De Mencia

Universidad de Buenos Aires
Facultad de Medicina

Carrera de Especialista en Psiquiatra

Unidad Acadmica: Hospital Borda

Directora: Amelia Musacchio

Materia: Teraputica 1

Docente a cargo: Prof. Dr. Nstor R. Stingo

Monografa: Demencia

Autores: Acosta, Mara Eugenia
Burzminski, Silvia
Ortiz Lugo, Mara Esther
Wisznicwski, Dora

Ao: 2004

PDF created with pdfFactory Pro trial version www.pdffactory.com
6
1. INTRODUCCIN A LAS DEMENCIAS

Numerosos progresos en distintas ramas de la ciencia en general y de la medicina en particular
condujeron en las ultimas dcadas al incremento de la poblacin de edad avanzada (mas de 65 aos) lo
que determin el crecimiento exponencial de patologas dependientes de la edad, como las demencias.
Esta causa gran repercusin en la salud publica, que conlleva a rever las polticas sanitarias, sociales y
econmicas en pases desarrollados.
Dentro de este grupo etario hay gran cantidad de sujetos que se quejan de que su memoria no es
la de antes. La declinacin fsica y mental parecera ser la marca del envejecimiento.
Los olvidos son muy frecuentes en curso del envejecimiento normal, pero son tambin
caractersticas de las etapas iniciales de los sndromes demenciales.
La prevalencia de demencias en los piases desarrollados se duplica cada 5 aos de edad de los
pacientes entre los 65 y 94 aos.
La relacin mdico-paciente es el eje del tratamiento. La escucha y la indicacin de una
medicacin, contienen al paciente con respecto a la enfermedad, a las incertidumbres, a los cambios,
fantasas con respecto a la situacin vital, a los duelos, y a los avatares de las relaciones interpersonales.
La psicoterapia, la interconsulta con otras especialidades mdicas, la psicoeducacin del
paciente, de la familia y de los cuidadores del paciente, son prcticas indispensables.
El trabajo interdisciplinario es una instancia habitual en el tratamiento de estos pacientes, que en
general presentan diversas enfermedades fsicas y sus tratamientos farmacolgicos respectivos.
Este trabajo tratar de esclarecer la diferencia existente entre envejecimiento normal y demencia,
y dentro de la demencia, su clasificacin clnica y los posibles tratamientos farmacolgicos que podran
disminuir o enlentecer la progresiva evolucin del cuadro.

Envejecimiento y cognicin

El envejecimiento es un proceso natural de duracin variable, sobre el que influyen numerosos
factores condicionantes, genticos y ambientales. Este proceso es dependiente del tiempo y consiste en un
progresivo incremento de la vulnerabilidad y la disminucin de la viabilidad del organismo, asociado
con una creciente dificultad en las posibilidades de adaptacin y una mayor susceptibilidad de contraer
enfermedades, lo que eventualmente conduce a la muerte.
Cuando envejecemos, hay una declinacin gradual determinada por varios factores que no
implican deterioro. Esto incluye declinacin en la velocidad de procesamiento cognitivo, la atencin,
flexibilidad mental, las habilidades visuoespaciales y la memoria. Dado la alta frecuencia de las
demencias en este rango etario, es muy importante conocer esta normalidad para diferenciarla de la
patologa demencial.
En el envejecimiento el paciente suele olvidar parte de situaciones que se recuerdan con
facilidad ante ayuda externa o surgen mas tarde espontneamente. En las demencias los sujetos olvidan
las situaciones y no las recuerdan ms.

Envejecimiento y memoria

En cuanto a la memoria de corto plazo encontramos muy pocas diferencias con la edad en la
mayor parte de las pruebas. Se presenta dificultad no slo cuando debe memorizar la informacin, sino
manipularla simultneamente.
La memoria semntica (o de conceptos lingsticos y culturales) no muestra diferencia ligada
con la edad y s se altera temprano en la enfermedad de Alzheimer.
La memoria remota (terciaria) corresponde a la posibilidad de evocar los recuerdos de
acontecimientos vividos por el sujeto. Segn una creencia muy extendida, los sujetos de avanzada edad
recuerdan mejor los episodios de su infancia que los recientes (ley de Ribot, 1882), pero esto no es
aceptado por todos.

Definicin y criterios diagnstico de la demencia

La demencia es un sndrome definido como una alteracin que causa deterioro de funciones
cognitivas, funciones conductuales y actividades funcionales (Ollario J. A.).
7
Debemos descartar:
El diagnstico de demencia es clnico y se basa en la conducta del sujeto.
La alteracin puede alcanzar la esfera cognitiva con compromiso de la memoria o el
lenguaje o el reconocimiento o las praxias o la funcin ejecutiva.
El trastorno es adquirido e implica deterioro con respecto al nivel premrbido.
Para expresar sndrome demencial no alcanza con presentar slo un trastorno cognitivo
o conductual, sino que este debe tener importancia suficiente como para afectar la esfera funcional
del individuo.
El DSM IV define al sndrome demencial:
Criterio A1: Deterioro de la memoria en corto y largo plazo.
Criterio A2: Presencia de por lo menos uno de los trastornos cognitivos que se
enuncian:
A2a: Afasia.
A2b: Agnosia.
A2c: Apraxia.
A2d: Trastorno de la funcin ejecutiva
Criterio B: Los trastornos A1 y A2 deben tener intensidad suficientes como para causar
un deterioro significativo de la actividad social u ocupacional y deben representar una declinacin del
nivel premio de funcionamiento.
Criterio C: Los hallazgos descriptos no deben aparecer con exclusividad durante el
curso de un estado confusional agudo.

Epidemiologa

La estructura etaria de la poblacin en Amrica Latina pas desde 1950, de tener una forma
piramidal de gran base debido al alto rango de fecundidad, a perder esa forma estrictamente triangular en
1985 debido al incremento de la proporcin de ancianos y se espera que para el ao 2020 va a cambiar a
una forma rectangular.
En al Argentina la poblacin presenta una forma de pirmide invertida y con una expectativa de
vida de 71 aos.

Clasificacin etiolgica

1. Degenerativas
a) Enfermedad de Alzheimer
b) Demencias frontotemporales
c) Enfermedad por cuerpos de Lewy
d) Degeneracin corticobasal
e) Enfermedad de Huntington
f) Demencia asociada con enfermedad de Parkinson
g) Parlisis supranuclear progresiva
h) Atrofias multisistmicas

2. No degenerativas
a) Demencias vasculares
- Grandes vasos
- Pequeos vasos
b) Infecciosas
- HIV
- Sfilis
- Enfermedad por priones: Enfermedad de Creutzfeldt - Jacas
c) Inflamatorias y desmielinizantes
- Esclerosis mltiple
- Leucoencefalopatas multifocales progresivas
d) Metablicas y nutricionales
- Disfuncin tiroidea
- Hipovitaminosis
- Leucodistrofias
- Neurolipidosis
- Enfermedad de Whipple
8
- Enfermedad celaca
e) Txicas
- Alcohlica
- Agentes qumicos
- Medicamentosas
- Abuso de sustancias
f) Neuroquirrgicas
- Hematoma subdural
- Tumores
- hidrocefalia
g) Secuelares
- Traumatismo de crneo
- Anoxia cerebral
- Intoxicacin por CO

Clasificacin de las causas basadas en los rasgos corticales o subcorticales

1. Demencias corticales
- Enfermedad de Alzheimer
- Demencia frontotemporal
2. Demencias subcorticales
- Sndromes extrapiramidales
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Huntington
Parlisis supranuclear progresiva
Enfermedad de Wilson
- Hidrocefalia
- Sndrome demencial de la depresin
- Esclerosis mltiple
- Encefalopata por HIV
- Demencia vascular
3. Demencias combinadas cortical y subcortical
- Demencial vascular: multiinfarto
- Demencia infecciosa: sfilis, priones
- Demencia txico-metablica: metales pesados, sustancias, endocrinopatas
- Otras: postraumticas, neoplsicas

Caractersticas clnicas diferenciales
(tomado de Cummings y Benson, 1992)

Cortical Subcortical
Produccin verbal:
Lenguaje
Habla

Afsico
Normal

Normal
Anormal (hipofnico, disrtrico)
Memoria Amnesia Olvido
Humor Indiferente
Desinhibido
Aptico
Deprimido

9

Enfermedad de Alzheimer
Etiopatogenia y Fisiopatologa

La enfermedad de Alzheimer es la etiologa ms frecuente de los sndromes demenciales. El
curso evolutivo es en trmino medio de 6 a 12 aos siendo ms trpido y agresivo en su forma clnica
preseil.
La fisiopatologa es multifactorial. Factores de riesgo generaran alteraciones de la homeostasis
celular, desrregulando la plasticidad sinptica y provocando dao mitocondrial. Este proceso genera una
serie de eventos:
1. Desorganizacin de protenas citoesquelticas y alteracin de sntesis y funcin de ubiquitina.
2. Disrregulacin de segundos mensajeros con disminucin de funciones y alteracin del procesamiento
de informacin de las neurotransmisores pudiendo afectar la sntesis de los mismos.
3. Aumento de la disponibilidad intracelular de calcio que estimula kinasas y proteasas con un aumento
de la actividad de proteinquinasas A y C generando fosforilaciones anormales de protenas
citoesquelticas como la Tau.

Factores de riesgo:
1. Edad : 1 de cada 9 individuos mayores de 60 aos y 1 de cada 5 mayores de 85 aos padece
demencia, de ellos 65% EA. (Segn cifras epidemiolgicas de Europa y EEUU)
2. Sexo: la mujer presenta mayor riesgo que el hombre. Si este hallazgo es correcto un factor hormonal
debera influir.
3. Historia familiar: La presencia de EA de parientes directos (padre, madre, hermanos) incrementa el
riesgo 4 veces. Hay formas espordicas y formas genticas con carcter autosmico dominante, en
quienes 50% del rbol genealgico de este sujeto padecera la enfermedad.
4. Traumatismo cerebral: con perdida de conocimiento o microtraumatismos de crneo repetidos como
el caso de boxeadores, presenta un riesgo de 2 a 3 veces mayor que la poblacin general.
5. El trauma repetido o severo actuara produciendo placas difusas.
6. Educacin: La falta o bajo nivel de educacin se asocia a una menor reserva cerebral o menor
desarrollo sinptico. Un buen nivel intelectual protegera o retardara la aparicin de los primeros
sntomas.
7. Trabajo: exposicin a campos magnticos
8. Tabaquismo: hay reportes de desarrollo inverso de EA y consumo de cigarrillos.
9. Incremento plasmtico de mercurio: puede deberse a un factor ambiental an no registrado y/o a una
liberacin de tejido cerebral daado con el avance de la muerte neuronal.
Se ha encontrado una correlacin entre las concentraciones de mercurio plasmtico y niveles del
pptido beta amiloide en LCR. No se ha hallado tal correlacin con los niveles de protena Tau.

Alteraciones genticas. APOE y susceptibilidad

La identificacin de las fibrillas amiloideas en las placas seniles permiti la identificacin de la
primera causa gentica de EA. El pptido constitutivo llamado beta amiloide (AB) tiene 40 y 43 residuos.
A partir de esta secuencia se clon el gen de la protena precursora del AB como PPAB del cual AB es
una resultante por proteolisis interna.
El AB es soluble a nivel extracelular y es factor trfico de membranas neuroprotectoras o bien
median la interaccin clula - clula o clula sustrato.
En EA el PPAB se fragmenta en un residuo de mayor numero de aminocidos dando AB de 42 o
43 residuos que forman fibras muy insolubles. El gen autosmico dominante que codifica esta PPAB que
puede dar esta anomala esta en el cromosoma 21.
Existen 4 genes implicados en la EA:
1. En cromosoma 21, ya descripto.
2. En cromosoma 14 que codifica la presenilina 1 (PS1).
3. En cromosoma 1 que codifica la presenilina 2 (PS2).
4. En cromosoma 19 que codifica la Apolipoprotena 4.
Los 3 primeros se heredan en forma autosmica dominante y dan una forma precoz.
El ltimo, es factor de riesgo para las de inicio tardo
10

El gen de la Alipoprotena E (APOE) y EA

El gen de APOE se encuentra en el cromosoma 19. Su funcin es el transporte de colesterol
hacia las clulas. Se sintetiza en hgado, cerebro, rin, vasos y otros rganos.
En cerebro est sintetizado por astrocitos, clulas importantes en la manutencin y regulacin del
entorno.
El gen APOE tiene tres variantes diferentes: E2, E3 y E4. Las protenas sintetizadas por estas
variantes tienen sutiles diferencias qumicas e importantes diferencias en cuanto a funcin:
La APOE 4 es ms efectiva para movilizar colesterol hacia las clulas que el resto.
La APOE 4 es 3 veces ms comn en pacientes de con formas familiares de inicio tardo que la
poblacin general. Es un gen de susceptibilidad.

Fisiopatologa de la EA

Alteraciones neuroqumicas:
- Disfuncin colinrgica
- Desregulacin de aminas: adrenalina, dopamina, noradrenalina y serotonina.
- Alteraciones glutaminrgicas y neuropeptidrgicas.

Alteraciones neuropatolgicas
Lesiones caractersticas:
1. Angiopata amiloide.
2. Prdida neuronal regional.
3. Prdida Sinptica.
4. Degeneracin neurofibrilar (DNF)
5. Placas seniles en el neuropilo particularmente reas lmbicas y corteza de asociacin.
6. Degeneracin granulovacuolar.

Otras alteraciones
- Neuroinmunolgicas
- Txicas y por metales

Cuadro Clnico

La EA es un trastorno neurodegenerativo que produce declinacin intelectual progresiva, as como
tambin una variedad de alteraciones neuropsiquitricas y conductuales.
Alteraciones neuropsicologicas: anomalas de memoria reciente y remota, afasia, trastornos
visuoespaciales y visuoconstructivos y defectos del clculo, praxias, abstraccin y juicio.
Alteraciones neuropsiquitricas: Alteraciones de la personalidad, ideas delirantes y confusin,
alucinaciones, depresin, trastornos del sueo, apetito y sexualidad, y presencia de conductas motoras
anormales.
Los sntomas ms severos y tempranos en la EA son las dificultades insidiosas y progresivas para
recordar los aprendizajes o situaciones ms recientes, echo que es seguido de alteraciones en el lenguaje,
capacidades visuoespaciales, praxias y compromisos de la atencin.
En estadios ms precoces la personalidad y los aspectos relacionados y sociales estn generalmente
preservados, pero en etapas intermedias y tardas suelen aparecer una serie de sntomas de la esfera
conductual.
En el cuadro clnico de la EA podemos reconocer la afectacin de las siguientes reas:

1. Aspectos cognitivos

q Memoria: los trastornos de la memoria constituyen uno de los rasgos ms caractersticos y uno de los
primeros sntomas de la enfermedad. En formas avanzadas hay amnesia global y profunda
11
Se reconoce un gradiente o secuencia temporal en la afectacin de los distintos tipos de memoria, con un
comienzo insidioso y una progresin gradual correlacionado con la alteracin anatmica.
- Dificultad para evocar hechos recientes suelen iniciar al cuadro clnico por compromiso del
hipocampo y la corteza entorinal.
- Suele seguir en orden secuencial el compromiso de la memoria semntica por alteracin de la regin
temporal externa.
- La memoria remota tambin se afecta, es claramente reconocible un gradiente de temporalidad del
recuerdo, siendo ms difcil la evocacin de hechos recientes.
Algunos aspectos de la memoria estn relativamente preservados: La memoria procedural y el aprendizaje
de tareas motoras sencillas pueden permanecer poco afectadas an en estadios avanzados.
q Lenguaje:
- Estados iniciales: alteraciones del lenguaje espontneo: dificultad para hallar ciertas palabras,
apareciendo entonces la necesidad del paciente de expresarse con circunloquios, determinando as el
discurso vaco propio de estos pacientes.
A medida que va evolucionando el lenguaje espontneo se va empobreciendo con instalacin de una
anomia progresiva poniendo ms en evidencia un discurso vaco y de sentido difcilmente
comprensible con escasez de elementos expresivos.
La carencia progresiva de trminos y fluencia verbal hacen notoria la presencia de parafasias
verbales. Luego literales y neologismos.
Tambin se afectan la comprensin del lenguaje hablado y capacidad de lectura.
- En estados avanzados: ecolalia, palilalia y logoclona.
- Estados finales: sonidos repetitivos, mutismo.
q Apraxias y agnosias: dos formas de apraxia: ideatoria e ideomotriz.
Aproximadamente el 30% presenta agnosias visuales y una proporcin menor padece prosopoagnosia.
q Habilidades visuoespaciales: se afecta en primeros estados.
Prdida de orientacin espacial:
Otras alteraciones cognitivas: Trastornos del clculo aritmtico; sndrome disejecutivo;
empobrecimiento judicativo.

2. Compromiso conductual

Inicialmente se halla poco comprometido, contrastando con afectacin cognitiva.
Trastornos de la personalidad y/o carcter.
Ideas delirantes: en 40-50% en estados intermedios o avanzados.
Alucinaciones: en 25% de los pacientes, generalmente en etapas tardas. Predominantemente
visuales.
Alteraciones esfinterianas y la incontinencia se hacen manifiestas al final de la evolucin.

Formas Clnicas

Segn edad de comienzo Tipo 1: Despus de los 65 aos de edad
Curso insidioso y gradual
Puede expresarse en forma familiar y espordica
Tipo2: Menos de 65 aos de edad
Curso clnico ms severo y acelerado
Su relacin con alteraciones genticas es ms definida

Evolucin del cuadro clnico

En estados iniciales: disminucin de iniciativas, opacamiento de rendimientos laborales, mayor
dispersin y distractibilidad crecientes.
Luego de estas anomalas sutiles la progresin del cuadro clnico permite distinguir 3 estados clsicos,
pudiendo estimarse en dos a cuatro aos la duracin de cada uno de ellos:
Estadio 1: Periodo de demencia leve.
Progresivos trastornos mnsicos.
Expresin verbal menos fluida.
Episodios de desorientacin espacial.
12
Incapacidad de resolver situaciones nuevas. Genera ansiedad o frustracin.

Estadio 2: Demencia moderada.
Los defectos mnsicos previos se exageran con compromiso de la memoria episdica y semntica.
Lenguaje verbal: empobrecido gradualmente.
Fenmenos aprxicos y agnsicos.
Trastornos conductuales.
Pueden instalarse anomalas neurolgicas.
La independencia de los pacientes va disminuyendo.

Estadio 3: o demencia severa.
Dependencia absoluta y postracin.
Incontinencia esfinteriana y tendencia flexora
Lenguaje: Limitado a sonidos guturales o mutismo con afasia global.
Agitacin y agresividad: la agitacin con predominio nocturno, acompandose de confusin y
ansiedad.
Agresividad generalmente tienen como destinatarios a familiares o cuidadores.
Depresin: ocurre en el 15% de mayores de 65 aos y esta cifra se triplica en dementes.
Ansiedad y reacciones catastrficas: en un 40-50% cambio de conducta sbitos.
Trastornos neurovegetativos:
- Insomnio: de conciliacin, despertares frecuentes o dificultades de volver a dominarse.
- Apetito: perdida del inters.
- Actividad sexual: desinters y disminucin de la libido.
Conductas motoras anmalas: estados intermedios y finales de EA.
- Continuos movimientos de los dedos.
- Inquietud motora como caminar permanentemente dentro de la casa y deambulando en forma
errtica.
-
3. Deterioro Funcional

Vinculado a progresivas dificultades que enfrentan estos pacientes y sus cuidadores en los desempeos
cotidianos.

Otras manifestaciones

Alteraciones motoras: pueden aparecer tardamente lesiones extrapiramidales (30-50%) generalmente
se presenta con rigidez y bradicinesia.
Paratona
Convulsiones

Demencia Vascular

q Clasificacin etiolgica de la demencia vascular.
q Subtipos.
q Requerimientos clnicos e histopatolgicos para los criterios de demencia vascular.

La demencia vascular ocupa el segundo lugar en frecuencia luego de la enfermedad de
Alzheimer. La causa ms comn es HTA, seguida de DBT, arteriosclerosis, embolias y otros trastornos.
Las caractersticas de la demencia dependen del tamao y localizacin de los infartos. Suelen tener
comienzo brusco, deterioro escalonado, labilidad anmica y puede estar acompaada de depresin,
sntomas somticos, confusin y signos neurolgicos focales.
Coexisten de forma habitual el antecedente de enfermedad cardiovascular con una historia de
ACV franco o signos de accidentes cerebrovasculares transitorios.

q Clasificacin etiolgica de la demencia vascular.

Demencia Multiinfarto.
Demencia por infarto nico en lugar estratgico.
a) Girus angularis
13
b) Territorio arteria cerebral posterior y tlamo perforante.
c) Territorio a. cerebral anterior.
d) Territorio a. cerebral media derecha.
e) Oclusin carotdea bilateral.
f) Lbulo parietal.
g) Tlamo
h) Regiones fronto-basales.

Demencia por enfermedad de pequeo vaso (cortical/subcortical).
a) Demencia subcortical senil
- Conexiones con sustancia blanca.
N. ventromedial Talmico.
N. caudado.
Cortex frontal dorsolateral.
b) Lagunas mltiples.
c) Ncleos basales, puente, frontales, etc.
d) Enfermedad de Binswanger.
e) Angiopata amiloide.
f) CADASIL.
g) Otras

Demencia por hipoperfusin cerebral
a) Isquemia cerebral global.
b) Fallo cardiaco.
c) Hipotensin arterial.
d) Isquemia cerebral Focal en territorios frontera.
e) Infartos incompletos (sustancia gris, sustancia blanca).

Demencia secundaria a hemorragia cerebral
a) HSA
b) Hematoma Subdural Crnico.
c) Hematoma cerebral por Angiopata Amiloide.
d) Otras.

Demencia por otras lesiones vasculares cerebrales.

q Subtipos de demencia vascular

Mecanismo Patologa Entidad clnica

Oclusin de grandes vasos Infarto del territorio arterial Demencia por infarto estratgico

Atrofia granular Demencia Multiinfarto
Oclusin de pequeos vasos
Infarto Lacunar Estado Lacunar

Hipoperfusin Crnica Leucoencefalopata Encefalopata de Binswanger

Hipoperfusin Aguda Necrosis Laminar Encefalopata Hipxica -
Isqumica

Infarto arterial marginal

q Criterios de demencia vascular

- Requerimientos clnicos:
a) Sndrome demencial:
Declive cognitivo desde un nivel previo superior.
14
Se manifiesta por alteracin de la memoria mas dos o ms alteraciones en las siguientes funciones
cognitivas:
Orientacin
Atencin
Lenguaje
F. Visuoespaciales
F. Ejecutivas
Control motor
Praxias
Interferencia para el desarrollo de actividad sociolaboral previa, que sobrepasa la incapacidad del
dficit fsico del ICTUS (esto conlleva una dimensin social)
Criterios de exclusin:
Alteracin del nivel de conciencia
Delirio, Encefalopata, Psicosis
Afasia severa
Afectacin sensitivo-motriz severa

b)Enfermedad cerebrovascular:
- Evidencia clnica:
Signos clnicos focales de ECV
En presencia o ausencia de sntomas y/o historia de ICTUS.
- Evidencia neurorradiolgica:
Infartos grandes mltiples.
Infarto nico de localizacin estratgica, relacionado con la clnica.
Infartos lacunares en sustancia.gris y/o blanca.
Lesiones extensas de sustancia blanca.
- Combinaciones variadas de ambas evidencias.
-
c) Relacin entre ambas:
- Demencia que comienza en los tres meses siguientes al ACV.
Historia de deterioro de comienzo abrupto.
Progresin escalonada o Fluctuando.

Requerimientos Histopatolgicos:

a) Clasificacin histopatolgica de demencia:
- Incluye los casos secundarios a:
Isquemia cerebral.
Hemorragia cerebral. (isquemia / hipoxia)
Hipoperfusin cerebral.
- Excluye casos secundarios a:
Asfixia pura (fallo respiratorio)
Anoxia hipoxmica.
Intoxicacin por CO.
Envenenamiento por cianuro
Anoxia citotxica.

Bases bioqumicas del envejecimiento:

El proceso de envejecimiento involucra varios cambios morfolgicos y fisiolgicos que ocurren desde la
madurez hasta la senescencia, las cuales vuelven al organismo ms vulnerable a la enfermedad y la
toxicidad.
Por lo tanto el aumento de la edad es el principal factor de riesgo para la aparicin de enfermedades.
Todos los organismos vivos tienen una reserva de conservacin de la vida, que es un potencial
funcional genticamente determinado que permite a un organismo sobrevivir, al menos hasta la madurez
reproductiva.
15
El agotamiento de esta reserva es un proceso probabilistico, con una tasa que aumenta con la edad. La
conservacin de la vida es modulada por factores genticos (composicin gentica) y epigeneticas (
entorno externo, medio ambiente) o interno. Es decir que el stress y la enfermedad( conforman parte del
entorno) pueden afectar el proceso de envejecimiento.
Un rasgo comn del ciclo vital de todos los organismos multicelulares es la disminucin progresiva de la
eficiencia de varios procesos fisiolgicos, una vez que la fase reproductiva de la vida ha pasado,
inicindose la etapa de envejecimiento. El envejecimiento esta determinado genticamente en el sentido
de que la constitucin gentica determina su curso, es decir que pareciera estar programada. En humanos,
los genes apoE y ace han sido asociados con la longevidad en un grupo de centenarios franceses. El
envejecimiento prematuro, enfermedad conocida como progeria indica que la senescencia en los
mamferos esta tambin parte controlada genticamente.
El proceso de envejecimiento neuronal y la etiologa de la muerte celular que forma parte del,
permanecen como un misterio a ser develado. Existen evidencias que sugieren que el stress oxidativo
podra ser una (si no la) va final comn del dao en varias formas de la muerte neuronal provocadas
por una amplia variedad de enfermedades neurolgicas agudas y crnicas, as como por el
envejecimiento normal. El stress oxidativo es una expresin usada para el proceso que implica reacciones
entre las distintas biomoleculas (DNA, lpidos y protenas) con O2 y sus sustancias reactivas derivadas(
RLO: radicales libres de oxigeno), tales como el peroxido de hidrgeno(H2O2), el anion superoxido(O2),
el radical hidroxilo u oxhidrilo(OH), y el oxigeno singulete.
Radicales libres:
Un radical libre se define, como cualquier especie atmico molecular que tiene uno o ms electrones
desapareados en su nivel de valencia(orbitales ms externos).Esta caracterstica determina que los
radicales libres sean altamente reactivos, con una gran variedad de biomoleculas , modificando sus
propiedades fisicoqumicas.
Una vez que se generan los radicales libres provocan una reaccin en cadena que es irreversible. Cuando
un radical se une a un compuesto inerte no radical se generan nuevos radicales reactivos. Si dos radicales
se encuentran, se forma una molcula estable interrumpindose la cadena.
Los RLO son:
-El anion superoxido que proviene de la reduccin univalente del oxigeno(agregado de un solo electrn).
-El peroxido de hidrgeno que proviene de la reduccin divalente del oxigeno o de la reduccin del anion
superoxido (agregado de dos electrones).
-El oxido ntrico(NO)es un radical libre del N2, que adems de cumplir sus funciones como regulador del
tono vascular y segundo mensajero en la sealizacin intracelular, tambin puede contribuir al dao
celular.
Dnde se generan los RLO?: Los RLO pueden surgir de la ionizacion de la molcula de agua en
condiciones normales o patolgicos, pueden generarse como productos de reacciones fisiolgicas o por
sobreestimulacion de sistemas enzimticos endogenos que los producen como producto colateral. Por
ejemplo:
A partir de la B oxidacin de los cidos grasos.
La fosfolipasa A2.
Durante la cadena respiratoria y fosforilacin oxidativa acoplada mitocondriales.

Stress oxidativo:
Adems del metabolismo oxidativo normal, estmulos ambientales como la radiacin UV o radiaciones
ionizantes como la X y Gamma, as como la presencia de metales de transicin, pueden inducir stress
oxidativo. El estrs oxidativo surge cuando aumenta la tasa de generacin de RLO o cuando la cantidad
de sustratos que pueden ser atacados sobrepasa las defensas de la clula. En general las defensas
antioxidantes y los sistemas de reparacin son inducidos en respuesta al estimulo que provoca la
oxidacin, pero algunas veces la generacin de oxidantes aumenta por el mal funcionamiento de
molculas defensivas o de reparacin que fueron daadas por el mismo stress oxidativo. En muchas
enfermedades ocurre stress oxidativo y a veces contribuye a su patognesis. La exposicin a un entorno
cambiante hace que las clulas pasen de un estado reducido a otro mas oxidado. Para retomar un estado
de equilibrio las clulas las clulas montan una respuesta al stress oxidativo mediante el incremento de la
actividad de las enzimas anti-oxidantes.

Defensas celulares contra el stress oxidativo

Una clula tpica sufre aproximadamente 100.000 ataques por RLO sobre el DNA por da, y en
condiciones normales, un 10% de las protenas sufren modificaciones. Esto significa que las defensas
16
antioxidantes no son totalmente eficientes y que las clulas estn continuamente bajo la presin del stress
oxidativo. Normalmente existe un equilibrio entre la generacin del stress oxidativo y las
defensas(scavengers), cuando este balance se altera y se favorece la formacin de RLO, se produce stress
oxidativo. Bajo condiciones normales las defensas anta-oxidantes desosifican a la mayora de las
molculas de RLO, limitando el dao a niveles reparables de dichas defensas. Incluyen:

*Enzimas anti-oxidantes:SOD, CAT, GSHPX
*Anti-oxidantes hidrofilicos: Ascorbato, urato, glutation(GSH).
*Anti-oxidantes lipofilicos: Tocoferol o vitamina E, flavonoides, Carotenoides.
*Enzimas que reducen a los anti-oxidantes hidrofilicos que fueron oxidados por RLO: GSHreductasa.
*Vas metablicas que mantienen un entorno reducido: va de las pentasas, enzima mlica ( que se
encarga de generar NADPH).
*Protenas que complejan metales impidiendo que catalicen la formacin de OH: complejante de hierro:
transferrina(plasmtica), ferritina( intracelular).Complejantes de CU: ceruloplasmina.

Blancos celulares de los RLO:

Todas las macromolculas celulares son afectadas por los RLO. A continuacin se detallan los cambios
ms comunes que suceden en las mismas.

DNA Y RNA: El dao oxidativo a los cidos nucleicos incluye complejo entre azucares y bases, ruptura
de simple y doble cadenas y puentes cruzados con otras molculas. La accin del stress oxidativo sobre
los cidos nucleicos puede producirse por ataque directo o parte del OH o por activacin secundaria de
nucleasas que los degradan como consecuencia del dao oxidativo.
Es probable que en el envejecimiento haya una acumulacin progresiva de errores en el DNA que afectan
a cualquiera de los factores que actan en su replicacin, reparacin, transcripcin a mrna y degradacin.
PROTEINAS: El exceso de RLO causa en forma directa un dficit energtico por dao a protenas, ya
que muchas participan en procesos que producen energa.
Daos primarios en las protenas pueden desencadenar daos secundarios como por ejemplo: aumento
intracelular de calcio debido a la oxidacin(y la consiguiente inactivacion) de protenas que normalmente
deberan eliminar al ion del interior celular. Mientras que el dao oxidativo va a los cidos nucleicos esta
sujeto a mecanismos de reparacin altamente eficientes, la reparacin del dao a protenas parece estar
limitado a la reduccin de los grupos SH oxidados. Las protenas daadas son catabolizadas mas
rpidamente ,aunque hay casos en que se acumulan si las proteasas encargadas de degradarlas son
tambin afectadas por el stress oxidativo.
El envejecimiento esta asociado con la acumulacin de numerosas enzimas probablemente debido a la
modificacin oxidativa de las mismas.
La acumulacin de protenas oxidativas, no solo refleja la tasa de degradacin, la cual depende de los
niveles de proteasa activas, de iones metlicos, inhibidores, activadores, y de las protenas regulatorias.
Tambin en distintas enfermedades como la de Alzheimer, la de artritis reumatoidea, la progeria, la
cataractogenesis y la aterosclerosis, se encontr un aumento de protenas oxidadas.
LPIDOS: Los cidos grasos que constituyen las membranas consisten en una cadena lineal o aliftica
de tomos de C e H. Con un carboxilo( CooH) en un extremo. Si los C estn unidos por ligaduras
simples se dice que son saturados. Si tienen una sola doble ligadura son monoinsaturados o PUFA..Los
fosfogliceridos son los componentes ms abundantes de las membranas biolgicas..
Muchos cidos grasos que forman parte de los fosfogliceridos son PUFA, los cuales se encuentran en
estado liquido a 37 grados centgrados, como consecuencia de esta propiedad son esenciales para
mantener la fluidez de la membrana y facilitar la actividad de protenas unidas a la misma. Comer menos
grasa y comer mas alimentos con alto contenido en PUFA, Disminuye los niveles de colesterol,
minimizando el riesgo de enfermedades, pero los PUFA tienen la desventaja de ser particularmente
susceptibles al ataque por RLO, lo cual puede aumentar el riesgo de aterosclerosis e infarto. Algunos
como el cido oleico (presente en el aceite de oliva), al tener una sola doble ligadura tiene una gran
ventaja ya que, por un lado, baja los niveles de colesterol y por el otro, resiste la peroxidacion. La
peroxidacion lipidica es una consecuencia obligatoria de la vida en presencia de oxigeno. Cuantas ms
dobles ligaduras hay, ms fcil es la remocin de H, la cual explica la mayor sensibilidad de los PUFA al
ataque oxidativo. El efecto primario de la peroxidacion lipidica es disminuir la fluidez de la membrana al
romper los cidos grasos insaturados, esto altera las propiedades e irrumpe con las protenas unidas a la
membrana. Sin embargo las reacciones intramoleculares degradativas de cidos grasos oxidados generan
los elementos reactivos que tambin son mutgenos.

17

Relacin de los RLO con el aumento de calcio intracelular y la excitotoxicidad.

Si bien los RLO juegan un rol fundamental en el mecanismo de neurotoxicidad de diversas enfermedades
y tambin del envejecimiento, otros intermediarios bioqumicos como el calcio y los aminocidos
excitatorios convergen y exacerban el dao celular. Los RLO pueden activar distintas vas que inducen
toxicidad, como por ej: aumentar el calcio intracelular y la excitotoxicidad. Recprocamente, el calcio y la
excitotoxicidad pueden inducir un aumento en la produccin de RLO.
CALCIO: Mientras el aumento de calcio intracelular es necesario para las funciones fisiolgicas de las
neuronas cualquier aumento persistente puede llegar a ser deletreo. El calcio libre citosolico se modula a
travs de la entrada desde el medio extracelular por canales regulados por voltaje( vocs), y a travs de su
salida desde los depsitos intracelulares(calsisamas) va IP2 modulados por el inositol trifosfato o canales
RY para la liberacin de calcio inducida.
La desestabilizacin de la homeostasis del calcio ha sido involucrada en los mecanismos de
excitotoxicidad y de toxicidad por metales pesados, as como en distintas enfermedades
neurodegenerativas. Las alteraciones en los niveles de calcio intracelular puede ser el resultado del dao
directo sobre bombas y canales as como de la interferencia con receptores, protena G, y otras enzimas
involucradas en la sealizacin moduladora del calcio libre. Los agentes que producen RLO tambin
aumentan el calcio citosolico, ya que al preoxidar las membranas e inducir la oxidacin de protenas
como las bombas de calcio o las protenas que unen calcio, impiden que el calcio libre sea removido.
Cuando los mecanismos regulatorios no son suficientes, se produce una sobrecarga de calcio que, por un
circulo vicioso, conduce a la muerte neuronal. Esto explica porque el calcio y los RLO son
autoreforzantes. Adems, las mitocondrias daadas por stress oxidativo dejan de captar calcio y liberan
RLO adicionales.

GLUTAMATO:
El glutamato, es el principal y ms abundante aminocido excitatorio en el s.n.c. Se acumula en las
sinapsis y se une al receptor NMDA lo que provoca la entrada de calcio, gatillo de los procesos
involucrados en la consolidacin de la memoria. Por el contrario, el glutamato puede acumularse
exageradamente en el espacio extracelular durante condiciones fisiopatologicas severas, incluyendo
injuria traumtica, convulsiones, isquemia, y enfermedades neurodegenerativas, transformndose en una
excitotoxina cuando esta en altas concentraciones. La acumulacin de glutamato puede deberse a una
limitada capacidad de los transportadores EAATque lo recaptan o a la liberacin excesiva de glutamato
por despolarizacin presinaptica, durante injurias que generan deficits energticos. La neurotoxicidad del
glutamato se debe principalmente al aumento de la permeabilidad al calcio va receptor NMDA. Esto
significa que es dependiente de la ruta de ingreso de calcio. El calcio que ingresa a los receptores NMDA
se acumula en sus cercanas, esta localizacin espacial se debera a la necesidad de asegurar una respuesta
rpida que podra ser reforzada por otros componentes moleculares asociados que gatillan la transduccin
de seales dependientes de calcio.

Integracin de las vas finales comunes del dao:

El calcio involucrado en el dao neuronal causado por sobreestimulacion de receptores a aminocidos de
tipo NMDA porque un aumento intracelular induce la activacin de muchas enzimas, entre ellas las que
activan la formacin de RLO. La acumulacin de RLO potencia el dao probablemente por inducir la
deplecin de GSH, y en consecuencia, generar stress oxidativo lo que favorece la salida de mas calcio
intracelular desde los depsitos. Ambos mecanismos actan entonces concertadamente para inducir la
injuria que conduce a la muerte neuronal. El vinculo critico entre la excitotoxicidad y la generacin de
RLO es el calcio. Normalmente el calcio es transportado hacia el interior de la mitocondria por un
transportador de gran capacidad y baja afinidad para mantener bajo los niveles de calcio en el citoplasma.
El deterioro de la regeneracin de ATP mitocondrial puede aumentar la produccin de oxigeno en la
mitocondria, lo cual empeora la eliminacin fisiolgica de RLO debido a la deplecin de GSH por falta
de ATP, conduciendo a un aumento en el influjo de calcio a lo que se suma el descenso de la captacin
mitocondrial del ion. Las clulas que son sobreestimuladas padecen un aumento en los niveles de calcio
intracelular lo cual activa proteasas, lipasas y endonucleasas con la consiguiente degradacin de
macromolculas. La activacin de los receptores NMDA por incremento de glutamato, aumenta el dao
por los RLO a los lpidos. A su vez, los RLO pueden incrementar la liberacin de glutamato y disminuir
su captacin, llevando a una sobreestimulacion de los receptores NMDA. Las caractersticas fuertemente
aerbicas del metabolismo neuronal implican que una injuria oxidativa conduzca al riesgo de una
acumulacin de RLO. Una va comn final para la muerte celular patolgica, que involucra generacin de
18
RLO, aumento de calcio intracelular, excitotoxicidad y o apoptosis, ha sido implicada en diversas
enfermedades, neurodegenerativas y trastornos psiquitricos.

Stress oxidativo y envejecimiento:

Los cambios generados en todas las clulas del cuerpo, producen el patrn el patrn de envejecimiento
normal. Superpuesto sobre este patrn comn de cambio estn los cambios que difieren de individuo a
individuo, debido a diferencias genticas y a diferencias en el entorno que modulan el dao por RLO.
Estos patrones pueden volverse progresivamente ms discernibles con el tiempo y en algunos individuos
pueden ser reconocidos como enfermedades. La probabilidad de desarrollar cualquiera de estas
enfermedades debera decrecer cuando se disminuyen las reacciones de RLO, por medio de la restriccin
calorica, del uso de anti-oxidantes, o de la administracin de enzimas anti-oxidantes comolaGSHpx y la
SOD. Es evidente que existe una relacin directamente entre las enfermedades que involucran reacciones
de RLO y el envejecimiento.

Apoptosis:

La apoptosis es un proceso natural de muerte celular programada, esencial para el desarrollo celular
normal, que remueve neuronas indeseadas. Las clulas apoptoticas se rompen sin respuesta inflamatoria.
Es una secuencia estereotipada de pasos suicidas. El proceso de apoptosis es un proceso activo que
requiere una serie de eventos bioqumicos intracelulares. La activacin inapropiada del programa de
muerte celular, que probablemente este involucrada en muchos trastornos neurodegenerativos, muerte por
neurotxicos y enfermedades psiquitricas, puede conducir a la muerte celular prematura. Muchos
estmulos pueden conducir a la apoptosis a travs de distintas vas de sealizacin, activando mecanismos
celulares comunes. El calcio, los glucocorticoides, los RLO, la exposicin a moderadas concentraciones
de Glutamato, pueden inducir apoptosis.
Cmo es el mecanismo de apoptosis?: Luego de la entrada de calcio a la clula, la mitocondria se llena
con calcio induciendo la activacin de protenas proapoptoticas como Bax, que forma poros en la
membrana mitocondrial. A travs de estos poros se libera citocromo C y otros integrantes de la cadena
respiratoria mitocondrial, as comoRLO y otros factores preapoptoticos, gavillndose as la cascada de
muerte celular programada. Esta cascada esta mediada por protenas llamadas CASPAZAS que son
cimogenos ( precursores inactivos), de simple cadena que son activadas por endoproteolisis. Luego del
corte se transforman en enzimas activas de dos cadenas. Se genera as una cadena de clivaje que pueden
terminar inactivando protenas celulares clave para la supervivencia celular. Esto genera la muerte celular
en un modo ordenado. Existe otro grupo de protenas que son antiapoptoticos, inhiben la muerte celular
programada e incrementan la supervivencia. Estn corresponden a la familia bcl-2 que previenen la
muerte por inhibicin de vas que activan CASPASAS. En condiciones de supervivencia, se estabiliza un
complejo ternario de la bcl-2 con el factor apoptotico APAF-1 y la PROCASPASA3, favorecindose la
supervivencia. Cuando se produce una injuria, se asocian la bcl-2 con la Bax, la cual promueve la
disociacin del complejo bcl-2, AFAP-1-PROCASPASA 3, la PROCASPASA3 difunde al citoplasma y
se activa, generndose la cascada apoptotica. Existen otras vas que gatillan apoptosis, como la activacin
de receptores Dr3, 4 y 5 en respuesta a ciertas citokinas; La va mitocondrial del citocromo C que activa
la Caspasa 8 luego de la injuria por oxidantes, radiaciones ionizantes, y agentes quimioterpicos, la va de
la ceramida. En consecuencia, la frecuencia relativa de protenas pro o antiapptoticas es la que determina
si una clula esta o no puesta a morir.

Teoras del envejecimiento:

Recientes avances en neuroquimica y gentica molecular han mejorado el conocimiento de procesos
fundamentales involucrados en la muerte celular, incluyendo la excitotoxicidad y el dao celular
oxidativo. El dao por RLO que experimenta un organismo es critico para determinar el limite de vida.
Esta teora se basa en que los RLO se producen como producto colateral de la vida aerbica y que la
acumulacin del dao oxidativo causado por RLO es parte de los cambios fundamentales encontrados en
la senescencia. Las clulas continuamente expuestas a RLO son progresivamente daadas en sus
macromolculas vitales. El proceso de envejecimiento es la suma de los efectos deletreos de las
reacciones de RLO que ocurren continuamente en las clulas y los tejidos. La participacin de las
mitocondrias como productoras y blanco de los RLO ha sido la base para la formulacin de la Teora
mitocondrial del envejecimiento, la cual postula que alteraciones al azar en el DNA mitocondrial de
clulas somticas son responsables de la decadencia energtica que acompaa a la senescencia. Las
evidencias que apoyan las teoras son:
19

*Que el envejecimiento se correlaciona con la produccin de RLO.
*Que un gran numero de enfermedades degenerativas y vinculadas con la edad han sido relacionadas con
la generacin de RLO.
*Que distintas estrategias efectivas en reducir el stress oxidativo tambin retardan el envejecimiento.

La teora mitocondrial de los RLO postula que:

-Con el aumento de la edad habra una perdida de la actividad metablica y de la fosforilacin oxidativa
tal que las clulas limitaran su capacidad de generar ATP.
-Concomitantemente, habra un incremento en la generacin de RLO debido a una mayor salida de
electrones desde la cadena de transporte electrnico, lo cual daara a las macromolculas celulares.
-Finalmente, la perdida de la capacidad de fosforilacin oxidativa podra ser causada por el dao inducido
por los oxidantes generados por la misma mitocondria.

Tratamiento Psicofarmacolgico

El objetivo del tratamiento psicofarmacolgico en geriatra es mejorar en sntomas
psicopatolgicos y estimular las funciones neuroqumicas deficitarias y la neurognesis. Las dosis
comnmente indicadas son un tercio a un medio inferiores que las empleadas en un adulto. Los efectos
adversos se incrementan con la edad y su incidencia es de 20 a 25 % a los 70 aos.

PAUTAS DE TRATAMIENTO:

1) Utilizar la menor dosis til de medicacin.
2) Comenzar con dosis baja y aumentarla lentamente.
3) Evitar la polifarmacia.
4) Evaluar posibles interacciones farmacolgicas.
5) Considerar el perfil de efectos adversos frente a la eleccin de medicacin.
6) Considerar al efecto farmacolgico segn enfermedad preexistente.

FARMACOTERAPIA:

Se basa en:
1) Tratamiento de la disfuncin de la neurotransmisin.
2) Tratamiento del trastorno del metabolismo neuronal (neuroprotectores)
3) Factores neurotrficos.

1) Tratamiento de la disfuncin de la neurotransmisin:
Consiste en el tratamiento de la ansiedad, depresin, sntomas psicticos, agresividad, hiperactividad,
trastornos cognitivos e insomnio.

Drogas queactan sobrela lnea colinrgica:

Inhibidores de colinesterasa:

Tacrina o tetrahidroaminoacridina (THA): Es un inhibidor reversible de la colinesterasa, con
efecto directo sobre receptores muscarnicos y nicotnicos. Acta prioritariamente sobre la
postsinpsis, considerndose muy favorable ya que las neuronas daadas en la EA son
presinpticas.
Se metaboliza en hgado (en el citocromo P450 1A2) y tiene una vida media de 2-4 hs.
Los efectos adversos ms importantes son: nuseas y vmitos, y elevacin de encimas hepticas,
en especial TGO.
20
Es conveniente aumentar la dosis en cuarenta miligramos cada 6 semanas.
Nombre comercial: Talem

, cpsulas de 10, 20, 30 y 40 miligramos.
Rivastigmina:
Es un inhibidor de la acetilcolinesterasa cerebral que acta sobre la acetilcolinesterasa y la
butilcolinesterasa (ambas degradan a la acetilcolina). Tiene accin seudoirreversible, lo que hace
que, an eliminando la droga, la inhibicin persista. La vida media es de1 hora y el tiempo de
accin de 10 horas. Tiene selectividad por la acetilcolinesterasa central con escasa inhibicin
sobre la perifrica (la inhibe el 30-40%).
Se absorbe completamente va oral, se une de manera dbil a las protenas plasmticas y
atraviesa fcilmente la barrera hematoenceflica. Se metaboliza por hidrlisis eliminndose el
90% por va renal.
La eficacia de la rivastigmina se ha demostrado en pacientes con EA leve o moderada a travs de
test cognitivos y de funcionamiento global.
La dosis efectiva es de 6 a 12 miligramos. Se aconseja iniciar el tratamiento con 6 miligramos
da durante 2 das y aumentarlo gradualmente hasta llegar a la dosis mxima.
Los efectos adversos, generalmente de tipo gastrointestinales, cefalea, fatiga fueron leves. Tiene
bajo ndice de interaccin medicamentosa.
Nombre comercial: Exeln
, Anizeral
.
Donepezil:
Es un inhibidor reversible de la colinesterasa, ms potente que la tacrina.
Se absorbe casi 100% por va oral, con unin a protenas plasmticas del 96%. Se metaboliza en
hgado por el citocromo P450 (2D6 y 3A4). Su vida media es de 70 horas, por lo que permite
una sola toma diaria.
Las dosis utilizadas fueron 5 a 10 miligramos por da.
Los efectos adversos: nuseas, vmitos, diarrea, anorexia.
Nombre comercial: Alzainax
, Onefin
, Valpex
, Cristactar
, Eranz
, Endoclar
.
Galantamina:
Es un nuevo inhibidor reversible de la colinesterasa, con accin alostrica moduladora sobre
receptores nicotnicos. Incrementa la liberacin de acetilcolina, blutamato, monoaminas y
GABA.
Demostr eficacia en sntomas cognitivos y psiquitricos de EA.
Dosis usual 16 a 32 miligramos por da.
Efectos adversos: nuseas, vmitos, anorexia y temblor.
Tiene buena tolerancia con el aumento gradual de la dosis.
Nombre comercial: Reminyl

Metrifonate:
Es un inhibidor irreversible de la colinesterasa. Acta sobre el sitio esterico de la enzima.
Mejora los sntomas cognitivos y psiquitricos de la EA.
No se une a protenas plasmticas. Se metaboliza en hgado dando metabolitos activos.
Dosis usual 50 a 80 miligramos por da en una toma diaria.
No se comercializa an.
Fisostigmina:
Tiene una vida media corta con nuseas y efectos anticolinrgicos molestos.
Otros inhibidores en investigacin son: eptastigmina, huperzina y velnacrina.

Precursores y agonistas de colina

Lecitina:
Produce elevacin de colina plasmtica e intraeritrocitaria, debido a un aumento de la
fosfatidilcolina plasmtica y del cido fosfatdico eritrocitario. Esto no se ha podido demostrar
debido a que el dao preexistente dificulta la sntesis de acetilcolina cerebral. Tiene poco efecto
en la clnica.
Nombre comercial: KLB6
, Grapifmit
, Reducir 10

4 aminoperidina:
Inhibe los canales de potasio, prolonga el potencial de accin y aumenta la entrada de calcio
celular. No est probada su utilidad clnica.
cido nicotnico:
Agonista colinrgico que mostr eficacia con el nimo y la cognicin. No hay suficiente
evidencia clnica.
Drogas que actan sobre la lnea aminrgica:
21
L-deprenyl o selegilina:
Produce leve mejora cognitiva o enlentecimiento de la declinacin por su accin antioxidante y
favorecer la transmisin aminrgica.
La dosis usual sera de 5 a 10 miligramos por da; el efecto secundario: hipotensin ortosttica.

2) Tratamiento del trastorno del metabolismo neuronal (neuroprotectores)
Fosfatidilserina:
Es un fosfolpido natural de la capa interna de las membranas neuronales. Se obtiene del tejido
nervioso bovino. Tiene administracin oral, atraviesa fcilmente la BHE y se ubica en lugar de la
fosfatidilserina endgena.
En el SNC se ha comprobado activacin de la bomba de sodio, estimulacin enzimtica de
hidroxilasa de tirosina y la protencinasa C, modulacin de receptores benzodiazepnicos y de
glutamato y normalizacin de los niveles de aluminio, zinc y cobre.
En pacientes con EA, demencia multiinfarto, Parkinson y depresiones moderadas hubo mejoras del
deterioro cognitivo, de la inhibicin y de los sntomas depresivos.
La dosis usual es de 200 a 400 miligramos por da.
Acetil-l-carnitina
Es un transportador de los cidos grasos libres a travs de la membrana mitocondrial por intermedio
de la acetil-l-CoA. Se evidenciaron mejoras en demencias moderadas con los tests que evaluaban
cognicin y psicomotricidad. Tambin menor deterioro en los tests de atencin y praxia.
Nombres comerciales: Neurex
, Nueroactil
.
Ganglisidos
Actan sobre la neuroplasticidad, que define los mecanismos adaptativos que tratan de recobrar la
funcin normal despus de daos neuronales. El monoganglisodo (GM1) y los nuevos compuestos
como la N-dicloroetilesfingosina (LIGA20) y la acetilesfingocina (LIGA4) evitan la accin
neurotxica del calcio ionizado.
Se los us como reconstituyente de daos medulares y cerebrales en animales de experimentacin.
Son de mayo utilidad en las demencias de causa vascular debido al aumento de receptores
glutaminrgicos.
Atraviesan la BHE y tienen mayor efectividad va IV o intratecal.
Nombre comercial: Siraxial

Antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA)
La milacemida no demostr su eficacia y la cicloserina produjo leve mejora. La memantina es un
antagonista NMDA no competitivo. Bloquea el canal de calcio por lo que frena la entrada masiva de
calcio y con eso la excitotoxicidad que este produce.
Se pudo observar mejora cognitiva y de la conducta.
Los efectos adversos son vmitos, vrtigo y mareos.
La dosis es de 15 a 20 miligramos por da.
Nombre comercial. Akatinol
y Neuroplus
.
Bloqueantes clcicos
Al sintetizarse la nimodipina, que cruza con facilidad la BHE, su uso se extendi a la patologa
vascular cerebral y finalmente, a la demencia.
Se ha podido comprobar que, en sujetos normales, los receptores al glutamato y al aspartato son
importantes para el aprendizaje, y que los canales al calcio se abren para aumentar la fosforilacin a
su requerimiento.
Sin embargo, en la demencia se produce un aumento innecesario de calcio por la accin excitatoria
de los glutamatos, con elevacin de la permeabilidad de los denominados canales L neuronales, que
llevara a un incremento de la disponibilidad del ion para la formacin de sustancia amiloidea o
neurofibrillas.
Nombres comerciales: Cebrofart
, Cletonol
, Ninatilot
, Nivar Plus

Nootropos
Son una clase de drogas psicotrpicas que incrementan la adquisicin del aprendizaje y revierten los
deterioros en animales experimentales. El trmino nootropo fue introducido para describir un grupo
de frmacos que poseen la capacidad de mejorar ciertos mecanismos cerebrales que se consideran
asociados a la actividad mental. Las principales caractersticas de los agentes nootropos, adems de
su capacidad de potenciar el aprendizaje y memoria es:
- facilitacin del flujo de informacin entre hemisferios cerebrales;
- aumento de la resistencia del cerebro frente a agresiones y
- falta de actividad sedante, analgsica o neurolptica.
22
El compuesto nootrpico inicial fue el piracetam, y se han desarrollado otros como el pramiracetam,
oxiracetam, y aniracetam.
Se absorben por va oral, se metabolizan en hgado.
Los efectos adversos son: ansiedad, inquietud, insomnio con menor frecuencia: somnolencia,
cefalea.
La dosis inicial es: 1500 mg/da.
Nombres comerciales: Noostan
, Conectol
, Pergamial

Idebenona
Es una benzoquinona. Estudios experimentales demostraron que es capaz de restaurar la cadena
respiratoria mitocondrial, capturando radicales libres y protegiendo la va de degradacin de la
reductosa de NADH-citocromo-C. Inhibe la agregacin plaquetaria, la sntesis de prostaglandinas y
al tromboxano B2. Incrementa el recambio de serotonina, noradrenalina y acetilcolina. En la EA se
observ leve mejora cognitiva.
Posee una vida media de 13-21 horas, lo que permite realizar una toma. Se excreta por va renal y
heptica. Los efectos adversos son poco frecuentes.
Nombres comerciales: Esanic
, Idesole
, Nenocebral
, Veconrona

Bifemelano
Mejora los trastornos cognitivos a travs de su accin antioxidante y por el incremento de la
neurotransmisin colinrgica.
Sus efectos adversos son: nauseas, anorexia, somnolencia y reacciones de hipersensibilidad.
La dosis diaria es: 150 mg/da.
Nombre comercial: Cordenal
, Neurocine

Estrgenos
Se ha comprobado en diferentes estudios que las mujeres tienen mayor incidencia de EA y mayores
dficits. Se postula a los estrgenos con un efecto protector ante la demencia de Alzheimer por:
-Accin trfica sobre neuronas colinrgicas;
-Regulan receptores glutamatrgicos ( NMDA)
-Accin antioxidante
-Disminuye los niveles plasmticos de Apo-E
-Modifica la respuesta inflamatoria
-Aumenta el uso de glucosa por la neurona.
Se deben evaluar riegos-beneficios de la terapia estrognica.
Vitamina E
Bloquea la peroxidacin y es un potente antioxidante. En estudios experimentales se observ retardo
de la degeneracin neuronal.
Produce mejora cognitiva leve con dosis diarias entre 400 y 3000 UI. Tiene buena tolerancia y
efectos adversos poco frecuentes.
Nombre comercial: Etec 1000

Antiinflamatorios
Diferentes estudios han demostrado que el ibuprofeno, indometacina, aspirina y prednisona tienen
efectos beneficiosos en la demencia.
Ginkgo bilova
Diversos estudios muestran que detiene la declinacin cognitiva en pacientes con EA leve a
moderada.
Tanto el extracto como algunos de sus constituyentes tienen efectos antioxidantes.
En cultivo se vio efecto protector sobre la excitotoxicidad.
Nombre comercial: Clarvix

, Tanacan Forte

.

Factores neurotrficos:

Factor de crecimiento hormonal: El factor neurotrfico hormonal es el ms conocido, aunque hoy se
identifican otros que promueven el crecimiento neuronal. Este es el prototipo, con especial potencial para
actuar conjuntamente con la terapia colinrgica. Sin embargo, existen peligros potenciales a tener en
cuenta. Adems de la regeneracin neuronal colinrgica existe la posibilidad de Ramificacin errnea
con el correspondiente crecimiento de fibras; tambin hay elevacin amenazadora en el ARNn que podra
causar ms formacin de beta amiloide.

Frmacos que actan en la circulacin:

23
La investigacin sobre los VD cerebrales se bas inicialmente en la hiptesis de que la
demencia estaba causada por aterosclerosis de los vasos cerebrales. Con el tiempo, se ha propuesto una
amplia variedad de modalidades de tratamientos para mejorar la circulacin, que incluyen: Dixido de
carbono, Inhibidores de la anhidrasa carbnica; anticoagulantes; cido nicotnico (derivado de vitamina
B6); vitamina E, neclofenato y vasodilatadores: como poparenina, ciclandelato, vincamina y sinarizina.
Todos apostaban a mejorar el aporte de oxgeno al cerebro, pero ninguna de estas estrategias ha
demostrado ser efectiva. Sin embargo, todava perdura el uso de estos compuestos.
Nafronil: Usado en Europa, en pacientes de edad avanzada que presentan confusin, con poca
mejora.
Cinarizina: Compuesto VD y antagonista del calcio, prescripto para vrtigo y demencia,
relacionado con isquemia crnica. Eficacia equvoca.
Flunarizina: Bloqueante de canales de calcio; produce inhibicin de los efectos vasoconstrictores
mediados por el calcio, serotonina y tromboxano A2.
Sus efectos adversos ms frecuentes: somnolencia, aumento de peso.

Seudodemencia

Es una depresin mayor con dficits cognitivos, puede ser factor de riesgo o prdromo de
demencia.
Actualmente, existen controversias sobre la identidad de este trastorno.
Relacin entre la depresin y la demencia segn diferentes autores:
- La seudodemencia es un cuadro reversible con tratamiento.
- La progresin de la seudodemencia a demencia es infrecuente en dos aos.
- El 89% de los pacientes evolucionaron a la demencia en 8 aos.
- La depresin mayor aumenta el riesgo de demencia
- La depresin mayor es ms un prdromo que un factor de riesgo
Podramos considerar los siguientes diagnsticos diferenciales:
- Depresin mayor sin seudodemencia.
- Seudodemencia
- Demencia degenerativa sin depresin
- Depresin de la demencia degenerativa.
Los marcadores de riesgo que deberan considerarse son:
- Trastornos cognitivos
- Depresin de comienzo tardo
- Presencia de signos neurolgicos
- Presencia de apolipoprotena E4
- Factores de riesgo cerebrovascular.
Slo se puede diagnosticar de modo retrospectivo, luego del tratamiento de la depresin. Se
prefieren antidepresivos con bajos efectos anticolinrgicos, para no agregar factores que acenten los
dficits cognitivos. Su pronstico a largo plazo es incierto.
Hay elementos que pueden orientar al diagnstico:
Caractersticas:
Comienzo
Antecedentes
Sntomas depresivos
Memoria
Demencias degenerativas
Insidioso
Familiares
Preceden o no al dficit cognitivo
Mayor trastorno retrgrado
Seudodemencia
Brusco
Personales
Preceden al dficit cognitivo
Similar trastorno antergrado y retrgrado.
Se debe mencionar que los estudios complementarios no son ms orientadores que la clnica y si
bien el 60% de los cuadros seudodemenciales son desencadenados por depresin, hay otras posibles
causas como enfermedad bipolar, esquizofrenia y otras psicosis.
24
Bibliografa

Tratado de neurologa clnica. Seccin XV. F. Micheli, M. Noguer, M. Fernndez Pardn. Editorial
Panamericana 2002.
Psicofarmacologa esencial. Libro G, S. Stahe. Editorial Planeta, 1998.
Psicofarmacologa prctica. G. Jufe. Editorial Polemos, 2001.
Psicofrmacos en geriatra. J. Maizeszowicz, M. Monczor. Captulo 1 y 5. Editorial McGraw Hill.
Revista Neurolgica Argentina. Actualizacin bsica en demencias: enfermedad de Alzheimer,
fascculo 2, pgina 21 a 33, 1999.
Psconeurofarmacologa clnica y sus Bases neurocientficas. Luis M. Zieher y colaboradores, 2003.

De Mencia

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

De Mencia

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

Universidad de Buenos Aires

You might also like