INTRODUCCIN

La produccin diaria de eritrocitos, plaquetas y granulocitos en el adulto normal es de aproxi-

madamente 3x10
9
, 2.5x10
9
, y 1x10
9
por kilogramo de peso corporal, respectivamente. Este
nivel de produccin se ajusta a las necesidades del individuo y puede variar desde casi cero
hasta muchas veces lo normal. La mdula sea (MO) se encarga tambin de la produccin de
monocitos y macrfagos, as como de linfocitos y clulas plasmticas. El peso aproximado de
la MO en el adulto, calculado en estudios de necropsia, es de 3.4% a 5.9% del peso corporal
total. Con el empleo de coloides radiactivos se ha estimado que el peso aproximado de la MO
hematopoyticamente activa es de 1 000 g y que sta se distribuye en la pelvis (34%), vrtebras
(28%), crneo y mandbula (13%), esternn y costillas (10%), hmeros, escpulas y clavculas
(8%), y en los fmures (4%). La hemopoyesis o hematopoyesis se puede definir como la serie de
fenmenos concatenados que se inician a nivel de la clula tronco hematopoytica (CTH) con
la auto-renovacin, seguidos de diferenciacin y maduracin, culminando con la produccin de
elementos formes sanguneos funcionales. Se considera la diferenciacin como la secuencia de
hechos genticos que permiten a una clula sintetizar productos especficos, los que le confieren
potencialidad para determinada funcin. La maduracin es la secuencia de fenmenos bioqu-
micos y morfolgicos iniciados por la diferenciacin y que confieren capacidad funcional a la
clula. Utilizando la serie eritroide como ejemplo, la diferenciacin podra concebirse como
la activacin de los genes especficos de las globinas en el cido desoxirribonucleico (ADN) nu-
clear, mientras que la maduracin comenzara con la transcripcin del cdigo al cido ribonu-
cleico mensajero (ARNm), culminando con la sntesis de cadenas globnicas e incorporacin del
grupo hem a nivel citoplsmico. Ya que la mayora de los elementos formes sanguneos tienen
supervivencias relativamente cortas, las CTH son requeridas a lo largo de la vida para sustituir
a aquellas que se diferenciaron y maduraron a linajes celulares especficos.
En este captulo se presenta informacin en relacin a la CTH, al microambiente inductivo
hemopoytico (MIH) y el nicho hematopoytico, as como de los mecanismos involucrados en
la regulacin de la hematopoyesis. Es pertinente mencionar que el avance cognoscitivo en esta
rea de la biologa se deriva en gran parte de estudios en animales, en particular en roedores,
y algunos de estos hallazgos se han confirmado en el humano a travs del uso teraputico del
trasplante de clulas hemopoyticas y mediante ensayos in Vitro conocidos como unidades for-
madoras de colonias (UFC).

Objetivos de aprendizaje
Comprender el trmino hematopoyesis.
Distinguir los compartimientos pluripotencial, bipotencial, unipotencial y
terminal del sistema hematopoytico.
Comprender las diversas acciones producidas por los factores de crecimiento y
las interleucinas.
1
Dr. Xavier Lpez Karpovitch
Captulo 1
HEMATOPOYESIS
La hemopoyesis o hematopoyesis
se puede definir como la serie
de fenmenos concatenados que
se inician a nivel unicelular con
la autoduplicacin y maduracin,
culminando con la produccin
de elementos formales sanguneos
funcionales.

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CLULA TRONCO HEMATOPOYTICA
La embriologa nos ha enseado que la sangre se origina en el tejido mesodrmico y los estudios
morfolgicos han sugerido, de tiempo atrs, que el hemangioblasto es precursor comn de los linajes
endotelial y hemopoytico. En embriones de mamferos se pens, originalmente, que las CTH adqui-
ran su potencialidad biolgica en las islas sanguneas del saco vitelino para despus migrar y colonizar
el hgado fetal y asentarse al final de la gestacin en su sitio definitivo, la MO. Sin embargo, cuando se
estudian embriones humanos se observa que entre la cuarta y sexta semana despus de la concepcin
se identifican CTH primero en la regin aorta-gnada-mesonefros (AGM) y poco despus en el saco
vitelino (figura 1-1).
Las propiedades que definen a la CTH son su capacidad de auto-renovacin, la que resulta en
progenies con las mismas caractersticas de la CTH, y la de dar origen a todos los elementos formes
sanguneos, que incluyen los de la serie mieloide como los eritrocitos, granulocitos (neutrfilos, eosi-
nfilos y basfilos), mastocitos, monocitos/macrfagos y plaquetas, as como los linfocitos T y B y
clulas plasmticas. En cultivo, empleando clulas humanas de cordn umbilical, se ha establecido
que el tiempo de auto-renovacin de la CTH es de aproximadamente 65 h, posee un solo ncleo, su
apariencia es refractiva con citoplasma translcido y tiene capacidad migratoria. En la actualidad se
reconocen dos tipos de CTH: la ms primitiva que carece de los antgenos CD34, CD38, as como de
los antgenos de diferenciacin asociados a linaje granuloctico, monoctico, megacarioctico y linfoide
T y B (Lin
-
) y expresa el receptor c-kit o antgeno CD117 (CD34
-
, CD38
-
, Lin
-
, CD117
+
) y otra con el
inmunofenotipo (CD34
+
, CD38
+/-
, Lin
-
, CD117
+
).
La auto-renovacin es una divisin celular especializada en la que una o ambas clulas hijas retie-
nen el mismo potencial biolgico de la clula original. La mayora de las CTH en MO permanecen
en estado quiescente (Fase G
0
del ciclo celular), conservando as su capacidad de auto-renovacin. Las
CTH entran a ciclo celular una vez al mes en promedio. El tamao de la poza de CTH es regulada
por el balance entre auto-renovacin y diferenciacin, divisiones celulares simtricas (expansin de la
CTH) y asimtricas (mantenimiento de la CTH), as como por la apoptosis (muerte celular progra-
mada). Adems, se ha propuesto que el estrs fisiolgico es relevante en la vida y muerte de las CTH.
Por ejemplo, las CTH CD34
+
, CD38
+/-
, Lin
-
, CD117
+
al ser incubadas con concentraciones bajas de
Figura 1-1. Sitios generadores de CTH en el embrin. Las primeras CTH se generan
en la aorta dentro de la regin conocida como AGM (aorta-gnada-mesonefros) para
despus migrar al saco vitelino, cordn umbilical, hgado y placenta.
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C1 Hematopoyesis
3
citocinas (sealizacin atenuada) sufren apoptosis inmediata, mientras que las CTH ms primitivas
(CD34
-
, CD38
-
, Lin
-
, CD117
+
) sobreviven en estado quiescente.

MICROAMBIENTE/NICHO HEMATOPOYTICOS
El MIH, trmino acuado por Curry y Trentin en 1967, se define bsicamente por su funcin
como un complejo heterogneo de clulas y de sus respectivos productos, necesarios para mante-
ner y regular el crecimiento de la CTHz. Este complejo funcional est constituido por una matriz
celular y una extracelular (tabla 1-1). Las pruebas experimentales sugieren que el MIH instruye
a la CTH para que sta se diferencie hacia una lnea celular determinada. Se han propuesto dos
hiptesis acerca de la funcin del MIH en la regulacin hematopoytica. La primera asume que
el MIH libera sustancias capaces de inducir expresin de genes de diferenciacin en la CTH. La
segunda hiptesis sostiene que la CTH puede diferenciarse de manera estocstica o al azar y que
el MIH nicamente es responsable de la seleccin del linaje celular.
Las clulas endoteliales se ubican en la superficie interna del sinusoide de la MO. Controlan la
entrada de sustancias qumicas y partculas. Expresan receptores para factor de von Willebrand,
colgena tipo IV y laminina. Por poseer molculas de adhesin, en particular ICAM-3, reorgani-
zan su citoesqueleto regulando as el trfico celular.
El citoplasma de las clulas reticulares adventicias, envuelve la pared externa del sinusoide
formando una vaina. stas sintetizan fibras reticulares (argentoflicas) en donde descansan las
clulas hemopoyticas.
Los adipocitos tienen su origen, mediante lipognesis, a partir de los fibroblastos. Son fuente
de adiponectina, sustancia que inhibe la apoptosis de la clula endotelial, as como de leptina y
osteocalcina que promueven la granulopoyesis y osteognesis e inhiben la linfopoyesis.
Las clulas estromales son las nodrizas de las clulas hemopoyticas. Expresan el receptor para
el factor de crecimiento neural, poseen VCAM-1, tenascina, endoglina y colgena tipos IV y VI.
Ejecutan interacciones celulares inhibiendo la diferenciacin mieloide y estimulando la secrecin
de osteopontina que activa a las clulas T.
Los osteoblastos secretan factores estimulantes de colonias de granulocitos, macrfagos, granu-
locitos y monocitos e interleucocinas (IL) 1 y 6, as como factores inhibidores de la hemopoyesis.
En 1978, Schofield propuso el concepto de nicho hemopoytico para describir el microam-
biente en el que reside la CTH. Se podra decir que el concepto de MIH es principalmente fisio-
lgico en tanto que el de nicho hematopoytico incluye, adems, conceptos anatmicos. La pre-
sencia de MO dentro de las cavidades seas sugiere una interdependencia entre ambos tejidos.
La MO consiste de una porcin hemopoytica rodeada de clulas mesenquimatosas. Las c-
lulas troncales mesenquimatosas dan origen a los miocitos (msculo), adipocitos (grasa), fibroblas-
tos (tejido conectivo), clulas endoteliales (vasos sanguneos) y osteoblastos (hueso). El endosteo
yace entre el hueso y el sistema hematopoytico, sitio idneo en donde las CTH realizan sus capa-
Matriz celular
Adipocitos
Clulas endoteliales
Clulas estromales
Clulas reticulares adventicias
Fibroblastos
Linfocitos
Monocitos/Macrfagos
Osteoblastos
Osteoclastos
Matriz extracelular
Adiponectina
Colgena
Fibronectina
Hemonectina
Laminina
Proteoglicanos
Tenascina
Trombospondina
Vitronectina
Tabla 1-1. Microambiente inductivo hematopoytico
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cidades fisiolgicas: anidamiento, mantenimiento a largo plazo (quiescencia y auto-renovacin),
compromiso de linaje y movilizacin (figura1-2).
Para mayor claridad en la presentacin, la hemopoyesis se dividi en compartimientos plu-
ripotencial, bipotencial, unipotencial y terminal (tabla 1-2).
COMPARTIMIENTO PLURIPOTENCIAL
En la figura 1-2 se muestra un modelo de hematopoyesis. Con el ensayo in vitro de inmoviliza-
cin clonal, tambin conocido como unidad formadora de colonias (UFC), por la propiedad
fsica de los medios de cultivo (agar o metilcelulosa) para mantener unida la progenie celular, se
postula que en el ser humano, dentro de este compartimiento se encuentran aquellas clulas que
an no eligen un linaje (estirpe) determinado (irrestrictas): la CTH, identificada en cultivo por la
UFC de blastos (BL), y las clulas que se comprometen, adquiriendo as capacidad para diferen-
ciarse hacia una lnea celular hematopoytica definida (restringidas) ya sea mieloide o linfoide.
Aproximadamente 21 das despus de sembradas clulas de MO humana, cultivadas en
agar o metilcelulosa en presencia de factores de crecimiento y en condiciones ptimas, apare-
cen en el cultivo agregados celulares llamados colonias. La diseccin y caracterizacin de stas
revela que algunas, las menos, contienen todo tipo de precursores hematopoyticos incluyendo
linfocitos. Otras colonias, en mayor cuanta, estn formadas por precursores granulocticos, eri-
troides, monocticos y megacariocticos. El primer tipo de colonia representa a la UFC linfoide
y mieloide (LM) y el segundo, a la descendencia de sta, es decir, a la clula pluripotencial mie-
loide cuyo trmino operativo es UFC-GEMM. La frecuencia de aparicin de la UFC linfoide
(L) en cultivo es baja y con el empleo de isoenzimas A y B de la glucosa-6-fosfato deshidroge-
4
Figura 1-2. Nicho hematopoytico en el adulto. Las CTH se encuentran adyacentes
a los osteoblastos que estn regulados por la protena sea morfogentica (POM)
(nicho osteoblstico). Las CTH tambin se localizan adyacentes a los vasos sanguneos
(nicho vascular). La quimiocina CXCL12 regula la migracin de las CTH de la circulacin
a la mdula sea. El espacio medular contiene clulas estromales (broblastos) que
soportan la hemopoyesis y adems producen citocinas (ligando c-kit, entre otras) que
estimulan a las CTH y a los progenitores hemopoyticos.
En el ser humano, dentro del
compartimiento pluripotencial, se
encuentran aquellas clulas que
an no eligen un linaje (estirpe)
determinado (irrestrictas), la CTH,
identificada en cultivo por la UFC
de blastos (BL) y la clulas que se
comprometen, adquiriendo as
capacidad para diferenciarse hacia
una lnea celular hematopoytico
definida.
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C1 Hematopoyesis
5
nasa, se ha concluido que la UFC-L desciende de la UFC-LM, y sta a su vez da origen a la
UFC-LB y UFC-LT. Se ignora si la UFC de linfocitos grandes granulares (LGG) tiene como
ancestro comn la UFC-L.
La UFC-LM y la UFC-GEMM, al igual que su antecesor, se dividen y tienen capacidad
migratoria, continan expresando el antgeno CD34 y tambin expresan el antgeno HLA-DR.
La UFC-GEMM expresa adems los antgenos CD33 y CD13. La caracterizacin inmunofe-
notpica de la clula que da origen a la UFC-L es precaria y hasta ahora se acepta que sta con-
tiene a la enzima desoxinucleotidil transferasa terminal (dTT) y expresa el antgeno HLA-DR
pero no expresa ninguno de los antgenos de diferenciacin T (CD1, CD2, CD3, CD5, CD7) o
B (CD10, CD19, CD20, CD21, CD22, CD79).
En algn momento en la vida de las clulas pluripotenciales irrestrictas y restringidas, el
nmero de programas de diferenciacin disponibles en ellas, se vuelve limitado hasta un
punto en que la diferenciacin sigue una sola lnea y la progenie celular desempea funciones
inherentes a su cohorte. Esta serie de estadios secuenciales de la hematopoyesis, de pluripoten-
cial a bipotencial o unipotencial, es irreversible.
COMPARTIMIENTO BIPOTENCIAL
Pluznik y Sachs, en 1965, fueron los primeros en cultivar con xito clulas de mdula sea. Em-
pleando el sistema de cultivo en agar de Pike y Robinson, las colonias que emergen alrededor
del da siete estn constituidas principalmente por una mezcla de granulocitos y monocitos. Lo
anterior indica que este ensayo identifica a un progenitor hematopoytico bipotencial, la UFC-GM.
La clula que da origen a la UFC-GM expresa los antgenos mieloides CD33, CD15 y CD13,
probablemente expresa los antgenos CD14 (monoctico) y HLA-DR, y la expresin del ant-
geno CD34 es dbil. La UFC-GM conserva la capacidad de circular en el torrente sanguneo
y pierde la propiedad de dividirse. La observacin in vitro de una alta frecuencia de colonias
mixtas, constituidas por clulas eritroides-megacariocticas y eritroides-granulocticas, sugiere
la existencia de otros precursores bipotenciales como la UFC-EMeg y la UFC-EG, mismos
Hematopoyesis
5555
Compartimiento
pluripotencial

Compartimiento bipotencial

Compartimiento unipotencial

Compartimiento terminal

Irrestricto UFC-BL, UFC-LM
Restringido UFC-GEMM, UFC-L
UFC-EG, UFC-GM, UFC-EMeg
Clulas progenitoras
UFB-E, UFC-E, UFC-M, UFC-G, UFB-Meg, UFC-Meg,
UFC-Bas, UFC-Eo, UFC-LB, UFC-LT, UFC-LGG
Clulas precursoras
Proeritroblasto, monoblasto, mieloblasto,
megacarioblasto, linfoblasto
Eritrocito, monocito/macrfago, neutrlo, plaqueta,
baslo/mastocito, eosinlo, linfocitos T, B y GG
Tabla 1-2. Compartimientos hematopoyticos.

UFC = unidad formadora de colonias; UFB = unidad formadora de brotes; BL = blastos;
LM = linfoide-mieloide; GEMM = granulocitos, eritrocitos, monocitos, megacariocitos; L =
linfoide; GM = granulocitos, monocitos; E = eritroide; M = monocitos; G = granulocitos;
Meg = megacariocitos; Bas = baslos; Eo = eosinlos; LB = linfocitos B; LT = linfocitos T;
GG = grande granular.
En algn momento en la vida
de las clulas pluripotenciales
irrestrictas y restringidas el nmero
de programas de diferenciacin
disponible en ellas se vuelve
limitado, hasta un punto que la
diferenciacin sigue una sola lnea
y la progenie celular desempea
funciones inherentes a su cohorte.

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que, en la ontogenia hematopoytica estaran ubicados entre la UFC-GEMM y los precursores
unipotenciales. La existencia de progenitores bipotenciales podra explicar en parte el efecto
pleotrpico que tienen algunos factores de crecimiento.
COMPARTIMIENTO UNIPOTENCIAL
Este compartimiento est formado por clulas irreconocibles morfolgicamente y slo identifi-
cadas por su capacidad para formar colonias en cultivo (clulas progenitoras) y por aqullas con
caractersticas morfolgicas definidas (clulas precursoras).
Clulas progenitoras
En la ontogenia eritropoytica, la unidad formadora de brotes eritroides (UFB-E) antecede a la UFC
eritroide (E) y probablemente ambas tienen como progenitores comunes inmediatos a la UFC-EMeg
y la UFC-EG. En cultivo, la UFB-E emerge entre el da ocho y el 14, y en el da cuatro se visualiza
la UFC-E. Estos estadios de diferenciacin son identificados por el tamao de las colonias, por su
velocidad de sedimentacin en gradientes de Percoll y respuesta a diversos factores de crecimiento.
Al igual que la CTH y la UFC-GEMM, la UFB-E y la UFC-E circulan en la sangre. La UFB-E
conserva la capacidad de dividirse, mientras que la UFC-E pierde esta caracterstica.
En la vida adulta, los progenitores eritroides adquieren o pierden antgenos o funciones a lo
largo de su diferenciacin. As, la expresin de los antgenos pluripotencial (CD34) y mieloide
temprano (CD33) decrece a medida que avanza la diferenciacin. Lo mismo acontece con el
antgeno HLA-DR; sin embargo, la expresin de ste depende ms del ciclo celular que del
estadio de maduracin, expresndose mayormente durante las fases G2 y M.
Entre 13 a 15 es el nmero de divisiones celulares que realizan los progenitores eritroides antes
de alcanzar el primer estadio de maduracin morfolgicamente reconocible, el proeritroblasto.
Las clulas progenitoras que dan origen a la UFC de granulocitos (G) y a la de monocitos
(M), descienden de un precursor bipotencial comn inmediato, la UFC-GM. Es posible que al-
gunas UFC-G se originen de otro precursor bipotencial, la UFC-EG. La UFC-G y UFC-M estn
presentes en la circulacin y al igual que la UFC-GM, dejan de dividirse. Los antgenos CD15 y
CD14 estn presentes en la UFC-G y UFC-M, respectivamente. El crecimiento de la UFC-G y
UFC-M es absolutamente dependiente de la presencia continua de factores de crecimiento.
Una evidencia clnica, la eosinofilia y el incremento del nmero de basfilos sanguneos en
ausencia de un aumento de neutrfilos y monocitos, y otro dato experimental, la presencia en
cultivo de colonias puramente eosinoflicas y de otras constituidas nicamente por basfilos,
apoyan el origen unipotencial de los eosinfilos.
En cultivo, la UFB megacariocticos (Meg) antecede a la UFC-Meg y ambas tienen como
precursor comn a la UFC-GEMM. Quizs algunas UFB-Meg y UFC-Meg sean descendien-
tes de la UFC-EMeg. La UFB-Meg a diferencia de la UFC-Meg, conserva la capacidad de
autoduplicacin, ambas estn presentes en la circulacin sangunea y expresan los antgenos
gp IIb/IIIa y gp IX identificados por los anticuerpos monoclonales anti-CD41 y anti-CD42a,
respectivamente. La trombopoyetina (TPO), estimula la proliferacin y diferenciacin de los
megacariocitos y la liberacin de plaquetas a partir de ellos.
La clula que da origen a la UFC de linfocitos T (LT) contiene la enzima dTT, no expresa el
antgeno HLA-DR, ni los antgenos de linaje B. Ambas circulan en la sangre y probablemente
continan dividindose. La UFC-LB y la UFC-LT tienen como precursor pluripotencial co-
mn a la UFC-L. Son mltiples las citocinas involucradas en el control de la linfopoyesis y casi
todas tambin ejercen acciones mielopoyticas (tabla 1-3).
Clulas precursoras
Este compartimiento est constituido por proeritroblastos, mieloblastos, monoblastos, megacarioblas-
tos y linfoblastos, todos con caractersticas morfolgicas distintivas y con capacidad de duplicacin.
La actividad mittica del proeritroblasto contina hasta la etapa de eritroblasto policromatfilo, la del
mieloblasto hasta el estadio de mielocito y la del monoblasto hasta la etapa de promonocito. El me-
gacarioblasto no se divide, pero mantiene la capacidad de duplicar su ncleo (endoduplicacin). En
estado de equilibrio los megacariocitos son poliploides, principalmente cuatro, ocho y 16 veces la can-
tidad normal de ADN diploide. El linfoblasto contina dividindose hasta el estado de prolinfocito.
6
La UFB megacariocticos (Meg)
antecede ala UFC-Meg y ambas
tienen como precursor comn a la
UFC-GEMM. Quizs algunas
UFB-Meg y UFC-Meg sean
descendientes de la UFC-EMeg.
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C1 Hematopoyesis
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COMPARTIMIENTO TERMINAL
Este compartimiento representa el estadio final de los fenmenos de diferenciacin y
maduracin iniciados a nivel de la CTH. Las clulas maduras son retenidas en la mdula
sea hasta que alcanzan cierto grado de maduracin, con caractersticas morfolgicas
y funcionales distintivas y sin potencial proliferativo, a excepcin de los linfocitos, para
despus ser liberadas al torrente sanguneo. Este paso podra estar asociado con la expre-
sin de determinantes antignicos en su superficie, los cuales regulan el egreso o ingreso
a la MO. Cuando las clulas maduras retornan a la MO, pueden liberar sus productos, y
stos nuevamente ejercer regulacin en la hematopoyesis. Lo anterior se ejemplifica con
la lactoferrina, protena transportadora de hierro liberada por los neutrfilos, y la hemi-
na contenida en los elementos de la serie eritroide. La primera inhibe el crecimiento de
Hematopoyesis
777
UFC = unidad formadora de colonias; UFB = unidad formadora de brotes; BL = blastos;
LM = linfoide-mieloide; GEMM = granulocitos, eritrocitos, monocitos, megacariocitos;
L = linfoide; GM = granulocitos, monocitos; E = eritroide; M = monocitos; G =
granulocitos; Meg = megacariocitos; Bas = baslos; Eo = eosinlos; LB = linfocitos
B; LT = linfocitos T; GG grande granular; LK = ligando c-kit; IL = interleucocina; FEC =
factor estimulante de colonias; TPO = trombopoyetina; EPO = eritropoyetina.
Las clulas maduras son
retenidas en la mdula sea
hasta que alcanzan cierto grado
de maduracin con caractersticas
morfolgicas y funcionales
distintivas y sin potencial
proliferativo, a excepcin de los
linfocitos, para despus ser
liberadas al torrente sanguneo.

Tabla 1-3. Accin de los factores de crecimiento en

progenitores hemopoyticos y clulas sanguneas.
Clula blanco Factor de crecimiento
UFC-BL, UFC-LM LK, TPO, IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, IL-17
UFC-GEMM LK, FEC-GM, IL-3, IL-4, IL-9
UFC-L LK
UFC-GM LK, FEC-G, FEC-GM, IL-4, IL-9
UFB-E LK, EPO, IL-3, IL-9
UFC-E LK, EPO, IL-3, IL-4
UFC-M LK, FEC-GM, FEC-M, IL-6
UFC-G LK, FEC-G, FEC-GM, FEC-M, IL-6, IL-9, IL-17
UFB-Meg LK, TPO, IL-3, IL-6, IL-11
UFC-Meg LK, TPO, IL-3, IL-4, IL-6, IL-11
UFC-Bas LK, IL-10, IL-11
UFC-Eo FEC-GM, IL-5
UFC-LB LK, IL-2, IL-4
UFC-LT LK, IL-2, IL-7
Proeritroblasto EPO
Linfoblasto B IL-2, IL-4, IL-14
Linfoblasto T IL-2, IL-7
Monocito/macrfago FEC-G, FEC-M, IL-1, IL-7, IL-17
Neutrlo FEC-G, FEC-GM, IL-1, IL-8
Baslo/mastocito LK, FEC-GM, IL-4, IL-11, IL-15
Plaqueta TPO
Eosinlo FEC-GM, IL-5
Linfocito B/
clula plasmtica IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13, IL-14, IL-18
Linfocito T IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15,
IL-16, IL-17, IL-18
Linfocito GG IL-2, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18
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la UFC-GM y la segunda potencia el efecto de la IL-3 en la formacin de UFC-GEMM
y de UFB-E.
REGULACIN
Los factores de crecimiento hemolinfopoyticos son indispensables en el proceso de formacin de
clulas sanguneas, y se dividen en factores estimulantes de colonias (FEC) e IL. Son varias las ci-
tocinas de crecimiento celular caracterizadas bioqumicamente y clonadas a travs de copias com-
plementarias de ADN. Las caractersticas generales de estas citocinas incluyen: estructura gluco-
proteica, actividad in vitro e in vivo a bajas concentraciones, que son producidas por diferentes tipos
de clulas, generalmente regulan ms de una lnea celular y muestran efecto aditivo o sinrgico con
otros factores de crecimiento (tabla 1-3), modulan la expresin de genes reguladores productores de
citocinas y con frecuencia actan en la contraparte neoplsica de las clulas normales.
Se conoce que el cido silico terminal de la eritropoyetina (EPO), es indispensable para que
exprese su accin biolgica. La EPO tiene un peso molecular de 30.4 kDa, el gen que codifica su
sntesis se localiza en el cromosoma 7 y el ARNm se expresa nicamente en riones y en hgado.
La produccin de EPO es mediada por la tensin de oxgeno tisular pero se ignora el mecanismo
exacto por el cual las clulas peritubulares renales responden a la hipoxia. La EPO acta directa-
mente a nivel de la UFB-E y UFC-E, as como del proeritroblasto y eritroblasto basfilo. Se sabe
que la UFC-E tiene receptores para la EPO y que stos estn formados por dos cadenas protecas
con pesos moleculares de 100 y 90 kDa. La clula que da origen a la UFC-E contiene aproxima-
damente 1 050 receptores para la hormona y stos son de alta y baja densidad.
En el cromosoma 17 se localizan los genes que codifican la sntesis de FEC de granulocitos
(G) y de mieloperoxidasa, componente importante de los grnulos primarios de los neutrfilos.
Este FEC, con un peso molecular de 18.8 kDa, estimula la granulopoyesis in vivo y la UFC-GM
in vitro. Adems, el FEC-G ejerce actividad quimiotctica sobre los neutrfilos y monocitos e
incrementa la actividad fagoctica y citotxica dependiente de anticuerpos de los neutrfilos.
In vivo, el FEC de granulocitos y monocitos (GM) estimula la granulomonopoyesis, incre-
menta la actividad citotxica y fagoctica de los neutrfilos e inhibe la motilidad de los neutr-
filos. In vitro, estimula directamente a la UFC-GM, UFC-G y UFC-M e indirectamente incre-
menta la supervivencia de los neutrfilos y de los eosinfilos, as como la adhesin clula-clula
de los neutrfilos y la liberacin de histamina por los basfilos. El gen responsable de la sntesis
de este FEC que acta en la fase G1 del ciclo celular se localiza en el cromosoma 5.
El FEC de monocitos (M) o FEC-1 estimula la UFC-M y UFC-G. En el cromosoma 5, se
localiza el gen que codifica la sntesis del FEC-M y la de su respectivo receptor, que es producto
del protooncogn c-fms. Este FEC induce la sntesis de FEC-G y la liberacin de IL-1 por mo-
nocitos/macrfagos y favorece la migracin de los mismos.
En 1994, en forma simultnea, varios grupos de investigacin aislaron en plasma y orina de
animales con aplasia medular inducida por radiacin, un factor capaz de estimular el crecimiento
in vitro de megacariocitos humanos. Este factor denominado TPO, ejerce su actividad biolgica al
unirse a un receptor codificado por el oncogn c-mpl que est presente slo en la CTH, megacario-
citos y plaquetas. Es entonces que la TPO o ligando c-mpl estimula la megacariopoyesis y por ende
la produccin de plaquetas, y se conoce que la TPO tambin estimula la UFC-BL y UFC-LM.
En el cromosoma 2, se ubica el gen que codifica la sntesis de IL-1( y ) o pirgeno end-
geno, con pesos moleculares de 15 y 17 kDa respectivamente. La IL-1 estimula la UFC-BL, los
fibroblastos, osteoblastos y las clulas sinoviales, mesangiales y de la gla. Esta IL produce neu-
trofilia, es quimiotctica para los monocitos y neutrfilos, y estimula la produccin de prosta-
glandinas por diferentes clulas. Adems, induce la produccin de interfern (IFN), FEC-GM,
FEC-G, FEC-M, IL-6 e IL-2, as como la expresin del receptor para IL-2. Recientemente se
ha demostrado que las plaquetas activadas expresan en su superficie IL-1.
Originalmente se describi que IL-2 estimulaba el crecimiento de linfocitos T. En la actua-
lidad se conoce que esta citocina con peso molecular de 15 kDa, estimula no slo a la UFC-LT
sino adems a los linfocitos B activados y probablemente tambin a la UFC-LB. El receptor de
esta citocina corresponde al antgeno CD25, mismo que se ha descrito en los blastos de algunos
pacientes con leucemias agudas mieloides, lo que hace suponer que la IL-2 puede tener efecto
en la mielopoyesis anormal. La IL-2 inhibe el crecimiento de la UFC-G, UFC-M y UFC-GM,
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TPO ejerce su actividad biolgica
al unirse a un receptor codificado
por el oncogn c-mpl que est
presente slo en la CTH
megacariocitos y plaquetas.
Es entonces cuando la TPO o
ligando c-mpl estimula la
megacariopoyesis y por ende la
produccin de plaquetas.
La eritropoyetina (EPO) es quizs
el factor de crecimiento
hematopoytico ms estudiado,
por lo que se conoce que el cido
silico terminal de esta
alfaglobulina es indispensable para
que exprese su accin biolgica.
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induce la produccin de IFNgamma, aumenta la actividad citotxica de los linfocitos asesi-
nos activados, y modula la expresin de las molculas clase II del complejo principal de histo-
compatibilidad (HLA).
La IL-3 estimula mltiples lneas celulares (tabla 1-3), as como la sntesis de inmunoglobuli-
nas (Ig). La IL-3 tiene un peso molecular de 28 kDa y su sntesis es regulada por un gen localiza-
do en el cromosoma 5. La administracin diaria de IL-3 en primates produce incremento en el
nmero de UFC-Meg, reticulocitos y plaquetas circulantes. En pacientes con anemia aplstica,
la administracin crnica de IL-3 aument el nmero de granulocitos, monocitos, linfocitos y
reticulocitos pero no produjo incremento en la cifra de plaquetas.
La IL-4 es producida por los linfocitos T, tiene un peso molecular de 20 kDa y el gen que
regula su sntesis se localiza en el cromosoma 5. Estimula la formacin de UFC-LB y activa a
los linfocitos T cooperadores y B. En concierto con IL-3, aumenta el crecimiento de mastocitos;
con FEC-G, la formacin de UFC-GM; con EPO, la formacin de UFC-E y UFC-GEMM, y
con EPO e IL-1, la formacin de UFC-Meg.
El descubrimiento de la IL-5, con peso molecular de 45 kDa, representa un avance signifi-
cativo en el conocimiento de la hemopoyesis, ya que aqulla es la primera citocina reconocida
que ejerce accin directa en la produccin de eosinfilos. La IL-3 y el FEC-GM tienen efecto
sinrgico con la IL-5. Adems, la IL-5 acta en linfocitos B promoviendo su crecimiento y dife-
renciacin a clulas productoras de Ig.
Inicialmente la IL-6 gan importancia biolgica como factor esencial en la produccin de hi-
bridomas; ahora se conoce que el crecimiento celular del mieloma mltiple (padecimiento neopl-
sico maligno que involucra a la clula plasmtica) humano es dependiente de esta IL. En condi-
ciones normales la IL-6, con peso molecular de 21 a 25 kDa y cuyo gen se ubica en el cromosoma
7, estimula de manera directa la formacin de UFB-Meg, UFC-Meg, UFC-G, y UFC-M; y de
manera sinrgica con la IL-3, el crecimiento de la UFC-BL y UFC-LM. Adems, la IL-6 sirve de
estmulo proliferativo y diferenciador de los hepatocitos, lo que hace que esta IL est involucrada
en la produccin de reactivos de fase aguda como la protena C reactiva. Tambin, la IL-6 induce
la diferenciacin terminal de linfocitos B a clulas plasmticas productoras de Ig y la de los linfo-
citos T citotxicos, as como la produccin de IL-2 por clulas T. La IL-6 inhibe el crecimiento de
fibroblastos humanos y su administracin en ratones induce trombocitosis y suprime la inhibicin
hematopoytica mediada por el factor transformador de crecimiento bsico.
En el cromosoma 8 se localiza el gen que codifica la sntesis de IL-7 que es una glucoprote-
na de 25 kDa, que estimula la proliferacin de clulas pre-B pero no la de linfocitos B maduros.
Esta IL desempea una funcin relevante en la proliferacin y diferenciacin de los timocitos
y acta como mitgeno y comitgeno en los linfocitos T maduros. Con el empleo de IL-7
marcada radioisotpicamente, se demuestra que las clulas pre-B, los timocitos, linfocitos T y
macrfagos de MO expresan receptores para la IL-7. La IL-2 potencia la accin biolgica de
la IL-7, y la IL-7 a su vez regula la produccin de IL-2 y la expresin del receptor para IL-2 en
clulas T maduras. En ratones radiados, la IL-7 favorece la recuperacin de plaquetas.
La IL-8 o pptido activador de neutrfilos (PAN-1) es secretado por diferentes tipos de
clulas en respuesta a un estmulo inflamatorio, es decir, isquemia, traumatismo, infeccin o
cncer. Esta IL no guarda homologa con otras citocinas producidas por clulas mononucleares
fagocticas, pero s con los pptidos de los grnulos de las plaquetas. El perfil biolgico del
PAN-1 se asemeja al de otros pptidos quimiotcticos como el C5a, lo que sugiere que la IL-8
es un mediador de la respuesta inflamatoria con actividad quimiotctica. La IL-1 y el factor de
necrosis tumoral incrementan la expresin de la IL-8 en los neutrfilos.
La IL-9 mantiene el crecimiento de UFB-E en presencia de EPO y estimula la proliferacin
de lneas celulares megacariocticas. En clulas fetales, sta citocina estimula la maduracin de
la UFC-GEMM, UFC-GM y UFC-G. El gen responsable de la sntesis de IL-9 se localiza en
el cromosoma 5.
En el cromosoma 1 se encuentra el gen que regula la produccin de IL-10. Esta IL estimula la
formacin de UFC-LGG e incrementa la actividad citotxica de las clulas T, mantiene viables a
los linfocitos B, estimula la produccin de mastocitos, e inhibe la produccin de IFNgamma por
linfocitos T activados.
La IL-11 comparte algunos de los efectos biolgicos de la IL-6: estimula lneas celu-
lares de linfocitos B, la formacin de UFC-BL, UFB-Meg y UFC-Meg, adems estimula
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La IL-6 gan importancia
biolgica como factor esencial
en la produccin de hibridomas;
ahora se conoce que el crecimiento
celular del mieloma mltiple es
dependiente de esta IL.

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lneas celulares de mastocitos. El gen responsable de la sntesis de IL-11 se ubica en el
cromosoma 1. La aplicacin de sta IL en humanos incrementa la cuenta plaquetaria y
est disponible comercialmente.
La IL-12 es un dmero con pesos moleculares de 35 y 40 kDa. Esta IL tambin conocida
como factor estimulante de clulas asesinas naturales (NK) acta sinrgicamente con la IL-2
estimulando el crecimiento y la actividad citotxica de stas clulas. Adems, la IL-12 induce la
produccin de IFNgamma por clulas T y NK.
La IL-13, una citocina producida por clulas T, comparte algunas de las actividades biolgi-
cas de la IL-4. La IL-13 a diferencia de la IL-4, induce la produccin de IFNgamma por LGG
e induce el crecimiento de linfocitos T activados.
Los linfocitos T normales y las clulas B de pacientes con leucemia aguda linfoblstica de
estirpe B, linfomas de clulas B y leucemia linfoctica crnica producen IL-14. Esta citocina
induce la proliferacin de linfocitos B e inhibe la sntesis y excrecin de Ig.
La IL-15 comparte actividades biolgicas con la IL-2. Esta citocina estimula la prolifera-
cin de clulas CD4 y CD8 activadas, linfocitos naturales citotxicos, mastocitos y es un potente
quimiotctico de linfocitos T. La IL-15 acta como coestimulador con la IL-12 para facilitar la
produccin de IFNgamma y factor de necrosis tumoral (FNT) alfa. Esta citocina tiene efecto ana-
blico ya que incrementa la masa muscular y adems ayuda a la diferenciacin y maduracin del
sistema inmune. Al parecer la IL-15 participa en la fisiopatologa de la mastocitosis sistmica.
El gen que codifica la sntesis de IL-16 se localiza en el cromosoma 15. Es sintetizada como
un pptido con peso molecular de 80 kDa, que al ser procesada a su forma biolgicamente
activa alcanza un peso molecular entre 14 a 17 kDa. Esta citocina es producida por clulas
CD4 y CD8 activadas, eosinfilos, mastocitos y por clulas epiteliales pulmonares de pacientes
con asma. Sus principales funciones son inmunomoduladoras, acta como quimiotctico de
linfocitos CD4, y proinflamatorias.
La IL-17 es una glucoprotena producida por linfocitos T que estimula macrfagos, clulas
endoteliales y epiteliales, queratinocitos y fibroblastos para que produzcan IL-1, IL-6, IL-8, IL-10,
IL-12, FEC-G, FNT alfa y factor inhibidor de la leucemia. Induce la expresin de molculas de
citoadhesin, induce la proliferacin de linfocitos T, promueve la diferenciacin y proliferacin
de la CTH e in vivo estimula la granulopoiesis.
Las propiedades funcionales de la IL-18 son semejantes a la de la IL-12. Es producida por
una gran variedad de clulas, incrementa la inmunidad celular y modula la funcin de los lin-
focitos T, B y clulas con actividad citotxica natural.
El ligando de c-kit (LK) tambin conocido como factor de mastocitos, factor de clulas estami-
nales, factor hemolinfopoytico-1 o factor de clulas troncales, es codificado por el cromosoma 10
y su receptor es una cinasa de tirosina producto del oncogn c-kit (CD117). Este factor estimula
diferentes lneas celulares hematopoyticas, incluyendo a la UFC-BL y corrige el defecto del MIH
en la cepa murina S1/S11. El LK per se es incapaz de inducir la proliferacin y diferenciacin
celular; sin embargo, a dosis muy bajas, potencia el efecto de todos los factores de crecimiento
hematopoytico hasta ahora estudiados. Es posible que el LK sea el factor que acondiciona a las
CTH y clulas progenitoras para que acten en ellas otras citocinas hemolinfopoyticas.
COROLARIO
El esquema jerrquico clsico de la hematopoyesis en el que se presenta en forma ordenada
los progenitores hemopoyticos a partir de la CTH es atractivo pero simplista. Las CTH pue-
den ser descritas de manera ms exacta como grupos de clulas con potenciales de desarrollo
basados en redes de comunicacin mediados por factores de transcripcin y citocinas dentro
del nicho hematopoytico. Adems, la potencialidad de las CTH cambia dependiendo de su
localizacin (MO, hgado, sangre, cordn umbilical, placenta) y de la edad del individuo.
RECONOCIMIENTO
Agradezco a la qumica Josefa Piedras su participacin en la elaboracin de las figuras.
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La IL-11 estimula lneas celulares
de linfocitos B, la informacin de
UFC-BL UFB-Meg y UFC-Meg y
adems estimula lneas celulares de
mastocitos.
Los linfocitos T normales y las
clulas B de pacientes con
leucemia aguda linfoblstica de
estirpe B, linfomas de clulas B
y leucemia linfoctica crnica
producen IL-14. Esta citocina
induce la proliferacin de linfocitos
B e inhibe la sntesis
y excrecin de Ig.
La administracin de LK a primates
y ratones incrementa el nmero
de clulas progenitoras pluripo-
tenciales circulantes y el de sus
respectivas cohortes celulares con
excepcin de plaquetas. Es posible
que el LK sea el factor que
acondiciona a las clulas
progenitoras para que acten en
ellas otras citocinas
hemolinfopoyticas.
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