, mentre l'interna, idrofila, consente il transito agli ioni quando
il recettore aperto. A livello delle subunit si repertato i siti di legame per
acetilcolina, agonisti, antagonisti e agenti modulatori.
Fisiologia: I processi presinaptici sono la sintesi, il deposito e la liberazione
dell'acetilcolina. L'arrivo dello stimolo, causa la fusione di numerose vescicole con la
membrana e il rilascio nello spazio intersinaptico, per esocitosi,di circa 200 quanta. Il
processo sotto il controllo dello ione calcio (i cui canali si aprono all'arrivo del
potenziale d'azione) e di una proteina a esso legata, la calmodulina. La liberazione massima
a livello di alcuni segmenti della membrana presinaptica, le aree dense, contrapposte ad aree
della membrana postsinaptica particolarmente ricche di recettori colinergici. L'attivazione dei
recettori comporta una variazione della loro configurazione spaziale con l`apertura del canale
che consente il passaggio a Ca+, Na+ e K+. La membrana cellulare polarizzata a riposo, per
la presenza di Na+ all'esterno e K+ all'interno. Il flusso ionico depolarizza la regione
adiacente il recettore e, al raggiungimento dei potenziale soglia (l valore critico pari a -60
mV), aumenta improvvisamente la permeabilit al sodio (che entra nella cellula) e al K+ (che
esce), con l'insorgenza del potenziale d'azione. La depolarizzazione si propaga nel muscolo
tramite il "sistema tubulare trasverso", e provoca il passaggio di ioni calcio dal reticolo
sarloplasmatico intimamente connesso ai tubuli a T) alle miofibrille. Il Ca+ attiva lATPasi,
che idrolizza lATP, fornendo lenergia necessaria per la formazione dei legami tra filamenti
di miosina e quelli del sistema actina-tropomiosina. I filamenti scorrono reciprocamente e
causano la contrazione della fibra muscolare. Il rilasciamento si verifica con il recupero del
calcio da parte del reticolo sarcoplasmatico e dei mitocondri e viene mantenuto con un
meccanismo attivo ATP-dip. Fino a che l'acetilcolina resta in alte concentrazioni nello spazio
intersinaptico, i siti continuano a essere occupati e la membrana postsinaptica depolarizzata
e ineccitabile. Ma, normalmente, il mediatore chimico viene rapidamente idrolizzato
dall'acetilcolinesterasi con formazione di acetato e di colina, che viene ricaptata e riutilizzata
dalla fibra nervosa. I canali recettoriaii passano in stato di riposo.
Meccanismo d'azione: I miorilassanti si dividono in due categorie: depolarizzanti e non
depolarizzanti. I primi interagiscono con i recettori causando la depolarizzazione della
membrana con successiva risposta muscolare (evidenziata sul piano clinico dalla comparsa di
fini contrazioni muscolari: le "fascicolazioni"). A differenza dell'acetilcolina, non
vengono per idrolizzati subito, per cui causano una depolarizzazione pi prolungata,
con comparsa di paralisi muscolare flaccida. Il blocco si risolve solo dopo che il farmaco (la
succinilcolina,unico rappresentante di questa categoria), viene idrolizzato. La
somministrazione ripetuta si succinilcolina pu comportare la trasformazione del blocco
depolarizzante o di fase I in un blocco di tipo desensibilizzato o di fase II, di
durata estremamente pi prolungata e imprevedibile. I miorilassanti non depolarizzanti si
fissano su una o su entrambe le subunit , impedendo il legame con l'acetilcolina e
inibendo cos l'apertura dei canale. Agiscono con meccanismo competitivo, per cui
importante la concentrazione relativa dell`acetilcolina e del miorilassante. Se la
concentrazione della prima elevata rispetto alla seconda, si ha la contrazione muscolare, e
viceversa nel caso contrario.Pertanto i miorilass. non dep. devono raggiungere concentraz.
Elevate a livello della placca e devono bloccare una grande quantit di recettori(almeno il
75% )perch si possa rendere manifesta la paralisi. Per la paralisi totale la percentuale deve
salire al 95%. I singoli gruppi muscolari sono inoltre sensibili in modo diverso ai non
depol..Infatti una paralisi del diaframma necessita di un blocco dei recettori dell'80-85%,
mentre per altri muscoli sufficiente un blocco de 70-75%, ci significa che si pu osservare
una dinamica respiratoria sufficiente anche quando la ripresa dell'attivit muscolare non
totale. Valutazione del blocco neuromuscolare:L'entit del blocco neuromuscolare si
valuta con sistemi clinici e strumentali. La valutazione clinica utilizza metodi semplici come
la capacit di sollevare la testa dal piano del letto per almeno 5 secondi(il pi sensibile), la
protrusione della lingua, l'apertura degli occhi, la stretta della mano e, nei bambini, la capacit
di alzare la gamba fuori dal letto. Tali test sono possibili solo se il paziente cosciente, cio al
termine dell'intervento chirurgico, e valutano essenzialmente il ripristino di un'attivit
muscolare tale da garantire almeno una efficace dinamica respiratoria. Le valutazioni
strumentali si basano sulla stimolazione elettrica di un nervo periferico e sul controllo della
contrazione del muscolo innervato. Comunemente si stimola il nervo ulnare a livello del
polso o del gomito e si controlla la contrazione delle dita. La metodica pi semplice consiste
nell`erogazione di un singolo stimolo (SS) cui, in assenza di paralisi, segue
la contrazione muscolare (twitch), la cui entit diminuir sino alla scomparsa con laumentare
del blocco neuromuscolare. La stimolazione tetanica consiste nell'erogazione di stimoli ad alta
frequenza e maggiore intensit ed molto pi sensibile della precedente. Il metodo pi
utilizzato , per, il treno di 4 (TOF). Si erogano 4 stimoli in 2 secondi e si analizzano le 4
conseguenti risposte muscolari. Nell soggetto non curarizzato compariranno tutte le risposte,
con la stessa intensit, mentre con l`aumento del blocco muscolare le risposte tenderanno a
scomparire. Con la succinilcolina si nota una diminuzione uguale dell'intensit
delle risposte, sino alla simultanea scomparsa. Con i non depolarizzanti si ha, invece, una
diminuzione diversa e scalare dellintensit. con la quarta risposta maggiormente interessata, e
la scomparsa interesser inizialmente le ultime risposte. Per giudicare la
profondit del blocco, assume importanza sia la conta del TOF (numero delle risposte
evocate) che la TOF-ratio (TOFR), cio il rapporto tra il primo e il quarto twitch (T4/T1
ratio).
Caratteristiche chimiche:I miorilassanti sono composti contenenti un gruppo ammonico
quaternario, analogo a quello dell`acetilcolina. che consente loro di interagire con i recettori
colinergici localizzati a livello della giunzione neuromuscolare, a livello gangliare
(recettori nicotinici) e a livello del sistema nervoso autonomo (recettori muscarinici), per
cui sono possibili effetti collaterali legati alla stimolazione di questi altri
gruppi recettoriali. Esistono notevoli differenze strutturali tra i miorilassanti depolarizzanti
(Ieptocurari), molecole lunghe, sottili e flessibili, e i non depolarizzanti (pachicurari),
pesanti, voluminosi e rigidi. Tutti i miorilassanti sono altamente idrosolubili, il che spiega
come vengano facilmente filtrati a livello del glomerulo renale e difficilmente riassorbiti
a livello tubulare; e come sia difficile il passaggio attraverso strutture lipidiche. come la
barriera ematoencefalica, placentare e le membrane cellulari. Caratteristiche chimiche:
Succinilcolina-> nonostante gli effetti collaterali, il curaro di scelta per le intubazioni
tracheali rapide o difficili, visto il brevissimo tempo di latenza e la fugace durata, con
ripristino di un respiro spontaneo valido in 3-4 minuti. E metabolizzata dalle
pseudocolinesterasi plasmatiche, il cui eventuale deficit quantitativo o qualitativo condiziona
la durata del blocco. I deficit quantitativi possono essere evidenziati mediante il dosaggio
delle colinesterasi. mentre per evidenziare le colinesterasi atipiche presenti nei soggetti
geneticamente predisposti bisogna determinare il numero di dibucaina. In caso di blocco
prolungato da deficit di attivit delle pseudocolinesterasi, bisogna ricorrere alla
somministrazione di plasma fresco proveniente da soggetti con attivit colinesterasica
normale. Gli effetti collaterali sono: bradicardia, iperpotassiemia, fascicolazioni muscolari,
che causano anche dolori muscolari postoperatori. Mivacurium.: un miorilassante non
depolarizzante a breve durata d'azione, di tipo benzilisochinolinico, costituito da una miscela
di tre isomeri, che viene metabolizzato dalle colinesterasi, con formazione di metaboliti privi
di attivit farmacologiche. Bisogna, come per la succinilcolina, astenersi dal somministrarlo
nei soggetti con gravi deficit dellattivit delle colinesterasi. Per evitare l'istamino-
liberazione e la comparsa di ipotensone sufficiente adottare una velocit di infusione molto
ridotta. Rocuronium: Questo miorilassante, approvato per l'uso clinico solo in tempi
recentissimi, sembra possedere un tempo di latenza inferiore a quello del mivacurium, ma una
durata d'azione maggiore. Viene eliminato prevalentemente dal fegato. Tra gli effetti
collaterali si annoverano una modica tachicardia e un aumento
della pressione arteriosa. Atracurium: caratterizzato dall'idrolisi spontanea a temperatura e
pH fisiologici, per cui la durata d'azione non correlata con i livelli di pseudocolinesterasi
plasmatiche e non risente della funzionalit renale o epatica. Viene inattivato nel
plasma tramite due vie non-ossidative, la esteridrolisi, catalizzata da esterasi non specifiche, e
la reazione di Hofmann, un processo chimico non enzimatico. Pertanto pu essere utilizzato
anche nei pazienti con gravi insufficienze renali e/o epatiche. Provoca un modico rilascio di
istamina dose-dipendente, con possibile ma transitoria comparsa di ipotensione, tachicardia e
broncospasmo. Deve quindi essere usato con prudenza nei soggetti sensibili (asmatici o con
anamnesi di gravi reazioni anafilattoidi) o a rischio (per esempio cardiopatici). Il suo
principale metabolita la laudanosina, priva di effetti miorilassanti, che pu per causare
ipotensione e, a tassi elevati, effetti eccitatori cerebrali con possibile comparsa di
convulsioni. Vecuronium: miorilassante a struttura steroidea, a eliminazione
prevalentemente biliare. Pu essere utilizzato, per, anche negli epatopatici. Non determina
liberazione di istamina e i suoi effetti collaterali cardiovascolari consistono nella comparsa
di una modica bradicardia. D-Tubocurarina:Tra i miorilassanti non depolarizzanti stato il
primo farmaco impiegato diffusamente per l`uso clinico e, pur essendo ormai abbandonato per
i gravi effetti collaterali, rimasto il farmaco di confronto degli altri bloccanti riguardo a
potenza e durata d'azione. Viene in buona parte metabolizzato dal fegato e per circa il 40%
eliminato inalterato dal rene. Provoca una forte liberazione di istamina anche a dosi cliniche.
Pancuronium: miorilass. Steroideo, ad eliminazione prevalentem. renale, da evitare nei
nefropatici. Non determina istamino-liberazione, ma pu dare tachicardia. Pipercuronium:
mioril. non depolarizzante bi quaternario a struttura steroidea, simile al pancuronium e al
vecuronium. Non d istamino-liberazione ed privo di effetti collaterali cardiovascolari. La
freq. cardiaca, la press. arteriosa media, il cardiac indiex e il prodotto pressione/frequenza
evidenziano i cambiamenti minimi e insignificanti, anche a dosi elevate. La principale via di
eliminazione quella renale, ma riveste importanza anche leliminazione biliare, per cui
indicata una riduzione del dosaggio nei soggetti nefropatici ed epatopatici. Pregio principale
di questo la stabilit cardiovascolare. Doxacurium: composto bi quaternario
benzilisochinolinico, potente miorilassante non depolarizzante, non ancora usato in Italia. Non
d istamino-liberazione, ma pu dare bradicardia. Interazioni farmacologiche:Antibiotici:
Alcuni antibiotici deprimono il rilascio di acetilcolina aumentando sia profondit che la durata
del blocco. In questi casi bisogna utilizzare prostigmina a dosi generose(fino a 5mg/70kg) e
sostenere la ventilazione sino alla completa ripresa. Magnesio: Il magnesio solfato
incrementa il blocco. Esso infatti diminuisce il rilascio dell'acetilcolina, ne contrasta l'azione
depolarizzante, diminuisce l'eccitabilit delle fibre muscolari e l'ampiezza del potenziale d
placca. Caicio: aumenta il rilascio dell'acetilcolina e migliora l'accoppiamento eccitazione-
contrazione. Anestetici locali: potenziano il blocco. Anestetici inalatori: potenziano i
miorilassanti, con un meccanismo non ancora chiarito. L'ipotesi pi probabile
l'aumento della perfusione muscolare, con una maggiore quantit di miorilassante che
perviene alla giunzione neuromuscolare.
ANTAGONIZZAZIONE DEL BLOCCO DA NON DEPOLARIZZANTI : Gli
anticolinesterasici antagonizzano il blocco non depolarizzante con due meccanismi:
l`inibizione dellacetilcolinesterasi (il pi importante) e l`incremento del rilascio del
neurotrasmettitore dalla terminazione nervosa. Aumenta cos la concentrazione di
acetilcolina a Iivello della placca, favorendo la risoluzione del blocco. La prostigmina o
neostigmina l`unico agente di questa categoria utilizzato in Italia. idrosolubile, ha
un'emivita di circa 1,5-2 ore ed metabolizzata a livello epatico. Viene eliminata per il
50% per via renale, per cui deve essere usata con precauzione in presenza di insufficienza
renale. Importante il rispetto dei dosaggi consigliati (2,5-5mg/70kg) con cui si ottiene gi il
massimo grado di inibizione delle acetilcolinesterasi, mentre ulteriori somministrazioni
possono determinare paradossalmente il blocco della trasmissione neuromuscolare.Tra le
cause di inadeguato antagonismo s annoverano: l'intensit del blocco neuromuscolare
(se superiore a 90% estremamente resistente); l`acidosi respiratoria con PaCo2 > 50
mmHg, che ostacola se non addirittura impedisce un'adeguata antagonizzazione; si instaura
anzi un meccanismo a feedback positivo, per cui il paziente che ipoventila incrementa Io stato
acidotico e quindi la miorisoluzione, con conseguente ulteriore peggioramento della dinamica
respiratoria; le basse concentrazioni extracellulari di potassio che potenziano il blocco e
diminuiscono l'efficacia della prostigmina, perch aumenta il potenziale di membrana
dipendente dal rapporto tra potassio intra- ed extracellulare; la disidratazione che incrementa
sia la concentrazione plasmatica dei miorilassanti che la loro attivit. La prostigmina causa
accumulo di acetilcolina ad ogni livello, con stimolo dei recettori muscarinici, che si
manifesta con bradicardia e aumento delle secrezioni, specie a livello tracheobronchiale. Per
antagonizzare questi effetti, necessario somministrare preventivamente atropina, dotata di
azione vagolitica molto rapida.