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Corpus et Scientia, Corpus et Scientia,

RESUMO
MECANISMOS CELULARES E MOLECULARES
DA AO ANTIINFLAMATRIA
DOS GLICOCORTICIDES
Rafael Carvalho Torres*
Daniella Bianchi Reis Insuela**
Vinicius de Farias Carvalho***
*Mestrando em Biologia Celular
e Molecular, Insttuto Oswaldo
Cruz, Fundao Oswaldo Cruz.
Graduado em Biomedicina, Unirio.
Laboratrio de Infamao, Insttuto
Oswaldo Cruz, Fundao Oswaldo
Cruz. rctorres@ioc.focruz.br
**Mestranda em Biologia Celular
e Molecular, Insttuto Oswaldo
Cruz, Fundao Oswaldo Cruz.
Graduada em Biomedicina, Unirio.
Laboratrio de Infamao, Insttuto
Oswaldo Cruz, Fundao Oswaldo
Cruz. d.bianchi@ioc.focruz.br
***Pesquisador Adjunto do Insttuto
Oswaldo Cruz, Fundao Oswaldo
Cruz. Doutor em Farmacologia, UFRJ.
Laboratrio de Infamao, Insttuto
Oswaldo Cruz, Fundao Oswaldo
Cruz. vfrias@ioc.focruz.br
Glicocortcides regulam vrios processos fsiolgicos e, a
terapia antinfamatria mais efetva para doenas infamatrias
crnicas, como a asma. Glicocortcides suprimem a infamao
atravs de vrios mecanismos celulares e moleculares. Seus efeitos
sobre as clulas infamatrias incluem: induo de apoptose,
inibio de citocinas e inibio da migrao. Os mecanismos
moleculares de ao dos glicocortcoides esto associados com
a supresso de mltplos genes infamatrios que so atvados
em doenas infamatrias crnicas, atravs da ligao de
receptores de glicocortcoides a co-atvadores e recrutamento de
histona desacetlase 2 para o complexo de transcrio atvado;
Receptores de glicocortcoides atvados tambm interagem
com stos de reconhecimento no DNA para atvara transcrio
de genes antinfamatrios. Nesta reviso, ns abordamos os
efeitos antifamatrios dos glicocortcoides, com nfase nos seus
mecanismos de ao celulares e moleculares.
Palavras-chave: Glicocortcides. Infamao. Receptor de
glicocortcides.
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ABSTRACT
1 INTRODUO
Glicocortcides esto entre os frmacos mais utlizados
no mundo e so efcazes no tratamento de vrias doenas
infamatrias e imunolgicas, incluindo asma, dermattes, artrite
reumatide e alguns casos de cncer (DE BOSSCHER et al., 2010).
Os glicocortcides foram isolados e, posteriormente, sintetzados
pela primeira vez no fnal da dcada de 1930 por Edward Kendall
e Tadeus Reichstein e, em 1940, 28 esterides adrenais j haviam
sido isolados por eles, incluindo cortsona, hidrocortsona (cortsol),
cortcosterona e 11-deoxicortcosterona. Em 1949, Philip Hench
descreveu que a cortsona possua extrema efccia no tratamento
de pacientes com artrite reumatide e, um ano depois desta
descoberta, foi atribudo a Hench, Kendall e Reichstein o Prmio
Nobel de Fisiologia e Medicina (RUBIN, 2007). No entanto, o uso
oral dos glicocortcides de forma crnica mostrou-se limitado, uma
vez que este tratamento induz diversos efeitos colaterais sistmicos
severos associados s aes catablicas dos glicocortcides
em tecidos mesenquimais, incluindo atrofa da pele, fraqueza
muscular e osteoporose (STANBURY; GRAHAM, 1998). Com isso,
o entendimento molecular dos efeitos dos glicocortcides em
CELLULAR AND MOLECULAR MECHANISMS OF ANTI-
INFLAMMATORY ACTION OF GLUCOCORTICOIDS
Glucocortcids regulate several physiological processes and
are the most efectve ant-infammatory therapy for chronic
infammatory diseases, as asthma. Glucocortcoids suppress
infammaton through various cellular and molecular mechanisms.
Their efects on infammatory cells include: inducing apoptosis,
inhibiton of cytokine release and inhibiton of migraton.
The molecular mechanisms of acton of glucocortcoids are
associated with suppression of multple infammatory genes that
are actvated in chronic infammatory diseases, through binding
of glucocortcoid receptors to coactvators and recruitment of
histone deacetylase 2 to the actvated transcripton complex.
Actvated glucocortcoid receptors also interact with DNA
recogniton sites to actvate transcripton of ant-infammatory
genes. In this review, we approached the ant-infammatory efects
of glucocortcoids, with emphasis on their cellular and molecular
mechanisms of acton.
Keywords: Glucocortcoids. Infammaton. Glucocortcoids
receptor.
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tpos celulares especfcos necessrio para o desenvolvimento de
estratgias que superem os efeitos colaterais, mantendo os efeitos
teraputcos dos mesmos. Nesta reviso, ns discutmos os efeitos
antinfamatrios dos glicocortcides, com nfase nos mecanismos
moleculares de atvao do receptor de glicocortcides (GR) em
diferentes tpos celulares do sistema imune.
2 SNTESE E REGULAO DOS GLICOCORTICIDES
Glicocortcides so hormnios esterides, ou seja, tem em
sua estrutura um ncleo esteride formado por quatro anis
com 17 tomos de carbono que remetem ao seu precursor, a
molcula de colesterol. Ao contrrio da produo dos hormnios
proticos, a sntese dos glicocortcides independe de transcrio
gnica imediata bem como de modifcaes ps-traducionais.
A produo deste hormnio depende da presena de enzimas
especfcas, responsveis pela converso do colesterol nos
hormnios esterides (KRAEMER, 2007). Os rgos classicamente
responsveis pela sntese dos glicocortcides so as adrenais, ou
supra-renais, que so glndulas endcrinas localizadas sobre os rins.
H evidncias de que outros rgos, incluindo pele, intestno, tmo
e corao, podem ser capazes de sintetzar glicocortcides, uma
vez que j foi detectada a presena de enzimas esteroidognicas,
bem como nveis signifcatvos de glicocortcides, mesmo aps
adrenalectomia, nestes rgos (TAVES et al., 2011).
A sntese dos glicocortcides inicia-se na membrana interna
da mitocndria, onde o colesterol convertdo enzimatcamente
pregnenolona pela citocromo CYP11A. Para tal, o colesterol
transportado a partr da membrana mitocondrial externa pela
protena reguladora esteroidognica aguda. Em humanos, a
pregnenolona enviada ao retculo endoplasmtico rugoso e
convertida em progesterona e 17--hidroxipregnenolona pelas
enzimas 3-HSD e CYP17, respectivamente. Em seguida, atravs
de hidroxilaes subsequentes, essas molculas originam os
esterides, incluindo mineralocortcides, glicocortcides e
hormnios sexuais (DAVIES; MACKENZIE, 2003).
A regulao da sntese e, consequentemente, dos nveis
circulantes de glicocortcides feita atravs do eixo Hipotlamo-
Pituitria-Adrenal (HPA). Em condies fsiolgicas, os nveis de
glicocortcides variam ao longo do dia, estando o hormnio
presente em altos nveis durante os perodos de maior atvidade
diria, tendo o seu pico correspondente ao inicio do perodo de
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atvidades (CHUNG; SON; KIM, 2011).
Em situaes de estresse, os nveis circulantes dos glicocortcides
so automatcamente elevados. Para tal, clulas localizadas nos
ncleos paraventriculares hipotalmicos secretam o fator liberador de
cortcotropina (CRF) e vasopressina (AVP), que atuam em receptores
especfcos, CRF1 e AVPR1B respectvamente, presentes na regio
anterior da hipfse. Na hipfse, a atvao de CRF1 induz a produo e
liberao do hormnio adrenocortcotrfco (ACTH), que potencializada
pela atvao simultnea do AVPR1B (YAYOU; NAKAMURA; ITO, 2009).
O ACTH liberado atva seu receptor especfco, denominado MC2R,
presente no crtex da adrenal. A atvao do MC2R na adrenal induz
a sntese de enzimas esteroidognicas bem como o transporte do
colesterol atravs da membrana mitocondrial culminando na produo
e liberao de glicocortcides (XING et al., 2011).
Na presena de nveis elevados de glicocortcides, os
mesmos atuam em seus receptores (GR) presentes nos ncleos
paraventriculares hipotalmicos e na adenohipfse, reduzindo a
sntese e secreo de ACTH (HUSSELL et al., 2010). Esse processo,
denominado de feedback negatvo, importante em situaes de
hiperatvidade do eixo HPA, sendo que falhas nessa regulao podem
acarretar no aparecimento ou agravamento de doenas (SILVA et
al., 2009). Atualmente, tem se demonstrado que a funcionalidade
do eixo HPA pode ser infuenciada pelo sistema endocanabinide,
uma vez que antagonistas seletvos do receptor canabinide do tpo
1 quando administrados concomitantemente com a dexametasona
nos ncleos paraventriculares hipotalmicos inibem o efeito de
feedback negatvo exercido pela dexametasona (HILL et al., 2010;
TASKER; HERMAN, 2011). Alm disso, os nveis de glicocortcides
ainda podem ser modulados em seus locais de ao, antes da sua
interao com seus receptores, atravs da interconverso entre
cortsol, forma atva, e a cortsona, forma inatva do hormnio.
Esta modulao realizada pela enzima 11--hidroxiesteride
dehidrogenases (11HSD), que possui duas isoformas. A 11HSD-
1 est associada com a formao de glicocortcides atvos nos
tecidos a partr da sua forma inatva. Como exemplo, a expresso
aumentada da 11HSD-1 no hipocampo e crtex cerebral de animais
idosos, e, consequentemente, de cortisol nestes tecidos, associa-
se com o aparecimento de deficincias cognitivas (HOLMES et al.,
2010). A 11HSD-2 est relacionada com a converso tecidual do
cortsol em cortsona e, sua atuao fundamental em gestantes
que apresentam altos nveis circulantes de glicocortcides, atuando
como barreira funcional na placenta destas com efeito protetor para
o feto (DY et al., 2008).
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3 RECEPTOR DE GLICOCORTICIDES (GR)
O GR um receptor presente no citoplasma celular. Em humanos,
o material gentco codifcante do receptor de glicocortcides foi
isolado em 1985 (HOLLENBERG et al., 1985). O gene encontra-se no
cromossomo cinco e, atravs de um processo de splicing alternatvo
do RNA mensageiro pode originar duas isoformas altamente
homlogas do receptor, denominadas GR e GR. No entanto,
h uma pequena regio no homologa que responsvel pela
diferenciao funcional das isoformas do GR. O GR amplamente
expresso no citoplasma dos mais diversos tpos celulares e sua
atvao responde pelos efeitos biolgicos determinados pelos
glicocortcides (NICOLAIDES et al., 2010) Na ausncia de ligantes,
o GR forma um complexo heterodimrico com chaperonas,
incluindo as protenas de choque trmico (Hsp) 90, 70 e 50, que
estabiliza o receptor na sua conformao inatva (FANG et al.,
2006). Na presena dos glicocortcides, o GR sofre modifcaes
conformacionais que resultam em sua dissociao das Hsps. Em
seguida, o complexo glicocortcide-GR transloca-se para o ncleo
por um processo que envolve protenas importadoras presentes na
membrana nuclear, incluindo importna- e -13 (GOLDFARB et al.,
2004; TAO et al., 2006). No ncleo, o complexo glicocortcide-GR
liga-se ao elemento de resposta ao glicocortcide (GRE), presente
no DNA celular, e funciona como um fator de transcrio gnica
regulando positva ou negatvamente a expresso dos genes alvos
(JONH et al., 2008).
O GR encontrado principalmente no ncleo e os glicocortcides
conhecidos so incapazes de ligar-se a ele. Este receptor encontra-se
ligado ao DNA interferindo com a ligao do complexo glicocortcide-
GR ao DNA. Dessa forma, o GR tem efeito dominante negatvo sobre a
transcrio mediada pelo GR, funcionando como um inibidor natural
da ao dos glicocortcides (OAKLEY et al., 1999). Neste contexto,
j foi demonstrado que alguns indivduos que so resistentes ao
tratamento com glicocortcides apresentam elevada expresso de
GR (HAMILOS et al., 2001; LI et al., 2010).
O GR uma protena composta por regies distntas, so elas: i)
a regio amino terminal, que um domnio de ligao molculas
co-atvadoras do receptor; ii) a regio de domnio de ligao ao
DNA, apresentando dois motvos denominados dedos de zinco,
responsveis pela ligao do receptor ao DNA; iii) a regio hinge,
que confere fexibilidade ao receptor e permite sua dimerizao;
iv) o domnio de acoplamento do ligante (LBD), que a regio a
qual o glicocortcide se liga no receptor. O LBD do GR apresenta
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35 aminocidos a mais em comparao ao LBD do GR, o que
responde pela ausncia de ligao do glicocortcide ao GR
(ZHOU; CIDLOWSKI, 2005).
A regulao da expresso gnica induzida pelos glicocortcides
depende da interao entre o complexo glicocortcide-GR, DNA e
molculas co-atvadoras, a exemplo do coatvador de receptor de
esteride do tpo 2 (SRC-2). Este complexo pode regular a expresso
gnica por dois mecanismos: i) trans-represso gnica, no qual
observa-se o recrutamento da enzima histona desacetlase (HDAC)
e consequente desacetlao de genes do complexo de transcrio
de molculas pr-infamatrias, o que induz a condensao do
DNA e difculta a transcrio de protenas pr-infamatrias; ii)
trans-atvao gnica, atravs do aumento da acetlao pela
enzima histona acetltransferase (HAT) de genes codifcantes de
protenas antinfamatrias, mecanismo que facilita a transcrio
destes genes (Tabela 1) (BARNES, 2011). Alm disso, o complexo
glicocortcide-GR pode regular a expresso gnica de forma no-
genmica. Neste caso, o complexo liga-se a fatores de transcrio,
incluindo NF-B e AP-1, impedindo que os mesmos codifquem
protenas pr-infamatrias (REICHARDT et al., 2001).
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4 EFEITO DOS GLICOCORTICIDES SOBRE A FUNO DE CLULAS
INFLAMATRIAS
4.1 Linfcitos T
Os linfcitos T possuem um papel chave em orquestrar a
resposta infamatria e os glicocortcides so efcazes em inibir
a atvao, proliferao e sobrevida destas clulas. Alm disso,
os glicocortcides so capazes de inibir a transcrio de muitas
citocinas derivadas de linfcitos T e podem causar uma mudana
no perfl de resposta imune de Th1 para Th2 em concentraes
fsiolgicas (FRANCHIMONT et al., 2000). Em doses farmacolgicas,
os glicocortcides podem reduzir a atvidade do fator de
transcrio STAT4 e, consequentemente, a liberao de citocinas
Th1, incluindo interleucina (IL)-2 e interferon (INF)-, alm de
citocinas Th2, incluindo IL-4, IL-5 e IL-13, e reduzem a atvidade do
fator de transcrio GATA-3 (MANEECHOTESUWAN, 2009).
A ao dos glicocortcides em linfcitos T produtores de IL-17 tem
sido muito pouco estudada at o momento. Estudos demonstram
que a terapia com glicocortcides diminui a produo de IL-17 tanto
em pacientes com artrite reumatide como em pacientes asmtcos
(ZIOLKOWSKA et al., 2000). Entretanto, o papel dos glicocortcides
em clulas Th17 ainda controverso, uma vez que a produo de
citocinas por clulas Th17 in vitro no foi sensvel a dexametasona
e, pelo fato de que o tratamento com glicocortcides no alterou o
perfl de citocinas produzido em modelo murino de infamao das
vias areas mediada por clulas Th17 (MCKINLEY et al., 2008).
4.2 Linfcitos B
Os linfcitos B possuem um papel fundamental na resposta
imune humoral, devido as sua capacidade de apresentar antgenos
e, de quando atvados diferenciar-se em plasmcitos, que so as
clulas produtoras de antcorpos (WU et al., 2010). O tratamento
com glicocortcides basicamente leva a reduo no nmero de
clulas B por induo de apoptose de seus progenitores. Alm
disso, glicocortcides reduzem a produo de IgG em modelo de
artrite (LILL-ELGHANIAN et al., 2002; ANDERSON et al., 2010;).
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4.3 Macrfagos
Macrfagos so clulas derivadas dos moncitos sanguneos
e, possuem um papel chave na imunidade inata e na iniciao da
imunidade adaptatva (HERBEIN; VARIN, 2010). Glicocortcides
inibem a liberao de citocinas e mediadores infamatrios,
incluindo mediadores lipdicos e espcies reatvas de oxignio
por macrfagos em pacientes asmtcos (YANG et al., 2009). Alm
disso, de forma interessante, moncitos humanos so capazes de
se diferenciar em um fentpo de macrfagos alternatvo, com
elevada atvidade antinfamatria, na presena de glicocortcides.
Esses macrfagos expressam altos nveis do receptor scavenger
CD163 na sua superfcie, alm de liberarem grande quantdade da
citocina antinfamatria IL-10 (EHRCHEN et al., 2007).
4.4 Mastcitos
Mastcitos so clulas derivadas de progenitores
hematopoiticos que diferenciam-se nos tecidos. Mastcitos so
clulas efetoras chaves principalmente em respostas imunes
associadas IgE, incluindo desordens alrgicas e combate
helmintos (JIN et al., 2011). O tratamento com glicocortcides
capaz de reduzir o nmero de mastcitos teciduais atravs
da induo da apoptose dos mesmos. Este aumento da taxa de
apoptose induzido por glicocortcides est associado com uma
marcada reduo na produo de fator de clula tronco (SCF)
e/ou IL-3 local, que so fatores de diferenciao e sobrevida de
mastcitos (CARVALHO et al., 2009). Glicocortcides so capazes,
tambm, de inibir a desgranulao anafltca e a secreo de
diversas citocinas, incluindo fator de necrose tumoral (TNF)-, IL-4,
IL-5, IL-6 e IL-8, por mastcitos (LIU et al., 2007; KRISHNASWAMY
et al., 1997).
4.5 Neutrflos
Neutrflos so leuccitos polimorfonucleares circulantes que,
ao migrarem para o tecido infamado, possuem como principais
funes a fagocitose e eliminao de patgenos. O tratamento
com glicocortcides capaz de suprimir a migrao de neutrflos
durante a resposta infamatria atravs da reduo na expresso
de molculas de adeso, incluindo L-selectna, VLA4, LFA-1 e Mac-
1, na superfcie dos mesmos (IANAMURA et al., 2001). Entretanto,
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o tratamento com glicocortcides capaz de aumentar o nmero
de neutrflos circulantes por um mecanismo associado com a
reduo na sua taxa de apoptose (TROTTIER et al., 2008).
4.6 EOSINFILOS
Eosinflos so clulas efetoras em desordens alrgicas
e infeces helmnticas, alm de apresentarem um papel
importante em respostas imunoregulatrias (STONE; PRUSSIN;
METCALFE, 2010). Glicocortcides apresentam um potente
efeito inibitrio sobre a liberao de mediadores por eosinflos,
incluindo citocinas e mediadores lipdicos, entretanto
apresentam uma fraca efccia em inibir a secreo de espcies
reatvas de oxignio e protenas bsicas eosinoflicas (SUGIMOTO
et al., 2003). Alm disso, glicocortcides induzem a apoptose de
eosinflos por um mecanismo associado reduo na produo
de fatores de sobrevida de eosinflos, a exemplo da IL-5 e
fator estmulador de colnias de granulcitos-macrfagos (GM-
CSF) (PARK; BOCHNER, 2010).
5 GLICOCORTICIDES UTILIZADOS NA TERAPIA ANTIINFLAMATRIA
A terapia com glicocortcides empregada em diversas
situaes, incluindo doenas infamatrias e autoimunes, cncer
e transplantes de tecidos. Dentre as doenas infamatrias, as
aplicaes mais tpicas incluem asma, rinite alrgica, dermatte
atpica, artrite reumatide e doena infamatria intestnal (DE
BOSSCHER et al., 2010a).
A terapia antinfamatria com glicocortcides realizada, na
maioria dos casos, na forma tpica, uma vez que os glicocortcides
sistmicos apresentam efeitos adversos associados a sua aplicao
prolongada (DE BOSSCHER et al., 2010a). Os glicocortcides
tpicos podem ser encontrados em diferentes formulaes, so
elas: inalveis, pomadas, cremes, colrios, loes, solues, gis,
suspenses (BELTRANI; BARSANTI; BIELORY, 2005) e injetveis
(ANTI; GIORGI; CHAHADE, 2008). Esta estratgia tem sido utlizada
pois os glicocortcides tpicos apresentam uma alta efccia
antinfamatria mesmo em baixas doses. Um exemplo disto o
uso de glicocortcides inalados no tratamento da asma (KURUCZ
et al., 2003). Atualmente, diversos glicocortcides tpicos esto
disponveis no mercado, incluindo os inalados budesonida,
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dipropionato de beclometasona e funisolida (DERENDORF,
2007); cremes, gis e pomadas, incluindo diproprionato de
betametasona, proprionato de futcasona e desoximetasona
(BELTRANI; BARSANTI; BIELORY, 2005; HABIB, 2009); injees,
incluindo diproprionato de betametasona e triamcinolona
hexacetonida (ANTI; GIORGI; CHAHADE, 2008); colrios, incluindo
acetato de prednilosona e fosfato de dexametasona (LOFTSSON;
STEFNSSON, 2002).
Embora a terapia com glicocortcides inalados tenha trazido
muitos benefcios aos pacientes asmtcos, ainda existe uma
preocupao quanto sua utlizao devido aos efeitos adversos
associados deposio desses esterides inalados na orofaringe
(DERENDORF, 2007). Com o intuito de reduzir esses efeitos
adversos locais, foi desenvolvido um glicocortcide inalado
sob a forma de pr-frmaco, denominado de ciclesonida, que
administrado na forma inatva e convertdo na forma atva apenas
nas vias areas (ADCOCK et al., 2008). A ciclesonida convertda
em seu metablito atvo desisobutril-ciclesonida por esterases no
pulmo. Esse frmaco apresenta caracterstcas farmacocintcas,
incluindo pequena taxa de deposio na orofaringe, rpida
metabolizao e alta afnidade de ligao s protenas plasmtcas,
que o tornam menos propenso a causar efeitos adversos locais
e sistmicos. Alm disso, a desisobutril-ciclesonida capaz de
se conjugar a lipdios intracelulares aumentando seu tempo de
permanncia no pulmo, o que permite que a mesma exera seus
efeitos teraputcos com menos aplicaes em comparao a
outros glicocortcides inalados (DERENDORF, 2007).
Outra questo que no pode ser posta de lado no que
concerne ao tratamento com cortcosterides o fato de que uma
pequena parcela de pacientes no respondem ao tratamento com
glicocortcides tpicos, mesmo em altas doses (LEUNG; BLOOM,
2003). Dentre os glicocortcides utlizados sistemicamente,
os mais empregados so a hidrocortsona, prednisolona,
metlprednisolona e dexametasona. Todos apresentam boa
biodisponibilidade oral, so metabolizados no fgado e tem seus
metablitos excretados pelo rim (DE BOSSCHER et al., 2010b),
porm, como observado na tabela 2, apresentam diferenas na
potncia antinfamatria e no tempo de meia-vida (T
1/2
). Essas duas
caracterstcas so importantes para a escolha do glicocortcide a
ser utlizado. Normalmente, em tratamentos crnicos o parmetro
avaliado a T
1/2
, pois os cortcides de longa durao apresentam
maior risco de causarem efeitos adversos e, por isso emprega-se
preferencialmente glicocortcides com T
1/2
mais curta, (BOUMPAS
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et al., 1993). Entretanto, em tratamentos agudos, o principal
critrio levado em considerao o da potncia antinfamatria
e, nesse caso, d-se preferncia aos glicocortcides que
apresentam efeitos teraputcos com pequenas doses, que so os
de maior potncia antinfamatria, a exemplo da dexametasona
e betametasona.
Alm de se tentar desenvolver glicocortcides sistmicos
com maior potncia antinfamatria, outras estratgias tm sido
empregadas, a exemplo do desenvolvimento de moduladores
do GR no-esteroidais. Embora estes moduladores no possuam
estrutura qumica esteroidal so capazes de ligar-se e ativar o
GR. Ao ligarem-se ao GR esses moduladores possuem eficcia de
trans-represso gnica similar ao dos glicocorticides esteroidais
clssicos, porm induzem mnima trans-atvao gnica (DE
BOSSCHER et al., 2010b). Com isso, esta nova classe de moduladores
de GR manteria os efeitos antinfamatrios dos glicocortcides
reduzindo os efeitos adversos, pois a trans-atvao parece ser o
mecanismo responsvel pelas aes colaterais dos glicocortcides
(COSO; TORREGO; ADCOCK, 2005).
6 EFEITOS ADVERSOS DOS GLICOCORTICIDES
A ocorrncia dos efeitos adversos dos glicocortcides est
associada principalmente a sua ao metablica e administrao
prolongada ou em altas doses. Geralmente, a aplicao sistmica
provoca danos mais graves aos pacientes do que a aplicao
tpica, apesar do uso tpico tambm ser capaz de causar efeitos
adversos sistmicos uma vez que eles so absorvidos pela corrente
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sangunea (MORTIMER; TATTERSFIELD, 2005). So descritos
inmeros efeitos colaterais sistmicos dos glicocortcides, entre
eles os principais so osteoporose, fraturas sseas, fraqueza
do msculo esqueltco, atrofa muscular principal, miopata,
dislipidemia, hipertenso, resistncia perifrica insulina,
hiperglicemia, retardo do crescimento em crianas, diminuio da
libido, impotncia, supresso do eixo HPA, hipocalemia, irritao
gstrica, lcera pptca, glaucoma, catarata, distrbios do sono,
irritabilidade, depresso e estgmas cushingides (STANBURY;
GRAHAM, 1998).
Embora sejam menos graves, os efeitos adversos locais so
mais freqentes do que os efeitos sistmicos. Os glicocortcides
tpicos utlizados para tratar doenas infamatrias drmicas
podem ocasionar alguns problemas como afnamento da epiderme
e derme, dermatte perioral e eritema. Os glicocortcides sobre a
forma de colrios, assim como ocorre na terapia sistmica, tambm
podem levar ao glaucoma (SCHACKE; DOCKE; ASADULLAH, 2002).
Os glicocortcides inalados podem ocasionar rouquido, disfonia
e fragilidade na voz (DERENDORF, 2007), enquanto que os efeitos
adversos locais associados administrao intra-artcular de
glicocortcides incluem atrofa subcutnea no local da injeo,
exacerbao da calcifcao intra-artcular e leso de cartlagem
(HUPPERTZ et al., 1995).
7 CONSIDERAES FINAIS
O foco desta reviso foi discutr os efeitos antinfamatrios
dos glicocortcides. Os glicocortcides exercem seus efeitos
antinfamatrios interferindo em mltplas vias de transduo
de sinal. O entendimento dos mecanismos moleculares pelo qual
os glicocortcides ligam-se e atvam seus receptores possibilitou
o desenvolvimento de novos agentes, a exemplo da ciclesonida,
mais potentes e com maior atvidade tpica em inibir a resposta
infamatria e, que apresentam menor nmero e intensidade
de efeitos adversos. Em adio, o melhor entendimento dos
mecanismos moleculares associados atvao do GR pode levar
ao desenvolvimento de novos frmacos antinfamatrios com uma
efccia maior a dos glicocortcides em situaes onde eles so
menos efetvos.
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Endereo para correspondncia:
Vincius de Frias Carvalho
vfrias@ioc.focruz.br
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