Clase 27/Fisiologa/14-05

Estbamos viendo lo que tiene que ver con la fisiologa reproductiva. Comenzando por la
gametognesis, un proceso que comenzando por la gametognesis femenina, comienza a acontecer
en la vida intrauterina y luego del nacimiento los gametos que se forman entran en una etapa de
latencia hasta la llegada de las seales propias o seales hormonales que hacen que estas clulas
retomen su etapa de divisin celular para entrar en los ciclos de desarrollo folicular o de maduracin
folicular que son propios de cada ciclo ovrico o ciclo menstrual y eso se da en la pubertad hasta la
menopausia periodo en cual persisten clulas germinales, ovocitos que pueden permanecer todos
esos aos en etapa de latencia, detenidos en la primera divisin meitica para retomar el proceso
por accin de la hormona FSH principalmente, que lleva a este ovocito que madure del estado de
ovocito primario, secundario, terciario y ovocito madura presente en el folculo.
Seales:
Importante la FSH hormona que acta a travs de sus receptores que estn en las clulas de la
granulosa, en el folculo, estas clulas de la granulosa generan un mecanismo de retroalimentacin
positivo al ser activados sus receptores de membrana porque el propio receptor genera que aumente
la impresin del mismo receptor para aumentar las acciones de la FSH y en cierto momento en el
folculo adems de las clulas de la granulosa aparecen otro tipo de clulas que son las clulas de la
teca que expresan receptores para LH y en conjunto la accin mancomunada de estos dos grupos de
clula por accin de la activacin de los receptores de FSH y LH son los que estimulan la
liberacin y el aumento y liberacin incrementada de estrgenos y estradiol que aumenta hacia la
mitad del ciclo.
Entonces este proceso de maduracin folicular permite que este ovocito que estaba en estado de
latencia retome su divisin meitica y sea liberado como ovocito listo para ser fertilizado pero no
maduro porque no ha completado su segunda divisin meitica, el cual se completa luego de la
fertilizacin (1). Luego de la fertilizacin viene otro proceso importante que es la segmentacin
(2), se comienza a dividir esta nica clula en el comienzo, divisiones mitticas sucesivas hacen que
se forme el blastocisto (estructura donde se pueden reconocer diferencias entre clulas
constituyentes), donde hay clulas del trofoblasto que van a formar los anexos embrionarios y otro
grupo de clulas, embrioblasto que van a formar el embrin propiamente tal.
Implantacin (4), tambin es un proceso regulado por mecanismos coordinados que depende de la
interaccin de todas las clulas que estn
involucradas en este proceso. Clulas
involucradas nos referimos a las clulas
endometriales, epiteliales del endometrio,
trofoblasto, sincitiotrofoblasto,
citotrofoblasto. No hay mayor claridad en
qu momento comienza a diferenciarse el
cito a sincitiotrofoblasto (al momento de
implantarse obvio). Ese proceso tambin
parece bastante importante para la
implantacin o la invasin propiamente
tal. Las clulas trofoblsticas son importantes para las seales y las clulas estromas tambin. Hay
comunicacin entre estas clulas, yo les mostr la clase pasada que hay diferentes vas de
sealizacin celular que son activadas y estimuladas, que dependen de receptores en la membrana
de cada una de las clula para que se permita que esta clula del trofoblasto entre en contacto con
las clulas epiteliales del endometrio y puedan adherirse, primero incluso antes de la implantacin
de habla de la adhesin (3) que debe ocurrir de una manera adecuada con cierta disposicin del
blastocisto y tambin con la disposicin de las clulas de la pared del tero que tengan la adecuada
receptibilidad para poder aceptar a este ovulo y permitir que se implante y esa receptibilidad est
dado por la expresin de protenas en la membrana de esta clula que permiten que interacten.
Luego de la adhesin y la implantacin viene el proceso de la invasin (5) del trofoblasto y como
se muestra en la diapositiva comienza la formacin de las vellosidades corinicas y ah como
aparece proyecciones desde este embrin, especficamente clulas del trofoblasto,
sincitiotrofoblasto empieza a invadir la pared del tero y a proyectarse hacia los vasos sanguneos
endometriales primero para liberar enzimas proteolticas que degradan la matriz extracelular y las
paredes de los vasos sanguneos y que permiten que haya una continuidad entre trofoblasto y
clulas endoteliales maternas para abrir estos vasos sanguneos y permitir que estas vellosidades
corinicas que se comienzan a formar comiencen a estar inmersas en sangre materna. Al momento
que se produce la invasin del trofoblasto, ya que estas clulas trofoblsticas comienzan a invadir la
pared del endometrio o endometrio comienza la formacin de la decidua, esta invasin del
trofoblasto idealmente debe llegar hasta el miometrio para que la cantidad de sangre y el flujo que
se produzca hacia la placenta sea lo suficiente para permitir un ptimo desarrollo fetal y al mismo
tiempo comienza la formacin de las estructuras propiamente tal de las vellosidades corinicas que
son caractersticas y propias de la placenta y que forman despus lo que se llaman los cotiledones
placentarios que estn formados bsicamente por esta red de vasos sanguneos o lecho vascular de
capilares que permiten el intercambio formado por clula endotelial hablando solo de capilares,
citotrofoblasto, sincitiotrofoblasto que forman la interfase cierto entre la sangre materna y la sangre
fetal. De nuevo volvemos a que no hay contacto directo de sangre de la madre con la del feto pero si
hay clula de origen fetal como el trofoblasto que est en contacto directo con la sangre. Por lo
tanto, ah debe haber un mecanismo de adaptacin inmunolgica lo que permite que este desarrollo
se permita durante este periodo, durante esta ventana que son los nueve meses que dura la
gestacin.
Aqu lo que se muestra es el proceso de invasin del trofoblasto y ac los das en que se produce
esto post-ovulacin. Entonces alrededor de 6 a 7 das post-ovulacin obviamente si hubo
fertilizacin comienza la invasin del trofoblasto, primero la adhesin para permitir la implantacin
y la invasin. Esto comienza a progresar se comienzan a formar estas lagunas que luego van a ser
los vasos sanguneos propiamente tal de la placenta y el trofoblasto aqu mostrado estas clulas
trofoblsticas o fetales en el diagrama azul y las clulas de la madre en rojo se ve que estas clulas
comienzan a invadir y a degradar la pared de los vasos sanguneos maternos, arterias espirales
principalmente en el endometrio y a nivel miometrial para comenzar a formarse aqu esta red de
vasos capilares que van a quedar finalmente sumergidos como si fuera una piscina de sangre
materna donde este rbol vascular est inmerso. Entonces la placenta ya formada tiene esa
estructura; por donde circula la sangre fetal y la sangre que circula con desechos metablicos y alta
en CO2 es por el sistema arterial, por eso se menciona que el sistema de circulacin placentaria es
similar al de la circulacin pulmonar. La sangre desoxigenada, con desechos metablicos fetales
circula por el sistema arterial.
Es decir, viene desde el feto por las dos
arterias y en este caso es por eso que las
arterias estn dibujadas en azul y la vena
en rojo. Entonces esa sangre viene del
feto por las arterias se insertan aqu estos
vasos, las dos arterias umbilicales, se
insertan en esto que es la placa corinica
y luego estos vasos comienzan a
ramificarse para formar esta red de vasos
capilares que forman la vellosidad
corinica y la sangre luego que en este
espacio de ac intercambia CO2 por O2
y tambin incorpora nutrientes, elimina
desechos metablicos del feto vuelve al feto a travs del sistema de vena, en este caso estamos
hablando de vnulas de la placa corinica y luego todo este sistema venoso converge en la VENA
UMBILICAL, la vena umbilical lleva la sangre al feto y desemboca y hace contacto con la vena
cava inferior, Ah se inserta y ah desemboca el contenido de la vena umbilical y de esa manera ese
contenido que viene de la placenta llega desde las venas cavas hacia las aurcula derecha en el
corazn y de ah se distribuye hacia la circulacin sistmica fetal. Entonces esta es la estructura de
la placenta, ya dijimos que la formacin propia de la placenta, la magnitud del desarrollo de este
rbol vascular y la cantidad de vasos que se forman ah va a depender del grado en el que se
produzca la invasin del trofoblasto y eso va a depender del estado del endometrio, el cual depende
de las hormonas, de la irrigacin hacia el endometrio. En resumidas cuentas depende de la etapa de
ciclo, tiene que producirse la implantacin en una ventana de tiempo determinada de otra manera no
se produce simplemente la implantacin o si se produce desfasado puede llevar a ciertas
alteraciones en el desarrollo placentario. Pero principalmente el sistema puede discernir en ese
sentido en cuanto a que esa ventana de tiempo se estima optima porque el sistema est preparado en
este periodo para permitir que se produzca la adhesin, la implantacin y el desarrollo, fuera de ese
periodo no debera producirse el proceso, pero obviamente todo esto est relacionado con el estado
materno, el estado fisiolgico en general de la madre principalmente, lo cual va a permitir que
todas estas condiciones se den de manera optima, que los ciclos primero se produzcan de manera
optima, que los niveles hormonales estn regulados y se produzcan de manera adecuada, eso
primero a permitir que se exista la posibilidad de que produzca un proceso productivo y por otro
lado que se generen las condiciones para que se produzca la gestacin. Entonces el estado materno
es importante para permitir que se produzca y se inicie este proceso y tambin para permitir que
se produzca la placentacin de manera adecuada. Ya les mencione antes que esta red vascular se
forma mediante mecanismo de angiognesis, por ejemplo angiognesis a nivel materno, es decir
que a partir de vasos que ya estn presentes proliferan vasos sanguneos para permitir que se
produzca la adecuada irrigacin de estos vasos placentarios. En la placenta se forman vasos nuevos
(vasculognesis) desde el inicio de la invasin del trofoblasto para formar esta red de vasos que
permiten el intercambio.
Placenta:
La cara materna inserta en la pared del tero, tiene cotiledones y cada uno de ellos es un racimo, si
uno lo pudiera disgregar esto tiene sincitiotrofoblasto o matriz extracelular, etc. entonces cada uno
de esos cotiledones es un racimo de vasos sanguneos donde se produce el intercambio.
La cara fetal
Y la cara fetal, la cara
corinica que tiene sus
membranas y donde estn los
vasos que convergen o vienen
desde el cordn umbilical, una
estructura bastante robusta,
donde estn insertos las dos arterias umbilicales y la vena umbilical para generar el contacto feto-
placenta.
Cmo se produce el intercambio a nivel placentario? Qu tienen las clulas de la placenta para
que se produzca el intercambio? Tiene receptores porque se permite que se reciban seales pero
para permitir el intercambio Qu tiene que tener? Canales, que permiten el intercambio de iones,
Qu otra cosa? Transportadores Qu transportadores? GLUT, SGDT y transportadores de
aminocidos.
Para la nutricin de cualquier clula la glucosa y los aminocidos son esenciales para permitir la
proliferacin. Y lo que se produce durante la gestacin es una proliferacin masiva de clulas, para
permitir que estas clulas: 1 que se multipliquen y luego se diferencien para formar las estructuras
fetales.
Por lo tanto la tasa de captacin de nutrientes y aminocidos a nivel de este tejido es alta, hay un
alto flujo de estas molculas desde la sangre materna a la sangre fetal, por lo tanto este tejido y las
clulas que forman este tejido y las que forman principalmente los capilares placentarios son
altamente activos en cuanto a permitir que haya un adecuado flujo de nutrientes de un lado hacia el
otro para permitir el desarrollo. Tambin estas clulas actan como una barrera selectiva, que
permite que ciertas cosas pasen y otras no hacia el feto.
Qu tipo de molculas saben ustedes que pueda atravesar esta barrera feto-placentaria y que podra
ser perjudicial? El alcohol, el etanol, que dado a su estructura difunden a travs de las membranas
celulares, tambin pueden activar a receptores, de ah su efecto y tambin que pueden alterar el
desarrollo fetal. Hay un sndrome relacionado con eso: el Sndrome alcohlico fetal, que puede
causar alteraciones en el desarrollo fetal sobre todo relacionado con el desarrollo neurolgico. Esto
se da ms de lo que uno piensa.




Entonces una de las principales funciones de la placenta
como aparece aqu es la nutricin del embrin. En un
principio, luego de la ovulacin, en los primeros das,
cuando se produce la implantacin, la nutricin de este
blastocito y luego embrin propiamente tal, proviene
fundamentalmente del trofoblasto que ha aumentado de
tamao y ha incorporado nutrientes durante el proceso
que lo lleva desde la fertilizacin en las trompas de
Falopio hasta llegar al tero. Pero luego que se comienza
a formar la placenta, inmediatamente esta toma la misin
de permitir la nutricin fetal a travs de todos estos
mecanismos que hemos revisado.
Entonces la placenta permite el adecuado desarrollo del feto y aparece ah algo relevante la
conciencia y el conocimiento de que el desarrollo de la placenta propiamente tal, que el proceso de
implantacin y la invasin del trofoblasto es determinante para el desarrollo de la placenta y que eso
sea determinante para el desarrollo del feto, han hecho surgir distintas lneas de investigacin y
campos de investigacin y teoras, que a la fecha uno podra decir que son teoras que por la
comunidad cientfica y mdica han sido aceptadas al menos a nivel internacional. Y una de esas
teoras es la que aparece ah, es la teora de Barker, que fue propuesta inicialmente a travs de
ciertos trabajos publicados por el profesor David Barker en el Reino Unido. Esta teora plantea algo
que tiene que ver con las enfermedades coronarias. Uno de los postulados y en lo que se basa la
teora es que las personas con alteraciones durante su vida fetal tienen alto riesgo de generar
enfermedades cardiovasculares; eso a partir de la evidencia. Lo que hizo Barker fue tomar datos
clnicos estadsticos de ciertos hospitales, buscar historias clnicas de pacientes que desarrollaron
enfermedades cardiovasculares a edades superiores a los 40 aos. Hay algo bien cierto en nuestra
poblacin y del mundo en general, y es que la mayora de las personas permanecen en el lugar o
muy cercanos al lugar donde nacen, de hecho eso sera lo ideal: que las personas no se muevan
tanto para desarrollar sus actividades. Entonces lo que hizo este seor fue que en un hospital
determinado busc y revis los datos de los pacientes que presentaban cuadros de enfermedades
cardiovasculares. Y lo que se le ocurri hacer fue buscar las fichas clnicas de esos placientes hasta
llegar a su ficha de nacimiento y ah se encontr con los datos del peso del bebe, talla, tamao del
cordn, alteraciones de la insercin del cordn, peso placentario, etc. Entonces hizo un anlisis con
miles de casos y se encontr con que haba una correlacin entre: menor peso de la placenta y
aumento de las enfermedades cardiovasculares. Ese fue el inicio de esta teora. Luego fue un poco
ms all y lo relacion con el contexto del reino unido y eso lo relaciono con que muchas personas
haban nacido en el periodo de la guerra y eso se relacionaba con falta de nutricin materna, por lo
tanto la teora que el acu fue que las enfermedades crnicas en el adulto estn relacionados con el
estado de nutricin materno y con el grado de desarrollo placentario. Entonces al da de hoy se
relaciona no solo con enfermedades cardiovasculares sino con enfermedades metablicas como la
diabetes mellitus tipo 2 que es la que va en aumento en los pases de mediano y altos ingresos sobre
todo. Esta teora hizo surgir un amplio campo de investigacin y desarrollo en cuanto a dilucidar
cuales son los mecanismos que se activan durante el desarrollo placentario para permitir que esto se
produzca de manera adecuada y obviamente cmo se alteran.
Y por ejemplo una de las cosas que surgen son las sociedades cientficas y una de esas es la que
aparece ac que est relacionada con el origen y desarrollo de la salud y la enfermedad, es
decir, no tan solo los procesos patolgicos se relacionan con esto, sino tambin la salud y el
fenotipo que uno tenga durante la vida fetal. Eso es importante recalcar, porque lo que se sabe hasta
el da de hoy es que existe una plasticidad fenotpica: que los genes no determinan como una
persona se vaya a desarrollar o no. La carga gentica que todos tenemos es prcticamente la misma,
lo importante son qu protenas son las que se expresan a partir de esos genes y cmo se expresan.
Y el que se expresen o no esas protenas va a estar dado por el ambiente en el cual esos genes estn
inmersos, y si hablamos de desarrollo fetal obviamente el ambiente en que esos genes estn o donde
se regula su transcripcin est regulado por las condiciones en los cuales se desarrolla la placenta y
la cantidad de nutrientes a la que tengan acceso las clulas que forman esa placenta y que permitir
finalmente un mayor o menor acceso a nutrientes y oxigeno para las clulas fetales. Un ejemplo de
cmo se podra demostrar esto es imaginarse a 2 personas con igual carga gentica pero en distintos
ambientes. Lo seguro es que se desarrollaran distintos.
La sociedad de Dohad que agrupa investigadores, se preocupa de descifrar cuales son los
mecanismos que permiten el desarrollo adecuado y cmo se alteran estos mecanismos para permitir
el desarrollo de enfermedades. Esta sociedad ha acuado ciertos principios que los renen para
compartir informacin y desarrollar cierto tipo de investigacin Ah aparece en amarillo la
vida temprana es el mayor tipo de riesgo, pero tambin un momento tpico de oportunidades para la
promocin de la salud y la prevencin de futuras enfermedades, pero en este caso no se ve tan
solo como la forma de explicar el por qu ocurren ciertas patologas, sino como la oportunidad para
poder intervenir y evitar el desarrollo de enfermedades en el adulto. Por lo tanto la posibilidad de
intervenir es de vital importancia para el diseo de polticas pblicas que permitan reducir los altos
niveles de enfermedades metablicas o cardiovasculares, que son las que ms afectan a la
poblacin, entonces la salud comienza durante la vida fetal, por lo tanto se debe considerar esta
etapa como la etapa vital de intervencin para realizar prevencin y reducir estadsticas que hablan
del aumento de enfermedades crnicas
no transmisibles. Entonces los
acercamientos interdisciplinarios son
importantes para entender como
ocurren estos mecanismos, cmo
ocurren las enfermedades y como poder
mejorar la salud mundial finalmente.
Entonces con enfoque
multidisciplinario uno no se refiere no
solo al punto de vista clnico, sino
tambin, bioqumico, de la biologa
molecular, etc que ocurre en clulas
fetales.
Tambin existen revistas orientadas hacia la investigacin clnica, en este caso uno publicado por la
Clin Obstet Gynecol por Max Jansson & Teresa Powell, dos de los principales investigadores en el
rea de la investigacin de las enfermedades del adulto relacionadas con el origen fetal y lo que
ellos sealan ah es que las perturbaciones maternas, en los compartimentos maternos pueden ser
importantes para periodos crticos en desarrollo fetal, lo que resulta en una aumentada asertividad
para el desarrollo de la enfermedad en el recin nacido o en el nio y en el adulto; es decir, el
cambio en el ambiente materno va a generar que este recin nacido tenga una mayor probabilidad,
una mayor susceptibilidad de desarrollar cierto tipo de patologas ya sea en edad temprana o en el
adulto.
La placenta juega un rol crtico de la modulacin, en el intercambio de seales materno fetales; la
placenta tiene caractersticas plsticas necesarias para permitir un aumento o limitar el acceso de
nutrientes para el feto o permitir mayor acceso de nutrientes si es que las condiciones no estn
dadas pero obviamente tiene cierta limitancia dada por el aporte que le puede dar la madre, esto va a
afectar el desarrollo del feto y largo trmino la salud finalmente de la descendencia, del recin
nacido y posterior a l.
Por lo tanto, esta es una rea de desarrollo de investigacin ya que est actualmente creciendo pero
hay ciertas limitancias en cuanto a poder investigar ya que son etapas cruciales para este desarrollo
placentario que tienen que ver con la implantacin, con la invasin del trofoblasto y las limitaciones
estn relacionadas con la imposibilidad de intervenir tambin con la extrapolacin de resultados que
vengan de investigaciones en animales que hay que considerarlas con el consecuente cuidado que
se debe tener con la diferencia que hay entre las especies.
Entonces como ya les mencionaba la investigacin indica que la salud del recin nacido, del nio y
el adulto estn determinadas por las condiciones en que se desarrolla la placenta y el intercambio de
seales que se produce a nivel de las clulas que forman la placenta. Por lo tanto la forma de
estudiar esto es a nivel celular y molecular; estudiando cada componente celular que formen esta
estructura de manera separada pudiendo aislar clulas y estudindolas in vitro para poder ver
primero como estas clulas funcionan, como se puede alterar su funcionamiento en determinadas
condiciones para eso extrapolar esa informacin a lo que pueda suceder en el tejido materno
placentario.
Entonces lo que se muestra ac es que hay distintas condiciones que pueden alterar el desarrollo de
la placenta, como son las que se mencionan ac; esta por ejemplo una de las principales, uno de los
principales problemas ahora la sobre nutricin o yo tambin dira la mala nutricin que est
relacionado por ejemplo con el acceso a
alimentos que son de bajo costo pero que
presentan un alto contenido de grasa saturada
o compuestos que van alterar el desarrollo
nutricional.
El estrs ya sea ambiental relacionado con la
polucin en ciertos lugares ac por ejemplo en
la regin nosotros tenemos ambientes donde
las personas en general estn sometidas a un
estrs, a un estrs ambiental elevado en comparacin con otras personas que pueden vivir en la
misma regin inclusive por lo tanto hay condiciones que pueden llevar a esa alteracin.
El estrs no tan solo ambiental sino tambin al que se puede someter una persona por su estilo de
vida y Enfermedades; diabetes, la obesidad considerada como una patologa, la mal nutricin
todava presente en muchos pases y en muchos lugares incluso de nuestro pas; en determinadas
regiones la mal nutricin o la baja nutricin es todava es un problema. La altitud relacionada con la
hipoxia, eso est mencionado ah porque principalmente buena parte de la investigacin que
realizan este grupo de investigadores sobre todo est relacionado con la capacidad que tiene el ser
humano de adaptarse a ambientes donde el porcentaje parcial de oxigeno es menor; por ejemplo en
condiciones de altura, como es el caso de una persona una gestante podra ser que se mueve de baja
altura a una de alta altura puede acarrear ciertos problemas relacionado con el desarrollo placentario
por el menor acceso al oxigeno que se puede dar en este tejido, tambin como a lo largo de los aos
poblaciones enteras se han ido adaptando a estas condiciones.
Un alto nivel de cortisol, un flujo tero placentario reducido porque tiene que ver eso con la
resistencia que se genera a nivel feto placentario y la resistencia de un vaso sanguneo est
relacionado con la presin y el flujo determinado por el dimetro del vaso o de los vasos. El
dimetro de un vaso se determina por la vasodilatacin o vasoconstriccin en el lecho vascular feto
placentario son los mismos principios que determinan que este lecho vascular sea de baja resistencia
al flujo porque tiene que permitirse el aumento de este flujo feto placentario pero en ciertas
condiciones esto se puede alterar y puede haber un aumento en la resistencia ya sea del rbol
arterial vascular sobre todo en este caso hay que considerar el venoso, las venas son las que llevan
la sangre desde la placenta hacia el feto.
Como se muestra ah todas estas
condiciones van a afectar al
desarrollo de la placenta, el acceso
de nutrientes y molculas de
sealizacin hacia el feto. Y qu tipo
de cosas se regulan obviamente la
expresin de protenas, la expresin
de genes, factores de transcripcion
que son relevantes para permitir o no
la transcripcin de un gen y en este
caso hablamos de regulacin
transcripcional, cosa que ustedes ya
conocen bien, como se produce la
regulacin transcripcional la regulacin en general de genes ya hablamos tambin de mecanismos
post- transduccionales y ah comenzamos hablar de algo que est bastante en voz hoy en da y es la
epigenetica, la regulacin no solo de los genes por factores de transcripcin sino la regulacin de
genes por otros mensajeros por ejemplo ARN mensajeros, por otros genes.
Lo que se muestra ac que en condiciones de baja nutricin materna por ejemplo pueden aumentar
los niveles de cortizol, de conectina y de IGF1; un mecanismo del factor de crecimiento tipo
insulina del cual ya les hable anteriormente y obviamente tambin la baja de insulina y la leptina
que determina que el crecimiento de la placenta y el feto sea de menor magnitud y eso est
relacionado de acuerdo con las investigaciones con el que haya menor o mayor cantidad de este
factor de transcripcin que es el Mtor, uno de los factores de trascripcin al parecer importante para
el desarrollo de la placenta propiamente propiamente tal.
En condiciones de sobre nutricin pasa todo lo contrario una estimulacin de este factor de
transcripcin va a llevar a un aumento en la sealizacin endocrina, un aumento en el acceso de
nutrientes, mayor crecimiento placentario y eso va a afectar o va permitir una mayor disponibilidad
de nutrientes al feto. En el caso contario una menor disponibilidad de nutrientes fetario.
Entonces puede haber un sobre desarrollo placentario o un bajo desarrollo placentario y eso va a
determinar el grado de desarrollo fetal.
En cuanto a la placenta y su desarrollo tenemos que considerar algo de lo que ya les mencione; la
funcin endocrina adems que tiene la placenta y en ese sentido aparece ac esta hormona que es
una de las centrales la gonadotrofina corionica humana cuya liberacin empieza tempranamente
luego de producirse la fertilizacin al parecer y por lo tanto tendra relevancia en el proceso mismo
de implantacin e invasin del trofoblasto que si tiene a travs de evidencia comprobada que tiene
funciones en el grado desarrollo
placentario porque puede estimular
el proceso de angiogenesis.
Este es el trabajo de angiogenesis
que yo le envi hace algn tiempo,
que habla de la actividad
angiogenica de gonadotrofina
corionica humana a travs del
receptor de LH en la clula
endotelial y en la clula epitelial
del endometrio; es decir la seal generada por activacin de esta seal tiene funciones tanto en la
clula endotelial feto placentaria; es decir, en los vasos que se estn formando en placenta, que se
forma posteriormente en la placenta, como tambin posiblemente seales aun ms tempranas que
afectan las clulas epitelial endometrial que permitan que se produzca la implantacin y el
desarrollo finalmente.
Entonces que se hizo en ese trabajo que es
bastante grafico aunque tambin se muestra
una evidencia molecular que es bastante
grafica, como se produce el proceso de
angiogenesis.
Aqu lo que tenemos es vasos sanguneos
aislados, puestos en condiciones optimas de
temperatura, pH acceso de nutrientes sin
estimulacin y con estimulacin de
gonadotrofina corionica humana aislada
desde la orina o recombinante, que quiero decir con recombinante?, con protena recombinante?
R: que esta obtenida de manera artificial se puede decir pero utilizando la informacin gentica
humana en este caso; es decir, utilizando la informacin que codifica para corionica humana pero
inserta en otras especies por ejemplo se puede insertar esta informacin en bacterias y la bacteria
produce esta protena humana, que asla y se utiliza en este caso para investigacin e inclusive se
puede utilizar en pacientes.
Estas prolongaciones que se ven ac son vasos que
se comienzan a formar, no son vasos propiamente
tal pero son clulas endoteliales y clulas de
musculo liso que comienzan a migrar desde los
vasos ya formados con el objetivo de formar
nuevos vasos sanguneos que es bsicamente lo que
ocurre en la angiogenesis.}
Lo que se muestra ac es que la gonadotrofina
corionica humana lo que hace es estimular la
migracin de estas clulas y por ende lo que va a
hacer en el tejido es estimular la formacin de
nuevos vasos y esto se muestra en este experimento
de ac y en este otro experimento de ac que es
usando la membrana corion alantoica del pollo,
donde se puede encontrar esa membrana corion
alantoica? R: en el huevo fecundado del pollo los
huevos que nosotros comemos tienen una
membrana por debajo de la
cascara, esa membrana es una red
de vasos sanguneos que en este
caso se estudia para la
investigacin porque uno puede
observar bsicamente como esta,
esta red de vasos sanguneos y en
este caso se puede ver como al
estimularse esta red de vasos
sanguneos con gonadotrofina
corionica se forman mas vasos sanguneos ac estas ramificaciones ms pequeas, sobre todo en las
ms pequeas que a partir de los vasos que ya estn presentes se comiencen a formar nuevos vasos
sanguneos, eso de nuevo angiogenesis.
Entonces a travs de estos experimentos bastantes sencillos para lo que se muestra en general se
puede ver de manera bastante evidente como la gonadotrofina corionica estimula la angiogenesis.
Y en este caso tambin se utiliza otro estimulo bien conocido, que es un estimulante de la
angiogenesis que es el VEGF, el factor del crecimiento del endotelio vascular ese es un factor
reconocido hace bastante tiempo que es una de las principales seales que genera angiogenesis
durante el desarrollo y la va adulta. Y lo que sale ac el VEGF obviamente es estimular la
migracin de estas clulas para la formacin de nuevos vasos pero que cuando est en conjunto con
la gonadotrofina corionica esto es aun mayor; se ve claramente que ac hay ms ramificaciones que
las que se presentan aca; por lo tanto la gonadotrofina corionica puede estimular un mecanismo
adicional al VEGF, que potencia los efector del VEGF para inducir la angiogenesis.
Esa es evidencia bastante clara que muestra que la
gonadotrofina corionica que es una seal
importante para permitir el desarrollo de vasos ya
sea en la propia placenta o en los vasos maternos.
En el esquema que se muestra en ese mismo
trabajo se habla de las interacciones del trofoblasto
y las clulas endoteliales en donde tendra el efecto
la gonadotrofina corinica principalmente a travs
de la activacin de su receptor que es un receptor
compartido con la hormona luteinizante presentes
en clulas epiteliales y endoteliales en el
endometrio, para estimular la proliferacin de
clulas endoteliales y la formacin de estos vasos
capilares, eso sera en interaccin con estas seales de VEGF por lo tanto la gonadotrofina sera una
seal importante, fundamental para que se permita la angiognesis necesaria para que se desarrolle
la placenta.
Entonces esas evidencias se han recopilado ms otra para sealar un aspecto fundamental para el
desarrollo fetal y placentario es la formacin de nuevos vasos y tambin la invasin del trofoblasto
que se tiene que producir de manera adecuada para permitir un adecuado flujo desde los vasos
sanguneos maternos y eso relacionado con el grado de invasin de estas clulas trofoblasticas.
Esto se lo quiero mencionar por dos cosas principalmente: una es porque aqu se menciona un
mecanismo importante que puede estar relacionado con la restriccin del crecimiento fetal
estudiado en clulas endoteliales fetales como son las clulas del cordn umbilical, con un
mecanismo que est relacionado con esto que est aqu pero por otra cosa importante porque este
trabajo principalmente ha sido desarrollado por la doctora Paola Casanello que estudi parte de su
formacin en concepcin y ahora est en Santiago, se las menciono porque ella es matrona y el
desarrollo de su carrera demuestra que una matrona y un profesional de esta rea puede insertarse
exitosamente en el rea de la investigacin y de investigacin avanzada a nivel mundial
incorporando en su formacin obviamente tambin conceptos relacionados con la biologa
molecular y con la bioqumica pero aplicada obviamente en este campo de desarrollo de
investigacin, entonces, de hecho creo que hace poco la doctora Casanello estuvo ac, seria
participando de algn curso, pero cuando tengan la oportunidad pueden asistir a alguna charla o
incluso tratar de contactarse con ella si es que tienen inters en desarrollar una carrera relacionada
con la investigacin ya sea clnico o la interaccin pasiva?.
Entonces de que lo que es lo que se menciona ac, una reduccin en el trasporte de arginina, y
porque se menciona eso? Eso est relacionado con esto que les dibuje ac, la formacin del xido
ntrico que ya cuando hablamos de cardiovascular les mencione bastante que est relacionado con la
actividad de esta enzima, la xido ntrico sintasa que utiliza la arginina para formar xido ntrico, y
el xido ntrico genera vasodilatacin en todos los vasos sanguneos y tambin en los vasos
sanguneos de la placenta, las clulas endoteliales de la placenta tienen esta enzima, tienen esta
protena de ac que es una transportador de arginina, por lo tanto pueden incorporar el aminocido
para transformarlo en xido ntrico y permitir que haya relajacin vascular, reduccin de la
resistencia y aumento de flujo o adecuado flujo, entonces cuando eso se ve alterado podra eso estar
relacionado con menor flujo placentario lo que demuestra que ha mostrado la doctora Casanello es
que esta protena, es decir el transportador de arginina est reducido por ejemplo en placentas que
vienen de restriccin del crecimiento intrauterino, slo quiero que se enfoquen en esto que est
aqu; es decir, aqu se muestra el nivel de expresin de esta protena en placentas normales y en
placentas con restriccin del crecimiento se ve que hay menor expresin de esta protena por lo
tanto en esas clulas de expresin del crecimiento intrauterino habra menor acumulacin de
arginina y eso afectara la formacin del xido ntrico y eso tambin mostrado en este otro
experimento ya que se ve el RNA mensajero y la protena, simplemente se muestra que la enzima,
sta xido ntrico sintasa est disminuida si uno lo estudia en placenta que vienen de restriccin del
crecimiento intrauterino, es decir, las condiciones en que se desarrolla esa placenta determin que
los componentes esenciales para la sntesis de xido ntrico que estn en menor medida, por lo tanto
en algn punto del desarrollo de esa placenta, obviamente esto se estudia en placenta de termino,
pero en algn del desarrollo de esa placenta, una alteracin en la expresin de estas protenas puede
significar disminucin de la vasodilatacin, aumento de la resistencia, menor flujo hacia el feto, por
lo tanto menor crecimiento fetal y como ya les mencion antes eso va a tener repercusin en el
recin nacido y en el adulto, y a partir de esos datos y otros recopilados por la profesora Casanello
se muestra que los niveles de esta enzima son fundamentales para la mantencin del embarazo y
aumentan durante el desarrollo de la gestacin y llegan a un punto mximo durante el segundo
trimestre de la gestacin y se mantienen aumentados hasta el final est marcado en azul, esta lnea
simplemente son diferentes tipos de instancias de xido ntrico, pero en general lo que se muestra es
que esta enzima es importante para el desarrollo, para la placentacin propiamente tal, para el
desarrollo de la placenta y el desarrollo de la gestacin.
Entonces los mecanismos en placenta, son como los que se muestran ac. Esta enzima a partir de la
actinina sintetiza el xido ntrico, y el xido ntrico tiene su efecto a nivel de msculo liso para
permitir la relajacin del vaso sanguneo y la funcin de esta enzima puede estar alterada por
distintos factores, aqu se muestra por ejemplo el estrs producido por el propio flujo sanguneo ya?
un factor importante y otro factor ya antes mencionado, el factor PGF el factor de crecimiento
placentario ya? Una hormona sintetizada propiamente en la placenta lo que no se menciona ac ya?
Se puede incorporar ac tambin la gonadotrofina corinica humana ya? Tambin como una seal
que permite que este mecanismo se establezca y se mantenga.
Otro tipo de investigacin relacionada con el desarrollo de la placenta en este caso enfocada hacia la
preclamsia como dice el titulo bastante decidor una enfermedad del endotelio materno. De nuevo la
preclamsia hasta el da de hoy puras teoras del origen que tenga no se ha descubierto
fehacientemente cual es la causa de la patologa pero hay varias teoras que relacionan la causa con
la placenta y en este caso tambin con el endotelio materno ya?, con la interaccin placenta. Clulas
de la placenta y clulas maternas en este caso, clulas endoteliales ah y esta investigacin est
hecha por el doctor C/Tarumanchi (?) en estados unidos y tambin se los menciono porque el
ao pasado anduvo por ac
Lo que se muestra ac en uno de estos trabajos es que en una placenta con un desarrollo normal
obviamente la invasin del trofoblasto llega hasta el nivel miometrial donde se abren las arterias
espirales de la madre y se permite el adecuado flujo, entonces esto es lo que se dara en condiciones
normales y en condiciones alteradas la invasin del trofoblasto se restringira al endometrio. Y
estas clulas no llegaran hasta el miometrio y habra un menor flujo relacionado con una menor
abertura por decirlo de alguna forma, de las arterias espirales maternas. Un reducido flujo. Y eso
obviamente va a generar que la placenta se desarrolle en menor magnitud y eso estara relacionado
con la generacin de aumento de la presin feto-placentaria. Y eso podra ser una de las causas del
desarrollo de la preclamsia que hasta el dia de hoy se relaciona con la hipertensin materna por
ejemplo y retinuria como les mencionaba, y a nivel molecular lo que se podra establecer que
obviamente hay receptores presentes en tejido normal, hay una interaccin normal entre PGF (o
VGF) por ejemplo y su receptor pero en preclamsia se ha visto que el PGF podra no estar
interactuando con su receptor de alguna manera la teora seala que en preclamsia habra una
alteracin de sealizacin relacionado con el factor de crecimiento del endotelio vascular, por lo
tanto, menor desarrollo de vasos menor o angiognesis podra generar el aumento de la presin.
Entonces la placenta se vera afectada por una serie de condiciones que limitaran el desarrollo
angiognico como por ejemplo, anticuerpos presentes, clulas _____(1:24:03), es decir, del sistema
inmune ya? Que podra estar afectando, factores genticos .. Aqu algo importante. El estrs
oxidativo a qu uno se refiere con el estrs oxidativo? Es el estrs generado por el propio oxgeno,
el oxgeno se puede transformar en otras molculas que finalmente van a generar estrs y dao en
clulas y si eso se descontrola se establece el estrs oxidativo y aqu aparece una de las molculas
importante para generar este estrs, que es el sper xido. Que proviene desde el oxgeno, todas
estas conexiones pueden alterar y generar la disfuncin placentaria que va a generar y va a afectar
obviamente el desarrollo y crecimiento del feto y va a afectar no tan solo el crecimiento del feto
sino que tambin podra alterar incluso funciones maternas. Y obviamente el desarrollo
propiamente tal de los propios rganos fetales.
Entonces, esto creo que es lo ltimo y ah si?, ehh ah no quera ser autoreferente pero para
quebrarme un poco lo puse, parte de lo que nosotros hemos trabajado justo ah aparece la doctora
casanello ehh est relacionado con el estrs oxidativo a nivel placentario y eso relacionado con,
como aparece ac, con disfuncin metablica en el embarazo y esto asociado con enfermedades y
daos oxidativos ya? Pero en realidad con estrs oxidativo propiamente tal y el estrs oxidativo
puede estar relacionado con el desarrollo de patologas.
El estrs oxidativo rpidamente y solamente para que puedan hacerse una idea de lo que es el estrs
oxidativo se muestra ac que a partir del oxgeno, el oxgeno siempre considerado como una
molcula esencial para permitir el metabolismo, tambin puede acarrear problemas. El oxgeno se
puede transformar en otra molcula como el superxido, perxido de hidrogeno, como el agua
oxigenada cierto, que nosotros la producimos naturalmente en nuestro cuerpo. El oxgeno en
superxido, el superxido se puede transformar en perxido de hidrogeno y tambin aparece esta
otra molcula que es peroxi nitrito que es producto de la mezcla entre superxido y xido ntrico,
por lo tanto lo que est marcado en rojo ac son esencialmente molculas que pueden generar dao
celular porque alteran la funcin de protenas, lpidos y de ADN y eso altera la funcin. Entonces lo
que pasa en nuestras clulas y lo que pasa tambin en las clulas de la placenta es que existe un
equilibrio entre la funcin oxidante y antioxidante.
Nosotros tenemos enzimas antioxidantes que se encargan de degradar por ejemplo estas molculas
para formarlas de nuevo en agua y oxgeno, tambin hay vitaminas cierto, que nosotros
incorporamos por los alimentos, que tienen funcin antioxidante como la vitamina C. Entonces
nuestras clulas tratan de mantener un equilibrio entre la produccin de esta molcula y la
degradacin de la misma porque las molculas tambin sirven para cierta funcin, pero bajo ciertas
condiciones ese equilibrio se puede perder, se genera el estrs oxidativo y eso puede generar dao
celular y dao en la placenta principalmente endotelial. Aqu aparece el endotelio en la placenta ya
puede haberse afectado por una serie de estmulos estresores por ejemplo que van a llevar que
aumente la produccin de esta molcula y aumente la produccin de perxi nitrito para llevar
administracin de protenas produccin alterada de protena y finalmente la perdida de la funcin
del endotelio relacionado con esto ya.
Si el endotelio pierde su funcin, pierde su capacidad de responder por ejemplo a seales y a los
cambios de flujo ya, esos vasos sanguneos se vuelven ms rgidos, se puede aumentar la resistencia
de esos vasos y eso va a alterar obviamente el flujo feto-placentario. Y lo que se conoce
actualmente es lo que aparece ac como fetal programming, es decir la programacin que se
produce a nivel fetal a qu se refiere eso? Con la capacidad que tiene el tejido placentario fetal de
expresar o no expresar estos genes y eso; capacidad de expresar o no ciertos genes, est dado por
este balance entre los factores oxidativos y los factores antioxidantes. Entonces en la funcin
placentaria normal debera mantenerse este equilibrio entre los factores para permitir una adecuada
programacin fetal y una adecuada desarrollo fetal y vida finalmente en el adulto, sin embargo en
condiciones alteradas puede haber un desbalance que potencie el balance de este estrs oxidativo va
a disminuir por ejemplo la formacin del xido ntrico, eso va a llevar a la perdida de la formacin
de epitelio y eso puede acarrear problemas en el adulto relacionado con este mal funcionamiento
cierto y desarrollo a nivel placentario y eso hasta el da de hoy se sabe que est dado por la
ocurrencia por ejemplo de restriccin del crecimiento intrauterino o restriccin del crecimiento
fetal , diabetes gestacional, preeclamsia y otras patologas relacionadas con alteraciones metablicas
o relacionadas con hipertensin producida por ejemplo en la madre. Entonces todos estos
mecanismos estn detrs, es decir, el desarrollo normal alterado de la placenta y como ya le he
mencionado antes, eso en etapas tempranas puede producir que se interrumpa bsicamente el
proceso de la gestacin o que nunca ocurra o puede llevar a que si esto ocurre, ocurra en
condiciones no adecuadas y finalmente eso va a alterar el desarrollo fetal y va a alterar la
probabilidad que esa persona tienda a desarrollar ciertas patologas en edad temprana o despus
cuando ya sea adulto, por lo tanto, el desarrollo de esta investigacin, en esta rea y la interaccin
entre la informacin que se obtiene en la clnica y la que se obtiene a nivel de investigacin es
importante para conocer cmo ocurren estos procesos y como se mencionaba anteriormente para
poder intervenir en etapas tempranas y ensear por ejemplo en algn momento si se ocupa el diseo
inteligente de polticas pblicas que debera ser un foco central en el cual se debera centrar el
desarrollo de estas polticas para poder por ejemplo en algn momento de aqu a 20 o 30 aos ms
reducir el porcentaje de desarrollo de enfermedades cardiovasculares y metablicas en la poblacin
adulta que es donde ms recursos actualmente se gastan para tratamientos.
Por lo tanto, conocer estos mecanismos es importante para poder establecer ciertas formas de
intervencin y para comprender cmo ocurren estas patologas y poder evitarlas.