IMUNODEFICINCIA PRIMRIA: QUANDO INVESTIGAR, COMO DIAGNOSTICAR

51
Imunodefcincia primria: quando investigar, como
diagnosticar
Primary immunodefciency: when to investigate, how to diagnose
Polliana Boechat Dornas
1
, Teresa C. M. V. Robazzi
1
, Luciana R. Silva
1
1
Departamento de Pediatria da Universidade Federal da Bahia.
n
ArtIgo de revIso
Resumo
O sistema imunolgico normal possui duas
aes de trabalho para manter a funo normal do
hospedeiro: a resposta imunolgica inespecfca e
a especfca. Qualquer desequilbrio em alguma
parte da resposta imunolgica pode resultar em
uma inabilidade de controlar a infeco com
doena subjacente. As imunodefcincias incluem
uma variedade de doenas que deixam os pacientes
mais susceptveis a infeces e so classifcadas em
primrias e secundrias. Imunodefcincia primria
deve ser suspeitada em todo o paciente com infec-
es recorrentes inexplicadas, infeces oportu-
nistas, infeces que no respondem terapia
e que apresentam dfcit pndero-estatural. As
imunodefcincias primrias incluem as doenas
da imunidade humoral, os defeitos da clula T, os
defeitos combinados da clula B e T, as doenas
dos fagcitos e as defcincias do complemento.
Descritores: Sistema imune. Imunodefcincias.
Imunodefcincias primrias. Infncia.
Abstract
Te normal immune system has two arms work to
maintain normal host function: nonspecifc responses
(innate immune responses) and immune specifc
response. Disruption of any part of the immune
response can result in an inability to control infection
and subsequent illness. Immunodefciencies include
a variety of disorders that render patients more
susceptible to infections and are classifed in primary
and secondary. Primary immunodefciency is suspected
on the patient with unexplained recurrent infec-
tions, infections with opportunistic pathogens, infec-
tion with no response to therapy and failure to thrive.
Common primary immunodefciencies include disor-
ders of humoral immunity, T-cell defects and combined
B and T-cell defects, phagocytic disorders and comple-
ment defciencies.
Keywords: Immunological system. Immunodefciency.
Primary immunodefciency. Infancy.
Introduo
Os signifcativos avanos da cincia aumen-
taram nossa capacidade de compreender e de
avaliar o sistema imune na sade e na doena. A
defnio do termo infeces de repetio est
associada recorrncia de episdios agudos de
comprometimento infeccioso. Aspectos nutricio-
nais, sociais, hbitos de higiene e alteraes anat-
micas esto envolvidos no aumento da frequncia
das infeces.
A possibilidade de imunodefcincia deve ser
considerada em um indivduo com muitas infec-
es
1, 2
. Apesar da incidncia mundial da doena
ter aumentado e de novas formas de Imunodefci-
ncia Primria (IDP) terem sido descobertas nos
ltimos anos devido aos avanos no diagnstico
e no estudo gentico, imunodefcincia primria
permanece como diagnstico difcil de ser reali-
zado
3
. Entretanto, dada a gravidade da doena e
PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(1):51-62
52 seus sintomas serem predominantemente ligados
a infeces graves ou repetitivas que infuenciam
negativamente na qualidade de vida dos indiv-
duos portadores, podendo levar ao bito, de suma
importncia a investigao diagnstica.
importante considerar outras condies que
podem levar a infeces de repetio
4
:
Doenas circulatrias defeitos cardacos
congnitos, doenas hematolgicas, nefroses,
diabetes;
Doenas obstrutivas estenoses ureterais
ou uretrais, asma brnquica, rinite alrgica,
obstruo da tuba auditiva, fbrose cstica, corpo
estranho;
Defeitos tegumentares eczemas, queima-
duras, fraturas de crnio, anormalidades ciliares,
doenas do trato sinusal;
Fatores microbiolgicos incomuns infeces
crnicas por organismos resistentes, resistncia
antibitica, reinfeco contnua (suprimento de
gua contaminada, contato infeccioso, equipa-
mento de terapia inalatria contaminado);
Corpo estranho shunt ventricular, cateter
venoso central, vlvula cardaca artifcial, cateter
urinrio, aspirao de corpo estranho;
Imunodefcincia secundria desnutrio,
prematuridade, linfoma, esplenectomia, uremia,
terapia imunossupressora, enteropatia perde-
dora de protena.
As informaes de carter imunolgico so
muitas vezes limitadas quando associadas ao dfcit
nutricional, pelo rompimento da camada social, da
pobreza e da falta de servios pblicos em sade
5
.
A Comisso Cientfca da Organizao
Mundial de Sade (World Health Organization
WHO) emitiu em 1996 um relatrio que foi
atualizado em 1999, defnindo critrios para inves-
tigao de pacientes que apresentavam infeces
de repetio, a fm de serem identifcados precoce-
mente os portadores de Imunodefcincia; os crit-
rios estabelecidos pela WHO foram os seguintes
6
:
1. Lactentes de famlias com histria de Imuno-
defcincia Primria;
2. Lactentes cujos parentes tm Imunodefcincia
Primria diagnosticada ou em investigao;
3. Lactentes com doenas ou sndromes asso-
ciadas com Imunodefcincia Primria;
4. Lactentes com defcincia de crescimento, asso-
ciados com infeces persistentes por agentes
de baixa virulncia ou oportunistas, exantemas
incomuns ou diarrias persistentes;
5. Falha teraputica aos antimicrobianos em
pacientes com infeces recorrentes ou
persistentes;
6. Pacientes com infeces de pele recorrentes,
abscessos, periodontites, ou difculdade de
cicatrizao;
7. Pacientes com infeces recorrentes do gnero
Neisseria ou com lpus eritematoso sistmico.
No sentido de chamar a ateno para as condi-
es clnicas que merecem investigao, a Jefrey
Modell Foundation e a Cruz Vermelha Norte-
Americana lanaram um pster com Dez sinais
de alerta para Imunodefcincia Primria, que
indicam a investigao para imunodefcincia
primria
4
:
1. Oito ou mais novas otites no perodo de um
ano;
2. Abscessos cutneos recorrentes profundos ou
em rgos;
3. Duas ou mais sinusites no perodo de um ano;
4. Monilase oral persistente ou cutnea em
maiores de um ano de idade;
5. Antibioticoterapia por dois ou mais meses com
pouca efccia;
6. Necessidade de antibitico endovenoso para
eliminar infeces;
7. Duas ou mais pneumonias no perodo de um
ano;
8. Duas ou mais infeces invasivas (sepse,
meningite, osteomielite, celulite);
9. Insufcincia de crescimento pndero-estatural
normal com alimentao adequada para idade;
10. Histria familiar de imunodefcincia.
Em nosso meio, Leone e Alcntara
7
obser-
varam, em 1984, que na regio Centro-Oeste do
Brasil, 15% das causas de mortalidade em crianas
de at 2 anos de idade deveu-se a infeces bacte-
rianas e parasitrias, com prevalncia de 13,3% na
populao de pr-escolares e adolescentes. No ano
de 1994, os mesmos autores constataram que estas
taxas caram para 13 e 10,5%, respectivamente,
provavelmente devido a melhorias no controle
etiolgico das infeces.
Toda criana que apresenta muitas infeces
deve ser cuidadosamente avaliada. Estima-se que
entre as crianas com infeces de repetio enca-
minhadas para avaliao de imunodefcincia, 50%
so normais, 30% so alrgicos, 10% apresentam
infeces graves, porm no tm imunodefcincia
e 10% so portadores de imunodefcincia primria
ou secundria
4
.
IMUNODEFICINCIA PRIMRIA: QUANDO INVESTIGAR, COMO DIAGNOSTICAR
53
Infeco e Sistema Imunolgico
Um sistema imunolgico efciente depende
da interao de muitos componentes celulares e
humorais que se desenvolvem em ritmos diferentes
durante a vida fetal e no incio da vida ps-natal.
Desde o nascimento, a criana constan-
temente atingida por antgenos estranhos na
forma de agentes microbianos (bactrias, vrus,
fungos e protozorios) e agentes inertes inalados
da atmosfera ou ingeridos durante a alimen-
tao. A funo do sistema imune prevenir ou
retardar o estabelecimento local, acesso sist-
mico e a ampla disseminao desses agentes
8,9
.
A resposta imune adequada garantia de inte-
gridade e resistncia do organismo s infeces.
Esta integridade mantida graas ao sinr-
gica de mecanismos especfcos e no espec-
fcos de imunidade, que garantem a resistncia
s infeces, promovem a vigilncia contra
tumores, a rejeio de enxertos no compatveis,
assim como impedem o surgimento de doenas
auto-imunes
10
.
A reao do hospedeiro s infeces um
processo complexo. Existem numerosos exemplos
de variaes genticas do sistema imune humano
que infuenciam na habilidade de responder de
forma efetiva aos desafos representados pelos
microorganismos
11
. Algumas caractersticas do
hospedeiro devem ser consideradas, por infurem
de forma inespecfca na defesa contra os agravos
infecciosos, como idade, estado nutricional e nvel
socioeconmico
12,13
.
Imunidade Inata
A resposta imune pode ser determinada por
mecanismos inespecfcos, sendo chamada de
imunidade inata ou natural
14
.
A instalao de microorganismos nos tecidos
difcultada pelas chamadas barreiras naturais, que
so as barreiras fsicas e qumicas representadas
pela pele e mucosas e pelas substncias antimicro-
bianas produzidas nestes locais
15
. Algumas dessas
barreiras naturais esto listadas no Quadro 1.
Qualquer alterao na estrutura ou na conti-
nuidade dessas barreiras naturais (cortes, queima-
duras, picadas de inseto, alteraes metablicas,
nutricionais, hormonais, genticas) pode favorecer
a instalao de microorganismos
16
.
A imunidade natural ou inata a primeira linha
de defesa do organismo e no tem especifcidade
para microorganismos. Por ser inespecfca, no
guarda memria, e predominantemente depen-
dente de clulas da linhagem dos granulcitos
(neutrflos, moncitos, macrfagos e eosinflos),
alm das clulas assassinas naturais (Natural Killer
- NK), que matam clulas infectadas por vrus e
algumas clulas tumorais
17,18
. Os macrfagos e os
neutrflos so as clulas centrais da imunidade
inata.
Os neutrflos so clulas fagocticas mveis
produzidas na medula ssea e de vida mdia curta -
6,5 horas - no sangue
16
. Esto presentes em grande
quantidade no sangue e ausentes nos tecidos
normais, mas migram rapidamente para os tecidos
infamados ou infectados. So atrados para stios
de infeco, por meio da atuao das quimiocinas
Barreira Funo Protetora
Pele
Ao microbicida das secrees, efeito citosttico de cido lctico,
lisozima, cidos graxos insaturados, pH cido, descamao da derme,
fora normal da pele
Trato respiratrio
Movimento ciliar, aglutinao do muco, fagocitose por macrfagos alveo-
lares
Trato digestrio
Saliva substncias bactericidas e bacteriostticas, fuxo constante
Estmago pH cido (em torno de 1)
Duodeno sucos pancreticos e sais biliares, peristaltismo
Intestino fora abundante (adesinas), muco e peristaltismo
Trato genito-urinrio Fluxo de urina, pH cido, lactobacilos (produzem cido lctico)
Conjuntiva dos olhos
Fluxo de lgrimas, lisozima degrada paredes de bactrias gram-positi-
vas
Quadro 1 Barreiras, estratgias fsicas e componentes bioqumicos contra infeces.
PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(1):51-62
54 (quimiotaxia) e estimulados por opsoninas, que
aumentam a avidez destes para a fagocitose das
bactrias
16
. Dispem de mecanismos microbicidas
extremamente efcientes. Indivduos cujos neutr-
flos apresentam defeitos na atividade fagocitria,
microbicida ou na expresso de certas molculas de
adeso tm infeces recorrentes e sepses graves.
O processo pelo qual os neutrflos chegam ao
foco de infamao didaticamente dividido em
trs fases (Figura 1): rolamento adeso e espraia-
mento - migrao (rolling, adhesion, migration)
19,20
.
as clulas T (Timo), clulas B (Bursa nas aves,
nos mamferos - medula ssea) e as clulas NK.
As clulas T e B recebem esta denominao devido
aos rgos linfides primrios, onde ocorre sua
maturao, capacitando-os ao reconhecimento de
antgenos por meio de receptores especfcos de
membrana
14
.
As clulas do sistema imune possuem na sua
superfcie molculas que exercem funes variadas.
A presena de determinada molcula de superfcie
em uma populao celular permite a identifcao
da mesma, sendo esta molcula denominada de
marcador ou molcula de superfcie. Durante o
processo de maturao celular, as clulas vo expres-
sando receptores para antgenos e selecionando
especifcidades adequadas. Alm disso, as clulas
expressam molculas na sua superfcie que recebem
a denominao CD (Cluster of Diferentiation)
21
.
Imunidade Celular
Durante o desenvolvimento de linfcitos T no
timo, ocorre expresso ordenada de marcadores
de superfcie nos linfcitos. medida que estes
deixam o timo, expressam CD3, CD4 ou CD8, e
a partir deste momento so clulas T funcional-
mente maduras
21,22
.
A resposta imune adquirida inicia-se a partir
da ativao de linfcitos. Os mecanismos de defesa
antgeno-especfcos so dependentes da imuni-
dade adquirida com a atuao das clulas T e B. A
resposta imune adquirida inicia-se pelo processa-
mento do antgeno, reconhecimento dos eptopos
antignicos pelos linfcitos T e B, proliferao ou
expanso clonal destes linfcitos e diferenciao
em clulas efetoras
22,23
.
A estrutura molecular dos receptores dos linf-
citos T e dos linfcitos B diferente. Os receptores
dos linfcitos B interagem diretamente com as
conformaes moleculares espaciais dos eptopos
de uma molcula de antgeno. Os receptores
de linfcitos T interagem com os aminocidos
de eptopos de antgenos, que podem variar em
nmero de 12 a 20. Esses polipeptdeos so frag-
mentos da molcula original de antgeno que, para
serem reconhecidos, devem estar posicionados na
superfcie de outras clulas, chamadas de clulas
apresentadoras de antgeno (Antigen-presenting
cell - APC). Os sistemas macrfago-moncito tm
papel fundamental no processamento e apresen-
tao de antgenos, recebendo esta designao
13
.
Figura 1 Migrao de neutrflos atravs do endot-
lio para os stios de infeco.
Imunidade Adquirida
As caractersticas mais importantes do sistema
imune so especifcidade e memria. A especi-
fcidade a capacidade de reconhecer e reagir
determinada molcula e a memria a capacidade
de voltar a reconhecer e reagir rapidamente a esta
mesma molcula (antgeno), quando esta for rein-
troduzida no organismo
21
.
A resposta imune adquirida garante proteo ao
organismo contra uma reinfeco. Este mecanismo
denominado imunidade protetora, e o meca-
nismo pelo qual as vacinas atuam. A imunidade
protetora consiste na existncia de anticorpos espe-
cfcos e clulas T efetoras e de memria. Assim,
quer pela infeco, quer pela vacinao, o indivduo
exposto a um antgeno adquire imunidade perma-
nente, garantida pela memria imunolgica
14,16,20
.
As clulas que esto envolvidas na resposta
imune adquirida so linfcitos antgeno-espec-
fcos, clulas especializadas acessrias que parti-
cipam na ativao de linfcitos e clulas efetoras
cuja funo eliminar antgenos. Os linfcitos
so clulas oriundas das clulas-tronco pluripo-
tentes, em sua linhagem linfide e compreendem
Rolamento Adeso e
espraiamento
Migrao
transendotelial
TNF-a
LTB
4
C5a
Histamina
LTB
4
PAF
IL-8
IMUNODEFICINCIA PRIMRIA: QUANDO INVESTIGAR, COMO DIAGNOSTICAR
55 As APC (clulas dendrticas, macrfagos, linf-
citos B) exteriorizam em sua membrana os mais
variados antgenos, apresentando-os aos linfcitos
T, em associao aos antgenos do Complexo Prin-
cipal de Histocompatibilidade (Major Histocompa-
tible Complex - MHC)
21
.
As molculas de MHC so codifcadas por
genes localizados em um loci chamado MHC do
cromossoma 6. Existem dois diferentes produtos
do gene MHC: molculas MHC classe I e mol-
culas MHC classe II. Os genes localizados no
MHC III so responsveis pela codifcao do
citocromo P450 21-hidroxilase, complemento C4
e C2 e fB, TNF e 2 cadeias de linfotoxinas
18
.
As molculas de superfcie celular funcionam
como receptor para fragmentos de antgenos
proticos. Uma vez ligada a esses fragmentos anti-
gnicos, a molcula de MHC fcar exposta na
superfcie celular e os apresentar a diversos tipos
celulares como aos linfcitos T. A funo mais
importante desse complexo gnico controlar o
reconhecimento de antgenos prprios e exgenos,
o que confere especifcidade e potencial para a
regulao da resposta imunolgica
13
.
O antgeno processado pelas APC apresen-
tado s clulas T CD4 + em associao s mol-
culas de classe II do MHC, enquanto nas clulas
T CD8+ o reconhecimento do antgeno se d pela
molcula de classe I do MHC. A interao entre
linfcitos B e T promove a liberao de citocinas,
fatores importantes na diferenciao do linfcito
B em plasmcito para que ocorra a produo de
imunoglobulinas
1
.
Imunidade Humoral
Imunidade humoral mediada por anticorpos
que so produzidas por clulas B. A funo fsio-
lgica dos anticorpos neutralizar e eliminar os
antgenos que induziram a sua formao. A elimi-
nao de diferentes antgenos ou microorganismos
requer vrios mecanismos efetores, que so depen-
dentes de distintas classes ou isotipos
20
.
Pela clivagem enzimtica da molcula de
imunoglobulina obtm-se pores que se conven-
cionou chamar de fragmentos. As duas principais
funes das imunoglobulinas so o reconheci-
mento do antgeno realizado pelo fragmento Fab
(Fragment antigen binding - Fab) e as funes
efetoras realizadas pelo fragmento Fc (Fragmento
cristalizvel - Fc)
20,21
.
As molculas do anticorpo so constitudas basi-
camente de duas subunidades chamadas cadeias
leves e duas unidades chamadas cadeias pesadas.
Existem cinco classes ou isotipos de imunoglobu-
linas: IgG, IgM, IgD, IgA, IgE, que diferem entre
si na sequncia primria de aminocidos das cadeias
pesadas e com cadeias leves iguais para todas. H,
no entanto, dois tipos de cadeias leves com dife-
rentes sequncias de aminocidos, designadas pelas
letras gregas k (kappa) e l (lambda). Cada cadeia
ou subunidade possui uma poro aminoterminal
que est em sentido oposto a uma poro carbo-
xiterminal. Existem pontes dissulfdicas que unem
as cadeias pesadas s cadeias leves. Existem, ainda,
pontes dissulfdicas intracadeia, uma na regio
varivel e outra na regio constante
20,21
.
IgG principal classe de imunoglobulinas,
presente em maior concentrao no soro. Pode ativar
complemento, ligar-se a fagcitos atravs da regio
Fc. Atravessa a barreira placentria, a nica imuno-
globulina que garante proteo ao recm-nascido
nos primeiros meses, sendo de especial importncia
na defesa contra a invaso microbiana. Possui quatro
subclasses: IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. Apresentam
uma regio chamada de dobradia, facilitando a
ligao de determinantes antignicos distantes, no
acessveis se a molcula fosse infexvel. IgG3 forma
agregados facilmente, podendo tornar-se auto-ant-
geno e induzir a formao de auto-anticorpos
20,21
.
IgM - encontra-se principalmente sob a forma
de pentmero. As unidades monomricas esto
ligadas entre si por uma cadeia protica designada
como pea J (joining). No apresenta regio de
dobradia, porm o pentmero facilmente trans-
formado em unidades monomricas
20,21
.
IgA - a maior parte das IgA sricas ocorre sob a
forma de monmero. Representa importante papel
impedindo a penetrao no organismo de substn-
cias alergnicas e de partculas microbianas. Indiv-
duos com defcincia de IgA apresentam frequen-
temente infeces de vias respiratrias. H duas
subclasses: IgA1 e IgA2
20,21
.
IgA secretora a principal imunoglobulina
das secrees, e se encontra em todas as mucosas
dos tratos respiratrios, gastroentrico e urinrio.
Sua molcula formada por duas unidades de
IgA idnticas a IgA do soro, interligadas por um
peptdeo designado como pea J e um componente
protico, referido como pea secretora (secretory
component- SC). O componente J facilita a pene-
trao do dmero na clula epitelial, que sintetiza
o componente secretor. O SC atua como receptor
PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(1):51-62
56 de membrana da clula epitelial e esta ligao leva
interiorizao do complexo, para posteriormente
ser liberado para a luz da glndula. A IgA secretora
tem importante funo protetora, principalmente
das mucosas, contra penetrao de agentes micro-
bianos, virais e alrgenos
20,21
.
IgD um monmero. Est presente em baixas
quantidades em soro de indivduos normais. A IgD
de membrana, juntamente com a IgM de membrana
e associadas a outros componentes proticos denomi-
nados Iga e Igb, constituem um conjunto de receptores
de linfcitos que tem papel primordial no reconheci-
mento especfco de antgenos e ativao celular
20,21
.
IgE - No atravessa a barreira placentria. Fixa-se
aos mastcitos teciduais e basflos sanguneos para
em contato com os alrgenos desencadear a liberao
de substncias responsveis por fenmenos anafl-
ticos. Uma associao frequentemente encontrada a
de infeces por helmintos e ttulos elevados de IgE
srica. A IgE secretada em resposta a infestaes
parasitrias, atuando com mastcitos presentes na
mucosa do trato gastrointestinal na defesa contra o
parasita. H degranulao de mastcitos e liberao
de mediadores qumicos que promovem alteraes
infamatrias da mucosa, que podem consequente-
mente facilitar a absoro de macromolculas
22
.
Imunodefcincias
A primeira imunodefcincia foi identif-
cada em uma linhagem de porcos da Guin, por
Moore em 1919, em Burlington. Esta foi, de fato,
a primeira defcincia de uma protena srica a ser
descoberta em mamferos e sua herana mostrou
ser autossmica recessiva
24
.
A descoberta dos grupos sanguneos deve-se
a Landsteiner, em 1930, alm de valiosas contri-
buies sobre a natureza qumica da especifci-
dade sorolgica, marco inicial da moderna imuno-
qumica. A partir de 1940, a microbiologia e a
imunologia evoluram extraordinariamente, em
relao estreita com a biologia molecular, tendo
sido a imunologia nas dcadas de 1930 a 1950
infuenciada pelos trabalhos de Heidelberger sobre
os mtodos de dosagem de anticorpos
12
. Bruton,
em 1952, relatou o primeiro caso de agamaglobu-
linemia em um menino de 8 anos de idade, com
sepses por Pneumonococos recorrente e ausncia
de gamaglobulina, apesar de nveis normais de
protenas sricas. A doena recebeu o nome de
Agamaglobulinemia de Bruton e foi um marco no
tratamento das imunodefcincias primrias
12
.
Imunodefcincias primrias e secundrias
resultam em um espectro similar de doenas
infeces recorrentes ou persistentes. Uma vez que
a relao entre imunidade e infeco interativa,
infeco pode ser causa e efeito de imunodefci-
ncia. Muitos agentes infecciosos, incluindo o vrus
de imunodefcincia humana (HIV), tm efeitos
especfcos e inespecfcos no sistema imune
22
.
Classifcao das Imunodefcincias
1- Imunodefcincias Primrias:
Defcincias Predominantemente de
Anticorpos:
Agamaglobulinemia
Imunodefcincia Comum Varivel
Defcincia de IgA
Sndrome de Hiper-IgM no ligada ao X
Defcincia de Subclasse de IgG
Defcincia de Anticorpos com Imunoglobu-
linas normais
Hipogamaglobulinemia Transitria da Infncia
Defcincia de cadeia kappa
Defcincia de cadeia pesada
Imunodefcincia Grave Combinada
Defcincia de Adenosina Deaminase (ADA)
Defcincia da Fosforilase do Nucleosdeo Purina
(PNP)
Sndrome de Hiper-IgM ligada ao X
Disgenesia Reticular
Defcincias do Complexo Principal de Histo-
compabilidade Classe II,
Defcincias de CD3g
Defcincia do receptor gc
Defcincia da Jak3
Defcincia de RAG 1 e 2
Defcincia da ZAP-70
Defcincia de TAP-2
Imunodefcincias Associadas a outros
Defeitos Maiores
Sndrome de Wiskott-Aldrich
Ataxia Telangiectasia
Anomalia de DiGeorge
IMUNODEFICINCIA PRIMRIA: QUANDO INVESTIGAR, COMO DIAGNOSTICAR
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Defcincia de Complemento
Defcincia dos componentes: C1q, C1r e C1s,
C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9, Properdina,
Fator D, Inibidor de C1, Fator I e Fator H
Defcincias de Fagcitos
Neutropenia congnita
Neutropenia cclica
Doena Granulomatosa Crnica
Defeitos de Adeso Leucocitria
Defcincia de G6PD de Neutrflos
Defcincia de Mieloperoxidase
Defcincia de Grnulos Secundrios
Sndrome de Chediak-Higashi
Sndrome de Schwachman
2 - Imunodefcincias Associadas com ou
Secundrias a outras doenas:
Instabilidade cromossmica ou defei-
tos de reparao
o Sndrome de Bloom
o Anemia de Fanconi
o Sndrome ICF (imunodefcincia, instabili-
dade centromrica, fcies anormal)
o Sndrome de Nijmegen
o Sndrome de Seckel
o Xeroderma pigmentosa
Defeitos cromossmicos
o Sndrome de Down
o Sndrome de Turner
o Delees do Cromossoma 18
o Anormalidades esquelticas
o Displasia Esqueltica com Membros Curtos
o Hipoplasia Cartilagem-Cabelo
Imunodefcincia com retardo de cres-
cimento generalizado
o Displasia Imuno-ssea de Schimke
o Imunodefcincia com Ausncia de Polegares
o Sndrome de Dubowitz
o Retardo de Crescimento, Anomalias Faciais e
Imunodefcincia
o Progeria (Sndrome de Hutchinson-Gilford)
Imunodefcincia com defeitos derma-
tolgicos
o Albinismo Parcial
o Disqueratose Congnita
o Sndrome de Netherton
o Acrodermatite Enteroptica
o Displasia Ectodrmica Anidrtica
o Sndrome de Papillon-Lefevre
Defeitos metablicos hereditrios
Defcincia de Transcobalamina 2
Acidemia Metilmalnica
Acidria Ortica Hereditria tipo I
Defcincia de Carboxilase Dependente de Biotina
Manosidose
Glicogenose tipo Ib
Hipercatabolismo de imunoglobulinas
o Hipercatabolismo Familiar
o Linfangiectasia Intestinal
Outras
o Sndrome de Hiper-IgE
o Candidase Muco-Cutnea Crnica
o Asplenia ou Hiposplenia Congnita ou Hereditria
o Sndrome de Ivermark
O primeiro passo para a investigao diagns-
tica do paciente com infeces de repetio o
reconhecimento de que um defeito imune possa
estar presente e a suspeita surge pela gravidade
de infeces por microorganismos patognicos ou
pela frequncia e/ou durao das infeces
22
.
As imunodefcincias compem um grupo
diverso de doenas que, como resultado de uma ou
mais anormalidades do sistema imune, apresentam
susceptibilidade a infeces. A imunodefcincia
deve ser considerada em qualquer indivduo que
apresente muitas infeces. Quando no existe
uma explicao aparente para a recorrncia das
infeces, um defeito primrio na defesa do hospe-
deiro deve ser considerado.
De acordo com esta defnio, pode-se classi-
fcar as imunodefcincias (ID) em primrias ou
congnitas, quando a causa uma mutao gentica,
ou em secundria ou adquirida, quando a origem
advm de uma causa externa ao sistema imunol-
gico
21
. O termo imunodefcincias primrias (IDP)
PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(1):51-62
58 refere-se aos distrbios resultantes de defeitos
hereditrios do sistema imune
25-27
.
Com uma incidncia maior que 2.000 casos/
semana, fcil comprovar que na populao em
geral, os casos de Sndrome de Imunodefcincia
adquirida (SIDA) excedem em muito os casos
de defeito gentico do sistema imune
16,28
. Atual-
mente, mais de 80 imunodefcincias so descritas
pela WHO, sendo que sua real incidncia incerta,
pela ausncia de diagnstico e, consequentemente,
da notifcao dos casos existentes
28
. A frequncia
das imunodefcincias primrias depende do tipo
de alterao, variando de 1:333 a 1:500.000 para
a populao em geral. Algumas defcincias, como
Imunodefcincia Grave Combinada, Sndrome de
Wiskott-Aldrich e Agamaglobulinemia Cong-
nita ligada ao X, so usualmente encontradas em
lactentes e escolares
16,28
.
Imunodefcincias primrias
As IDP eram consideradas como doenas muito
pouco frequentes, caracterizadas por uma expresso
clnica grave
21,28
, entretanto tem se tornado claro
que essas doenas no so to raras como origi-
nalmente se suspeitava e que sua expresso clnica
pode, algumas vezes, ser relativamente branda
29
.
Apesar de a maioria destas doenas se manifes-
tarem precocemente, h casos, como na imunode-
fcincia comum varivel, de seu incio se dar na
2-3 dcada de vida
28
.
Doenas nas quais a funo de linfcitos est
afetada so comumente divididas em trs grandes
grupos: as defcincias de anticorpos, as defcincias
celulares e as defcincias combinadas. Existem,
ainda, as defcincias de funo de fagcitos e as
defcincias de complemento
18, 30,31
.
Nas defcincias de anticorpos, tambm conhe-
cidas como de clulas B ou imunodefcincias
humorais, o defeito gentico afeta seletivamente
a produo de anticorpo, enquanto a imunidade
mediada por clulas permanece intacta. As compli-
caes resultantes das infeces em pacientes com
esta imunodefcincia podem se iniciar durante
os primeiros 6 a 12 meses de vida, quando a IgG
endgena comea a ser produzida e ocorre a queda
da IgG materna, transmitida durante o perodo
gestacional. So caractersticas dessas doenas
infeces bacterianas do trato respiratrio superior
ou inferior. As defcincias de anticorpo incluem as
agamaglobulinemias ligadas ao X e as autossmicas
recessivas, as Imunodefcincias comum variveis,
as defcincias de IgA, as defcincias de subclasses
de IgG, a hipogamaglobulinemia transitria da
infncia e a defcincia especfca de formao de
anticorpo
1,32
.
Nas defcincias celulares, ocorre o oposto em
relao s imunodefcincias humorais: a produo
de imunoglobulinas normal, enquanto que os
mecanismos efetores celulares esto comprome-
tidos
33
. Existem vrios defeitos genticos que
seletivamente impedem os mecanismos efetores
celulares envolvidos com clulas T e NK e clulas
mononucleares, deixando a produo de anticorpo
intacta. Cinco dos defeitos genticos j descritos
afetam a mesma via de produo de citocinas: o
eixo interferon-g (IFN-g) / IL12. A IL12 estimula
a produo de IFN-g pelas clulas T1 e NK.
O IFN-g estimula o mecanismo de ativao
citotxica das clulas mononucleares. Se o eixo
dessas citocinas estiver impedido, o hospedeiro se
torna muito suscetvel s infeces por organismos
que se replicam intracelularmente. As defcincias
isoladas de linfcitos T ou de clulas NK incluem:
os defeitos do eixo interferon-g (IFN-g) - IL12,
a candidase muco-cutnea crnica (a Sndrome
Poliglandular Auto-imune - APS-1 ou Sndrome
da Poliendocrinopatia Candidase Distrofa
Ectodrmica Auto-imune APECED) e a def-
cincia funcional de clulas NK
18
.
Nas imunodefcincias combinadas, os dois
braos efetores da imunidade adquirida esto
bloqueados. Estes so os defeitos mais profundos
da imunidade especfca, e frequentemente no
h funo linfoctica normal. A Imunodefcincia
Grave Combinada (Severe Combined Immunodef-
ciency - SCID) o grupo de doenas para o qual
o maior nmero de alteraes moleculares j foi
descrito. As manifestaes clnicas mais comuns
incluem diarria crnica associada desnutrio,
infeces respiratrias crnicas e recorrentes e
infeces oportunistas disseminadas. Alguns
defeitos genticos das SCID j esto descritos,
como defeitos nas citocinas sinalizadoras, defci-
ncia do CD45, defeito nos receptores dos genes de
recombinao, sndrome de Omenn, defcincia da
protena Artemis, defcincia da adenosina deami-
nase (ADA), defeito na expresso da classe I do
MHC, defeito na transcrio da classe II do MHC,
disgenesia reticular e outros. Algumas defcin-
cias combinadas tm sido descritas como menos
graves e dentre elas esto descritas a sndrome de
Hiper-IgM e a doena linfoproliferativa ligada ao
X (Sndrome de Duncam)
18,25
.
IMUNODEFICINCIA PRIMRIA: QUANDO INVESTIGAR, COMO DIAGNOSTICAR
59 Quase todos os defeitos primrios de fagcitos
resultam de uma mutao que afeta a imunidade
inata
28
. As funes principais dos neutrflos so a
fagocitose e a destruio de microorganismos. Um
nmero adequado de neutrflos necessrio para
a defesa normal do hospedeiro. Neutropenia como
consequncia de defeitos congnitos, malignidade,
quimioterapia ou outras condies tm como
resultado a susceptibilidade s infeces bacte-
rianas ou fngicas e uma baixa resposta ao uso de
antibiticos. Tambm existem os pacientes que
apresentam nmero normal de neutrflos, porm
com funo comprometida
19, 21,34
.
As manifestaes clnicas incluem frequncia
aumentada s infeces por patgenos comuns
como o Staphilococcos aureus, Pseudomonas, Serratia
e outras enterobactrias, Aspergillus e Candida
19
.
A forma clssica das disfunes dos fagcitos
a doena granulomatosa crnica, que ocorre em
ambas as formas, ligadas ao X (75% dos casos) e
autossmicas recessivas. Todas so causadas por
mutaes, alterando elementos do complexo fag-
cito oxidase, que so necessrios para a formao
de substncias microbicidas, tais como perxido
de hidrognio e radicais superxido
18
.
A sndrome de Chdiak-Higashi causada por
mutaes, afetando o gene da protena de trans-
porte do lisossoma, denominada LYST. Este defeito
impede formao normal de fagolisossomas e mela-
nosomas. Em esfregaos de sangue perifrico, os
neutrflos apresentam lisossomas gigantes carac-
tersticos. A evoluo clnica inclui infeces recor-
rentes por S. aureus, que, eventualmente, culminam
na fase acelerada de linfoproliferao com hemofa-
gocitose que frequentemente fatal
18,34
.
Defcincia de Adeso Leucocitria tipo 1
(Leukocyte Adhesion Defciency 1- LAD) resulta de
uma mutao no gene que codifca CD18 ou b
2

integrina. Esta molcula, associada com CD11a
(integrina a1), realiza a funo do leuccito junta-
mente com a LFA-1. O LFA-1 um ligante para a
ICAM-1 e media a adeso forte dos leuccitos com
as clulas endoteliais antes da diapedese. Assim, os
leuccitos permanecem presos e no conseguem
alcanar o stio das infeces
18,35
.
Defcincia de Adeso Leucocitria tipo 2
(Leukocyte Adhesion Def iciency 1- LAD) resulta de
uma mutao no transportador da GDP-fucose
que leva a fucose para o complexo de Golgi para
a fucosilao ps-translacional das protenas
recentemente sintetizadas. Na ausncia deste
transportador, a molcula sialyl-Lewis-X no
sintetizada. Essa molcula um ligante para a
E-selectina, e na sua ausncia, os leuccitos no
podem iniciar a fxao ao endotlio vascular
18
.
As neutropenias cclicas resultam da defcincia
de elastase que leva a futuaes regulares (a cada
21 dias aproximadamente) dos nveis de neutr-
flos. Sintomas como febre, estomatite, periodon-
tite e infeces de pele ocorrem no perodo de
baixa de neutrflos. A agranulocitose congnita
ou sndrome de Kostmann resulta de mutaes no
gene que codifca o Receptor para o Fator Esti-
mulador de Colnias de Granulcitos (G-CSFR).
Sintomas clnicos incluem pneumonia, otite mdia,
gengivo-estomatite e abscessos perineais
18,25
.
O defeito da sndrome de Hiper IgE ainda no
foi descrito. caracterizada por fcies assimtrica
e grosseira, associada eczema crnica, superin-
feco estafloccica, infeces pulmonares por
Aspergillus com formao de pneumatocele
36,37
.
As defcincias dos componentes solveis do
complemento tm sido descritas com exceo do
fator B (fB). Defcincia dos componentes iniciais
da via clssica leva a manifestaes infamatrias
autoimunes. Defcincia nos componentes termi-
nais do complemento (C5-C8) tem sido associada
a infeces recorrentes por Neisseria meningiditis
e a doenas reumticas. Ausncia do comple-
mento central C3 e das protenas reguladoras
Fator I e Fator H tm sido associados a compli-
caes infecciosas recorrentes como as obser-
vadas nas defcincias de anticorpo. A glome-
rulonefrite membrano-proliferativa e vasculites
tambm esto associadas defcincia de C3. Em
alguns pacientes, a defcincia da lectina ligadora
de manose parece estar associada a infeces de
repetio. A defcincia do inibidor de C1 este-
rase no leva Imunodefcincia, mas leva ao
angioedema hereditrio
18
.
A difculdade no diagnstico das IDPs se d
principalmente pelo desconhecimento sobre as
manifestaes clnicas iniciais destas doenas, que
muitas vezes podem ser manifestas por infeces
persistentes, recorrentes ou oportunistas.
Alguns sinais ao exame fsico podem servir de
alerta para a possibilidade de IDP: difculdade de
crescimento e desenvolvimento, ausncia de linfo-
nodos e amgdalas palatinas, leses cutneas (exan-
tema, seborreia, piodermites, abscessos, alpecia,
eczemas, telangectasias, petquias, deramtomiosite,
rash lupus-like e lceras orais
26
.
Diante de vrias causas de infeces de
repetio na criana, necessrio defnir quais
PEDIATRIA (SO PAULO) 2010;32(1):51-62
60 aquelas que devem ser submetidas investi-
gao do sistema imunolgico. Assim sendo,
estabelecer um roteiro para determinar casos
suspeitos torna-se uma arma poderosa para a
deteco precoce. Cooper et al.
28
estabeleceram
um roteiro simples, de fcil assimilao, que se
prope a sistematizar a investigao de pacientes
com suspeita de IDPs (Figura 2).
Figura 2 - Algoritmo para avaliao de Imunodefci-
ncia Primria (Adaptado de Cooper et al., 2007 ).
Consideraes fnais
As bases genticas da maioria das IDP tm
sido identifcadas nos ltimos 10 anos. Cerca de
75% das IDP conhecidas foram diagnosticadas
com comprovao molecular. De 95 doenas
(excluindo-se sndromes complexas nas quais a
imunodefcincia um componente menor), 71
diferentes defeitos genticos foram descobertos.
Esse resultado tem mudado signifcativamente
esta rea da Medicina
5
.
Muitas das imunodefcincias esto asso-
ciadas aos defeitos genticos nicos, enquanto
outras tm sido descobertas como polignicas
ou podem representar interaes entre determi-
nadas caractersticas genticas
15
.
Com a concluso do Projeto Genoma
Humano, esclarecendo 99% das regies gen-
ticas humanas com uma acurcia de 99,99%, o
esclarecimento das doenas genticas e, conse-
quentemente, das imunodefcincias parece estar
cada vez mais prximo de acontecer
38
.
A persistncia na investigao de pacientes
com muitas infeces e a suspeita precoce de
IDPs podem ser determinantes no prognstico
destes pacientes, e, nos casos graves, talvez a
nica possibilidade de tratamento.
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Suspeita de IDP um ou mais dos seguintes
sinais:
Infeces recorrentes inexplicveis
Infeces por patgenos oportunistas
Infeces que no respondem a tratamento
repetitivo com antibitico
Crescimento defciente
H histria familiar de IDP? Sim
No
H outra razo para
as infeces?
(asma, alergia, HIV,
fbrose
cstica, anomalias
estruturais? )
Tratar a causa
especfca e
reavaliar
Triagem para IDP hemo-
grama com leucograma
manual, dosagem de Imu-
noglobulinas sricas (IgG,
IgM, IgA),
Considerar outros
testes baseados na
suspeita inicial: tes-
tes de hipersensibi-
lidade tardia (funo
de clulas T), res-
posta de anticorpos
a vacina, subclasses
de IgG quantitativas,
avaliao de fag-
citos, dosagem do
complemento total
(CH100), conside-
rar referncia a um
imunologista
Diagnstico de IDP:
1. Reduo nas cls. T,
com ou sem reduo
nas cels, B IDP
celular
2. Reduo das cls. B,
com ou sem redu-
o nos nveis de
IgG, defcincia de
anticorpos
3. Reduo de Plaque-
tas Sind Wiskott-
Aldrich
Sim
No
Normal
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Submisso: 21/2/2009
Aceito para publicao: 15/11/2009
Endereo para correspondncia:
Polliana Boechat Dornas
Rua Edite Mendes da Gama e Abreu, 53/501 -
Salvador, BA - CEP: 41815-010.
E-mail: pollibd@hotmail.com
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Trabalho realizado no Departamento de Pediatria da Universidade Federal da Bahia, Salvador, BA, Brasil.