I.

PENDAHULUAN
Obat-obat golongan hipnotik sedatif merupakan obat golongan pendepresi
susunan saraf pusat. Efek yang ditimbulkannya tergantung dosis yang digunakan.
Pada dosis terapi, obat sedatif menekan aktifitas mental, menurunkan respon
terhadap rangsangan emosi sehingga menenangkan. Efek lain yang ditimbulkan
oleh obat ini adalah rasa kantung, tertidur hingga hilangnya kesadaran.

Meidkasi preanestetik
Tujuan medikasi preanestetik adalh untuk mengurangi rasa cemas menjelang
pembedahan, memperlancar induksi, mengurangi kegawatan akibat anestesia.
Selain itu obat2 ini akan mengurangi hipersalivasi, bradikardia, dan muntah yang
muncul sesudah maupun selama anestesia. Ada lima golongan obat yg dapat
diberikan pada tahap premedikasi yaitu analgesik narkotik, sedatif barbiturat,
benzodiazepin, antikolinergik dan neuroleptik.

Benzodiazepin lebih dianjurkan daripada golongan opioid dan barbiturat. Pada
dosis biasa, obat ini tidak menambah depresi napas akibat opioid. Selain
menyebabkan tidur, obat ini juga menimbulkan amnesia retrograd dan dapat
mengurangi raasa cemas. Namun sedikit mengurangi tonus sfingter esofagus
sehingga kemungkinan terjadi naiknya asam lambung ke esofagus. Umumnya
benzodiazepin diberikan secara oral. Golongan yang tidak dapat larut dalam air
seperti diazepam dan lorazepam tidak diberikan secara IV karena dapat
menimbulkan iritasi vena. Namun diberikan secara IM dalam pelarut propilen
glikol. Sedangkan midazolam yang larut dalam air dapat diberikan secara IV.

Dengan dosis induksi anestesia, kelompok obat ini menyebabkan tidur,
mengurangurangi cemas, dan menimbulkan amnesia anterograd namun tidak
menimbulkan efek analgesik. Efek pada SSP ini dapat diatasi dengan
antagonisnya yaitu flumazil.


II. BENZODIAZEPIN

FARMAKODINAMIK
Hampir semua efek benzodiazepin merupakan hasil kerja obat ini pada SSP
dengan efek utama sedasi, hipnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi
maupun ansietas, relaksasi otot dan anti konvulsi. Pada jaringan perifer, obat ini
hanya memiliki dua efek yaitu vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi
benzodiazepn tertentu secara IV dan blokade neuromuskular yang hanya terjadi
pada pemberian dosis tinggi.

Efek yang menyerupai benzodiazepin yang diamati secara in-vivo maupun in-
vitro digolongkan sebagai berikut:
- Efek agonis penuh : senyawa yang sepenuhnya serupa efek benzodiazepin.
Contoh: diazepam.
- Efek agonis parsial: efek senyawa yang menghasilkan efek maksimum yang
kurang kuat dibandingkan diazepam.
- Efek inverse agonis: senyawa yang menghasilkan efek kebalikan dari efek
diazepam pada saat tidak adanya senyawa yang menyerupai benzodiazepin (
benzodiazepin like agonist)
- Efek inverse agonis parsial.
Susunan saraf pusat.
Meskipun benzodiazepin mempengaruhi semua tingkatan aktivitas saraf, namun
beberapa derivat benzodiazepin pengaruhnya lebih besar terhadap SSP dari
derivat yang lain. Benzodiazepin tidak mampu menghasilkan tingkat depresi saraf
sekuat golongan barbiturat atau anestesi umum. Semua obat golongan
benzodiazepin memiliki profil farmakologi yang hampir sama, namun efek
utamanya sangat bervariasi sehingga indikasi klinisnya berbeda. Depresi SSP dari
tingkat sedasi ke hipnosis dan dari hipnosis ke stupor dapat terjadi akibat
peningkatan dosis benzodiazepin keadaan ini sering dinyatakan sebagai efek
anestesia., namun obat golongan ini tidak benar-benar memperlihatkan efek
anestesi umum yang spesifik, karena kesadaranpasien tetap bertahan dan relaksasi
otot yang diperlukan untuk pembedahan tidak tercapai. Namun pada dosis
preanestetik, benzodiazepin menimbulkan amnesia anterograd terhadap kejadian
yang berlngsung setelah pemberian obat. Sebagai anestesi umum untuk
pembedahan, benzodiazepin harus dikombinasikan dengan obat pendepresi SSP
lain.
Mekanisme kerja dan tempat kerjapada SSP
Kerja benzodiazepin terutama merupakan interaksinya dengan reseptor
penghambat neurotransmitter yang diaktifkan oleh Gama Amino Butiric Acid
(GABA). Reseptor GABA merupakan protein yang terikt pada membran dan
dibedakan dalam 2 bagian besar sub-type yaitu subtipe GABA-A dan GABA-B.
Reseptor GABA A berperan pada sebagian besar neurotranmitter pada SSP.
Benzodiazepin bekerja pada reseptor GABA A, berikatan pada subunit Gamma
dan bukan pada reseptor GABA B. Pengikatan ini menyebabkan pembukaan kanal
klorida dan memungkinkan masuknya ion kedalam sel, menyebabkan peningkatan
potensial elektrik sepanjang membran sel dan menyebabkan sel sukar tereksitasi.
Benzodiazepin tidak secara langsung mengaktifkan reseptor GABA A, namun
memerlukan GABA untuk mengekspresikan efeknya. Ikatan benzodizepin dan
reseptor tersebut dapat bekerja secara agonis sehingga menaikkan jumlah aliran
klorida yang terjadi oleh aktivasi reseptor GABA A, dan bekerja secara antagonis
atau inverse agonis dimana jumlah aliran klorida yang terjadi akan menurun.

Pernapasan.
Benzodiazepin dosis hipnotik tidak berefek pada pernapasan orang normal. Pada
orang yang memiliki gangguan fungsi dan anak-anak perlu diperhatikan. Pada
dosis yang lebih tinggi, misalnya pada premedikasi anestesi, benzodiazepin
mendepresi ventilasi alveoli dan menyebabkan asidosis respiratori. Efek ini
terutama terjadi pada pasien dengan PPOK yang mengakibatkan hipoksia alveolar
atau narkosis CO2. Obat ini dapat menyebabkan apneu selama anestesi atau bila
diberi bersama dengan obat opiat. Gangguan pernapasan berat pada intoksikasi
benzodiazepin biasanya memerlukan bantuan pernapasan hanya bila pasien juga
mengonsumsi obat pendepresi SSP lain terutama alkohol.
Sistem kardiovaskuler
Efek benzodiazepin pada sistem kardiovaskular umumnya ringan kecuali pada
intoksikasi berat. Pada dosis pre-anestesia, semua benzodiazepin dapat
menurunkan tekanan darah dan menaikan denyut jantung.
Saluran cerna
Benzodiazepin diduga dapat memperbaiki berbagai gangguan saluran cerna yang
berhubungan dengan adanya anestesia. Diazepam secara nyata dapat menurukan
sekresi cairan lambung pada malam hari.
FARMAKOKINETIK
Sifat fisikokimia dan farmakokinetik benzodiazepin sangat mempengaruhi
penggunaanya dalam klinik karena menentukan lama kerjanya.
Absorpsi
Semua benzodiazepin diabsorbsi secara sempurna, kecuali klorazepat (karena
diabsorbsi sempurna setelah didekarboksilasi). Beberapa benzodiazepin misalnya
prazepam dan flurazepam hanya bentuk metabolit aktifnya yang mencapai aliran
sistemik.
Distribusi
Benzodiazepin dan metabolit aktifnya terikat pada protein plasma. Kekuatan
ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, berkisar dari 70% untuk
alprazolam sampai 99% untuk diazepam. Kadarnya pada CSF kira-kira sama
dengan kadar obat bebas dalam plasma.setelah pemberian benzodiazepin IV,
ambilan ke otak dan organ dengan perfusi tinggi lainnya terjadi sangat cepat,
diikuti dengan redistribusi ke jaringan yang kurang baik perfusinya seperti otot
dan lemak. Benzodiazepin dapat melewati sawar uri dan di sekresi ke dalam ASI.
Metabolisme
Benzodiazepin dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim cytokrom di
hepar. Metabolit aktif benzodiazepin umumnya dibiotransformasi lebih lambat
dari senyawa asalnya, sehingga lama kerja benzodiazepin tidak sesuai dengan
waktu paruh eliminasi obat asalnya, misal waktu paruh flurazepam 2-3 jam namun
waktu paruh metabolitnya 50 jam atau lebih.
Metabolisme benzodiazepin terjadi dalam tiga tahap yaitu:
1. Desalkilasi
2. Hidroksilasi
3. Konjugasi
Hipnotik yang ideal harus memiliki masa mula kerja yang cepat, mampu mempertahankan
tidur sepanjang pembedahan dan tidak meninggalkan efek residu sesudahnya.
Golongan benzodiazepin menurut lama kerjanya dibagi kedalam empat golongan:
1. Senyawa yang bekerja sangat cepat.
2. Senyawa yang bekerja cepat dengan waktu paruh kurang dr 6 Jam contoh: triazolam
dan non-benzodiazepin spt zolpidem, zolpiklon.
3. Senyawa yang bekerja sedang, dgn t1/2 6-24 jam contoh estazolam, dan temazepam
4. Senyama yang bekerja dg t1/2 lbh dr 242 jam spt flurazepam, diazepam, quazepam.
EFEK SAMPING
Benzodiazepin dosis hipnotik pada kadar puncak dapat menimbulkan efek samping sebagai
berikut:
- Kepala ringan
- Malas dan tak bermotivasi
- Lamban
- Inkoordinasi motorik
- Ataksia
- Gangguan fungsi mental dan psikomotorik
- Gangguan koordinasi berfikir
- Bingung,
- Disartria
- Amnesia anterograd.
Kemampuan motorik lebih dipengaruhi dibandingkan kemampua berfikir.interaksi dengan
etanol dapat menimbulkn depresi berat. Intensitas dan insiden intoksikasi SSP umumnya
meningkat sesuai dengan usia pasien, farmakokinetik dan farmakodinamik obat.
Efek samping lain yang lebih rendah antara lain lemas, sakit kepala, pandangan kabur,
vertigo, mual muntah, diare, nyeri epigastrik, nyeri sendi dan dada, dan pada beberapa pasien
mengalami inkontinensia.
Efek samping psikologik
Benzodiazepin menimbulkan efek paradoksal, seperti mimpi buruk, cemas, banyak bicara,
mudah tersinggung, takikardia, halusinasi gelisah.
Antagonis reseptor benzodiazepin
Flumazenil merupakan senyawa imidabenzodiazepin yng merupakan senyawa antagonis
benzodiazepin yg spesifik bekerja pada subunit alfa reseptor GABA A. Obat ini bekerja
mengantagonis secara kompetitif efek senyawa agonis maupun invers agonis benzodiazepin.
Flumazenil hanya tersedia dalam bentuk iv. Indikasi utamanya adalah untuk membantu
penanganan intoksikasi benzodiazepin serta mengembalikan efek sedasi benzodiazepin
selama anestesi atau saat dilakukan diagnosis atau pengobatan. Dosis yng dgunakan adalah
total 1.0 mg yang diberikan selama 1-3 menit.