Qumica Orgnica Tema 5.

Aminas
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1
Tema 5. Aminas. Estructura de las aminas. Nomenclatura. Basicidad de las aminas.
Reaccin de las aminas como nuclefilos. Sntesis controlada de aminas. Sales de
amonio cuaternario: reaccin de eliminacin de Hofmann. La eliminacin de Cope.
Reaccin de las aminas alifticas con cido nitroso: nitrosocompuestos.

Estructura de las aminas.
Se pueden considerar a las aminas como compuestos nitrogenados derivados
del amoniaco (:NH
3
) en el que uno o ms grupos alquilo o arilo estn unidos al
nitrgeno. El tomo de nitrgeno de la molcula de amoniaco contiene un par
electrnico libre, de manera que la forma de esta molcula, considerando en ella al par
de electrones no enlazantes, es tetradrica ligeramente distorsionada. El par aislado
de electrones no enlazantes ocupa una de las posiciones tetradricas. El ngulo del
enlace H-N-H del amoniaco es de 107, y tanto la forma de la molcula como el valor
anterior se pueden explicar admitiendo una hibridacin sp
3
en el tomo de nitrgeno.
El par electrnico libre provoca una compresin del ngulo que forman entre s los
orbitales hbridos sp
3
, reducindolo de 109 a 107 grados.
En las aminas, como la trimetilamina ((CH
3
)
3
N:), el ngulo del enlace C-N-C no
est tan comprimido como en el amoniaco porque los grupos alquilo, ms voluminosos
que los tomos de hidrgeno, abren ligeramente el ngulo, como se muestra a
continuacin.
N
H
H
H
107
o
108
o
N
H
3
C
CH
3
CH
3
amoniaco trimetilamina


La consecuencia ms importante que cabra extraer de la hibridacin sp
3
del
tomo de nitrgeno de las aminas es que una amina, formada por tres sustituyentes
distintos enlazados al tomo de nitrgeno, contendra un centro esterognico y, en
consecuencia, no se podra superponer con su imagen especular, y por tanto debera
ser pticamente activa. Sin embargo, una amina con tres sustituyentes diferentes no
presenta actividad ptica debido a la interconversin de enantimeros. Este fenmeno
se conoce como inversin del nitrgeno, y se produce a travs de un estado de
transicin en el que el tomo de nitrgeno presenta hidridacin sp
2
y el par de
electrones no enlazantes ocupa el orbital p.
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2
Inversin del nitrgeno

N
H
CH
2
CH
3
CH
3
(R)-etilmetilamina
orbital sp
3
N H
CH
2
CH
3
CH
3
orbital p
estado de transicin
N
H
CH
2
CH
3
CH
3
(S)-etilmetilamina
orbital sp
3



De hecho, no se han separado nunca las dos forman enantiomricas de una
amina asimtrica en el nitrgeno debido a que la racemizacin (interconversin de
enantimeros) es muy rpida.

Al contrario que las aminas, las sales de amonio cuaternarias, con cuatro
sustituyentes distintos sobre el tomo de nitrgeno, no pueden interconvertirse y por
tanto son pticamente activas.

N
(CH
3
)
2
CH
CH
3
N
CH
3
CH
3
CH
2
CH(CH
3
)
2
CH
2
CH
3
(R) (S)
sales de amonio enantiomricas no interconvertibles


Las aminas se pueden clasificar segn el nmero de grupos alquilo que estn
unidos al nitrgeno. Si slo hay uno, la amina es primaria. Si hay dos grupos, la amina
es secundaria y si hay tres es terciaria.

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3
NH
2 CH
3
C
CH
3
CH
3
NH
2
N
H
CH
2
CH
3
N
H
R NH
2
R
N
R
H
R
N
R
R N
CH
2
CH
3
CH
2
CH
3
N
ciclohexilamina
t-butilamina
amina primaria
amina secundaria
N-etilamina
piperidina
quinuclidina
N,N-dietilamina
amina terciaria



Las aminas son muy polares porque el momento dipolar del par aislado de
electrones se suma a los momentos dipolares de los enlaces C-N y H-N. Adems, las
aminas primarias y secundarias tienen enlaces N-H que les permiten formar puentes
de hidrgeno. Las aminas terciarias, como no tienen enlace N-H, no pueden formar
este tipo de enlaces intermoleculares. Sin embargo, pueden aceptar puentes de
hidrgeno con molculas que tengan enlaces O-H o N-H.

amina 3
slo aceptora de
puente de hidrgeno
amina 2 (o 1)
donadora y aceptora de
puente de hidrgeno
momento
dipolar
general

N
H
R
R
N
H
R
R
N
R
R
R
O
H
H
CH
2
CH
3
N
H
CH
3


Como el nitrgeno es menos electronegativo que el oxgeno, el enlace N-H est
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menos polarizado que el enlace O-H. Por lo tanto, las aminas forman puentes de
hidrgeno ms dbiles que los alcoholes de pesos moleculares semejantes y por tanto
tienen puntos de ebullicin menores que los de los alcoholes anlogos. Las aminas
terciarias, que no pueden formar puentes de hidrgeno, tienen puntos de ebullicin
ms bajos que los de las aminas primarias o secundarias de pesos moleculares
semejantes.
En la siguiente tabla se comparan los puntos de ebullicin de aminas, alcoholes
y teres de pesos moleculares semejantes.

Compuesto Tipo Peso molecular P. eb. (C)
(CH
3
)
3
N: amina terciaria 59 3
CH
3
-O-CH
2
CH
3
ter 60 8
CH
3
-NH-CH
2
CH
3
amina secundaria 59 37
CH
3
CH
2
CH
2
-NH
2
amina primaria 59 48
CH
3
CH
2
CH
2
-OH alcohol 60 97


Todas las aminas, incluso las terciarias, forman puentes de hidrgeno con
disolventes hidroxlicos como el agua y los alcoholes. Por esta razn, las aminas de
bajo peso molecular (hasta 6 tomos de carbono) son relativamente solubles en agua
y en alcoholes.
La propiedad ms caracterstica de las aminas es su olor a pescado
descompuesto. Algunas diaminas son especialmente pestilentes y sus nombres
comunes describen correctamente sus olores.

cadaverina
(1,5-pentanodiamina)
(1,4-butanodiamina)
putrescina
H
2
N NH
2
H
2
N
NH
2


Como clase, las aminas comprenden algunos de los compuestos biolgicos ms
importantes que se conocen. Las aminas funcionan en los organismos vivos como
biorreguladores, neurotransmisores, en mecanismos de defensa y en muchas otras
funciones ms. Debido a su alto grado de actividad biolgica muchas aminas se
emplean como medicamentos. A continuacin, se muestran las estructuras y los usos
de algunas aminas biolgicamente activas.

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5
histamina (vasodilatador)
N N
NH
2
H
piridoxina (vitamina B
6
)
N
OH
O
HO
HO
CH
3
cido nicotnico (vitamina)
N
OH
O
anfetamina (estimulante)
NH
2
CH
3
novocaina (anestsico)
NH
2
O
O
N
CH
3
CH
3
R= CH
3
adrenalina (epinefrina)
R=H noradrenalina (norepinefrina)
HO
HO
OH
N
H
R
HO
HO
NH
2
dopamina
N
HO
NH
2
H
serotonina
CH
3
O
O
N(CH
3
)
3
acetilcolina


La adrenalina y la noradrenalina son dos hormonas secretadas en la mdula de
la glndula adrenal y liberadas en el torrente sanguneo cuando un animal se siente en
peligro. La adrenalina causa un aumento de la presin arterial y de las palpitaciones, lo
que prepara al animal para la lucha. La noradrenalina tambin causa un incremento de
la presin arterial y est implicada en la transmisin de los impulsos nerviosos.
La dopamina y la serotonina son neurotransmisores que se encuentran en el
cerebro. Los niveles anormales de dopamina se asocian con muchos desrdenes
pisquitricos, incluyendo la enfermedad de Parkinson. La esquizofrenia se debe a la
presencia de niveles anormales de serotonina en el cerebro.
La acetilcolina es una molcula pequea e inica y por tanto altamente soluble
en agua. Las molculas de acetilcolina son liberadas por la membrana presinptica en
grupos de 10
4
molculas, difundindose en la regin de contacto entre las
prolongaciones nerviosas de dos neuronas adyacentes y dando lugar a la transmisin
del impulso nervioso de una clula nerviosa a otra.
Los alcaloides son un grupo importante de aminas biolgicamente activas, que
son biosintetizadas por algunas plantas para protegerse de insectos y otros animales
depredadores. A continuacin, se indican las estructuras de algunos alcaloides
representativos.

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6
R = R=H morfina
R = R= COCH
3
, heroina
R=CH
3
, R=H codeina
O
RO
H
OR
N
CH
3
H
mescalina
NH
2
CH
3
O
OCH
3
OCH
3
nicotina
N
N
CH
3
H
cocaina
N
H
O
Ph
O
H
CH
3
O
OCH
3
(S)-coniina
N
H
CH
3
H
N
OH
H
H
H
H
histrionicotoxina


Aunque en medicina se utilizan algunos alcaloides, principalmente como
analgsicos, todos son txicos y causan la muerte si se ingieren en grandes
cantidades. El flososo griego Scrates fue envenenado con coniina. Los casos
benignos de intoxicacin por alcaloides pueden producir alucinaciones o efectos
psicolgicos que se asemejan a la tranquilidad o a la euforia.
El alcaloide histrionicotoxina se encuentra en la piel de unas ranas que habitan
en la selva amaznica colombiana. La histrionicotoxina provoca la muerte por parlisis
de los msculos respiratorios.

Nomenclatura.

a) Las aminas se pueden nombrar mencionando primero los grupos alquilo unidos al
nitrgeno, seguidos del sufijo -amina. Se pueden emplear los prefijos di, tri y tetra para
describir dos, tres o cuatro sustituyentes idnticos.

ciclohexildimetilamina
dietilmetilamina bencilamina etilamina
N
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
N
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
NH
2
CH
3
CH
2
NH
2



b) Las aminas con estructura ms complicada se pueden nombrar llamando al grupo -
NH
2
como amino. El grupo amino se nombra como cualquier otro sustituyente, con un
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localizador que indique su posicin en la cadena o anillo de tomos.


NH
2 H
2
N COOH
3-aminociclopenteno acido -aminobutrico
cido p-aminobenzoico cis-3-aminociclohexanol
OH
NH
2
H
2
N
COOH


c) Se pueden nombrar a las aminas de manera semejante a la de los alcoholes. Para
ello, se elige como cadena principal la que contenga un mayor nmero de tomos de
carbono y el compuesto se nombra sustituyendo la terminacin -o de alcano por la
terminacin -amina. La posicin del grupo amino y de los sustituyentes o cadenas
laterales se indica mediante los correspondientes localizadores. Se emplea el prefijo
N- para cada cadena aliftica que se encuentre sobre el tomo de nitrgeno.

N-metil-2-butanamina 3-metil-1-butanamina 2-butanamina 1-butanamina
CH
3
CH
2
CHCH
3
NHCH
3
CH
3
CHCH
2
CH
2
NH
2
CH
3
CH
3
CH
2
CHCH
3
NH
2
CH
3
CH
2
CH
2
CH
2
NH
2


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Basicidad de las aminas.
Una amina puede comportarse como una base de Lewis, o como un nuclefilo,
debido al par de electrones no enlazantes sobre el tomo de nitrgeno. Una amina
puede actuar tambin como base de Bronsted-Lowry aceptando el protn de un cido.

cido conjugado cido prtico base
Reaccin de una amina como base
X R N
H
H
H
H X
R N
H
H


se forma un enlace N-C
electrfilo nuclefilo
Reaccin de una amina como nuclefilo
I R N
H
H
CH
3
CH
3
I
R N
H
H


Como las aminas son bases fuertes, sus disoluciones acuosas son bsicas. Una
amina puede sustraer un protn del agua, formando un in amonio y un in hidroxilo. A
la constante de equilibrio de esta reaccin se le llama constante de basicidad de la
amina y se representa por K
b
.

R NH
2
H
2
O
+
R NH
3
OH +
K
b
K
b
=
R NH
3
OH
R NH
2



Los valores de K
b
para la mayora de las aminas son del orden de 10
-3
y el
equilibrio de la reaccin de disociacin se encuentra desplazado hacia la izquierda.

A continuacin, se muestra un diagrama de energa para la reaccin de una
amina con agua.
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energa
R-NH
3
+ OH
R-NH
2
+ H
2
O
ion amonio amina
+
O H N
H
H
R
H
H O
H
N
H
H
R


Cualquier caracterstica estructural que estabilice al in amonio, en relacin con
la amina libre, desplaza la reaccin hacia la derecha haciendo que la amina sea una
base ms fuerte. Por el contrario, cualquier caracterstica estructural que tienda a
estabilizar a la amina libre, en relacin con el in amonio, desplaza la reaccin hacia la
izquierda, haciendo que la amina sea una base ms dbil.
Las alquilaminas son bases ms fuertes que el amoniaco. Por ejemplo la
metilamina (amina primaria, pK
b
= 4.74) es ms bsica que el amoniaco (pK
b
= 3.36).

+ H O
H
N H
3
C
H
H
N H
3
C H
H
H
OH
pK
b
=3.36
pK
b
=4.74
OH
N H H
H
H
N H
H
H
H O
H
+


La diferencia de basicidad entre la metilamina y el amonaco se explica por el
efecto electrn-dador de los grupos alquilo. En el caso de la metilamina, el grupo
metilo ayuda a estabilizar la carga positiva del nitrgeno, lo que provoca una
disminucin de la energa potencial del catin metilamonio y desplaza el equilibrio
hacia la derecha.
Siguiendo el anterior razonamiento, se debera esperar que las aminas
secundarias fuesen bases ms fuertes que las aminas primarias, y las aminas
terciarias fuesen bases ms fuertes que las aminas secundarias. La situacin real es
ms complicada debido a la solvatacin. Como los iones amonio tienen carga positiva,
estn fuertemente solvatados por el agua y la energa de solvatacin contribuye a
aumentar su estabilidad. Si el tomo de nitrgeno en el catin amonio presenta
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10
muchos grupos alquilo, caso de las aminas secundarias y terciarias, la solvatacin se
ve dificultada porque las molculas de agua no se pueden acercar al tomo de
nitrgeno que porta la carga positiva.
Por tanto, los grupos alquilo sobre los tomos de nitrgeno en las aminas
ejercen dos efectos contrapuestos: por una parte estabilizan al catin amonio por
efecto inductivo electrn-dador, pero por otra desestabilizan al catin amonio al
impedir una buena solvatacin. Como resultado de todo ello, las aminas primarias,
secundarias y terciarias muestran valores semejantes de basicidad.
Las aminas aromticas son bases mucho ms dbiles que las aminas alifticas.
Esta disminucin de la basicidad se debe a la deslocalizacin por resonancia de los
electrones no enlazantes de la amina.
En la anilina el par aislado de electrones no enlazantes en el nitrgeno est
deslocalizado sobre el sistema del anillo aromtico. Este solapamiento es imposible
en el in anilinio y por ello el reactivo est estabilizado en comparacin con el
producto. La reaccin est desplazada hacia la izquierda y la anilina no es tan bsica
como las aminas alifticas.

N
H
H
N
H
H
H
H
anilina
esabilizada por resonancia
in anilinio


NH
2
+ H
+
RNH
2

+ H
+
RNH
3

+
NH
3
+
estabilizacin por
solapamiento
reaccin ms endotrmica
(anilina menos bsica)


Los efectos de hibridacin tambin juegan un papel en la basicidad de las
aminas. Por ejemplo, la piridina es una base ms dbil que las aminas alifticas, como
la piperidina. En la piridina, el par de electrones no enlazantes ocupan un orbital con
hibridacin sp
2
y en la piperidina ocupan un orbital con hibridacin sp
3
. Cuanto mayor
es el carcter s de un orbital mayor es la atraccin que ejerce el ncleo sobre los
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electrones. En la piridina, el par electrnico solitario est en un orbital con ms
carcter s que el orbital que ocupa el par de electrones solitarios de la piperidina y por
tanto los electrones estn menos disponibles para unirse al protn.


hibrido sp
3 hibrido sp
2
pK
b
= 2.88
pK
b
= 8.75
piperidina piridina
H
N
N


Reaccin de las aminas como nuclefilos.
Las aminas reaccionan con los halogenuros de alquilo primarios para formar
halogenuros de amonio alquilados. La reaccin transcurre mediante el mecanismo S
N
2
y por tanto los halogenuros terciarios, estricamente impedidos, no reaccionan y los
secundarios pueden dar lugar a reacciones de eliminacin.

sal de amina secundaria halogenuro primario amina primaria
CH
2
R
Br
Br R NH
2
R CH
2
R NH
2


El problema con estas reacciones de N-alquilacin es que la sal de la amina se
desprotona y la amina secundaria resultante es nucleoflica y puede reaccionar con
otra molcula de halogenuro de alquilo

R NH
R CH
2
R CH
2
R NH R CH
2
Br
R CH
2
Br
amina secundaria
Br
H NH
2
R + + R NH
2
Br CH
2
R
sal de amina secundaria
NH
2
R
R NH R CH
2


La aplicacin de la reaccin de alquilacin se ve seriamente limitada ante la
dificultad que entraa detener la reaccin en la etapa de monoalquilacin. Incluso
agregando un slo equivalente del halogenuro, algunas molculas de amina
reaccionan una, dos y hasta tres veces, produciendo la sal de tetralquilamonio. El
resultado de la reaccin es la formacin de una mezcla compleja de aminas.
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12
Sntesis controlada de aminas.
Para evitar las alquilaciones mltiples que se producen en la reaccin del
amoniaco, o las aminas, con halogenuros de alquilo, se emplean mtodos alternativos
que hacen uso de nuclefilos nitrogenados incapaces de provocar polialquilaciones.
Algunos de estos mtodos se comentan a continuacin.
a) Sntesis de Gabriel. Este mtodo permite la alquilacin controlada de aminas
primarias. Para ello se emplea como reactivo nucleoflico la sal potsica de la ftalimida,
que evita las alquilaciones mltiples que se producen cuando el amoniaco reacciona
con halogenuros de alquilo.
La ftalimida es bastante cida (pK
a
=9) y se puede convertir en su sal potsica
mediante reaccin con hidrxido potsico. El resultado de esta reaccin cido-base es
la formacin del anin ftalimida que es un buen nuclefilo. La reaccin S
N
2 con
halogenuros de alquilo genera una N-alquilftalimida. La N-alquilftalimida se puede
hidrolizar con cido acuoso o con base, aunque la hidrlisis es a menudo difcil. Por
ello, es ms conveniente tratar la N-alquilftalimida con hidrazina (NH
2
NH
2
) en etanol a
reflujo, lo que lleva a la amina primaria y a la ftalazina-1,4-diona.

N
O
O
H
ftalimida
KOH
+
N
O
O
K + H
2
O
K N
O
O
R X
S
N
2
N
O
O
R + K X
N
O
O
R
H
2
N NH
2 N
O
R
HO
NH
2
NH
NH
O
R
O
NH
2
NH
NH
NH
O
NH
HO
R
NH
NH
O
O
NH
2
R
+
amina primaria
ftalazina-1,4-diona
N-alquilftalimida


(Nota: en el anterior mecanismo se han omitido las etapas de transferencia protnica).
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13
Otros mtodos para la sntesis de aminas.
La sntesis de Gabriel emplea un mecanismo S
N
2 para la creacin de un enlace
C-N. Mediante el empleo de reacciones S
N
2 y de otros nuclefilos nitrogenados se
puede conseguir tambin la sntesis controlada de aminas. A continuacin, se indican
dos mtodos para la sntesis de aminas que emplean como nuclefilos nitrogenados el
anin azida y el anin cianuro.

a) Reaccin de halogenuros de alquilo con el anin azida.
La reaccin S
N
2 entre haluros de alquilo y el ion azida genera azidas de alquilo
que, por reduccin, proporcionan aminas.

amina
R X N N N +
S
N
2
N N N R + X
azida de alquilo
R N N N
LiAlH
4
R NH
2



b) Reaccin de halogenuros de alquilo con el in cianuro.
La reaccin S
N
2 entre haluros de alquilo y el in cianuro genera cianuros de
alquilo que, por hidrogenacin, proporcionan aminas.


amina
R X +
S
N
2
C N R + X
cianuro de alquilo
R CH
2
NH
2
C N
R C N
H
2
, cat.

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14
Sales de amonio cuaternario: reaccin de eliminacin de Hofmann.
Un grupo amino es un mal grupo saliente porque debera ser desplazado en
forma de anin amiduro (
-
NH
2
), que es una base muy fuerte. Sin embargo, un grupo
amino se puede convertir en un buen grupo saliente por metilacin exhaustiva, lo que
lo convierte en una sal de amonio cuaternario, que puede eliminarse como una amina
neutra. La metilacin exhaustiva se lleva a cabo por reaccin de la amina con un
exceso de yoduro de metilo.

buen grupo saliente
mal grupo saliente
+ 3 H I I R N(CH
3
)
3
+
3CH
3
I R NH
2


La eliminacin de la sal de amonio cuaternaria se lleva a cabo a travs de un
mecanismo E2 y necesita una base fuerte. Para suministrar esta base, el yoduro de
amonio cuarternario se convierte en el hidrxido de amonio cuaternario mediante
tratamiento con xido de plata. Cuando se calienta el hidrxido de amonio cuaternario
se produce la reaccin de eliminacin E2 y se forma un alqueno. A este proceso se le
conoce con el nombre de eliminacin de Hofmann.

Conversin a la sal de hidrxido
OH 2 R N(CH
3
)
3
+ 2 AgI 2 + H
2
O + Ag
2
O R N(CH
3
)
3
I



C
H
C
N(CH
3
)
3
OH
calor (E2)
H O H
C C
N(CH
3
)
3
Eliminacin de Hofmann



En el tema 2 se vio que las eliminaciones de halogenuros de alquilo, por lo
general, siguen la regla de Saytzeff, esto es: se forma el alqueno ms estable, que es
el ms sustituido. Sin embargo, el alqueno mayoritario en una reaccin de eliminacin
de Hofmann es el alqueno menos sustituido.
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15
CH
3
CH CH
2
CH
3
Cl
+ NaOCH
3
CH
3
CH CH CH
3
CH
2
CH CH
2
CH
3
+
2-buteno (67%)
producto Saytzeff
1-buteno (33%)
producto Hofmann
producto Hofmann
1-buteno (95%)
producto Saytzeff
2-buteno (5%)
+
CH
2
CH CH
2
CH
3
CH
3
CH CH CH
3 CH
3
CH CH
2
CH
3
N(CH
3
)
3
OH
150C
Eliminacin de Saytzeff
Eliminacin de Hofmann


La preferencia en la eliminacin de Hofmann se debe a varios factores, uno de
los cuales ya se explic con detalle en el tema 2. Otro factor determinante en la
formacin del alqueno menos sustituido es el gran volumen estrico del grupo saliente.
El mecanismo de eliminacin E2 implica una disposicin anticoplanar entre el grupo
saliente y el protn. El grupo trialquilamonio interfiere en esta disposicin anticoplanar.
Por ejemplo, en la reaccin de eliminacin de Hofmann de la 2-butanamina, la sal de
amonio metilada puede experimentar la eliminacin de trimetilamina y de un protn ya
sea en C-1 o en C-3. A continuacin, se muestran las conformaciones posibles, para el
estado de transicin de la reaccin de eliminacin, a lo largo del enlace C
2
-C
3
y del
enlace C
1
-C
2
.

(eliminacin a lo largo del enlace C
1
-C
2
)
C C
H
3
C
H
H
N(CH
3
)
3
H
CH
3
H
3
C
N(CH
3
)
3
H
=
HO
HO
interaccin
estrica
C
C
H
CH
3
H
CH
3
(E)-2-buteno
Eliminacin Saytzeff (eliminacin a lo largo del enlace C
2
-C
3
)
Eliminacin Hofmann
1-buteno
C
C
H
CH
3
CH
2
H
H
HO
HO
=
H
3
CCH
2
N(CH
3
)
3
H
C C
H
H
H
N(CH
3
)
3
H
CH
2
CH
3
H
H CH
3
H
H
H



En la conformacin que conduce a la formacin de la olefina ms sustituida
(eliminacin Saytzeff) se produce una interaccin estrica, entre el grupo metilo del C-
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16
4 y el grupo trimetilamonio, que desestabiliza el estado de transicin. Por el contrario,
la conformacin que lleva a la olefina menos sustituida (eliminacin de Hofmann) no
presenta este tipo de interaccin estrica desestabilizante. El producto Hofmann
predomina porque la eliminacin de uno de los protones de C-1 implica un estado de
transicin de menor energa, y es ms probable que el estado de transicin impedido
que necesita la orientacin Saytzeff.


La eliminacin de Cope.
Las aminas se oxidan con facilidad durante su almacenamiento cuando estn en
contacto con el aire. La oxidacin atmosfrica es una de las razones por las que
normalmente las aminas se convierten en sus sales de amonio para almacenarlas o
usarlas como medicamentos. Algunos de los estados de oxidacin de las aminas se
muestran a continuacin:

N
amina
N
sal de amonio
N
C
R
imina
N OH
N
O
N
O
O
hidroxilamina xido de amina nitrocompuesto


La mayor parte de las aminas se oxidan con agentes oxidantes como H
2
O
2
o
cido m-cloroperoxibenzoico.
Las aminas primarias se oxidan con mucha facilidad pero con frecuencia se
obtienen mezclas complejas de productos.
Las aminas secundarias se oxidan fcilmente para dar hidroxilaminas, aunque
tambin se forman varios subproductos y con frecuencia los rendimientos son bajos.

R N
H
R
H
2
O
2 +
amina secundaria
(o ArCO
3
H) (o ArCO
2
H)
+
H
2
O
R N O H
R
hidroxilamina


Las aminas terciarias se oxidan, con H
2
O
2
o cido m-cloroperoxibenzoico, a
xidos de amina con buenos rendimientos.

xido de amina terciaria
R N
R
R
O
H
2
O
+
(o ArCO
2
H)
(o ArCO
3
H)
amina terciaria
+
H
2
O
2
R N
R
R

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Debido a la carga positiva en el tomo de nitrgeno, los xidos de amina pueden
participar en reacciones de eliminacin, denominadas reacciones de eliminacin de
Cope. El oxgeno del xido de amina es el centro bsico que se requiere en el proceso
de eliminacin. La eliminacin se efecta a travs de un estado de transicin cclico y
transcurre, por lo general, con la misma orientacin que la eliminacin de Hofmann,
proporcionando el alqueno menos sustituido.

Reaccin de eliminacin de Cope
R C
H
C
H
R
H
N(CH
3
)
2
O
R C
H
C
H
R
H
N(CH
3
)
2
O
+

C C
R
H
R
H
HO N(CH
3
)
2


Reaccin de las aminas alifticas con cido nitroso: nitrosocompuestos.
Las reacciones de las aminas con cido nitroso (HO-NO) son especialmente
tiles. Como el cido nitroso es inestable, se genera in situ, mezclando nitrito sdico
(NaNO
2
) con cido clorhdrico diluido y fro.

O N O H
O N O
Na
nitrito sdico
+ HCl
cido nitroso
Na Cl
+



En una disolucin cida, el cido nitroso se protona y a continuacin pierde agua
para formar el catin nitrosonio
+
N=O.

ion nitrosonio
N O + H
2
O
N O
cido nitroso protonado
O N O H
H
+ H
cido nitroso
O N O H


Cada una de las tres clases de aminas reacciona de forma diferente con el ion
nitrosonio.

a) Reaccin de las aminas primarias con el cido nitroso.
Las aminas primarias reaccionan con el cido nitroso para formar sales de
diazonio. A este procedimiento se le llama diazoacin (o diazotacin) de la amina.
El mecanismo de la reaccin se inicia con el ataque nucleoflico de la amina
sobre el catin nitrosonio, lo que genera una N-nitrosoamina.
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18
R N
H
H
N O R N
H
H
O N
O H
H
R N
H
O N
+ H
3
O
N-nitrosoamina amina primaria


A continuacin, la transferencia de un protn de un tomo de nitrgeno al
oxgeno forma un grupo hidroxilo y un segundo enlace N-N.

+ H
3
O
N-nitrosoamina protonada
R N O N H + H
2
O
R N
H
O N H
R N
H
O N H
+ H
3
O
N-nitrosoamina
R N
H
O N


La protonacin del grupo hidroxilo, seguida de prdida de agua, produce el
catin diazonio.

R N O N H
H
3
O
R N O N H
H
R N N + H
2
O
catin diazonio


La reaccin total de diazotacin es:


amina primaria nitrito sdico
sal de diazonio
Cl + +
+ +
NaCl H
2
O
R N N
HCl
NaNO
2
R NH
2


Las sales de alcanodiazonio son inestables y se descomponen rpidamente en
nitrgeno y carbocationes.

carbocatin
+ R N N
sal de alcanodiazonio
R N N


La fuerza impulsora del proceso es la formacin de N
2
, que es una molcula muy
estable. Los carbocationes que se generan en estos procesos tienden a disminuir su
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energa reaccionando con nuclefilos, reaccionando con bases dando lugar a olefinas,
o experimentando reacciones de transposicin. Debido a la competencia que se
establece entre las vas de reaccin del carbocatin, por lo general, las sales de
alquildazonio se descomponen para dar mezclas de productos y en consecuencia esta
reaccin no tiene una gran utilidad sinttica.

b) Reaccin de las aminas secundarias con el cido nitroso.
Las aminas secundarias reaccionan con el cido nitroso para formar N-
nitrosoaminas.
amina secundaria N-nitrosoamina
+ H
3
O
R N
R
O N
O H
H
R N
H
R
O N N O R N
H
R


Las N-nitrosoaminas secundarias son estables bajo las condiciones de reaccin,
porque no tienen el protn N-H necesario para participar en la segunda etapa de
formacin de cationes de diazonio. La N-nitrosoamina secundaria se separa de la
mezcla de reaccin como un lquido aceitoso.
Se ha demostrado que pequeas cantidades de N-nitrosoaminas provocan
cncer en animales de laboratorio, lo que ha causado preocupacin acerca de la
prctica normal de emplear nitrito sdico como conservante de carnes como tocino,
jamn y salchichas. El nitrito sdico se aade a algunos alimentos para inhibir el
crecimiento de la Clostridium botulinum, la bacteria que produce la toxina botulina.
Cuando se ingiere esta carne, el nitrito sdico se combina con el cido gstrico
formando cido nitroso, que convierte las aminas del alimento en N-nitrosoaminas.
Como los nitritos estn presentes normalmente en muchos otros alimentos, no se sabe
hasta qu punto se corre un riesgo adicional al emplear el nitrito como conservante.

c) Reaccin de las aminas terciarias con el cido nitroso.
Las aminas terciarias reaccionan con el cido nitroso para formar sales de N-
nitrosoamonio. Como no hay un protn N-H cido en la sal de N-nitrosoamonio
terciario, es imposible la prdida de protn para dar la N-nitrosoamina y se produce un
equilibrio entre la amina y la sal de N-nitrosoamonio
amina secundaria
ion N--nitrosoamonio
R N
R
R
O N N O R N
R
R

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Problemas

5.1. La colina, un constituyente de los fosfolpidos, tiene de frmula molecular
C
5
H
15
NO
2
. Este compuesto se disuelve rpidamente en agua para formar una
disolucin fuertemente bsica. La colina se puede preparar mediante la reaccin entre
el xido de etileno y la trimetilamina en agua.


(CH
3
)
3
N +
O
+ H
2
O colina (C
5
H
15
NO
2
)



Con estos datos deduzca la estructura de la colina.


5.2. Cuando la metilamina reacciona con un exceso de xido de etileno se obtiene un
compuesto A que por reaccin con una disolucin aucosa de HCl se convierte en un
compuesto cclico B. La neutralizacin de la disolucin cida con NaOH da el
compuesto C.

H
3
C NH
2
+
O
(exceso)
A
HCl
B
NaOH
N
O
H
3
C
C


Deduzca cules deben ser las estructuras de A y de B y proponga mecanismos que
expliquen su formacin.


5.3. Deduzca la estructura de los compuestos A, B y C en la siguiente secuencia de
reacciones:
Ph
H N(CH
3
)
2
H
3
C H
Ph
CH
3
I
A
Ag
2
O
H
2
O
B
calor
C (C
15
H
14
)



5.4. Una amina A (C
6
H
15
N), pticamente activa, se transforma en 4-metil-1-penteno
cuando se somete a la siguiente secuencia de reacciones.

4-metil-1-penteno
A (C
6
H
15
N)
1. MeI (exceso)
2. Ag
2
O, H
2
O
3. reflujo


Deduzca cul debe ser la estructura de A si la configuracin del estereocentro es S.


5.5. Proponga una secuencia sinttica basada en el proceso de eliminacin de
Hofmann que permita la transformacin del tropideno en tropilideno (1,3,5-
cicloheptatetraemo).
N
CH
3
Tropideno Tropilideno


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5.6. La coniina es un alcaloide txico, de frmula molecular C
8
H
17
N, principio activo de
la cicuta, el brebaje que acab con la vida del filsofo griego Scrates. Cuando la
coniina se hace reaccionar con exceso de MeI se transforma en un yoduro de
tetraalquilamonio B, C
10
H
22
N(+)I(-) que, por reaccin con Ag
2
O hmedo y posterior
calentamiento, se transforma en la amina A.

coniina (C
8
H
17
N)
MeI
C
10
H
20
N(+) I(-)
Ag
2
O hmedo
calor
N
H
3
C CH
3
amina A


Con estos datos, y sabiendo que la coniina es una amina secundaria, con un nico
estereocentro, proponga una estructura para este alcaloide.


5.7. Un compuesto A (C
6
H
13
N) se obtuvo por reaccin del 1,5-pentanodiol
(HOCH
2
CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
OH) con dos equivalentes de cloruro de tosilo en piridina y
adicin subsiguiente, al cabo de 1 hora de reaccin, de metilamina (CH
3
NH
2
). La
reaccin de A con yoduro de metilo proporcion un compuesto de naturaleza salina B
(C
7
H
16
NI) que al ser calentado en una disolucin acuosa de xido de plata origin el
compuesto C (C
7
H
15
N). Cuando este compuesto se hizo reaccionar con yoduro de
metilo se obtuvo una sal D (C
8
H
18
NI) que por reaccin una disolucin acuosa de xido
de plata proporcion el 1,4-pentadieno.

1,5-pentanodiol
1. 2 equi. TsCl
2. CH
3
NH
2
A
MeI
B (C
7
H
16
NI)
C(C
7
H
15
N)
MeI
D (C
8
H
18
NI)
Ag
2
O
calor
HO(CH
2
)
5
OH
Ag
2
O
calor
1,4-pentadieno


Con estos datos deduzca las estructuras de A, B, C y D y explique todas las
reacciones que tienen lugar.


5.8. La reaccin de la ciclopentilmetilamina con cido nitroso proporciona una mezcla
formada por dos alcoholes y tres olefinas:

NH
2
NaNO
2,
HCl
H
3
C OH
OH
+
CH
3
CH
2
+ + +


Explique mecansticamente como se forman los compuestos anteriores.


5.9. Proponga secuencias sintticas que permitan conseguir las siguientes
transformaciones:

OH NH
2
(S)-pentan-2-ol (R)-1-metil-butilamina
a)
OH NH
2
(S)-pentan-2-ol (S)-1-metil-butilamina
b)




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5.10. Proponga mecanismos que expliquen las siguientes conversiones:

NH
2
C(CH
3
)
3
OH
HONO
C(CH
3
)
3
O
a)
b)
HONO
NH
2
C(CH
3
)
3
OH
C(CH
3
)
3
CHO



5.11. a) El feniramidol, un relajante muscular, y el propanolol, un beta-bloqueante, son
dos frmacos que se obtienen del modo que se indica a continuacin:

O
Ph
+
N NH
2
feniramidol (C
13
H
14
N
2
O)
O
O
NH
2
+
propanolol (C
16
H
21
NO)

Con estos datos deduzca las estructuras del feniramidol y del propanolol.

b) Uno de los pasos clave en la sntesis de las dofetilida, un medicamento empleado
para combatir las arritmias cardiacas, se indica en el siguiente esquema:

O
2
N
N
H
CH
3
O
+ A (C
11
H
16
N
2
O
3
)


Cul debe ser la estructura del compuesto A?