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Analg
sicos, Antipir
sicos, Antipir
ticos e
ticos e
Antiinflamat
Antiinflamat
rios No
rios No
Esteroidais
Esteroidais
(
(
AINEs
AINEs
)
)
Profa. Elisabeth Mar
Profa. Elisabeth Mar
stica
stica
Universidade Federal Fluminense
Universidade Federal Fluminense
Departamento de Fisiologia e Farmacologia Departamento de Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de farmacologia Disciplina de farmacologia
INTRODU
INTRODU
O
O
DOR DOR sintoma comum de muitos quadros cl sintoma comum de muitos quadros cl nicos e razo nicos e razo
freq freq ente da procura de aux ente da procura de aux lio m lio m dico dico
1/3 da popula 1/3 da popula o experimenta dor que requer aten o experimenta dor que requer aten o m o m dica dica
e determina e determina incapacita incapacita o o
total ou parcial. total ou parcial.
Sucesso da teraputica Sucesso da teraputica importante importante valorizar a dor referida pelo paciente valorizar a dor referida pelo paciente
Conceito da dor Conceito da dor: : Experincia sensorial e emocional desagrad Experincia sensorial e emocional desagrad vel, vel,
relacionada com leso tecidual real ou potencial, ou descrita em relacionada com leso tecidual real ou potencial, ou descrita em
termo termo
deste tipo de dano. deste tipo de dano.
( (International International Association Association for for the the Study Study of of Pain Pain) )
Nocicep Nocicep o o: refere-se a atividade do sistema nervoso aferente induzida por
estmulos nocivos, tanto exgenos (mecnico, fsico, qumico, biolgicos)
quanto endgenos (inflamao, isquemia,
peristaltismo).
A percepo da dor
varivel e influenciada por vrios fatores
Crit
Crit
rios de Classifica
rios de Classifica
o da DOR
o da DOR
Temporal
Aguda: Inflamao (c/s infeco), espstica, isqumica
Crnica: etiologia (-) conhecida (>
dor/depresso)
Fisiopatolgico
Orgnica: causa conhecida, bem descrita
Psicognica: sem causa conhecida, pouco definida,
no responde
analgsicos convencionais
Topogrfico
Localizada e generalizada
Tegumentar (pele, ossos, msculos) e visceral
Intensidade
Leve: preferencialmente
AINEs
AINEs
Moderada
(ou leve no responsiva):
AINEs
+
Opi
Opi
ides
ides
Intensa
(ou moderada no responsiva):
Opi
Opi
des
des
Dor neurop Dor neurop tica tica: dor intensa por leses do SNC ou perif : dor intensa por leses do SNC ou perif rico, assoc. rico, assoc. disestesias disestesias
Antiinflamat
Antiinflamat
rios
rios
no
no
-
-
esteroidais
esteroidais
(
(
AINEs
AINEs
)
)
Existem mais de 50 AINEs diferentes
no mercado
Esto entre os agentes teraputicos mais
utilizados no mundo inteiro
A
A
es farmacol
es farmacol
gicas
gicas
:
:
antiinflamatrios
analgsicos
antipirticos
DOR
DOR
Mecanismo da Dor
Mecanismo da Dor:
- - Nociceptores Nociceptores
Polimodais Polimodais
(NPM) (NPM)
estmulos mecnico, trmico, qumico
- Leso
tecidual
Prostaglandinas
sensibilizao dos NPM NPM
(hiperalgesia
)
- Bradicinina, Histamina + NPM NPM
fibras aferentes SNC
Fibras Fibras Nociceptivas Nociceptivas
Camadas superficiais do corno dorsal Camadas superficiais do corno dorsal T T lamo lamo
Mecanismo da Dor
Mecanismo da Dor
e
s
Teoria do
Sistema de
Comporta
da Dor
REA
REA
O INFLAMAT
O INFLAMAT
RIA
RIA
-
Resposta Inata no adaptativa
-
Resposta Imunolgica Especfica (adaptativa): Celular e Humoral
AINEs
AINEs
cido Araquidnico
12-HETE, 15-HETE, LTA
4
LTB
4
LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
Fosfolipase A
Fosfolipase A
2 2
Lipooxigenase Lipooxigenase
Ciclooxigenases
Ciclooxigenases
(COX
(COX
-
-
1 e COX
1 e COX
-
-
2)
2)
Quimiotaxia
PMN
Broncoconstrio
TXA
2
PGE
2
PGI
2
PGH
2
/PGG
2
PGF
2
Vasodilatao
Hiperalgesia
Febre
Vasodilatao
Hiperalgesia
Inibe agr plaq
Contrao
musc lisa
uterina
Vasoconstrio
Agreg plaq
AINES
S
S
NTESE DE EICOSAN
NTESE DE EICOSAN
IDES
IDES
Fosfolipdios
Enzimas Espec
Enzimas Espec
ficas em Determinados
ficas em Determinados
rgos ou Tecidos
rgos ou Tecidos
PGE isomerase
PGF sintetase
PGI sintetase
Tromboxano
sintetase
FOSFOLIPASES FOSFOLIPASES
C. ARAQUIDNICO C. ARAQUIDNICO
FOSFOLIP FOSFOLIP DEOS DEOS
PROSTAGLANDINA H PROSTAGLANDINA H
2 2
PGE PGE
2 2
PGF PGF
2 2
PGI PGI
2 2
TXA TXA
2 2
p
l
a
q
u
e
t
a
s
e
n
d
o
t
l
i
o
m
acrfago
t
e
r
o
PGE
2
:
Receptores EP1: contrao do msculo liso brnquico e
gastrintestinal
Receptores EP2: broncodilatao, vasodilatao, estimulao da
secreo de lquido intestinal e relaxamento do msculo liso
gastrintestinal
Receptores EP3:
inibi
inibi
o da secre
o da secre
o g
o g
strica
strica
e
de muco e
de muco e
NaHCO
NaHCO
3 3
, contrao do msculo liso intestinal, inibio da
liplise, inibio da liberao de neurotransmissores autonmicos
e estimulao da contrao do tero grvido humano.
PGI
2
:
Inibio da agregao plaquetria
Vasodilatao
Liberao de renina
Natriurese
atravs de efeitos sobre a reabsoro tubular de Na
+
Ao dos Prostanides:
TXA
2
:
Vasoconstrio
Agregao plaquetria
Broncoconstrio
PGF2:
Contrao do miomtrio nos seres humanos
Lutelise
(bovinos)
Broncoconstrio
(gatos e ces)
PGD
2
:
Vasodilatao
Inibio da agregao plaquetria
Relaxamento uterino
Relaxamento do msculo gastrointestinal
Modificao da liberao nos hormnios hipotalmicos/hipofisrios
Ao dos Prostanides:
Efeito Antipirtico dos AINEs
Reao
inflamatria
Macrfagos
IL-1
Hipotlamo
PGE
PGE
2 2
set-point
da t
o
C
Aspirina, Paracetamol (Acetominofeno) e Dipirona (Metamizol)
AINES
Hipot
Hipot
equil
equil
o de calor
o de calor
Efeito Analgsico
Em artrite, bursite, dor de dente, dismenorria
Em combinao com opiides dor ps-operatria
Alvio de cefalia efeito vasodilatador das PGs sobre
vasos cerebrais
Leso
tecidual,
Inflamao
PGE
2
e PGI
2
Sensibilizao
dos nociceptores
AINES
Efeito Antiinflamatrio
Reduo dos produtos da ao da ciclooxigenase
que atuam sobre componentes da resposta
inflamatria e imune:
Vasodilatao
Edema
Dor
COX-1
Constitutiva
TGI, rins e plaquetas (funo homeosttica)
Outras funes
Agregao plaquetria
Diferenciao de macrfagos
COX-2
Induzida em cls
inflamatrias qdo
ativadas por IL-1 e TNF-
Presente no crebro, rins e endotlio (shear stress)
Importncia renal
Desenvolvimento de neoplasias (
expresso em cncer de
mama e de colo)
COX-3 (?)
Splicing alternativo
de COX1
variante presente no SNC
Ciclooxigenases
Ciclooxigenases
Mecanismo de ao
AINEs
Inibio da COX-2
Efeitos antiinflamatrios
Inibio da COX-1
Efeitos colaterais
TGI, Rins
Frmacos seletivos para a COX-2
Mecanismo de ao
Comparao da seletividade dos agentes antiinflamatrios
no-esteroidais
para isoenzimas
da ciclooxigenase
2
Analgsicos e Antiinflamatrios No-esteroidais
Frmaco
t
1/ 2
Comentrios
Aspirina
3-5 h
Um dos frmacos mais comumente consumido no mundo
inteiro, sendo tambm utilizado em condies no-inflamatrias
Ibuprofeno
2 h
Frmaco de 1a. escolha, menor incidncia de efeitos adversos
Naproxeno
semelhante, mais potente, mais efeitos no TGI
Paracetamol
2-4 h
No
antiinflamatrio; ingesto regular de altas doses
pode
causar leso renal e hepatotoxicidade
Diclofenaco
1-2 h Potncia moderada; risco moderado dos efeitos adversos do TGI
Indometacina
2 h
Potente inibidor da COX in vitro; efeitos colaterais no-TGI
(cefalia, tonteira); 1a. escolha espondilite
anquilosante
Nimesulida
2-4 h
Ef. sobre leuccitos, PMN e metaloproteinases
de condrcitos;
Ind. hipersensibilidade ao ASS ou outros AINES (+ COX2)
Meloxicam
20 h
Menos efeitos no TGI; mais seletivo COX 2
Piroxam
e semelhante, de ao curta, menos seletivo
Celecoxib
11 h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
efeitos cardiovasculares
Etoricoxib
Lumiracoxib
24h
12-24h
Toxicidade TGI acentuadamente menor, Inibidores da COX-2
mais seletivos e mais efeitos cardiovasculares
Efeitos Colaterais
Efeitos Colaterais
Distrbios gastrointestinais
PGE
2
estimula produo de muco e bicarbonato e modula secreo de HCl.
Perda da ao protetora sobre a mucosa e deixa de inibir a secreo cida
Dispepsia, diarria (ou constipao), nuseas, vmito, sangramento
gstrico e ulcerao
Reaes cutneas
Erupes leves, urticria, fotossensibilidade
(c. Mefenmico, sulindaco)
Efeitos renais adversos
PGE
2
, PGI
2
envolvidos na manuteno da hemodinmica renal
Nefropatia
por analgsicos: nefrite crnica e necrose papilar renal
(
doses por longo perodo Fenacetina)
retirada do mercado
Distrbios hepticos e depresso da medula ssea
Broncoespasmos em indivduos asmticos
Efeitos cardiovasculares - mais com inibidores de COX2
A
A
O FISIOL
O FISIOL
IDES
IDES
SOBRE A SECRE
SOBRE A SECRE
O G
O G
STRICA
STRICA
AINES
M
COX1 COX1
AINES
Risco de complicaes gastroinstestinais
com vrios AINEs
em comparao com o risco associado ao ibuprofeno
(risco relativo =1)
AGREGA
AGREGA
O PLAQUET
O PLAQUET
RIA
RIA
PGI
PGI
2
2
x TXA
x TXA
2
2
AA
PGG
2
PGI
2
COX2
COX2
AA
PGG
2
PGI
2
COX2
COX2
AA
PGG
2
TXA
2
COX1
COX1
Plaqueta
endot
endot
lio
lio
ANTIAGREGANTE
e
VASODILATADOR
VASOCONSTRIO
AGREGANTE
VASO
VASO
AINEs
COX2
seletivo
Aspirina (cido Acetilsaliclico)
Inibidor
irrevers
irrevers
vel
vel da COX-1 e COX-2
Utilizado tb em distrbios cardiovasculares por sua ao
anti-plaquetria (baixas doses)
Uso regular reduz o risco de cncer de colo e retal
(inibidores seletivos da COX-2 podem ser mais eficazes)
Evidncias preliminares de que a aspirina reduz o risco
da doena de Alzheimer e tb retarda seu incio
Diarria induzida por radiao
Aspirina (cido Acetilsaliclico)
Efeitos colaterais
Doses teraputicas
Sangramento gstrico mnimo
Doses altas
Salicismo
(tonteira, zumbido e diminuio da audio)
cons. O2, alcalose respiratria compensada (
exc. renal HCO3
-
)
Doses txicas
acidose metablica (hiperpnia, hiperpirexia, convulso, coma)
Relao com o desenvolvimento da Sndrome de Reye
Crianas
distrbio heptico e encefalopatia que pode surgir aps
infeco viral aguda, com taxa de mortalidade de 20-40%
Interao medicamentosa
Em combinao com o warfarin
do risco de sangramento
Paracetamol
Um dos agentes analgsicos e antipirticos no-narcticos
mais utilizado
No tem ao antiinflamatria
Efeitos colaterais
Dose teraputica
Raros efeitos colaterais (reaes cutneas alrgicas)
Dose alta
Ingesto regular por um longo perodo:
risco de
leso renal
Dose txica
2 a 3 vezes a dose teraputica mxima
Hepatotoxicidade
grave e potencialmente fatal,
pondendo
ocorrer tambm toxicidade renal