Psicologia USP, 2006, 17(4), 263-285.

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ESQUIZOFRENIA: UMA REVISO
Regina Cludia Barbosa da Silva
1
Universidade Federal de So Paulo - UNIFESP
A denio atual de esquizofrenia indica uma psicose crnica idioptica,
aparentando ser um conjunto de diferentes doenas com sintomas que se
assemelham e se sobrepem. A esquizofrenia de origem multifatorial
onde os fatores genticos e ambientais parecem estar associados a
um aumento no risco de desenvolver a doena. Esse artigo tem como
objetivo fazer uma reviso de alguns aspectos englobando: histria,
sintomatologia, tratamentos e modelos experimentais da esquizofrenia.
Descritores: Esquizofrenia. Neurotransmissores. Neuropsicologia.
Histrico
O
histrico conceitual da esquizofrenia data do nal do sculo XIX e da
descrio da demncia precoce por Emil Kraepelin. Outro cientista que
teve importante inuncia sobre o conceito atual de esquizofrenia foi Eugen
Bleuler.
Kraepelin (1856-1926) estabeleceu uma classicao de transtornos
mentais que se baseava no modelo mdico. Seu objetivo era delinear a exis-
tncia de doenas com etiologia, sintomatologia, curso e resultados comuns.
Ele chamou uma dessas entidades de demncia precoce, porque comeava
no incio da vida e quase invariavelmente levava a problemas psquicos. Seus
sintomas caractersticos incluam alucinaes, perturbaes em ateno, com-
preenso e uxo de pensamento, esvaziamento afetivo e sintomas catatnicos.
A etiologia era endgena, ou seja, o transtorno surgia devido a causas internas.
1 Docente do Laboratrio de Psicologia Experimental e Estudos da Cognio do Depar-
tamento de Cincias da Sade da Escola Paulista de Medicina - UNIFESP. Endereo
eletrnico: newstein@hotmail.com
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A demncia precoce foi separada do transtorno manaco-depressivo e da para-
nia com base em critrios relacionados aos seus sintomas e curso. Kraepelin
distinguiu trs formas do transtorno: hebefrnica, catatnica e paranide.
Bleuler (1857-1939) criou o termo esquizofrenia (esquizo = divi-
so, phrenia = mente) que substituiu o termo demncia precoce na literatu-
ra. Bleuler conceitualizou o termo para indicar a presena de um cisma entre
pensamento, emoo e comportamento nos pacientes afetados. Para explicar
melhor sua teoria relativa aos cismas mentais internos nesses pacientes, Bleu-
ler descreveu sintomas fundamentais (ou primrios) especcos da esquizo-
frenia que se tornaram conhecidos como os quatro As: associao frouxa de
idias, ambivalncia, autismo e alteraes de afeto. Bleuler tambm descreveu
os sintomas acessrios, (ou secundrios), que incluam alucinaes e delrios
(Ey, Bernard, & Brisset, 1985).
Subtipos
Os trs primeiros subtipos clssicos (demncia paranide, hebefrenia e
catatonia) eram descritos como doenas separadas at que Kraepelin as reuniu
sob o nome de demncia precoce. Juntamente com a esquizofrenia simples,
introduzida por Bleuler, os subtipos paranide, hebefrnico e catatnico de
Kraepelin formaram o grupo de esquizofrenias de Bleuler.
Diversos avanos, incluindo: a denio objetiva e uniformizao dos
sintomas e critrios diagnsticos para esquizofrenia; o advento das drogas
antipsicticas e a caracterizao de seus mecanismos de ao e padres de
respostas; e, por m, a identicao de anormalidades biolgicas na doena,
tem em conjunto, tornado possvel o surgimento de classicaes mais preci-
sas de subtipos esquizofrnicos, que levam em conta, caractersticas de curso,
resposta a tratamento, prognstico e substrato patognico. Dentre estas, a di-
cotomizao da esquizofrenia em subtipos I e II ou positivo/negativo proposta
por Crow (1980) talvez a classicao mais conhecida. Segundo ele, os dois
tipos podem reetir dois processos patolgicos etiolgica e prognosticamente
distintos. Os principais sintomas da sndrome positiva (ou tipo I) so alucina-
es e delrios e da sndrome negativa (ou tipo II) so o embotamento afetivo
e a pobreza do discurso.
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Sintomas caractersticos
Os primeiros sinais e sintomas da doena aparecem mais comumente
durante a adolescncia ou incio da idade adulta. Apesar de poder surgir de for-
ma abrupta, o quadro mais freqente se inicia de maneira insidiosa. Sintomas
prodrmicos pouco especcos, incluindo perda de energia, iniciativa e inte-
resses, humor depressivo, isolamento, comportamento inadequado, neglign-
cia com a aparncia pessoal e higiene, podem surgir e permanecer por algumas
semanas ou at meses antes do aparecimento de sintomas mais caractersticos
da doena. Familiares e amigos em geral percebem mudanas no comporta-
mento do paciente, nas suas atividades pessoais, contato social e desempenho
no trabalho e/ou escola (Vallada Filho & Busatto Fillho, 1996).
Os aspectos mais caractersticos da esquizofrenia so alucinaes e
delrios, transtornos de pensamento e fala, perturbao das emoes e do afeto,
dcits cognitivos e avolio.
Alucinaes e delrios so freqentemente observados em algum mo-
mento durante o curso da esquizofrenia. As alucinaes visuais ocorrem em
15%, as auditivas em 50% e as tteis em 5% de todos os sujeitos, e os delrios
em mais de 90% deles (Pull, 2005).
O termo transtorno do pensamento refere-se a uma doena no conte-
do, assim como na forma dos pensamentos do indivduo. Os transtornos do
contedo do pensamento so os delrios. Os transtornos na forma de pensa-
mento podem ser subdivididos em duas categorias: perturbao intrnseca do
pensamento e, transtorno na forma em que os pensamentos so expressos na
linguagem e na fala. A linguagem e o discurso desordenados descarrilamento,
tangencialidade, neologismos, pobreza no contedo do discurso, incoerncia,
presso da fala, fuga de idias e fala retardada ou mutismo.
Os distrbios do comportamento na esquizofrenia incluem compor-
tamento grosseiramente desordenado e comportamento catatnico. Desde o
comeo, o comportamento catatnico foi descrito entre os aspectos caracters-
ticos da esquizofrenia. A catatonia denida como um conjunto de movimen-
tos, posturas e aes complexas cujo denominador comum a sua involunta-
riedade. Os fenmenos catatnicos incluem: estupor, catalepsia, automatismo,
maneirismos, esteriotipias, fazer posturas e caretas, negativismo e ecopraxia.
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Foram encontrados sintomas catatnicos entre 5 e 10% dos pacientes com es-
quizofrenia. Entretanto, esses sintomas no so especcos da esquizofrenia,
podendo ocorrer, sobretudo na mania (Pull, 2005).
A anedonia ou perda da capacidade de sentir prazer, foi proposta como
a caracterstica central ou cardinal da esquizofrenia. A anedonia fsica abrange
a perda de prazeres como admirar a beleza do pr-do-sol, comer, beber, cantar,
ser massageado. A anedonia social abrange a perda de prazeres como estar com
os amigos ou estar com outras pessoas. O embotamento afetivo foi considerado
comum, mas no onipresente, em pacientes com esquizofrenia, sendo tambm
comum em pacientes depressivos. Os dcits cognitivos foram relacionados
como caractersticas inportantes da esquizofrenia desde as descries originais
de Kraepelin e Bleuler.
Pacientes com esquizofrenia demonstram um dcit cognitivo gene-
ralizado, ou seja, eles tendem a ter um desempenho em nveis mais baixos do
que controles normais em uma variedade de testes cognitivos. Eles apresentam
mltiplos dcits neuropsicolgicos em testes de raciocnio conceitual com-
plexo, velocidade psicomotora, memria de aprendizagem nova e incidental e
habilidades motoras, sensoriais e perceptuais. As alteraes cognitivas seleti-
vas mais proeminentes na esquizofrenia incluem dcits em ateno, memria
e resoluo de problemas.
Epidemiologia
H dezenas de estudos de prevalncia em esquizofrenia realizados nos
cinco continentes. Sua taxa ao redor de 0,9-11 por 1.000 habitantes. Entre-
tanto, os trabalhos de incidncia em esquizofrenia so em menor nmero. Tais
estudos so mais trabalhosos, requerem uma avaliao longitudinal, com duas
avaliaes em diferentes perodos sobre a mesma populao e, a partir dessas
avaliaes, determinar quantos novos casos aparecem nesse mesmo intervalo.
Sua incidncia anual est entre 0,1-0,7 novos casos para cada 1.000 habitantes.
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Teorias Etiolgicas
As causas da esquizofrenia so ainda desconhecidas. Porm, h con-
senso em atribuir a desorganizao da personalidade, vericada na esquizofre-
nia, interao de variveis culturais, psicolgicas e biolgicas, entre as quais
destacam-se as de natureza gentica.
Teoria Gentica
A esquizofrenia uma desordem hereditria. Possuir um parente com
esquizofrenia o fator de risco mais consistente e signicativo para o desen-
volvimento da doena. Uma relao clara pode ser encontrada entre o risco de
esquizofrenia e o grau de parentesco a uma pessoa com esquizofrenia. Muitos
estudos epidemiolgicos mostram que indivduos que possuem parentes em
primeiro grau com esquizofrenia possuem um risco aumentado em desenvolver
a doena. Embora as estimativas variem, a taxa de concordncia para esquizo-
frenia em gmeos idnticos ao redor de 50 % e, para gmeos dizigticos, da
ordem de 12 %, sendo signicativamente maior que o 1 % de risco da popula-
o geral. Por um lado, estes estudos demonstram a existncia do componente
gentico (quatro vezes maior a probabilidade em gmeos monozigticos do
que em dizigticos), mas, por outro lado, tambm ressalta a participao do
componente ambiental na expresso da esquizofrenia, j que o esperado te-
oricamente 100 % de concordncia para gmeos monozigticos, pois a carga
gentica idntica em ambos (Vallada Filho & Busatto Fillho, 1996).
Teorias Neuroqumicas
Embora existam vrias hipteses bioqumicas desenvolvidas para ex-
plicar a gnese da esquizofrenia, nos deteremos naquela referente a hiperfun-
o dopaminrgica central, atualmente a mais bem investigada e mais aceita.
No entanto, sabe-se que alm do sistema dopaminrgico, outros sistemas de
neurotransmissores centrais desempenham algum papel, sendo provvel que
vrios sistemas estejam envolvidos simultaneamente (Lieberman, Mailman,
& Duncam, 1998).
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A hiptese dopaminrgica
A teoria dopaminrgica da esquizofrenia foi baseada na observao de
que certas drogas tinham habilidade em estimular a neurotransmisso da do-
pamina (DA). Constatou-se que a droga psicoestimulante anfetamina, quando
administrada em doses altas e repetidas, causa uma psicose txica com carac-
tersticas muito semelhantes s da esquizofrenia paranide em fase ativa. A
semelhana to grande, que pode levar a erros diagnsticos, caso o psiquiatra
ignore que o paciente tenha ingerido anfetamina. Sabe-se que essa droga atua
nos terminais dopaminrgicos aumentando a liberao de DA, alm de impe-
dir sua inativao na fenda sinptica, por inibir o mecanismo neuronal de re-
captao existente na membrana pr-sinptica. Assim, possvel que os sinto-
mas esquizofreniformes - grande agitao psicomotora, alucinaes auditivas,
e idias delirantes do tipo persecutrio - sejam devidos ao excesso de atividade
dopaminrgica determinado pela anfetamina. Com efeito, essas manifestaes
cedem rapidamente aps a administrao de neurolpticos bloqueadores dos
receptores dopaminrgicos, sobretudo do tipo D
2
,

ricamente distribudos nos
gnglios da base e reas mesolmbicas. Alm disso, alguns pacientes parkinso-
nianos tratados com L-DOPA, que aumenta a formao de DA, desenvolvem
sintomas psicticos semelhantes. Sabe-se ainda que o efeito antipsictico de
drogas como a clopromazina e o haloperidol deve-se a ao dessas drogas em
bloquear a atividade dopaminrgica (Graeff, 1989, 2004).
Esquizofrenia como Distrbio do Neurodesenvolvimento
Durante as ltimas duas dcadas, novas evidncias cientcas leva-
ram a uma hiptese reformulada da patognese da esquizofrenia baseada em
processos relacionados ao desenvolvimento cerebral. Existem vrios estudos
sugerindo que eventos de ocorrncia precoce, durante a vida intra-uterina ou
logo aps o nascimento, podem ser de importncia fundamental na etiologia
de uma parcela dos casos de esquizofrenia, interferindo no desenvolvimento
normal de determinadas estruturas cerebrais e tornando o indivduo vulner-
vel ao surgimento mais tardio dos sintomas da doena. A m nutrio do feto,
envolvendo especialmente reduo no suprimento de oxignio, iodo, glicose, e
ferro podem levar a prejuzos no desenvolvimento do sistema nervoso central
(SNC). As condies maternas que causam a m nutrio do feto e parecem
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aumentar o risco de desenvolvimento da esquizofrenia incluem diabete, doen-
a pulmonar crnica, anemia, inanio maternal durante o primeiro trimestre
de gestao (Akil & Weinberger, 2000).
O nascimento prematuro extremo (ex. antes de 33 semanas gestacio-
nais) parece aumentar o risco para a esquizofrenia.
Eventos perinatais e complicaes durante o parto podem causar da-
nos ao hipocampo e crtex cerebral por causar hipxia ou isquemia. Assim,
eventos que afetam o desenvolvimento cerebral durante a gestao e o perodo
perinatal esto claramente relacionados esquizofrenia. Entretanto, inmeras
restries devem ser feitas. Embora signicativos esses efeitos so de uma
pequena magnitude e podem explicar apenas uma pequena porcentagem dos
casos. Alm disso, a perturbao do meio intra-uterino que tem sido ligado
esquizofrenia tambm pode aumentar os riscos para ocorrncia de outros
transtornos psiquitricos (Akil & Weinberger, 2000).
Alteraes Estruturais
Por volta da metade da dcada de 1970, diversos estudos utilizando a
recm-desenvolvida tcnica de tomograa computadorizada (TC) de crnio
passaram a detectar sinais consistentes de atroa cerebral, incluindo alarga-
mento dos ventrculos cerebrais (mais pronunciado em cornos posteriores) e
aumento de sulcos corticais numa proporo considervel de pacientes esqui-
zofrnicos crnicos e agudos, independentemente de fatores no-especcos
como idade, uso de neurolpticos e eletroconvulsoterapia (ECT). Os achados
pioneiros de TC de crnio renovaram tambm o interesse em estudos patol-
gicos post-mortem em crebros de esquizofrnicos, e, com os avanos meto-
dolgicos nesta rea, novas evidncias comearam a surgir. Estudos recentes
sugerem que os crebros de alguns pacientes esquizofrnicos so mais leves
e menores em comparao a indivduos normais. Alm disso, alteraes cere-
brais mais localizadas tm sido identicadas. As reas mais consistentemente
implicadas tm sido as pores mediais dos lobos temporais, sobretudo hi-
pocampo e giro para-hipocampal. Diminuies de volume em reas frontais,
tlamo, gnglios da base e corpo caloso tm sido tambm sugeridas. A des-
coberta de alteraes estruturais nos lobos temporais mediais tem despertado
particular interesse. A idia de que alteraes nestas reas esto relacionadas
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com a gnese de sintomas esquizofrnicos j vinha sendo considerada uma
vez que psicoses esquizofreniformes so freqentes em pacientes com epilep-
sia do lobo temporal (Hopkins & Lewis, 2000).
A partir da dcada de 1980, estudos usando ressonncia magntica
nuclear (RMN), tcnica de imageamento mais sosticada que a TC, tm per-
mitido a avaliao de pacientes esquizofrnicos vivos e no medicados com
excelente resoluo anatmica. Os achados de RMN conrmam a presena
de redues volumtricas especicamente em lobos temporais mediais, mais
pronunciadas no hemisfrio esquerdo. Outras reas temporais tm sido tam-
bm implicadas, principalmente aquelas envolvidas em produo de lingua-
gem, como o giro temporal superior. A consistncia dos achados de RMN e
neuropatalgicos tem levado diversos pesquisadores a sugerir que alteraes
estruturais nos lobos temporais esto invariavelmente presentes na doena, va-
riando em intensidade de paciente para paciente.
Teorias Psicolgicas
A partir da dcada de 40, teorias psicolgicas tentando explicar a es-
quizofrenia a partir de relacionamentos familiares patolgicos e padres de
comunicao interpessoal aberrantes ganharam fora, inuenciando certas es-
colas do pensamento psiquitrico. Em 1948, Fromm-Reichmann introduziu a
idia da me esquizofrenognica, observando que determinados padres de
comportamento materno, incluindo hostilidade e rejeio, pareciam ser fre-
qentes em mes de pacientes que desenvolviam esquizofrenia, entretanto a
falta de comprovao emprica fez com que casse em desuso.
Mais recentemente, os avanos metodolgicos que tanto tm contri-
budo para o apuro dos critrios diagnsticos de esquizofrenia e para o es-
clarecimento das bases biolgicas da doena, passaram tambm a ser apli-
cados na investigao dos aspectos psicossociais associados mesma. Duas
frentes em particular tm demonstrado, de forma convincente, que, se fatores
psicossociais no esto primariamente relacionados com a etiologia da doen-
a, certamente inuenciam a forma de aparecimento e o curso dos sintomas
esquizofrnicos.
Uma destas correntes diz respeito ao ambiente familiar de pacientes
esquizofrnicos. O conceito de emoo expressa (EE) tornou-se particular-
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Esquizofrenia: uma Reviso
mente importante nesta rea, sendo usado para denir determinados tipos de
atitudes hostis ou do excesso de envolvimento emocional por parte de familia-
res de esquizofrnicos. Estudos utilizando metodologia adequada, (entrevistas
bem estruturadas) para avaliar a presena destas atitudes, tm demonstrado
que altos ndices de EE na famlia aumentam signicativamente a taxa de re-
cada e reinternao hospitalar de esquizofrnicos. Apesar do mecanismo pelo
qual a EE leva a recada ser ainda desconhecido, os achados anteriores tm
implicaes fundamentais no s para o esclarecimento da relao fatores psi-
cossociais versus sintomas esquizofrnicos, mas tambm para a formulao
de estratgias teraputicas e psicoeducativas visando a preveno de recadas
(Brown, Birley, & Wing, 1972).
A Segunda corrente atual de pesquisa na rea relaciona-se com o es-
tudo da inuncia de eventos estressores psicossociais no curso da doena.
Sabe-se que o curso de diversas doenas de clara etiologia biolgica pode ser
inuenciado por eventos estressores psicossociais como perda de familiar
prximo, mudana de moradia, exames escolares etc. Estudos recentes inves-
tigando a inuncia destes life-events no curso da esquizofrenia sugerem que
pacientes esquizofrnicos podem apresentar pioras sintomatolgicas diante
deste tipo de estresse (Zubin & Spring, 1977).
Diversos modelos tm procurado integrar os aspectos psicossociais
descritos anteriormente aos aspectos biolgicos da etiologia da esquizofrenia.
Dentre estes, o modelo da vulnerabilidade versus estresse parte do princpio
que pacientes esquizofrnicos apresentam uma vulnerabilidade para a doena
de carter biolgico (gentica e/ou decorrentes de insultos ambientais preco-
ces), mas reconhecem tambm que o deagrar dos sintomas pode ser dire-
tamente inuenciado pelo grau de estresse psicossocial ao qual o indivduo
submetido. Dentro deste prisma, forma, intensidade e curso dos sintomas
esquizofrnicos so vistos como um balano entre o grau de vulnerabilidade
biolgica do paciente e a intensidade de estresse ambiental. O modelo vul-
nerabilidade estresse psicossocial integra aspectos biolgicos e psicosso-
ciais da doena, e justica a necessidade de uma abordagem mais global ao
tratamento do paciente esquizofrnico, levando em conta no s a eliminao
dos sintomas, mas tambm o controle e preveno de fatores ambientais es-
tressores.
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Tratamento
Tratamento Farmacolgico com Antipsicticos
Antipsicticos Tpicos
Foi em meados do sculo XX que se iniciou uma profunda transfor-
mao no setor da Medicina que trata das chamadas doenas mentais. Ela
cou conhecida como a Revoluo Farmacolgica da Psiquiatria, pois se de-
veu basicamente introduo dos medicamentos psicoteraputicos, capazes
de melhorar consideravelmente o estado de muitos pacientes portadores de
alteraes acentuadas de diversas funes psicolgicas e perda do juzo da
realidade. Em Psiquiatria, tais desordens so denominadas psicoses. O termo
psicose descreve transtornos psiquitricos graves, geralmente de origem des-
conhecida ou idioptica (funcionais). Nestes quadros so encontrados, alm
de alteraes do comportamento, incapacidade de pensar coerentemente e de
compreender a realidade. A orientao e a memria esto conservadas, apesar
do comprometimento do pensamento e das emoes (Wyatt, 2001).
At o incio dos anos cinqenta, os recursos de que se dispunha para
tratar os doentes psicticos eram muito limitados e a nica soluo era con-
n-los em grandes hospitais ou asilos, de onde muitos no podiam mais sair. O
fator fundamental dessa mudana foi a introduo dos medicamentos antipsi-
cticos, tambm conhecidos como neurolpticos, ou tranquilizantes maiores.
A descoberta dos neurolpticos, no ano de 1952, marca o incio da
Psicofarmacologia contempornea. Nessa poca, o cirurgio francs Henri
Laborit utilizava uma mistura de drogas, que denominava coquetel ltico,
para abrandar reaes neurovegetativas de pacientes submetidos a cirurgias
prolongadas realizadas a baixas temperaturas a assim chamada hibernao
articial. Desta mistura participava o composto anti-histamnio prometazina.
Ao observar os efeitos de seu anlogo qumico, clorpromazina, Laborit notou
que os pacientes cavam em estado peculiar, que passou a ser conhecido como
sndrome neurolptica, caracterizada por indiferena emocional, sem diminui-
o importante da vigilncia. Esta observao casual despertou a curiosidade
de Laborit, que sugeriu a dois colegas psiquiatras, Jean Delay e Pierre Deni-
ker, o uso experimental da droga em pacientes mentais. Como conseqncia,
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Esquizofrenia: uma Reviso
a clorpromazina foi administrada a pacientes internados por longo tempo em
hospitais psiquitricos. Surpreendentemente, muitos desses pacientes apresen-
taram melhora considervel, e puderam mesmo retornar ao convvio social.
Em especial, os sintomas psicticos caractersticos da esquizofrenia eram ali-
viados aps algum tempo de uso da droga. A notcia logo se propagou, e o uso
da clorpromazina e de seus anlogos difundiu-se pelo mundo. Como resul-
tado, a prtica psiquitrica mudou muito, passando pela chamada revoluo
farmacolgica. Sobretudo, o nmero de leitos dedicados a pacientes crnicos
passou a diminuir a partir de meados da dcada de 1950, nas naes mais
desenvolvidas. Nelas, o uso do tratamento farmacolgico abriu portas para
intervenes sociais e psicolgicas, que trazem benefcio adicional ao paciente
(Graeff & Guimares, 1999).
A utilizao da clorpromazina revolucionou o tratamento dos pacien-
tes esquizofrnicos, j que resultou em melhora signicativa de 50-75% e qua-
se 90% destes indivduos apresentaram algum benecio clnico decorrente do
uso deste frmaco. Seguindo-se a clorpromazina, foram descobertos diver-
sos outros compostos com propriedades farmacolgicas semelhantes, embora
com estrutura qumica diferente.
Os antipsicticos levam dias a semanas para produzirem seus efeitos
teraputicos mximos. Como vimos, sua principal ao consiste no bloqueio
de receptores dopaminrgicos D
2
no sistema nervoso central. Diversos estudos
demonstram uma relao direta entre a potncia teraputica dessas drogas e
sua capacidade em bloquear receptores D
2
(Snyder, 1986).
Os neurolpticos podem ser divididos em dois grupos de acordo com
sua potncia. Assim, temos os antipsicticos de alta potncia (como o ha-
loperidol, ufenazina, triuoperazina, tiotixene) e os de baixa potncia ou
sedativos (como clorpromazina, tioridazina etc).
Entre os sistemas dopaminrgicos cerebrais nos quais os antipsicticos
atuam, o mesocortical e o mesolmbico so os que provavelmente esto mais
relacionados com a siopatologia da esquizofrenia. J o bloqueio de recepto-
res dopaminrgicos do sistema nigroestriatal considerado responsvel pelos
efeitos extrapiramidais dos neurolpticos, enquanto a ao no sistema tbe-
roinfundibular parece ser responsvel pelos efeitos endocrinolgicos causados
por estas dogras (Graeff & Guimares, 1999), (Tabela 1).
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Tabela 1: Vias dopaminrgicas centrais e suas aes.
Infelizmente, os antipsicticos no fazem mais que atenuar a inten-
sidade das manifestaes psicticas agudas, sendo incapazes de curar o pa-
ciente. So fundamentalmente efetivos no tratamento dos sintomas positivos
da doena, sendo questionvel sua ao sobre sintomas negativos. Entretanto,
centenas de ensaios clnicos controlados comprovam que o tratamento de ma-
nuteno, a longo prazo, com neurolpticos reduz drasticamente a freqncia
de recidivas e reospitalizaes.
Efeitos colaterais
Alm do efeito teraputico, os neurolpticos causam efeitos colaterais
tpicos. Como vimos, a via dopaminrgica nigroestriatal participa da regula-
o da atividade motora. Por bolquearem receptores dopaminrgicos estriatais,
os antipsicticos tpicos podem produzir o aparecimento de efeitos adversos
VIAS FUNES
Mesolmbica
Mesocortical
Nigroestriada
Tuberoinfundibular
Meduloperiventricular
Relacionada a comportamentos e emoes. Sua
hiperatividade relaciona-se aos sintomas
psicticos positivos.
O papel na mediao de sintomas psicticos
ainda controverso, mas parece que seu bloqueio
associa-se a piora de sintomas negativos.
Coordenao de movimentos voluntrios. Seu
bloqueio est associado a distrbios motores com
acatisia, distonia, tremores, rigidez e
acinesia/bradicinesia e em longo prazo pode levar
a discinesia tardia.
Relacionada a inibio da secreo de prolactina.
Seu bloqueio associa-se a aumento dos nveis
desse hormnio.
Relacionado com o comportamento alimentar
VIAS FUNES
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Esquizofrenia: uma Reviso
extrapiramidais. Estes incluem a sndrome de Parkinson, reaes distnicas
agudas, acatisia, acinesia e sndrome neurolptica maligna. A incidncia des-
ses efeitos bastante elevada, chegando at a 90 % em alguns estudos, e cos-
tuma ocorrer nas primeiras semanas de tratamento. A sndrome de Parkinson
caracteriza-se por lentido dos movimentos (bradicinesia), tremor varivel das
extremidades (aumenta com a movimentao e est abolido no sono), imo-
bilidade da expresso facial, alterao da marcha e postura rgida. Reaes
distnicas agudas tambm podem ocorrer, como espasmos dos msculos da
face, pescoo e lngua. A acatisia refere-se ao estado de desconforto intenso
nos membros inferiores, acompanhado de incapacidade de car com as pernas
paradas. No entanto, o efeito adverso motor mais temido dos neurolpticos
a discinesia tardia. Ela caracterizada por movimentos esteriotipados invo-
luntrios, principalmente da face, como suco com os lbios, movimentos
laterais da mandbula e movimentos anormais da lngua, descritos como y-
catching. Pode tambm envolver movimentos coreiformes de braos, troncos
ou pernas. Esses movimentos aumentam em estados de alerta e diminuem
com o repouso. A discinesia tardia pode aparecer aps anos de tratamento com
neurolpticos, dependendo da dose e da durao do tratamento. Sua incidncia
geral estimada em 10%-20% dos pacientes crnicos, mas pode ser maior que
50% em pacientes com mais de 60 anos (Graeff & Guimares, 1999).
Outros efeitos adversos tambm de origem central so os que afetam
o sistema neuroendcrino causando ginecomastia, galactorria e amenorria.
Os neurolpticos atuam tambm na periferia do organismo, afetando o sistema
nervoso autnomo. Assim, bloqueiam os receptores da acetilcolina, do tipo
muscarnico, levando a sintomas como secura da boca e da pele, midrase e
diculdade de acomodao visual, taquicardia, constipao intestinal e reten-
o urinria.
Antipsicticos Atpicos
Atualmente, os esforos concentram-se na busca de antipsicticos
com menos efeitos extrapiramidais e que sejam ecazes no tratamento dos
sintomas negativos da esquizofrenia, denominados antipsicticos atpicos, a
exemplo da clozapina, risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona e mais
recentemente o aripiprazol.
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O desenvolvimento da clozapina foi um claro avano nesses esforos.
Essa substncia, disponvel em alguns pases da Europa desde o comeo da
dcada de 1970, e introduzida nos EUA na dcada de 1990, foi o primeiro
antipsictico que tratou os sintomas da esquizofrenia de forma efetiva com
apenas um risco mnimo de induzir efeitos colaterais motores extrapiramidais.
Alm de mudar as opinies em relao eccia clnica e aos efeitos adversos
dos frmacos, o sucesso da clozapina tambm inuenciou de forma notvel
as estratgias pr-clnicas para o desenvolvimento de novos antipsicticos. De
modo geral, isso foi alimentado pelo reconhecimento de que a clozapina tem
eccia antipsictica excelente, em um grau semelhante aos neurolpticos
clssicos, sem bloquear os receptores de dopamina D
2
nigrostriatais. At esse
ponto, considerava-se que um forte bloqueio dos receptores D
2
era pr-requi-
sito para o efeito antipsictico (Fleischhacker, 2005).
Na clnica, a clozapina igual ou superior aos antipsicticos clssicos
na melhoria dos sintomas positivos da esquizofrenia, mas tambm mostra efei-
tos em sintomas negativos. Alm disso, 60% dos pacientes que no respondem
a neurolpticos tpicos podem apresentar melhora com o seu uso. O maior
problema desta droga, no entanto, o aparecimento eventual de agranulocitose.
Esse quadro, de origem controversa, talvez com componentes alrgicos, carac-
teriza-se pela reduo acentuada do nmero de neutrlos, tornando o paciente
susceptvel a infeces graves. A monitorizao do uso da droga por intermdio
de hemogramas regulares faz-se necessria (Graeff & Guimares, 1999).
Tratamento Psicoterpico
Com a introduo dos neurolpticos na dcada de 1950, a quantidade
de pacientes internados diminuiu rapidamente. Infelizmente, pacientes bas-
tante incapacitados muitas vezes eram devolvidos sociedade despreparados
para enfrentar as demandas das integraes social e prossional. Dentro desta
perspectiva, a farmacoterapia antipsictica deve fazer parte de uma abordagem
teraputica ampla e abrangente visando reabilitao psicossocial do pacien-
te. Enquanto a medicao neurolptica pode reduzir os sintomas positivos e
prevenir recadas psicticas, o apoio psicoteraputico e o treinamento de es-
tratgias de enfrentamento e manejo de situaes de vida ajudam o paciente
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a adaptar-se ao ambiente e a enfrentar o estresse, sendo que as intervenes
familiares e scio-prossionais modicam fatores ambientais de acordo com
a capacidade do paciente.
Essa abordagem multidimensional oferecida, avaliada e coordena-
da continuamente ao longo do tempo em contextos diferentes adaptados para
cada paciente e suas necessidades especcas. Dessa forma, pode-se evitar o
risco de provocar a exacerbao de sintomas psicticos por estimulao exa-
gerada ou induzir a regresso e o dcit por baixa estimulao.
Antes da dcada de 1970, as psicoterapias individuais e de grupo para
a esquizofrenia baseavam-se geralmente em teorias psicodinmicas ou, ainda,
em teorias que consideravam que a esquizofrenia seria causada por padres
patognicos de comportamento ou de comunicao da famlia do indivduo.
Alm de no serem efetivos em termos dos sintomas psicticos fundamentais,
esses mtodos de tratamento estigmatizavam as famlias dos pacientes, que
muitas vezes eram o seu principal sistema de apoio. Assim, aps a introduo
de antipsicticos efetivos na dcada de 1960, houve afastamento do foco nas
intervenes psicolgicas para a esquizofrenia (McGlashan, 1994).
Gradualmente houve insatisfao com a conana exagerada nos tra-
tamentos farmacolgicos para a esquizofrenia, e uma proporo elevada de
indivduos com esquizofrenia continuava a experimentar sintomas psicticos
positivos apesar de tomar antipsicticos. De maneira semelhante, vericou-se
que a utilidade dessa medicao para remediar os prejuzos cognitivos e sociais
associados doena era limitada. Alm disso, em uma srie de estudos que
atualmente so considerados clssicos, Brown et al. (1972) demonstraram que
a natureza do ambiente familiar para o qual o paciente esquizofrnico retorna
aps a alta hospitalar fortemente preditiva de recadas psicticas no decorrer
dos nove meses seguintes. Assim, na dcada de 1980, surgiram ensaios con-
trolados de intervenes psicolgicas projetadas para promover a aquisio de
habilidades sociais e reduzir recadas, melhorando a atmosfera familiar. Seus
resultados positivos foram bem-recebidos e promoveram um interesse maior
nas terapias psicolgicas para essa populao (Birchwood & Spencer, 2005).
Concomitante a esses acontecimentos, a utilizao da terapia cognitiva
para os sintomas da depresso encorajou os mdicos e pesquisadores a esten-
derem suas tcnicas ao tratamento de sintomas psicticos positivos resistentes
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medicao. O uso de uma interveno cognitiva para sintomas psicticos da
esquizofrenia foi relatado por Beck j em 1952. Ele utilizou uma variedade de
tcnicas cognitivas (como o exame cuidadoso dos antecedentes dos sintomas,
teste da realidade e exerccios de tarefa de casa) no tratamento de um paciente
com esquizofrenia paranide. Essas tcnicas formam a base da abordagem
cognitivo-comportamental atual para o tratamento individual de sintomas psi-
cticos. As intervenes psicolgicas afastaram-se do foco em classes tradi-
cionais de diagnstico psiquitrico, voltando-se para um foco detalhado nos
fenmenos da experincia e do comportamento associados esquizofrenia.
Intervenes sobre sintoma nico foram combinadas com estratgias globais
de tratamento como parte do desenvolvimento da terapia cognitivo-compor-
tamental, que veio acompanhada por uma necessidade de maior preciso na
medida de sintomas individuais para planejar tratamentos. Inicialmente surgi-
ram resultados promissores em relatos de casos e estudos no-controlados, e,
nos ltimos anos, diversos ensaios clnicos controlados randomizados foram
publicados. Tambm recentemente, a ateno concentrou-se no tratamento da
depresso causada pela esquizofrenia.
Modelos experimentais de esquizofrenia
Modelo de doena qualquer preparao experimental desenvolvida
para estudar quaisquer aspectos de determinada doena, inclusive mtodos
teraputicos. O modelo pode ser desenvolvido em indivduos humanos, em
animais de laboratrio ou mesmo em culturas de clulas e at em simulaes
matemticas no computador.
Os modelos experimentais de doenas mentais foram desenvolvidos
para tentar prever a ao teraputica de um determinado frmaco, mesmo que
os mecanismos siopatolgicos fossem quase nada compreendidos. Nesse
contexto, Paul Willner props, em 1984, critrios crescentes e hierrquicos,
conforme o tipo de validade que o modelo pode atingir. So eles: a validade
preditiva (predictive validity), a validade fenomenolgica (face validity) e a
validade por constructo (construct validity). A validade preditiva considerada
o nvel mais baixo de validao e corresponde ao isomorsmo farmacolgico,
ou seja, todas as manipulaes farmacolgicas especialmente as teraputi-
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cas, que sabidamente inuem na doena devem ter efeito similar no modelo.
A validade fenomenolgica requer isomorsmo sintomtico entre a doena e
o modelo. Por ltimo, a validade por constructo, o nvel mais alto de valida-
o, requer a existncia de constructos tericos que relacionem o modelo e a
siopatologia da doena. A validao resultaria da denio da varivel a ser
estudada e da integrao dela aos dados comportamentais, evolutivos, neuro-
patolgicos e farmacolgicos.
As diculdades prprias de um modelo de esquizofrenia que abranja
toda a complexidade da doena parece irrealizvel. A esquizofrenia provavel-
mente tem mltipla etiologia, envolvendo interaes entre fatores genticos e
ambientais e produzindo complexa disfuno nervosa. Alm disso, envolve
funes superiores, como abstrao e linguagem, impossveis de serem aces-
sadas em animais. Talvez, por isso as tentativas de modelos experimentais cau-
saram pouco impacto e algum ceticismo.
A impossibilidade de reproduzir experimentalmente todo o fentipo
da esquizofrenia, entretanto, est longe de indicar que se deva abandonar esse
campo de pesquisa. Os pesquisadores esto mudando do foco holstico para
modelos de fentipos quantitativos, chamados tambm de endofentipos ou
traos intermedirios e pela respectiva manipulao de seus correlatos expe-
rimentais, feita por intervenes especcas (ex. farmacolgicas, cirrgicas,
genticas) na busca de um mecanismo comum para estes endofentipos (Sal-
gado, Hetem, & Sandner, 2006).
Endofentipos estudados nos modelos de esquizofrenia
Inibio por pr-pulso do reexo de sobressalto
O modelo de inibio por pr-pulso (IPP) do reexo de sobressalto
ocorre quando um estmulo fraco (pr-pulso), geralmente acstico, apresen-
tado em um intervalo de 10 at 200 ms antes de um estimulo acstico forte
(pulso), reduzindo, dessa forma, a magnitude da resposta de sobressalto. A
funo da IPP a de ltrar informaes irrelevantes, possibilitando ao indiv-
duo direcionar sua ateno a aspectos mais importantes do ambiente reetindo
dessa forma um processo pr-atentivo. Em todas as espcies de mamferos
testadas, incluindo a humana, o pr-pulso reduz ou impede a resposta de so-
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bressalto causada pelo pulso. A abolio da IPP poderia ser explicada, portan-
to, pela incapacidade para prestar ateno ao pr-pulso, de tal modo que po-
deria ocorrer em todas as condies que incluem prejuzo atencional. Mesmo
no sendo especco da esquizofrenia, a IPP se relaciona a uma propriedade
cognitiva que est na origem da doena ou que a compe. Pacientes com es-
quizofrenia exibem dcits nestas respostas correlacionados entre indivduos
com sintomas cognitivos centrais incluindo desordem do pensamento e dcit
atencional e com sintomas comportamentais incluindo sintomas positivos e
negativos (Rosa et al., 2004).
O modelo da IPP tem sido sistematicamente utilizado para investigar
os substratos neurais e farmacolgicos relacionados esquizofrenia (Silva,
Sandner, & Brando, 2005).
Dcits similares na IPP podem ser reproduzidos em ratos por ma-
nipulaes farmacolgicas, atravs da estimulao de receptores dopaminr-
gicos D
2
, por anfetamina ou por apomorna ou pelo bloqueio de receptores
N-metil-D-aspartato (NMDA) (Geyer, Thomson, Braff, & Swerdlow, 2001).
Inibio latente
A inibio latente (IL) tradicionalmente denida como o retardo
na aprendizagem associativa normalmente manifesta por um organismo quan-
do um estmulo neutro inicialmente apresentado desacompanhado de qualquer
conseqncia e em seguida utilizado como estmulo condicionado. Em outras pa-
lavras, a IL consiste em um decrscimo na capacidade de adquirir uma nova asso-
ciao quando o organismo foi previamente exposto ao estmulo a ser condicio-
nado. Esse decrscimo tem sido atribudo a uma variedade de mecanismos que
reduzem a ateno ao estmulo pr-exposto (Lubow, Weiner, & Feldon, 1982).
A IL ocorre em vrias espcies, inclusive no homem, e parece ter a fun-
o de proteger o organismo de estmulos sem signicado para a sua sobrevivn-
cia. Como o organismo est recebendo, a todo momento, uma enorme quanti-
dade de estmulos provenientes do meio, a IL funciona como um mecanismo de
seleo de estmulos. Dessa forma, os estmulos irrelevantes no interferem no
comportamento do organismo, sendo rapidamente desconsiderados e deixando
o sistema livre para processar informaes que possam ser relevantes e signica-
tivas para o organismo (Brando, Troncoso, Melo, & Sandner, 1997).
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Esquizofrenia: uma Reviso
A alterao da IL pode estar relacionada a problemas na codicao de
informaes complexas pela memria ou na acessibilidade de sua lembrana.
Note-se que os pacientes com esquizofrenia sofrem de problemas mnsicos
importantes, como a incapacidade de estabelecer ligaes complexas entre suas
lembranas, com importante prejuzo da memria episdica ou contextual.
Habituao
Habituao a reduo de respostas a um estmulo, quando este ocorre
sem conseqncias, repetidas vezes. facilmente testada em seres humanos e
animais de laboratrio. Trata-se de uma das formas mais simples de aprendi-
zagem implcita e parece alterada em pacientes esquizofrnicos.
Hiperlocomoo e esteriotipia
Animais e indivduos humanos sob efeito de anfetamina, frmaco que
pode produzir sintomas psicticos, exibem hiperatividade motora e esterioti-
pia. Tais comportamentos podem ocorrer na esquizofrenia, sobretudo o com-
portamento esteriotipado e as perseveraes, embora possa ocorrer tambm a
reduo da atividade motora.
Movimentos oculares anti-sacdicos
Neste teste, o sujeito deve inicialmente olhar para um ponto xo cen-
tral na tela de um computador. Um estmulo ento apresentado direita ou
esquerda do ponto xo e o sujeito instrudo a olhar para o lado oposto ao
estmulo (movimento anti-sacdico). Pacientes com esquizofrenia mostram
maior tendncia em olhar de incio diretamente para este estmulo, o que pro-
vavelmente indica comprometimento do controle inibitrio.
Interao social
O isolamento social um dos sintomas negativos que aparece com mui-
ta freqncia e cedo no curso da esquizofrenia. Modelos para estudar a intera-
o social em animais de laboratrio, sob o efeito de frmacos psicotomimti-
cos, tm sido tentados, mas so limitados pela forte diferena com a interao
humana, imposta pelo papel da linguagem nesta ltima. Os testes consistem,
em geral, na medida da distncia mdia entre os indivduos ao longo do dia.
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Entre os endofentipos avaliados nas diferentes abordagens, a dimi-
nuio da interao social o nico ligado sintomatologia negativa da es-
quizofrenia.
Desempenho em teste neuropsicolgicos
Na avaliao neuropsicolgica dos pacientes com esquizofrenia, o
comprometimento aparece, sobretudo, em tarefas de funes executivas, como
as que requerem memria operativa, exibilidade mental ou ateno sustenta-
da, bem como em testes de memria explcita episdica ou semntica.
A avaliao dessas funes em animais de laboratrio desejvel para
a compreenso de seus mecanismos. Embora sua avaliao em ratos seja di-
cultada por sua limitada capacidade cognitiva, existem paradigmas que se
propem a avaliar constructos cognitivos comparveis aos humanos, como
modelos de memria operativa, utilizveis nestes animais. O uso de primatas
no-humanos, por outro lado, proporciona excelente abordagem para tentar
elucidar as bases neurobiolgicas das funes cognitivas.
O conjunto de dados provenientes dos modelos experimentais de es-
quizofrenia tem permitido a formulao de interessantes hipteses sobre a -
siopatologia da doena e de transtornos correlatos, como a esquizotipia.
Perspectivas
A esquizofrenia a patologia que mais desperta ateno e interesse
em psiquiatria, e tambm a que mais exaustivamente tem sido estudada, em
inmeros de seus aspectos e sob diferentes pontos de vista pelo fato de ser um
transtorno cerebral grave, duradouro e debilitante.
No estudo etiolgico da esquizofrenia, desejvel o esclarecimento
de dois aspectos. De um lado necessrio determinar como uma alterao
discreta e de causas variadas no desenvolvimento do sistema nervoso pode
converte-se em um conjunto caracterstico de endofentipos. Por outro lado,
alm das alteraes que predispem a doena, necessrio apontar os fatores
do ambiente do qual o sistema nervoso sofrer o efeito patognico, seja o am-
biente interno ao corpo, seja o ambiente externo.
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Esquizofrenia: uma Reviso
De forma clara, os conceitos modernos do manejo da esquizofrenia
incluem medidas psicossociais e reabilitativas. Embora a farmacoterapia ainda
seja a espinha dorsal de tratamento, ela deve sempre vir embutida em procedi-
mentos de tratamento integrados, que incluem todos os nveis de interveno.
Silva, R. C. B. (2006). Schizophrenia: a review. Psicologia USP, 17(4),
263-285.
Abstract: The current denition of schizophrenia indicates that it is a
term reserved for idiopathic cases of chronic psychosis. It may prove
to be a cluster of different illnesses, with similar and overlapping
symptoms. Schizophrenia is of multifactorial origin. Both genetic and
environmental factors have been associated with an increased risk for
schizophrenia. This paper is a review of some aspects of the history,
symptoms, treatments and experimental models of schizophrenia.
Index terms: Schizophrenia. Neurotransmitters. Neuropsychology.
Silva, R. C. B. (2006). Schizophrnie: une revision. Psicologia USP,
17(4), 263-285.
Rsum: La dnition actuelle de la schizophrnie reste celle dune
psychose chronique idiopathique. Ce status quo pourrait tre d la
multiplicit des affections rassembles sous un mme diagnostic. Il
pourrait sagir dune maladie multifactorielle dont la survenue dpendrait
dune prdisposition gntique et de facteurs environnementaux. Cet
article se propose de montrer une revisin sur les aspects de la histoire,
symptmes, traitements et modles exprimentaux de la chizophrnie .
Mots-cls: Schizophrnie. Neuro-transmetteurs. Neuropsychologie.
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Regina Cludia Barbosa da Silva
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Recebido em: 20/11/2006
Aceito em: 30/11/2006
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