DEPARTAMENTO DE CIENCIAS Y TECNOLOGA FARMACUTICA LABORATORIOS PRATER
DESARROLLO DE FORMULACIN DE DOMPERIDONA EN SUSPENSIN Profesor Supervisor Prof. Dr. Igor Lemus. Dpto. de Qumica Farmacolgica y Toxicolgica Director de Prctica Dr. QF. Victoria Zabala. Gerente Dpto. Desarrollo Laboratorios Prater
UNIDAD DE PRCTICA PARA OPTAR AL TTULO DE QUMICO FARMACUTICO DE LA UNIVERSIDAD DE CHILE
PAMELA CATHERINE BLANCO AGUILERA SANTIAGO CHILE 2005
INDICE GENERAL
RESUMEN.........................................................................................................1 I. INTRODUCCIN...................................................................................2 II. RESUMEN DE ACTIVIDADES............................................................3 III. OBJETIVOS........................................................7 IV. METODOLOGA....8 V. ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DEL PRODUCTO TERMINADO.......................................................................................18 VI. REGISTRO....21 VII. RESULTADOS.....................................................................................24 VIII. DISCUSIN..........................................................................................33 IX. CONCLUSIN......................................................................................36 X. BIBLIOGRAFA...................................................................................37 ANEXOS..........................................................................................................39
1 RESUMEN
Se desarroll una formulacin de Domperidona base en suspensin, con el objeto de ampliar la gama de productos que posee el laboratorio orientado principalmente a nios y adultos mayores, a los que por diversos motivos se les dificulta la administracin de comprimidos o cpsulas. Se prepar una suspensin, en base a distintas formulaciones en donde los objetivos fueron mantener en forma cuantitativa el principio activo, y controlar el agente viscosante y el tamao de partcula necesarios para hacer una suspensin lo ms estable posible, dentro de los parmetros organolpticos (aroma, sabor, etc.) y fsicos (color, aspecto densidad y pH). Una vez seleccionada la formulacin, se realiz la elaboracin de tres lotes pilotos los que fueron sometidos a controles de calidad y a un estudio preliminar de estabilidad. Luego, se someti la suspensin a un estudio de estabilidad acelerado durante tres meses a dos temperaturas 25 C con humedad ambiente y 40 C con 75% de humedad, en los cuales se midieron las caractersticas fisicoqumicas de la suspensin tales como pH, peso especfico, color, sabor, olor, control microbiolgico, e identificacin y cuantificacin del principio activo a travs del anlisis espectrofotomtrico. Para este fin se adapt una metodologa analtica que permiti cuantificar e identificar el principio activo. Para finalizar, se cre el registro para ser presentado al ISP.
2 I. INTRODUCCIN
En este nuevo siglo caracterizado por la globalizacin y el estrs laboral, donde nos vemos enfrentados a un sinnmero de dificultades a resolver, se hace cada vez ms frecuente entre la poblacin que el organismo reaccione fisiolgicamente manifestndose en problemas digestivos, que incluyen, dentro de las patologas ms comunes, lcera pptica y sndrome de intestino irritable, entre otros. La Domperidona es un derivado benzimidazlico que posee propiedades antiemticas y procinticas, el cual acta como antagonista de dopamina. Como no atraviesa la barrera hematoenceflica, sus efectos no son tan potentes como la metoclopramida, y tampoco produce efectos extrapiramidales en comparacin a esta ltima, que s los produce (2). La Domperidona produce efectos similares en la motilidad gastrointestinal a la metoclopramida, pero a diferencia de sta, su efecto no se ve disminuido frente a antagonistas muscarnicos colinrgicos (2,3). Este medicamento es til para acelerar el vaciamiento gstrico y de la misma manera puede ser utilizado a largo plazo en caso de nuseas, vmitos, reflujo gastroesofgico y retencin gstrica crnica. No interfiere en el tratamiento del Parkinson. El principal objetivo del presente trabajo, es el desarrollo y anlisis de calidad de Domperidona en suspensin, de fcil administracin tanto para nios, adultos y ancianos, que tengan dificultad para ingerir otras formas farmacuticas y sea necesaria una terapia concomitante o nica para el tratamiento de sus patologas existentes, ya sean crnicas o transitorias.
3 II. RESUMEN DE ACTIVIDADES
Laboratorios Prater S.A. es una empresa privada nacional que comercializa productos farmacuticos y cosmticos. Est constituido por dos plantas, en la primera se encuentra la seccin administrativa y en la segunda la planta de produccin. Esta ltima se encuentra dividida en cuatro Departamentos: Departamento de Desarrollo Farmacutico y Cosmtico. Departamento de Aseguramiento de la Calidad. Departamento de Produccin. Departamento de Control de Calidad.
1.- Descripcin del Laboratorio 1.1.- Departamento de Desarrollo Este departamento depende en forma directa de la Gerencia de Control de Calidad y Desarrollo. Est a cargo de un Qumico Farmacutico, quien ejerce la jefatura, con la colaboracin de dos Qumicos Farmacuticos y dos Analistas Qumicos. En l se desarrollan las siguientes labores: Formulacin, desarrollo y estudios de estabilidad acelerada y de estantera a nuevos productos. Desarrollo e implementacin de metodologas analticas para la adecuada cuantificacin de principios activos en productos farmacuticos. Asesora en produccin para las tcnicas de fabricacin de nuevos productos. 4 Reformulacin de productos que han presentado problemas durante la fabricacin de los lotes industriales o que han sido modificados para mejorar su calidad. Elaboracin de los registros farmacuticos de los productos nuevos para presentarlos a la autoridad Sanitaria (I.S.P.), con el objetivo de autorizar su comercializacin.
1.2.- Departamento de Aseguramiento de la Calidad Este departamento depende en forma directa de Gerencia de Control de Calidad y Desarrollo. Su jefatura la ejerce un Qumico Farmacutico y dentro de las funciones de este departamento se encuentran. Supervisin del cumplimiento de las normas GMP.
Validacin de metodologas analticas.
Validacin de procesos de produccin.
Supervisin y verificacin de procesos de produccin.
Fiscalizacin el cumplimiento de la normativa GLP y GMP.
1.3.- Departamento de Produccin Este departamento depende en forma directa del Gerente de Produccin, el cual es un Qumico Farmacutico. Adems, otro Qumico Farmacutico ejerce la jefatura del departamento. Entre las actividades que realizan estos profesionales est el dirigir, organizar y supervisar la fabricacin de los productos farmacuticos y cosmticos. El departamento se divide en dos reas de produccin, una farmacutica y otra cosmtica. 5 Una de las funciones de este departamento es programar y planificar mensualmente el nmero de unidades a producir, segn las necesidades del mercado, y con este estudio previo se adquieren las materias primas y el material de envase necesarios para su elaboracin.
1.4.- Departamento de Control de Calidad Este departamento depende en forma directa de la Gerencia de Control de Calidad y Desarrollo. A cargo de la jefatura se encuentra un Qumico Farmacutico. Las principales actividades por desarrollar en este departamento son intervenir en los diferentes procesos de fabricacin, asegurando la calidad de los productos farmacuticos y cosmticos, verificando que cumplan con los requerimientos especificados por la autoridad sanitaria nacional y normas internacionales. Para ello, se encarga de los anlisis qumicos, fsicos de las materias primas, productos en proceso, productos terminados y material de envase.
2.- Descripcin de las actividades realizadas El desarroll de la prctica prolongada se realiz en el departamento de Desarrollo del Laboratorio, formando parte del equipo de trabajo. Entre las actividades realizadas destacamos: Formulacin de una crema antimictica de Terbinafina al 1%. Estudio de estabilidad, anlisis e identificacin por HPLC de Novadrel betametasona + clotrimazol en crema, diclofenaco en gel y, triclosn + alcanfor + benzocana en gel, cuyo envase fue cambiado y se debi por este motivo modificar su registro. 6 Cintica de disolucin y anlisis por Espectrofotometra, para Trimebutino de liberacin prolongada. Estudio de estabilidad, anlisis e identificacin por HPLC para Paracetamol y Risperidona. Reformulacin de comprimidos de carbonato de calcio + vitamina D + vitamina E para mejorar sus propiedades de compresibilidad, dureza y sabor. Anlisis en proceso de edulcorante a base de acesulfame con aspartame. Valoraciones de cido ascrbico para comprimidos de Crevet + Calcio. Formulacin de Infortin en comprimidos sin minerales. Anlisis de nuevas materias primas. Asesora en el Departamento de Produccin para la elaboracin de Diclofenaco en gel
7 III. OBJETIVOS
1.-Objetivo General Formular una forma farmacutica lquida de un antiemtico como suspensin para su ingreso al mercado farmacutico, con el objetivo de ampliar la gama de productos que posee el laboratorio.
2.-Objetivos Especficos Realizar un estudio bibliogrfico de la forma farmacutica en suspensin y de los productos de la competencia. Determinar los excipientes de acuerdo a su estabilidad en la suspensin y compatibilidad con el principio activo. Realizar una formulacin de la forma farmacutica. Adaptar una metodologa analtica para identificar y cuantificar el principio activo en la forma farmacutica. Hacer un estudio de estabilidad acelerado para determinar la estabilidad de la suspensin. Cumplir con los parmetros organolpticos de la forma farmacutica. Crear registro para ser presentado al ISP.
8 IV. METODOLOGA
1.-Estudio de productos de la competencia: Este estudio se realiz para determinar las principales caractersticas de los que ya existen en el mercado, y de esta manera tener una idea de las propiedades del producto que se deba formular en cuanto a saborizante, edulcorante pH, aspecto y estabilidad.
2.-Estudio bibliogrfico de las caractersticas fisicoqumicas del principio activo: Con el propsito de establecer las caractersticas de ste, en cuanto a solubilidad, pH, estabilidad, y de esta forma identificar las incompatibilidades al momento de incorporarlo a los excipientes.
3.-Estudio Bibliogrfico de las caractersticas fisicoqumicas de los excipientes: Para establecer cada uno de los excipientes que seran utilizados en la formulacin con el fin de mantener las propiedades de la forma farmacutica. Determinar las concentraciones de utilizacin descritas por la literatura, adems de detectar posibles incompatibilidades entre ellos, e incompatibilidades con el principio activo. Excipientes utilizados en la formulacin: Agente Viscosante: Goma Xantan el cual le otorga estabilidad a las partculas para mantener la suspensin Agentes Preservantes: Metilparabeno y Propilparabeno los cuales le otorgan proteccin a la forma farmacutica frente a contaminacin microbiolgica. 9 Agente Tensoactivo: Polisorbato 20 (Tween 20), el cual le otorga un mayor grado de humectacin a la partculas de principio activo insoluble, mejorando la homogeneidad del preparado. Sorbitol 70%: Utilizado como vehculo libre de azcar, otorga propiedades estabilizantes y viscosantes, adems de proporcionar un sabor dulce y refrescante. Agente Edulcorante: Aspartame, que le otorga un sabor dulce al producto, el cual mejora en presencia de sorbitol.
4.- Ensayos de formulacin para la suspensin en gotas orales Para llevar a cabo la formulacin, se realiz una revisin bibliogrfca de los productos que existen en el mercado, seleccionaron algunos con esta misma forma farmacutica. Se formul una gran variedad de suspensiones, modificando las cantidades de excipientes hasta obtener el producto deseado.
5.- Materiales y Mtodos 5.1. Equipos Balanza Precisin Mettler AE 200. Calefactor y Agitador Magntico Dual VWR Dyla Dual Stirrer-Hotplate. PeachimetroThermo Orion modelo 420. Agitador de hlice Heidolph Merk modelo RZR1 Espectrofotmetro UV Shimadzu modelo 1601. High Performance Liquid Resolution (HPLC) Merk Hitachi interfase D-7100 Lachom, autosampler L-7200, detector de diodo L7450. 10 6.- Materias primas 6.1 Principio activo Domperidona base (BP 1998,Volumen I, pg. N 506) 6.2. Excipientes Goma Xantan(USP 24, NF 19, pg. N 2537) Sorbitol en solucin al 70%.(USP 24 NF pg. N 1544) Metilparabeno (USP 24, NF 19, pg. N 2480) Propilparabeno(USP 24, NF 19, pg. N 2508) Tween 20: Polisobato 20( USP 24, NF 19, pg. N 2501) Aspartame (USP 24, NF 19, pg. N 2415) Agua purificada (USP 24 pg. N 1753) Saborizante Guinda Cherry N206085 Hidrxido de Sodio(USP 24, NF 19, pgina N2517)
7.- Metodologa Analtica 7.1 Condiciones espectrofotomtricas: Se realiza la medicin a una longitud de onda fija de 288 nm de cada muestra por triplicado. 7.1.a Preparacin de la solucin estndar UV: Se pes exactamente alrededor de 25mg de materia prima de Domperidona base y se llev a un matraz volumtrico de 100mL. Se agreg 50mL de metanol y se sonic hasta completa disolucin y se llev a volumen con metanol. Se tom una alcuota de 3 mL con pipeta volumtrica se llev a un matraz volumtrico de 50 mL, esta solucin se ley en longitud de onda fija a 288 nm, en espectrofotmetro UV. 11 7.1.b Preparacin de la muestra UV: De la suspensin de Domperidona, esta se agit y se tom un volumen de 3 mL con una pipeta volumtrica, se transfiri a un matraz de 100 mL, se adicion un volumen de 50 mL de metanol y se sonic hasta completa disolucin, luego se llev a volumen. Se tom una alcuota de 3 mL de la solucin, con una pipeta volumtrica y se llev con metanol a un matraz de 50 mL, esta solucin se ley en longitud de onda fija a 288nm, en espectrofotmetro UV. 7.1.c Condiciones cromatogrficas HPLC: Equipo: Cromatgrafo Liquido de alta resolucin. Bomba: Cuaternaria con gradiente L-7100 Fase mvil: Mezcla filtrada y desgasificada de buffer, metanol (30:70) Columna: C 18; 250 mm x 4,0 mm (5m), o equivalente Flujo: 1,0 mL/min. Detector: UV con arreglo de Diodo L - 7450 Volumen de inyeccin: 40L. Longitud de onda: 280nm Tiempo de corrido: 10min. Preparacin de buffer: adicionar 3 mL de trietilamina en 800 mL de agua y ajustar con cido fosfrico a pH = 5.7 completar a 1 Lt. 7.1.d Preparacin de la solucin estndar HPLC: Se pes exactamente alrededor de 25mg de materia prima de Domperidona base y se llev a un matraz volumtrico de 100mL. Se agreg 50mL de metanol y se sonic hasta completa disolucin y se llev a volumen con metanol. 12 Se tom una alcuota de 3 mL con pipeta volumtrica se llev a un matraz volumtrico de 50 mL. Se pas la solucin por un filtro de membrana de 0.22m previo a la inyeccin. 7.1.e Preparacin de la muestra HPLC: De la suspensin de Domperidona, se agit y se tom un volumen de 3 mL con pipeta volumtrica, se transfiri a un matraz de 100 mL, se adicion un volumen de 50 mL de metanol y se sonic hasta completa disolucin, luego se llevo a volumen. Se tom una alcuota de 3 mL de la solucin, con pipeta volumtrica y se llev a un matraz de 50 mL con metanol. Se pas la solucin por un filtro de membrana de 0.22 m previo a la inyeccin. 7.2 Determinacin de parmetros a comparar entre los dos equipos. 7.2a Linelidad: Para su determinacin se prepar una solucin madre de estndar de referencia de Domperidona base, de la cual se obtuvo una serie de cinco diluciones que se inyectaron por triplicado en HPLC y se leyeron por triplicado tambin en el espectrofotmetro UV. Con los puntos experimentales obtenidos para cada mtodo se realizaron las siguientes pruebas: Determinacin del coeficiente de correlacin lineal (r 2 ) de la muestra para ambos mtodos Criterio de aceptacin con un r 2 mayor a 0.9990.
13 7.2.b Sensibilidad: lmite de deteccin y lmite de cuantificacin Para ambos parmetros se prepararon cinco soluciones con concentraciones bajas de analito cercanas a cero (0.005 mg/mL, 0.01mg/mL, etc.) las que se inyectaron en el cromatgrafo por triplicado y se leyeron en el espectrofotmetro tambin por triplicado. Con los datos obtenidos mediante los dos mtodos de anlisis, se determin una curva de calibracin en las que se grfico concentracin en funcin de la respuesta para cada equipo, calculando la ecuacin de la recta. De lo anterior se grafic concentracin en funcin de la desviacin del promedio de respuestas calculando una segunda ecuacin de la recta para ambos mtodos. Con estos datos se calcul el lmite de deteccin y cuantificacin para cada equipo. Mediante ecuacin (Frmula utilizada en el anexo N3). Posteriormente se comprobaron los lmites de deteccin y cuantificacin experimentalmente para ambos equipos mediante el anlisis de muestras de analito en concentracin igual o prxima a los lmites estimados. 7.2.c Precisin por repetibilidad Se prepararon tres concentraciones diferentes de muestras y se inyectaron por triplicado en el cromatgrafo y adems se leyeron en espectrofotmetro ambas por sextuplicado. Criterio de aceptacin el coeficiente de variacin de los resultados obtenidos debe ser igual o menor al 2% para HPLC y para espectrofotmetro UV 4% 7.3 Valoracin de una muestra. Para poder comparar los dos mtodos de cuantificacin, se valoraron tres muestras a distintas concentraciones por triplicado, las que se analizaron en ambos equipos para determinar la cantidad de muestra cuantificada por cada equipo, y de esta manera poder determinar la diferencia de cuantificacin del espectrofotmetro UV con respecto al 14 cromatgrafo, debido a que este ltimo corresponde al equipo de eleccin para estudios de estabilidad acelerado. 7.4. Anlisis del producto por espectrofotometra UV y cromatografa. Se efectu un barrido por espectrofotometra UV de: blanco, estndar, matriz, muestra a temperatura ambiente y muestra a temperatura 40 C HR 70% Se realiz un anlisis por cromatografa de blanco, estndar, matriz, muestra a temperatura ambiente HR 60% y temperatura 40C HR 70%. Ambos anlisis se realizaron con muestras a tiempo 3 meses las que corresponden al final del estudio de estabilidad. Esto se realiz para determinar la influencia de la matriz y de productos de degradacin de la muestra en ambos mtodos (se adjuntan cromatogramas y espectros correspondientes a los anlisis anexo N6)
8.-Procedimiento de fabricacin para suspensin de gotas orales: Se pes en un recipiente la totalidad del agua ms un 20% por las prdidas de evaporacin, luego sacar una porcin aproximadamente 40% y agregar los parabenos previamente pesados, con agitacin constante y calentamiento hasta su total disolucin. Dejar enfriar la solucin hasta 40C. Al llegar a esta temperatura utilizar agitador de hlice, adicionar a esta solucin con parabenos, lentamente la Goma Xantan previamente pesada, agitar hasta homogenizacin durante 30min, despus dejar reposar tapada por un da; esto asegura el total hinchamiento de la goma en el agua. En otro recipiente pesar directamente el sorbitol 70% necesario para la formulacin. Luego con agitacin constante agregar el Tween 20, mezclar por unos minutos y adicionar a esta solucin el principio activo lentamente y con agitador de hlice hasta la completa 15 incorporacin, agitar por 30 min. previo paso del principio activo por tamiz de luz de malla de 200m para de esta forma asegurar un tamao de partcula pequeo y homogneo. En otro recipiente agregar el 10% del agua total previamente hervida y aadir el aspartame con agitacin constante y calentamiento hasta completa disolucin. Una vez disuelto el aspartame dejar enfriar hasta temperatura ambiente teniendo la precaucin de observar esta solucin. Si se observa la formacin de cristales agregar ms agua y disolver con calentamiento y dejar enfriar. Luego a la suspensin inicial de sorbitol adicionar lentamente con agitador de hlice la Goma Xantan con los parabenos preparada el da anterior, agitar por 30 minutos luego aadir la solucin de aspartame a temperatura ambiente y agitar por 10 minutos y medir pH. Este debe estar entre 5.0-7.0. De ser necesario ajustarlo con unas gotas de NaOH 0.1N o HCl 0.1N y finalmente agregar la esencia y mezclar. Luego, traspasar la suspensin final a un matraz y ajustar volumen con el resto del agua que fue previamente hervida y agitar.
9.- Ensayos de Saborizacin de la Forma Farmacutica: Para poder competir en el mercado es indispensable poseer una forma farmacutica que adems de tener estabilidad y calidad en su formulacin tenga un sabor agradable, que la identifique del resto de productos similares que existan en el mercado, por esto, es de gran importancia la seleccin de su sabor. El Tween 20 no fue necesario enmascararlo, debido a que la cantidad utilizada fue mnima y no se detecta su sabor caracterstico. Luego de observar la formulacin final, se procedi a determinar la de mejor sabor para su preparacin. Se midi una cantidad de 100mL de suspensin para cada sabor, al cual se le 16 agreg volumtricamente distintos saborizantes hasta obtener sabores suaves. Dentro de los sabores utilizados estn: Naranja Damasco Grosella Frutilla Cereza Guinda Cherry Con cada uno de estos sabores se determin cual era la cantidad adecuada de saborizante, necesario para obtener sabores de la misma intensidad. Una vez determinada la cantidad de cada saborizante se prepararon muestras con cada uno y se enviaron al Departamento de Marketing para evaluarlos. De la misma forma, los evalu el Departamento de Desarrollo. Estos seleccionaron el sabor final que tendra la formulacin por medio de una encuesta, la cual le asign puntuacin para cada sabor. No se adicion colorante ya que el envase no permite ver el producto por lo que haca innecesario agregar este tipo de excipiente a la suspensin.
10.- Estandarizacin del procedimiento de fabricacin final y especificaciones del producto terminado La formulacin elegida fue la N 6 de la tabla N1, ya que era la que se ajustaba mejor a las caractersticas en comparacin a la competencia en cuanto a peso especfico, el cual fue determinante en la formulacin final ya que por ajustar este punto se determin la cantidad de sorbitol necesaria para la formulacin, dulzor y caractersticas del agente viscosante; adems, 17 se estim el tamao de gota que se entregaba, el cual deba ser similar a las que se encontraban en el mercado. Este es un punto importante de destacar ya que el tamao de gota es el que determina la dosificacin del medicamento. Se tom medidas de la cantidad de gotas que entregan un mL de la suspensin, para esto se uso el gotario escogido y se midi la cantidad de gotas que entregaban un volumen de 1 mL con una probeta de 10 mL. Se realiz esta prueba 30 veces y se saco un promedio de las gotas. Una vez determinada la cantidad de gotas que entregaban 1 mL, se realizaron 10 valoraciones de la cantidad de principio activo en 1mL medido con pipeta volumtrica y 10 valoraciones de 1 mL medido con 22 gotas estregadas con el gotario seleccionado. Se determin de esta manera las fluctuaciones en dosificacin de los dos mtodos, y de esta forma se determin la similitud de la dosificacin. Se procedi entonces, para la estandarizacin del proceso, a fabricar 3 lotes pilotos de 600ml cada uno para los cuales se especificaron las caractersticas finales del producto terminado como: Aspecto: color, olor, sabor. pH (medido con Thermo Orion modelo 420) Peso especfico (determinado con picnmetro). Identificacin: mediante espectrofotmetro UV. Valoracin: Espectrofotometra UV. Estudio microbiolgico (Mtodo USP 24) Contenido promedio: no menos de la cantidad declarada en el rtulo. (USP 24 pg. N1959) Descripcin de envase: frasco gotario color blanco de polietileno con tapa.
18 V. ESTUDIO DE ESTABILIDAD PRELIMINAR DEL PRODUCTO TERMINADO Estudiar la estabilidad de un producto en desarrollo, tiene por objeto conseguir un pronstico aproximado del periodo durante el cual, la forma farmacutica mantiene sus caractersticas de identidad, potencia, calidad y pureza, las cuales son establecidas en la formulacin inicial. Estabilidad: Capacidad de un producto de mantener las especificaciones sealadas y aceptadas en la monografa de un principio activo o de un producto farmacutico, que aseguren sus propiedades fsicas, qumicas y microbiolgicas dentro de los limites especificados (15). Estudio de estabilidad: Serie de pruebas relacionadas con caractersticas fsicas, qumicas biolgicas y microbiolgicas de un principio activo o de un producto farmacutico para obtener informacin sobre sus estabilidad, a fin de definir sus periodo de eficacia en determinadas condiciones en envase y almacenamiento (15). Estudio de estabilidad acelerado: Diseado para aumentar la velocidad de degradacin qumica, o los cambios fsicos de un principio activo o un producto farmacutico usando condiciones de almacenamiento exageradas como parte de un programa de almacenamiento formal, definitivo(15). Este tipo de estudio permite establecer un periodo de eficacia tentativo el cual es proyectado segn los datos obtenidos en este tipo de estudios. En el presente estudio se establecieron los parmetros de estabilidad acelerada basndose en la propuesta de la gua de realizacin de estudios de estabilidad de productos farmacuticos publicada por ISP. Para el estudio de estabilidad se realiz sobre 3 lotes pilotos de la formulacin N6 tabla N1, de 600ml cada uno. 19 Se procedi a envasar el producto en frasco gotario de polietileno color blanco con tapa en cantidades de 15 mL cada uno rotulndolos con el N de lote, tiempo de muestreo y temperatura. Posterior a esto, una parte del producto envasado y rotulado previamente fue guardado en una estufa a 40C con 70% de humedad, calculando la cantidad mnima para hacer los anlisis correspondientes en los meses siguientes; los restantes fueron almacenados a temperatura ambiente HR 60%.
1.- Condiciones y tiempo de muestreo Se analizaron las caractersticas del producto terminado en su envase definitivo a las distintas temperaturas, temperatura ambiente (25C aprox) y a 40C HR 75% a los cuales fue sometido el producto, estos fueron muestreados y analizados a distintos tiempos: tiempo 0, el cual corresponde al mes y da en que se fabricaron los lotes, tiempo 1 el cual corresponde al primer mes luego de su fecha de fabricacin, tiempo 2 al segundo mes a partir de su fecha de fabricacin y tiempo 3 que es el tercer mes de anlisis y tiempo final, desde la fecha de elaboracin. Estas condiciones se establecen como los requisitos mnimos para poder realizar un estudio de estabilidad, segn las especificaciones propuestas por el ISP para estudios de estabilidad de productos farmacuticos, para su posterior registro por la autoridad sanitaria.
2.- Parmetros analizados Se determinan parmetros fsicos, qumicos y microbiolgicos para ser considerados como criterios de estabilidad.
20 2.1. Fsicos: Aspecto: Lquido opaco, color blanco, olor y sabor caracterstico (Guinda Cherry), sin partculas extraas visibles. Peso especfico: 1.1100-1.1800 (g/mL) 2.2. Qumicas: pH: 5.0-7.0 Identificacin y valoracin del principio activos en el producto terminado se determin por medio de espectrofotometra UV. 2.3 . Microbiolgicos (Mtodo USP): Tabla N 1: Criterios de aceptacin de anlisis microbiolgico de la suspensin. Anlisis Lmites Recuento total de grmenes aerobios mesfilos <1000 ufc/g Recuento total de hongos y levaduras <100 ufc/g Escherichia Coli Negativo Pseudomonas Aeruginosas Negativo Staphylococcus Aureus Negativo
Control microbiolgico: Se solicita el anlisis a un Laboratorio de control de calidad externo (MLE. Laboratorios S.Al ).
21 VI. REGISTRO
El registro farmacutico de un producto similar consta de cuatro partes, las cuales corresponden a un formato oficial en su contenido y diagrama pertenecientes al Instituto de Salud Publica de acuerdo a las disposiciones legales segn el decreto supremo N 1876/95, acompaada de la documentacin que se seala a continuacin:
1.- Presentacin del producto: Los antecedentes del producto deben presentarse en dos carpetas o archivadores (titulados como Parte Registro y Parte Analtica), utilizando separadores, adecuadamente rotulados, para identificar las diferentes partes de la presentacin. Las carpetas o archivadores as como las muestras y toda informacin anexa debern estar claramente identificadas con el nombre completo del producto y del titular solicitante del registro. En cada carpeta se debe incluir los siguientes antecedentes: 1.1.- Parte Registro Formulario de solicitud (original y copias): Al cual se puede acceder mediante la pgina que se encuentra en el sitio www.ispch.cl. Antecedentes legales correspondientes: Representante legal de la entidad solicitante. Frmula cualitativa y cuantitativa (un ejemplar): Se nombran los productos utilizados en la formulacin con nombre del compuesto qumico utilizado tanto de excipientes como de principio activo, adems de su cantidad en la formulacin. Monografa clnica farmacologa (un ejemplar): En este punto se realiza in estudio bibliogrfico del medicamento, en donde se describen propiedades farmacolgicas y 22 farmacocinticas, adems de precauciones, contraindicaciones, reacciones adversas e interacciones. Proyecto de etiqueta o rtulos (dos ejemplares) por cada presentacin, venta, clnico o muestra mdica): Se describe el tipo de envase, marca comercial, nombre del principio activo, va de administracin, condicin de venta, excipientes que contiene la formulacin y la concentracin de principio activo. Proyecto de folleto mdico (tres ejemplares): Se describe composicin, propiedades farmacolgicas, propiedades farmacocinticas, indicaciones, contraindicaciones, precauciones, advertencias, interacciones, sobre dosis, va de administracin posolgica, conservacin. Proyecto de folleto de informacin al paciente (tres ejemplares): Se describe composicin, clasificacin farmacolgica, indicaciones, contraindicaciones, precauciones y advertencias, reacciones adversas, interacciones, sobredosis de tratamiento, va de administracin, lugar de conservacin. Informacin cientfica segn corresponda: Se describen estudios desarrollados por la empresa que desarrollo el producto en caso de ser un medicamento nuevo.
1.2.- Parte Analtica Formula cualitativa y cuantitativa (dos ejemplares): Se describe la formulacin completa con todos los excipientes utilizados con su denominacin qumica, y su cantidad dentro de la formulacin. Si el producto es importado, una fotocopia simple del Certificado de Libre Venta o Convenio de Fabricacin. Monografa clnica (un ejemplar): Se especific este punto en la parte registro. 23 Metodologa analtica (un ejemplar): Se detallan especificaciones del producto terminado, Descripcin, rango de pH, rango de peso especfico, contenido promedio (segn especificaciones USP), el equivalente de 1 mL en gotas para este caso. Ensayos Microbiolgicos: Descripcin del rango para microorganismos descritos en USP. Presentacin caractersticas del envase y estuche. Especificaciones en detalle de metodologa analtica, preparacin de estndar, muestra y clculos. Especificacin de rango de aceptacin del porcentaje declarado. Mtodo analtico alternativo si existiera. Estudio de estabilidad que avale el perodo de eficacia propuesto en el formulario: Descripcin de condiciones en que se realiz el estudio( humedad, temperatura, tiempo) Especificaciones del producto terminado (tres ejemplares): Descripcin y caractersticas de la formulacin, rango de pH, rango de peso especfico, contenido promedio, ensayos microbiolgicos, presentacin, identidad del principio activo en el producto terminado, valoracin del principio activo en el producto terminado. Proyecto de etiqueta o rtulos (un ejemplar): Rotulado grfico, nombre de fantasa, mg que contiene, va de administracin, lugar de conservacin, tipo de establecimiento y condicin de venta, fecha de vencimiento. Especificaciones de calidad y pureza de materias primas (un ejemplar):Requisitos de principio activo y excipientes segn USP o BP Ensayos de esterilidad, microbiolgicos y toxicidad, cuando corresponda (un ejemplar
24 VII. RESULTADOS
1.- Estudio de los ensayos de formulacin realizados Si bien la formulacin posee slo un principio activo el cual no era soluble y no presentaba problemas de compatibilidad con los excipientes elegidos, el principal problema se bas en establecer el tamao mximo de partcula que se debi utilizar en la formulacin, as como tambin la cantidad adecuada de viscosante, los cuales se determinaron mediante ensayos en distintas concentraciones hasta que la suspensin se mantuviera estable. Dentro de la viscosidad tambin influye otro excipiente el sorbitol 70%, que adems de sus propiedades edulcorantes, le otorga a la combinacin con el agente viscosante en diferentes proporciones la caracterstica de poder variar el peso especifico el cual se ajusto por diferentes pruebas previas.
2.- Seleccin de la Formulacin Final Cada una de las suspensiones fabricadas en todos los ensayos fue almacenada en tubos de ensayo con tapa y sellados con parafilm por un tiempo aproximado de 1 mes, rotuladas con las fechas en las cuales fueron elaboradas, con el fin de llevar un registro del comportamiento en el tiempo del tamao de las partculas en la suspensin. Tambin se evalu la influencia de agente viscosante necesaria para que, estas no sedimentaran durante el periodo de observacin. Tambin se evalu la cantidad de sorbitol necesario para disminuir an ms las cantidades de viscosante en conjunto con el ajuste de peso especfico final. Se cre de esta manera una gran cantidad de formulaciones, las cuales posean una gran variedad en las concentraciones de sus excipientes, y de igual manera una gran variedad de combinaciones entre stos con la finalidad de elegir la ms adecuada. Se almacenaron todas estas 25 suspensiones a temperatura ambiente (25C) y protegidas de la luz, a las que se les determin por simple inspeccin visual diaria su comportamiento en el tiempo. Una vez realizado este proceso se eligi las que mantenan sus partculas en suspensin adems de poseer la mnima cantidad de agente viscosante en conjunto con una cantidad aproximada de sorbitol determinada inicialmente para ajustar el peso especfico. Luego se ajust la densidad en forma ms precisa con sorbitol. Despus de un mes se eligi la formulacin final, que no present cambios de aspecto, esta fue la formulacin N6. El resto de las formulaciones presentaron una viscosidad excesiva lo que dificultaba su salida del frasco y se poda apreciar porque su aspecto al salir del gotario se notaba claramente gelatinoso; otras presentaban un peso especfico demasiado alto, y en otras el tamao de partcula era demasiado grande y sedimentaban al da siguiente de su elaboracin o en las semanas siguientes. Otras formulaciones, si bien el tamao de partcula era suficientemente pequeo, la cantidad de agente viscosante era insuficiente y as sucesivamente, hasta que se eligi N6 tabla N1. De esta forma se obtuvo una suspensin estable de color blanco opaco, homogneo, y con una consistencia adecuada adems de buen aspecto al ser dispensada.
26 2.1. Ensayos de formulaciones Tabla N 2: Ensayos de formulacin con distintas cantidades de Goma Xantan y Sorbitol.
Cabe sealar que en esta tabla no estn todas las formulaciones realizadas durante el desarrollo del producto, slo se presentaron en este trabajo las ms representativas, con el fin de hacer ms claro el anlisis, se detalla en letra cursiva los dos principales excipientes variados en la formulacin.
3.- Seleccin del sabor para la Formulacin Final Despus de haber evaluado la suspensin con los siete sabores diferentes se envasa en frascos gotarios los cuales se rotulan con nmeros del 1 al 6 (1 Naranja, 2 Damasco, 3 Grossella, 4 Frutilla, 5 Cereza, 6 Guinda Cherry), luego esta batera de sabores se les da a un grupo de personas de los Departamentos de Marketing y Desarrollo del laboratorio, los cuales determinaron el que a sus juicio fuera el mejor. Para esto, cada uno de ellos contesto una encuesta para cada sabor, el que fue calificado con un puntaje 1=Muy Bueno, 2=Bueno, 3=Regular, 4=Malo, 5=Muy Malo de esta manera se calificaron los sabores y se eligi el que obtuvo el mejor promedio. Materia Prima Ensayo1 (g) Ensayo2 (g) Ensayo3 (g) Ensayo4 (g) Ensayo5 (g) Ensayo6 (g) Ensayo7 (g) Ensayo 8 (g) Domperidona 1 1 1 1 1 1 1 1 Goma Xantan 0.4 0.3 0.2 0.1 0.05 0.22 0.24 0.05 Sorbitol 70% 40 50 60 80 80 62 64 96 Nipagin 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 0.09 Nipasol 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 Tween 20 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1 Aspartame 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 Agua csp csp 100ml csp 100ml csp 100ml csp 100ml csp 100ml csp 100ml csp 100ml csp 100ml 27 Tabla N3: Calificaciones otorgadas por cada persona a cada uno de los sabores: Sabores
I
II III IV V VI VII VIII IX X PROMEDIO 1 5 2 5 3 5 5 5 3 4 5 4.2 2 3 4 3 3 3 4 5 3 3 3 3.4 3 3 2 3 3 2 1 3 1 3 4 2.5 4 2 3 3 1 3 4 5 5 4 5 3.5 5 1 3 2 3 4 3 5 3 2 2 2.8 6 1 1 2 3 1 3 2 1 1 2 1.7
Los nmeros del I al X representan las personas que calificaron las suspensiones. Los nmeros del 1 al 6, representan los distintos sabores de la suspensin (especificados anteriormente).
Mediante los resultados obtenidos se pudo determinar que el mejor calificado fue el N6, el cual corresponde al sabor Guinda Cherry con un puntaje de 1.7 el cual lo califica como Bueno segn el puntaje asignado.
4.- Formulacin Final Luego de haber analizado todos los ensayos mencionados previamente, se pudo determinar en forma cuantitativa y cualitativa para la elaboracin de la suspensin de Domperidona en gotas la formulacin que se muestra a continuacin en la siguiente tabla.
28 Tabla N4: Frmula cualitativa y cuantitativa cada 100 mL suspensin de Domperidona.
MATERIA PRIMA CANTIDAD Domperidona base 1 Goma Xantan 0.22 Sorbitol 70% 62 Nipagin 0.09 Nipasol 0.01 Tween 20 0.1 Aspartame 0.2 Saborizante Guinda Cherry cs Agua csp csp100mL
5.-Metodologa analtica Se pudo establecer mediante linealidad el coeficiente de correlacin para ambas metodologas dando como resultado un r 2 = 0.9999 para mtodo espectrofotomtrico y un r 2 = 0.9999 para mtodo cromatogrfico anexo N1, N2. El lmite de deteccin y cuantificacin para espectrofotometra UV fue LD = 3.31x10 -4 , LC = 6.78x10 -4
El lmite de deteccin y cuantificacin para cromatografa fue LD=1.39x10 -4 , LC =3.01x10 -4
Ecuacin y datos obtenidos para determinar lmite de cuantificacin y deteccin se encuentra en anexo N3. Resultados de la valoracin del principio activo por ambos mtodos Anexo N4 y N5 Espectrofomtrico muestra N1 = 105.0 %, muestra N2 = 105.1 %, muestra N3 = 103.6 % Cromatogrfico muestra N1 = 104.9%, muestra N2 = 105.6 %, muestra N3 = 103.8 %
29 6.-Estudio de Estabilidad 6.1. Estabilidad Fsica: 6.1a. Caractersticas organolpticas: Especificaciones, suspensin de color blanco opaco, homognea, sabor dulce a Guinda Cherry y olor caracterstico a la esencia ocupada, exento de partculas extraas visibles
Temperatura ambiente: Los resultados obtenidos del anlisis de estudio de las caractersticas organolpticas fueron los esperados. A esta temperatura (25C aprox) se conservaron intactas las caractersticas organolpticas. Temperatura 40C HR 70% : No se observaron cambios en color y olor ,pero el sabor se vio tenuemente alterado en el tercer mes de anlisis ya que presentaba un leve sabor al polietileno, que si bien no altera las propiedades del producto puede ser detectado si se comparan los dos sabores a las dos temperaturas: T ambiente HR 60% y T 40 HR 70% de humedad.
30 6.1. b. Peso especfico: Especificaciones :1,1100 1,1800 g/mL
Los resultados obtenidos se mantuvieron dentro del rango especificado. El aumento de stos a travs del tiempo se puede explicar por la prdida de agua debido a que los frascos no son lo suficientemente hermticos. 6.2. Estabilidad Qumica: 6.2 a. pH: Especificaciones: 5.0-7.0 CONDICIONES DE ALMACENAJE LOTES
Los pH obtenidos en el estudio se mantuvieron dentro del rango especificado. 31 6.2. b. Identificacin del Principio Activo: Especificaciones: Se determin mediante espectrofotometra UV a 288 nm. de longitud de onda en la cual todas resultaron ser positivas para Domperidona. CONDICIONES DE ALMACENAJE LOTES
32 En el anlisis de valoracin anterior se puede observar que cumplen con las especificaciones tcnicas segn USP. Es importante aclarar que si bien estn dentro de los rangos especificados podemos observar que la suspensin tiende a concentrarse por la evaporacin de agua la cual se hace evidente a mayores temperaturas por deficiencias en el cierre del envase, el cual fue un problema de la persona que envas el producto.
6.3 Estabilidad Microbiolgica Especificaciones segn mtodo USP tabla N1 pg. N 20
De la tabla anterior se puede establecer que la suspensin tiene preservantes adecuados ya que permiti mantenerlo libre de microorganismos, esto es una importante caractersticas ,dado que las formas farmacuticas lquidas tienden a tener un alto riesgo de contaminacin microbiolgica , por lo que se hace de suma importancia la preservacin en forma ptima de estas formulaciones.
33 VIII. DISCUSIN
En el desarrollo de la suspensin de Domperidona fue determinante obtener las cantidades adecuadas de agentes viscosantes que mantuvieran las partculas en suspensin. Esta sin duda fue una de las tareas fundamentales y la que ms tiempo tom al momento de la elaboracin, puesto que se debi formular una gran cantidad de ensayos hasta obtener una viscosidad adecuada para la estabilidad de la formulacin. Cabe destacar que, adems de la eleccin del agente viscosante, el tamao de partcula de igual forma es de gran importancia, ya que dentro de los ensayos se debi determinar cual sera el tamao de partcula mayor que la suspensin aceptara para que se mantuviera estable en el tiempo, para esto fue necesario probar para cada ensayo formulado con las distintas cantidades de goma y sorbitol el tamao de partcula empleado y de esta manera poder identificar las que se mantenan estables en el tiempo. Otro aspecto importante de destacar es la humectacin de las partculas, la cual se determin mediante la adicin de un agente tensoactivo en la mnima concentracin, con el objeto de no observar trepado en los tubos de ensayo; afortunadamente no fue necesaria una gran cantidad de este agente, lo que genera un aspecto positivo, dado que el sabor de ste, en grandes concentraciones, le da un sabor caracterstico poco agradable a la suspensin. En este tipo de suspensin no fue necesario calcular H U altura de sedimento/H 0 altura original de la suspensin, debido a que las partculas en suspensin no tienen carga, fue por esto que no se obtuvo interaccin de cargas y, por lo tanto, no se formaron flculos que corresponden a un sedimento suelto y esponjoso que ocupa un volumen mayor al valor real de las partculas, ni cake que corresponde a un sedimento duro en donde las partculas cargadas sedimentan acercndose. La base de este tipo de suspensiones es absolutamente mecnica ya 34 que slo el agente viscosante nos sirve como vehculo estructurado para suspender las partculas de la formulacin adems del tamao de partcula utilizado. En cuanto al pH no fue necesario un ajuste final, ya que la formulacin empleada en la ltima etapa se encontraba dentro del rango de las especificaciones iniciales, sin embargo se comprob la estabilidad variando el pH, el que se mantuvo en el tiempo, la que se mantuvo constante lo cual indic que era satisfactorio y era una opcin al momento de fabricarlo. Se observ que los agentes preservantes que se adicionaron cumplieron totalmente su funcin, ya que el preparado al ser una forma liquida con agua y sorbitol son fciles de contaminar, por lo que es indispensable la mantencin libre de microorganismos. La saborizacin no fue un problema debido a que la formulacin no presentaba sabor ni olor desagradable, y esta se realiz slo con el fin de otorgarle un sabor atractivo que la diferenciara de las otras formulas presentes en el mercado. Al momento de la fabricacin se hace indispensable tener en cuenta la dispersin inicial del agente viscosante en presencia de los agentes preservantes. Este proceso se realiza con agitacin en forma constante al inicio, y luego con un reposo de 14 hrs. como mnimo, con preservantes para evitar su contaminacin y asegurar su completa humectacin. La metodologa analtica empleada se desarroll en base a una publicacin de cuantificacin e identificacin para Domperidona y Metoclopramida por espectrofotometra UV(17), la que fue de eleccin para este tipo de principio activo y en particular para esta forma farmacutica. Se compararon los mtodos de cromatografa y espectrofotometra en cuanto a deteccin y cuantificacin se demostr una deteccin y cuantificacin tres veces mayor para cromatografa que para espectrofotometra, y dadas las caractersticas del anlisis a las concentraciones empleadas, el comportamiento fue lineal para ambos mtodos. 35 El uso de espectrofotometra para estudios de estabilidad es cuestionable, debido a que este tipo de equipo no pueda detectar compuestos de degradacin. En este caso particular se efectu una revisin bibliogrfica en donde no se describen compuestos de degradacin para el principio activo, pero sin embargo se compararon cromatografa y espectrofotometra para determinar experimentalmente si las formulaciones expuestas a ambas condiciones de temperaturas en el tercer mes de estudio, presentaban compuestos de este tipo. Se realizaron barridos por UV y anlisis de los espectros donde en ambas tcnicas se analizaron blanco, estndar, muestras a temperatura ambiente, muestras a 40C HR y placebo (anexoN6) y se pudo determinar que bajo las condiciones en que se hizo el estudio de estabilidad, no se detectaron compuestos de degradacin por cromatografa, lo que nos permite utilizar espectrofotometra sin problemas. Se determin tambin que la matriz no interfera en el anlisis espectrofotomtrico el que poda ser un problema asociado a este mtodo de cuantificacin, el que fue dilucidado para esta forma farmacutica. Se pudo comparar las valoraciones para ambos mtodos en donde se observa una cuantificacin bastante cercana para ambos. Se propuso este mtodo debido a que el equipo es de ms fcil manejo, los costos de utilizacin son bastante inferiores y el tiempo del anlisis es bastante menor, si se comparan con el de un cromatgrafo, lo que se traduce en una disminucin de costos para la empresa. Cabe mencionar que este estudio es slo para las condiciones antes descritas y que an falta una segunda etapa, la validacin de esta metodologa, en la que se analizarn otros parmetros los que no se incluyen en el presente trabajo porque escapan al propsito de esta prctica prolongada, pero sin duda deben ser efectuados para confirmar que es adecuada y confiable para este principio activo y formulacin.
36 IX. CONCLUSIN
La Practica Prolongada en la Industria Farmacutica proporciona una amplia gama de experiencias y conocimientos del trabajo realizado por el Qumico Farmacutico en los distintos departamentos en los cuales puede desempearse, ya que es un profesional idneo con una slida formacin Este tipo de actividad permiti conocer en la practica cada una de las etapas para desarrollar un medicamento y el estricto control al que es sometido, antes y despus de su salida al mercado, adems del rol que este profesional desempea en la Industria El tipo de trabajo realizado se consigui integrar conocimientos adems de aplicarlos a la resolucin de problemas que se presentan a cada momento en este tipo de empresas. Se estableci que una de las etapas previas a la elaboracin de una formulacin, es el estudio de los excipientes y principios activos as como tambin su compatibilidad entre ellos. Se determin que el estudio de estabilidad, en el cual se somete el producto a condiciones extremas, proporciona la seguridad de la correcta mantencin de la forma farmacutica en el tiempo, sin variar sus propiedades tanto fsicas como qumicas. En el presente trabajo se cumplieron los objetivos: a) Se consigui fabricar una Suspensin de Domperidona estable fisicoqumicamente con caractersticas organolpticas adecuadas para competir en el mercado. b) Se desarroll el estudio de estabilidad y una metodologa analtica capaz de cuantificar adems de identificar el principio activo, a los cuales fue sometido nuestra forma farmacutica asegurando dando resultados ptimos. c) Se elabor registro para ser presentado a la autoridad sanitaria (ISP) 37 X. BIBLIOGRAFA
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39 Anexo N1
Datos para calculo de linealidad para Espectrofotometra UV Peso del estndar:24.6mg
X Y R2 0,9999 0,00492 119255 Pendiente 24147019 0,00984 233777 Intercepto -1705 0,01476 352973 0,01968 474723 0,0246 592798 Y=mX+n
41 Anexo N3
Formula utilizada para el clculo de la sensibilidad.
Y bl + K S bl x 1 C L =
b n
Donde:
K = Constante. Se considera un K = 3 para el lmite de deteccin y K = 10 para lmite de cuantificacin. S bl = Desviacin estndar de la respuesta de los n blancos. Y bl = Media de la respuesta de los n blancos. b = Pendiente de la recta de calibracin.
Calculo de concentracin segn medicin de la respuesta. mg Domperidona Am Pst 2 %R 50 50 Z = ------------------------- = ------- x ------ x ------ x ------ x ----- x ------ mL Ast 50 50 100 1 5
Z % VD = ----- x 100 10 Donde:
Am : Absorbancia de Domperidona en la solucin muestra. Ast : Absorbancia de Domperidona en la solucin estndar. Pst : Cantidad de Domperidona estndar usado en el anlisis, en mg %R : Pureza de Domperidona estndar usado en el anlisis, en porcentaje. % VD: Porcentaje de Domperidona sobre el valor declarado.
42 Anexo N 4 Valoraciones por espectrofotometra
N de muestra Lectura estndar UV Promedio lectura estndar Concentracin mg/mL
1 0.2905 0.2858 0.2878
0.2880
0.00984
2 0.4298 0.4296 0.4312
0.4302
0.01476
3 0.5859 05873 0.5910
0.5880
0.01968
N de muestra Lectura de la muestra UV Promedio de lecturas de la muestra Concentracin mg/mL