Integracin de los niveles de cido rico y purinas en el esquema

fisiopatolgico de embarazos con pre-eclampsia. Se muestra la integracin

entre madre, placenta y feto. La alteracin de la invasin del trofoblasto
llevara a un dao isqumico y estrs de friccin sobre las clulas
placentarias (sincitiotrofoblasto), lo cual desencadenara la liberacin de
fragmentos celulares (i.e., micropartculas) hacia la circulacin materna.
Estas micropartculas llegaran a la circulacin materna, y constituiran
marcadores de dao placentario. Paralelamente, los fragmentos celulares
seran metabolizados en el pulmn e hgado, formando otros compuestos
como las purinas (ATP, ADP, AMP, adenosina, hipoxantina, entre otras).
Adicionalmente, esto podra constituirse en un crculo vicioso en donde los
efectos vasculares que tendran todos estos compuestos, y en particular el
cido rico y las purinas, podran profundizar el dao endotelial materno y
placentario. En consecuencia, la aplicabilidad clnica de cido rico y las
purinas predecesoras a este metabolito, sera una herramienta clnica de
fcil acceso, que permitira caracterizar bioqumicamente un tipo de pre-
eclampsia asociado a dao placentario.





Regulacin de las clulas luteales pequeas (izquierda) y grandes
(derecha). En las clulas luteales pequeas, la unin de LH a su receptor,
activa la va del segundo mensajero protena kinasa A (PKA), la cual estimula
la sntesis de P4. La activacin farmacolgica de la protena kinasa C (PKC)
inhibe la sntesis de P4 en las clulas luteales pequeas, aunque los factores
que activan PKC no han sido elucidados. En las clulas grandes, la unin
de LH a su receptor no aumenta las concentraciones intracelulares de AMP
cclico (AMPc) ni incrementa la sntesis de P4. La unin de PGF2 a su receptor
activa PKC, la cual es un inhibidor de la sntesis de P4 y causa una entrada
de calcio que conduce a la degeneracin celular. AC: adenilato ciclasa; DAG:
diacilglicerol; Gp: protena G causando estimulacin de fosfolipasa C; Gs: protena
G causando estimulacin de adenilato ciclasa; IP3: inositol 1, 4, 5-trisfosfato;
PIP2: fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato; PLC: fosfolipasa C. Adaptado de












Efectos intracelulares de la prostaglandina sobre la regresin luteal. La
prostaglandina
(PG) activa la fosfolipasa C (PLC), el sistema protena kinasa C (PKC) y la sntesis
de
prostaglandina va prostaglandina endoperxido sintasa (PGS). La translocacin del
colesterol a
la membrana mitocondrial interna por la protena reguladora esteroidognica aguda
(StAR) es
inhibida, resultando en una reduccin aguda de la sntesis de P4. Adems, las clulas
endoteliales
en el CL son objetivo de la PGF2, liberando endotelina 1 (ET-1), la cual acta sobre
las clulas
luteales va el receptor ET-A, inhibiendo la sntesis de P4. La endotelina 1 y la PGF2
, son tambin
potentes agentes vasoconstrictores, accin que causa una reduccin en el suministro
de sangre
luteal, iniciando mecanismos apoptticos que facilitan ms la regresin luteal.
Aunque hay
evidencia substancial demostrando comunicacin entre las clulas luteales pequeas
(SLC) y
las clulas luteales grandes (LLC), los mecanismos por los cuales las seales
luteolticas puedan
ser trasmitidas desde las clulas luteales grandes a las pequeas, permanecen
desconocidos. Cyt
P450: enzima citocromo P450 que rompe la cadena lateral del colesterol; HDL:
lipoprotena de
alta densidad; LDL: lipoprotena de baja densidad; SCP2: protena transportadora de
esteroles 2.
Lneas constantes (acciones principales) y las lneas puntedadas (otras
acciones).



Participacin del macrfago en la funcin ovrica. Los macrfagos: (1)
son fagocitos y estn implicados en la remocin de detritos celulares y cuerpos
apoptticos; (2) presentan antgenos a las clulas T; (3) liberan citoquinas y
factores
de crecimiento que son conocidos por regular muchos aspectos funcionales de
las clulas de la granulosa y de la teca; (4) liberan quimioquinas que atraen y
activan monocitos, neutrfilos y clulas T adicionales desde la circulacin al
ovario; (5) secretan varias proteasas que degradan la matriz. La localizacin
y las diversas funciones de los macrfagos les permiten, potencialmente,
impactar aspectos mltiples de la funcin ovrica.






Generacin de iTregs fetales hacia aloantgenos maternos no heredados
Desde el punto de vista del feto, las clulas maternas presentan una serie de aloantgenos que
no fueron heredados y por lo tanto le resultan extraos [21]. A partir de la semana 10 de
gestacin ya se pueden detectar clulas inmunes fetales. Evidencias recientes muestran que,
en la semana 20 de embarazo, el sistema inmune del feto ya es maduro, activo y capaz de
generar una respuesta inmune contra antgenos extraos. Sin embargo, en esta etapa, el
sistema inmune del feto est principalmente orientado a generar una respuesta tolerognica, a
travs de la generacin de iTregs fetales [22].
Recientemente se ha propuesto que durante el embarazo, clulas inmunes fetales, migran a la
placenta donde se encuentran con clulas maternas que expresan aloantgenos no heredados.
Estas clulas se activan y migran al ganglio linftico fetal donde activan a los linfocitos T fetales
y, debido al ambiente altamente tolerognico y supresor donde esto ocurre, los diferencian a
iTregs fetales. Luego, los iTregs fetales migran a la placenta donde suprimen la respuesta
inmune fetal hacia los aloantgenos maternos no heredados por los mismo mecanismos que lo
hacen los Tregs maternos [21]. Por otra parte, evidencias recientes indican que los linfocitos T
maternos son capaces de migrar desde la placenta hacia los ndulos linfticos del feto, y all
estimular la activacin y diferenciacin de los linfocitos T vrgenes fetales a iTregs (ver figura 4)
[23].
La relevancia de la generacin de los iTregs fetales se ve reflejada en la evidencia que el
nmero de nios con una mutacin totalmente nula de FoxP3, el factor de transcripcin
indispensable para la generacin de Tregs, es prcticamente cero. Se postula que,
posiblemente al no regularse la respuesta inmune fetal, sta daara la placenta y por tanto al
suministro de oxgeno y nutrientes generando que el embarazo sea inviable

























Generacin de iTregs maternas. Clulas dendrticas (CD) tolerognicas capturan y procesan antgenos
procedentes del fluido seminal o de las clulas trofoblsticas en un microambiente anti-
inflamatorio/tolerognico. Estas migran a los ganglios linfticos drenantes del tero donde presentan su
antgeno tanto a nTregs como a linfocitos T vrgenes, diferenciando estos ltimos a iTregs y promoviendo
la expansin y activacin de ambos. Los Tregs luego son reclutados por el trofoblasto al sitio de
implantacin por medio de distintas quimioquinas, all suprimirn la respuesta de linfocitos T efectores o
inducirn su apoptosis al mismo tiempo que favorecen la diferenciacin de CDs a un perfil tolerognico.
La exposicin de los linfocitos T maternos a los aloantgenos paternos se produce
principalmente en dos etapas: un contacto inicial durante el coito dado por las clulas en el
fluido seminal, y luego un segundo contacto dado por las clulas trofoblsticas al invadir el
endometrio [16].
El semen contiene varios antgenos HLA de clase I (clsicos y no clsicos) y de clase II,
asociados al esperma, leucocitos seminales o a clulas epiteliales descamadas [17]. Estos
conducen a la activacin y proliferacin de linfocitos T maternos. El lquido seminal contiene
adems, TGF- y prostaglandina E2 que crean un microambiente anti-inflamatorio propicio
para la diferenciacin de linfocitos T vrgenes a iTregs [18]. Estos aloantgenos paternos son
capturados y procesados por clulas dendrticas (CDs), que en presencia de las mencionadas
citoquinas supresoras mantienen un perfil semi-maduro caracterizado por baja expresin de
molculas coestimulatorias (las protenas de membrana CD80 y CD86). Las CDs semi maduras
migran a los ganglios linfticos regionales donde los presentan los aloantgenos capturados a
linfocitos T vrgenes. Al reconocer su antgeno especfico en un contexto tolerognico, los
linfocitos T se diferencian a iTregs. De esta manera, el semen contribuira a la generacin y
mantenimiento de una poblacin de iTregs antgeno-especificas contra los aloantgenos
paternos previo a la implantacin del embrin [17].
Las clulas trofoblsticas expresan aloantgenos de origen paterno y antgenos propios que
son reconocidos por los linfocitos T maternos como extraos, en un ambiente tolerognico.
Esto conduce a la activacin y diferenciacin de estos linfocitos a iTregs de la misma forma que
ocurre ante los aloantgenos paternos presentes en el semen (ver figura 3) [15]. Asimismo, las
clulas trofoblsticas secretan quimioquinas (citoquinas con capacidad de atraer distintas
poblaciones celulares inmunes), que reclutan a las iTregs originadas por contactos previos, as
como tambin a nTregs maternas con alta capacidad supresora