You are on page 1of 6

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA

Marcelo A. Cabral

1

32) FRMACOS ANTIBITICOS


A palavra infeco descreve a presena e a multiplicao de
um organismo vivo sobre o hospedeiro ou dentro dele.
Doena infecciosa so as leses ou danos patolgicos
decorrentes de uma infeco parasitria. A gravidade de uma
doena infecciosa pode variar de leve a acarretando risco de
vida para o indivduo, dependendo de muitas variveis, como a
sade do hospedeiro quando da infeco e a virulncia do
microrganismo (potencial de produo de doena). Um grupo
selecionado de microrganismos, designados como patgenos,
to virulento que raramente so encontrados na ausncia de
doena.
A evoluo da doena infecciosa pode ser dividida em
vrios estgios distinguveis depois da entrada do patgeno no
hospedeiro:
- perodo de incubao = o patgeno inicia a replicao
ativa sem produzir sintomas.
- estgio prodrmico = aparecimento inicial dos sintomas,
ou vaga sensao de mal estar. Febre baixa, mialgia, cefalia,
fadiga, processos mrbidos. Diz-se que a doena insidiosa
quando a fase prodrmica prolongada.
- estgio agudo = o hospedeiro sofre impacto mximo do
processo infeccioso. Rpida proliferao e disseminao do
patgeno. Durante essa fase, subprodutos txicos do
metabolismo microbiano, a lise celular e a resposta imune
organizada pelo hospedeiro se combinam para produzir danos
aos tecidos e inflamao.
- perodo de convalescena = conteno da infeco,
eliminao progressiva do patgeno, reparo tecidual e a
resoluo dos sintomas associados.
- resoluo = a eliminao total de um patgeno do corpo
sem sinais ou sintomas residuais de doena.
A virulncia de um microrganismo pode ser medida atravs
de fatores de virulncia, que so substncias ou produtos
gerados por organismos infecciosos que aumentam a sua
capacidade de causar doenas. Os principais fatores de
virulncia so:
- toxinas = so as substncias que alteram ou destroem o
funcionamento normal do hospedeiro ou de suas clulas. As
toxinas bacterianas podem ser divididas em exotoxinas e
endotoxinas.
As exotoxinas so as protenas liberadas pela clula
bacteriana durante o crescimento celular. As exotoxinas
inativam enzimaticamente ou modificam componentes
celulares, ocasionando disfuno ou morte celular. Como
exemplo, pode-se citar as toxinas botulnicas que diminuem a
liberao dos neurotransmissores pelos neurnios colinrgicos,
causando paralisia flcida; a toxina tetnica diminui a liberao
dos neurotransmissores pelos neurnios inibitrios, causando
paralisia espstica; e a toxina do clera que induz a secreo de
lquido na luz do intestino, provocando diarria.
As endotoxinas no contm protenas, no so liberadas
ativamente pela bactria durante o crescimento, e no possuem
atividade enzimtica. So constitudas de lipdios e
polissacardeos, encontrados na parede celular das bactrias
gram-negativas. As endotoxinas so potentes ativadores de
vrios sistemas reguladores em seres humanos. Pequenas
quantidades no sistema circulatrio podem causar coagulao,
sangramento, inflamao, hipotenso e febre.
Fatores de aderncia, fatores de evaso e fatores invasivos
so outras caracterstica das clulas bacterianas que lhe
conferem seu grau de virulncia.
Os antibiticos so frmacos utilizados para o tratamento
das infeces bacterianas. No sentido mais estrito, os
antibiticos so substncias produzidas por diversas espcies de
microrganismos que suprimem o crescimento de outros
microrganismos. Porm, as sulfonamidas e as quinolonas so
exemplos de antibiticos sintticos.
Os antibiticos so classificados de acordo com a sua
potncia. Os antibiticos bactericidas destroem as bactrias,
enquanto os antibiticos bacteriostticos evitam apenas que
aquelas se multipliquem e permitem que o organismo elimine as
bactrias resistentes. Para a maioria das infeces, ambos os
tipos de antibiticos parecem igualmente eficazes; porm, se o
sistema imune est enfraquecido ou a pessoa tem uma infeco
grave, como uma endocardite bacteriana ou uma meningite, um
antibitico bactericida costuma ser mais eficaz.
Os quatros mecanismos bsicos de ao dos antibiticos
so:
1) Ruptura da parede celular bacteriana por inibio da
sntese de peptdeoglicanos (penicilina,
cefalosporinas, glicopeptdeos, monobactano e
carbapenens);
2) Inibio da sntese das protenas bacterianas
(aminoglicosdeos, macroldeos, tetraciclinas,
cloranfenicol, oxizolidinonas, estrepetograminas e
rifampicina);
3) Interrupo da sntese do cido nuclico
(fluoroquinolona, cido malidixico); e
4) Interferncia no metabolismo normal (sulfonamidas
e trimetoprima).
Os mecanismos de resistncia bacteriana consistem na
produo das enzimas que inativam os antibiticos (como as
beta-lactamases); mutaes genticas que alteram os locais de
ligao dos antibiticos; vias metablicas alternativas que
contornam a atividade antibitica e alteraes na qualidade de
filtrao da parede celular bacteriana, que impede o acesso de
antibiticos ao local alvo do microrganismo.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Marcelo A. Cabral

2

Principais classes de frmacos antibiticos:

1) Sulfonamidas: (Sulfadiazina, Sulfametoxazol,
Sulfametopirazina, Sulfasalazina)

Mecanismo de ao: as sulfonamidas competem com o PABA
pela enzima diidropteroato sintetase; sulfonamidas so anlogos
estruturais e antagonistas competitivos do cido para-
aminobenzico, um precursor do cido flico, que por sua vez
essencial para sntese dos precursores do DNA e RNA
bacterianos.
A ao da sulfonamida consiste em inibir o crescimento das
bactrias: um bacteriosttico. A eficcia teraputica dos
antimicrobianos bacteriostticos depende do estado imunolgico
do hospedeiro.
- A ao bacteriosttica impedida na presena de pus e
produtos de degradao tecidual, visto que contm timidina
e purinas, que so utilizadas pelas bactrias para contornar
a necessidade de cido flico;
- A resistncia sulfonamida mediada por plasmdeo;
- Aumento do PABA inibe ao antibacteriana das
sulfonamidas.

2) Trimetroprima:

Mecanismo de ao: A trimetroprima inibe a ao do folato,
impedindo a formao do tetraidrofolato e, consequentemente,
impossibilitando a formao do DNA.
- bacteriosttica.
- Ocorre ao sinrgica quando administradas sulfonamidas e
trimetoprima em conjunto para inibir a sntese de DNA
bacteriano, pois elas agem na mesma via metablica, porm
em fases diferentes.



3) Penicilinas: (Benzilpenicilina, Fenoximetilpenicilina,
Cloxacilina, Meticilina, Ampicilina, Amoxicilina,
Carbenicilina e Pipericilina)

Mecanismo de ao: Todos os antibiticos betalactmicos
interferem na sntese do peptidioglicano da parede celular
bacteriana, aps se ligarem protena de ligao da penicilina
(PLP - transpeptidases e carboxipeptidases). Alm disso, o
evento bactericida final consiste na inativao de um inibidor
das enzimas autolticas na parede celular, levando lise da
bactria.
- As penicilinas podem ser destrudas por enzimas amidases
e betalactamases (penicilinases). O estreptococos no
produz betalactamases;
- A resistncia penicilina pode ser devida :
produo de betalactamases pela bactria;
reduo na permeabilidade da membrana externa
(aquaporinas);
modificao dos stios de ligao penicilina.

- O cido clavulnico utilizado juntamente com a penicilina
devido seu efeito inibidor de betalactamases. Isso diminui a
resistncia bacteriana penicilina.
- Penicilinas e outros antibiticos so haptenos, molculas
que so muito pequenas para suscitar resposta imunolgica,
mas que podem se ligar a protenas sricas e induzir a
produo de anticorpos IgE, com conseqente produo de
reao de hipersensibilidade, e at mesmo anafilaxia.
-

4) Cefalosporina: (Cefalexina, Cefuroxima, Cefotaxima,
Cefalotina)

- Mecanismo de ao: idntico ao das penicilinas
interferncia na sntese de peptidioglicanos bacterianos
aps ligao s proteinas de ligao de betalactmicos.
- As cefalosporinas possuem sensibilidade varivel a
betalactamases.
- Resistncia bacteriana ocorre devido s betalactamases
codificadas por plasmdeos ou cromossomos;


5) Tetraciclinas: (Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina e
Tetraciclina)

- Mecanismo de ao: as tetraciclinas inibem a sntese de
protenas ao competirem com tRNA pelo local de ligao.
So apenas bacteriostticos.
- As tetraciclinas so quelantes de ons metlicos, portanto
no devem ser administradas juntamente com leite, anti-
cidos ou preparaes de ferro.
- Deposita-se nos ossos e dentes amarelando-os.

6) Cloranfenicol:

- Mecanismo de ao: o clanfenicol inibe da sntese protica.
Liga-se subunidade 50S do ribossomo bacteriano.
- O uso clnico do cloranfenicol deve ser reservado para
infeces graves nas quais os benefcios da droga so
maiores do que o risco de toxicidade. No deve ser usado
em recm-nascidos.
- um bacteriosttico, exceto para Haemophilus Influenzae.
- A resistncia devido produo de cloranfenicol
acetiltransferase, que mediada por plasmdeo.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Marcelo A. Cabral

3

- O cloranfenicol causa depresso da medula ssea
resultando em pancitopenia (diminuio dos elementos
figurados do sangue).

7) Aminoglicosdeos: (Gentamicina, Estreptomicina,
Amicacina, Tobramicina, Netilmicina, Neomicina,
Framicetina)

- Mecanismo ao: os aminoglicosdios inibem a sntese de
protenas bacterianas. Sua penetrao atravs da membrana
celular da bactria depende, em parte, do transporte ativo
oxignio-dependente por um sistema transportador
poliamnico. O cloranfenicol bloqueia esse sistema,
portanto, quando administrados concomitantemente, ocorre
antagonismo farmacocintico.

- Resistncia se d pela falha na penetrao do frmaco na
parede celular, ou pela sua inativao por enzimas
microbianas.
- Espectro antimicrobiano: os aminoglicosdios so eficazes
contra microrganismos aerbicos gram negativos e alguns
gram positivos. A gentamicina o mais usado, porm a
tobramicina mais indicada no combate a P. aeruginosa.
- So altamente polares e no so absorvidos no TGI.
- So utilizados principalmente em septicemia.
- Podem causar ototoxidade e nefrotoxidade.

8) Macroldeos: (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina,
Anfotericina - antifngico)
.
- Mecanismo de ao: os macroldeos ligam-se subunidade
50S do ribossomo bacteriano inibindo a sntese de protenas
bacterianas atravs de um efeito sobre a translocao.
Sofrem competio pelo cloranfenicol e pela clindamicina.

- Espectro de ao: Eritromicina uma alternativa
penicilina bactrias gram positivas;
- Azitromicina menos ativa contra gram
positivos, porm eficaz contra H. influenzae e toxoplasma
gondii. Tratamento das infeces do trato respiratrio
inferior (faringite, tonsilite) e superior (pneumonia e
bronquite), infeces da pele e tecidos moles e otite mdia.
Posologia: adultos, 1 dose diria de 500mg durante 3 dias,
ou tratamento de primeira dose de 500mg e depois mais
quatro doses dirias de 250mg. Crianas, vide bula
conforme peso.
- Claritromicina H. influenzae,
Mycobacterium avium e H. pilori.
- Utilizados no tratamento da difteria, coqueluche,
pneumonia, diarria bacteriana.
Claritromicina + amoxicilina + omeprasol
tratamento do H. pilory.

9) Lincosamidas (clindamicina):

- Mecanismo de ao: a clindamicina inibe a sntese de
protena, semelhante ao observado para os macroldios e o
cloranfenicol.
- A clindamicina ativa contra cocos gram positivos,
incluindo estafilococos resistentes penicilina, e contra
muitas bactrias anaerbicas.
- Utilizada em infeces causadas por bacteriides, infeces
das articulaes e ossos causadas por estafilococos, e em
conjuntivite estafiloccica.
- Pode causar colite pseudomembranosa, que a inflamao
aguda do clon devido uma toxina necrosante produzida
pelo Clostridium dificile presente na flora intestinal.

10) Fluoroquinolonas: (Ciprofloxacina, Ofloxacina,
Norfloxacina, Acrosoxacina, Pefloxacina)

- Mecanismo de ao: as fluoroquinolonas inibem a
topoisomerase II (DNA girase que a enzima que produz
superespiralamento negativo no DNA), no permitindo a
transcrio ou a replicao do genoma bacteriano.
- A ciprofloxacina a mais usada. um antibitico de amplo
espectro, eficaz contra microrganismo gram positivo e gram
negativo. particularmente ativa contra microrganismos
gram negativos, incluindo os resistentes s penicilinas,
cefalosporinas e aminoglicosdios. Surgiram cepas
resistentes de S. aureus e P. aeruginosa.
- Indicaes clnicas: infeces complicadas das vias
urinrias, infeces respiratrias, otite externa invasiva
causada por P. aeruginosa (piercim), osteomielite bacilar
gram negativa, gonorria, prostatite e cevicite.

11) Glicopeptdeos: (Vancomicina - um bactericida, exceto
estreptococos)

- Mecanismo de ao: a vancomicina atua ao inibir a sntese
da parede celular. eficaz contra bactrias gram positivas,
incluindo o MRSA (Staphilococus aureus resistente a
meticilina. A meticilina uma penicilina semi-sinttica
resistente s betalactamases).
- A vancomicina age de modo sinrgico com
aminoglicosdios. Deve ser administrada por via
intarvenosa. Ela s administrada por via oral para
combater o clostridium dificile, uma vez que no
absorvida pelo TGI.
- Uso clnico: colite pseudomembranosa e infeces por
estafilococos resistentes mltiplas drogas. A vancomicina
opo nas infeces estafiloccicas graves em pacientes
alrgicos a peniclina e cefalosporina.


12) Agentes antimicobacterianos:

- As principais infeces micobacterianas so: Tuberculose
(Mycobacterium tuberculosis) e hansenase
(Mycobacterium leprae).

a) drogas utilizadas no tratamento da tuberculose:
- Terapia farmacolgica composta: - primeira fase = durao
de dois meses - isoniazida, rifampicina, pirazinamida e
etambutol.
- Segunda fase = durao de quatro meses isoniazida e
rifampicina.

ISONIAZIDA:
- Atividade limitada micobactrias.
- bacteriosttica.

ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Marcelo A. Cabral

4

- Mecanismo de ao inibe a sntese de cidos miclicos,
que so componentes da parede celular.

- O metabolismo da isoniazida depende de fatores genticos
que determinam se o indivduo um acetilador lento ou
rpido.

RIFAMPICINA:
- uma poderosa droga ativa por via oral, que inibe a RNA
polimerase das micobactrias. Induz as enzimas do
metabolismo heptico. Pode-se verificar rpido
desenvolvimento de resistncia.

ETAMBUTOL:
- Inibe o crescimento das micobactrias. Pode surgir
rapidamente a resistncia.

PIRAZINAMIDA:
- um agente tuberculosttico contra micobactrias
intracelulares. Rpida resistncia.

Segundo a Nota Tcnica sobre as mudanas no tratamento
da tuberculose no Brasil para dultos e adolescentes, do
Programa nacional de Controle da Tuberculose Ministrio da
Sade, foi adotado um novo sistema de tratamento para a
tuberculose, a ser aplicado aos indivduos com 10 anos ou mais
de idade. A mudana consiste nas seguintes aes:
- introduo do etambutol como quarto frmaco na fase
intensiva de tratamento (dois primeiros meses) do esquema
bsico, e tem como justificativa a constatao do aumento da
resistncia primria isoniazida, e tambm a resistncia
primria isoniazida associada rifanpicina.
- introduo da apresentao em comprimidos com dose
fixa combinada dos 4 frmacos (4 em 1) para a fase intensiva do
tratamento. Os comprimidos so formulados com doses
reduzidas de isoniazida e pirazinamida em relao s
anteriormente utilizadas no Brasil. As vantagens da mudana da
apresentao dos frmacos so, entre outras, o maior conforto
do paciente pela reduo do nmero de comprimidos a serem
ingeridos; a impossibilidade de tomada isolada de frmacos e a
simplificao da gesto farmacutica em todos os nveis.
Para crianas at 10 anos continua sendo preconizado o
tratamento anterior que consiste na tomada de trs frmacos
apenas (rifampicina, isoniazida e pirazinamida) na fase
intensiva de tratamento.

Esquema bsico para dultos e adolescentes (2RHZE/4RH):



Preconiza-se a solicitao de cultura, identificao e teste
de sensibilidade em todos os casos e retratamento, e para
aqueles com baciloscopia positiva ao final do segundo ms de
tratamento.

b) Frmacos utilizados no tratamento da hansenase:

- tratamento durante 6 meses com dapsona e rifampicina no
caso de hansenase paucibacilar (poucos bacilos);
- tratamento durante 2 anos com rifampicina, dapsona e
clofazimina no caso de hansenase do tipo lepromatoso.


13) Outros antimicrobianos beta-lactmicos:

- Carbapenmicos: Imipenem:

Mecanismo de ao: atua da mesma forma que os outros
agentes beta-lactmicos: interfere na sntese do peptidioglicano
da parede celular bacteriana.

- Monobactmicos: Aztreonam:

Mecanismo de ao: interfere na sntese do peptidioglicano da
parede celular bacteriana. apenas ativo contra bactrias Gram-
negativas aerbicas, e resistente maioria das beta-
lactamases.

Locais de atuao das principais classes de antibiticos:


Mecanismos bioqumicos de resistncia a antibiticos:

- Produo de enzimas que inativam o frmaco: por exemplo, as
betalactamases, que inativam a penicilina; acetiltransferases,
que inativam o cloranfenicol; quinases e outras enzimas, que
inativam os aminoglicosdios.
- Alterao dos locais de ligao de frmacos: isto ocorre com
os aminoglicosdios, a eritromicina e a penicilina.
- Reduo da captao do frmaco pela bactria: por exemplo,
tetraciclinas.
- Alteraes de enzimas: por exemplo, a diidrofolato redutase
torna-se insensvel trimetoprima.
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Marcelo A. Cabral

5

- Muitas bactrias patognicas desenvolveram resistncia aos
antibiticos comumente utilizados; so exemplos:
Algumas cepas de estafilococos e enterococos so
resitentes a praticamente todos os antibiticos atuais sendo a
resistncia transferida por transposons e/ou plasmdios. Esses
microganismos podem causar infeces hospitalares graves e
praticamente intratveis.
Algumas cepas de Mycobacterium tuberculosis
tornaram-se resistentes maioria dos agentes antituberculose.
O grave problema clnico acarretado pelos
estafilococos com resistncia devido produo de
betalactamases havia sido solucionado com o desenvolvimento
de penicilinas semi-sintticas (como a meticilina) e novos
antibiticos betalactmicos (monobactmicos e carbapenens),
que no eram sensveis inativao por essas enzimas. Porm,
surgiram cepas resistentes meticilina (MRSA Stafilococos
aureus resistentes a meticilina) que passaram a apresentar um
stio de ligao adicional de betalactmicos. At ultimamente, o
glicopeptdio vancomicina era o antibitico de ltimo recurso
contra o MRSA, mas, ominosamente, em 1997, foram isoladas
cepas de MRSA resistentes a esse frmaco.

Exemplos de tratamentos empricos das infeces:

Infeco Frmacos primeira escolha
Bronquite crnica Amoxicilina/clavunato
Pneumonias Penicilina G, vancomicina
Pneumonia por aspirao Clindamicina, penicilina G
Coqueluche Eritromcina, trimetroprima
Amigdalite e faringite Geralmente possui origem
viral
Otite externa Gotas auriculares de
Polimixina B + neomicina +
hodrocortisona
Otite mdia Amoxicilina/clavu, penicilina.
Sinusite Amoxicilina/clavunato
Gastrenterite (somente graves) Ampicilina, amoxicilina
Enterocolite (C. difficille) Vancomicina, metronidazol
(oral)
Diarria dos viajantes Fluorquinilonas, trimetropima
lcera duodenal (H. pylori) Amoxicilina/ metronidazol/
claritromicina/ composto de
bismuto
Clera Tetraciclinas
Febre tifde Cloranfenicol, amoxicilina,
ciprofloxacina
Infeco urinria aguda Trimetropima/sulfametoxazol,
amoxicilina/clavunato,
azitromicina
Meningites (adultos) Penicilina G cristalina,
clorafenicol, ampicilina
Gonorria Penicilina G procana,
amoxicilina/probenecida
Sfilis Penicilina G benzatina
Infeco Frmacos primeira escolha
Uretrite Doxicilina, azitromicina
Cancro mole Azitromicina,
amoxicilina/clavunato
Escabiose Permetrina, benzoato de
benzila (tpicos)
Endocardite aguda (sem Penicilina G cristalina,
prtese valvar) vancomicina + gentamicina
Endocardite aguda (com
prtese valvar)
Vancomicina + gentamicina +
rifanpicina
Acne vulgaris Doxicilina, eritromicina,
clindamicina todas
associadas a isotretionina
tpica
Antraz cutneo Penicilina G cristalina
Ace rossea Doxicilina, metronidazol
(tpico)
Erisipela Penicilina G procana ou
benzatina, azitomicina,
eritromicina
Impetigo Amoxicilina/clavunato,
azitromicina, eritromicina
lceras de decbito infectadas Aminoglicosdeos anti-
pseudomonas + clindamicina
ou cloranfenicol. Usar
sulfadiazina de prata (tpico)
Mordedura de co/gato Amoxicilina/clavunato,
ampicilina
Osteomielite (adultos) Penicilina antiestafiloccica,
cefalosporinas,
fluorquinolonas
Artrite sptica (adultos) Clindamicina, vancomicina,
penicilina antiestafiloccica
Ttano Penicilina G cristalina,
tetraciclinas, eritromicina
Leptospirose Penicilina G critalina,
doxicilina, tetraciclinas
Peste Estreptomicina, gentamicina,
cloranfenicol, doxicilina
Septicemia (adultos) sem
situaes especiais
Cefalosporinas parenterais de
3 gerao ou penicilinas anti-
pseudomonas +
aminoglicosdeos anti-
pseudomonas; ampicilina +
aminoglicosdeos anti-
pseudomonas + clindamicina
ou imipinem/cilastatina
Conjuntivite Neomicina/polimixin B
/gentamicina ou cirpofloxacina
em colrio
P diabtico Clindamicina ou cefalosporina
oral de 1 gerao
P diabtico crnico
recorrente
Infeco leve: ciprofloxacina +
clidamicina;
Infeco grave: penicilina anti-
estafiloccica +
aminoglicosdeos anti-
pseudomonas + clindamicina.

Infeco Frmacos primeira escolha
Doenas dos legionrios Eritromicina
Febre reumtica Penicilina G benzatina (IM)
Febre recorrente Doxicilina, rifampicina
Salpingite inflmao plvica Clindamicina +
aminoglicosdeo anti-
pseudomonas, cefalosporina +
tetraciclinas
ANOTAES EM FARMACOLOGIA E FARMCIA CLNICA
Marcelo A. Cabral

6
Referncias Bibliogrficas
1. RANG, H. P. et al. Farmacologia. 4 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2001;
2. KATZUNG, B. G. Farmacologia: Bsica & Clinica. 9 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006;
3. CRAIG, C. R.; STITZEL, R. E. Farmacologia Moderna. 6 edio. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2005;
4. GOLAN, D. E. et al. Princpios de Farmacologia: A Base Fisiopatolgica da Farmacoterapia. 2 edio. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan, 2009;
5. FUCHS, F. D.; WANNMACHER, L.; FERREIRA, M. B. C. Farmacologia Clnica. 3 edio. Rio de Janeiro: Guanabara
Koogan, 2004.
6. GILMAN, A. G. As Bases farmacolgicas da Teraputica. 10 edio. Rio de Janeiro: Mc-Graw Hill, 2005.
7. CONSTANZO, L. S. Fisiologia. 2 edio. Rio de Janeiro: Elsevier, 2004.
8. PORTH, C. M. Fisiopatologia. 6 edio. Rio de Janeiro: Ganabara Koogan, 2004
9. GOODAM & GILMAN. Manual de Farmacologia e Teraputica. Porto Alegre: AMGH editora Ltda, 2010.

You might also like