Ringraziamenti

Grazie a chi mi ha accompagnato fino all'inizio di questo

percorso e a chi mi ha preso per mano lungo questa strada.
2
Indice generale
Riassunto.....................................................................................................................................6
I Introduzione..............................................................................................................................7
1- Neoplasie: cenni biologici ed ipotesi eziopatogenetiche...................................................7
2- Cancerogenesi chimica......................................................................................................9
a- etabolismo dei cancerogeni......................................................................................1!
!- "ncologia occupazionale: Cenni storici..........................................................................1#
#- $pidemiologia..................................................................................................................1%
a- Registro Nazionale dei casi di neoplasia di sospetta origine pro&essionale................21
b- Re.Na.. 'Registro Nazionale dei esoteliomi(........................................................22
c- Il progetto "C.C).. '"Ccupational C)ncer onitoring(.......................................22
%- Normati*a italiana............................................................................................................2!
a- +re*enzione.................................................................................................................2!
b- ,or*eglianza sanitaria.................................................................................................2#
c- ,egnalazione ed accertamento di malattia pro&essionale............................................26
6- $sposizione aerogena a cancerogeni................................................................................29
7- Cancerogeni occupazionali..............................................................................................!6
a- )sbesto........................................................................................................................!6
,truttura.......................................................................................................................!6
-si...............................................................................................................................!7
odalit. d/azione.......................................................................................................!9
$sposizione la*orati*a................................................................................................#1
$sposizioni e0trala*orati*e.........................................................................................#2
$&&etti..........................................................................................................................#2
esotelioma................................................................................................................#!
!
Carcinoma polmonare.................................................................................................#!
Normati*a e sor*eglianza epidemiologica..................................................................##
b- ansione di *erniciatore.............................................................................................#7
c- +ol*eri contenenti ,ilice..............................................................................................#9
,truttura.......................................................................................................................#9
$sposizione la*orati*a................................................................................................%1
+atogenesi...................................................................................................................%2
Normati*a...................................................................................................................%#
d- )mmine aromatiche....................................................................................................%6
eccanismo d/azione.................................................................................................%7
alattie pro&essionali..................................................................................................%1
e- Idrocarburi policiclici aromatici '+)23 +ol4c4clic )romatic 24drocarbons(............%1
,truttura dei 5enzopireni............................................................................................%9
Normati*a...................................................................................................................66
alattie pro&essionali..................................................................................................66
&- 5enzene........................................................................................................................61
,truttura.......................................................................................................................61
-si...............................................................................................................................62
odalit. d/azione.......................................................................................................6!
odalit. di esposizione..............................................................................................66
"ccupazionale........................................................................................................66
$0traoccupazionale................................................................................................67
Normati*a...................................................................................................................61
alattie pro&essionali..................................................................................................69
g- 7ormaldeide.................................................................................................................69
8eneralit.....................................................................................................................69
#
$&&etti..........................................................................................................................76
$sposizione.................................................................................................................72
Normati*a...................................................................................................................7!
h- +roduzione della gomma.............................................................................................7!
i- +ol*ere di 9legni duri: 'lati&oglie(...............................................................................7%
8eneralit.....................................................................................................................7%
-so ed esposizione pro&essionale...............................................................................76
$&&etti..........................................................................................................................76
Normati*a...................................................................................................................77
;- Radiazioni ionizzanti....................................................................................................71
$sposizione ................................................................................................................12
$&&etti patogeni............................................................................................................1#
Normati*a...................................................................................................................11
II +azienti e metodi...................................................................................................................92
III Risultati................................................................................................................................9!
I< =iscussione..........................................................................................................................99
1- Casi clinici peculiari.......................................................................................................16%
a- esotelioma pleurico in soggetto con mesotelioma peritoneale e placche pleuriche
.......................................................................................................................................16%
b- esotelioma in soggetti con carcinoma a cellule chiare del rene.............................167
< Conclusioni..........................................................................................................................112
<I 5ibliogra&ia........................................................................................................................116
%
Riassunto
> descritta ed analizzata una casistica clinica di pazienti con neoplasie ritenute di origine
occupazionale e segnalate alle )utorit. competenti in ?uanto attribuite ad esposizioni a
sostanze3 &attori &isici o la*orazioni considerati cancerogeni per gli umani. @ali &attori sono
descritti in dettaglio nella parte introdutti*a. ,ono stati indi*iduati #6 casi di neoplasia di
sospetta origine tecnopatica3 insorti in #2 maschi e 2 &emmine con et. media al momento della
*isita di 61 anni. I casi sono stati segnalati dal 2661 al marzo 261#. Il tempo di latenza
mediano era di #% anni. Aa durata mediana dell/esposizione B risultata di 26 anni.
A/analisi di ?uesta casistica suggerisce come *i sia ancora una scarsa considerazione della
possibile origine occupazionale di patologie di&&use anche nella popolazione generale. Ae
neoplasie sono state riscontrate pre*alentemente in la*oratori maschi3 sia per le peculiarit.
delle mansioni a rischio di esposizione a cancerogeni3 sia per la distribuzione epidemiologica
delle neoplasie considerate. Ae neoplasie occupazionali tendono a mani&estarsi dopo lunghe
latenze dall/inizio dell/esposizioneC tale caratteristica rende la diagnosi eziologica e
l/attribuzione all/atti*it. la*orati*a complicate per il lungo tempo trascorso e le scarse
in&ormazioni disponibili sulle esposizioni remote. Il &umo di tabacco3 di&&uso nei pazienti
oggetto della presente tesi3 rappresenta un importante &attore concausale delle neoplasie
polmonari e agisce in maniera sinergica con i cancerogeni occupazionali come l/asbesto. ,ono
in&ine descritti alcuni casi clinici peculiari.
6
I Introduzione
1- Neoplasie: cenni biologici ed ipotesi
eziopatogenetiche
Ae neoplasie sono entit. patologiche caratterizzate da anomala crescita cellulare. +ossono
riguardare tutti i tipi cellulari dell/organismo. In base all/aggressi*it. biologica *engono
distinte neoplasie benigne 'generalmente caratterizzate da lenta crescita senza capacit. di
in*adere tessuti adiacenti o a distanza( e maligne 'capaci di in&iltrare i tessuti adiacenti e di
&ormare cloni in tessuti distanti(. ,i ritiene che l/origine delle neoplasie stia proprio nella
perdita dei meccanismi di regolazione della replicazione cellulare D1E. @ale ipotesi B stata
proposta nel 191# da @heodor 5o*eri D2E. A/ipotesi attualmente piF accreditata pre*ede che le
neoplasie deri*ino da cellule con caratteristiche di staminalit. presenti nei tessuti 'Cancer
Stem Cell Hypothesis( D!E. @ali cellule3 caratterizzate da una lunga *ita3 sono in grado di
accumulare nel tempo danni genetici 'mutazioni( che possono portare alla loro e*oluzione in
senso cancerogeno. olte caratteristiche considerate come peculiari delle cellule
9tras&ormate: sono in realt. caratteristiche delle cellule staminaliC ad esempio la capacit. di
&ormare cloni senza ancoraggio alla matrice e0tracellulare D#E. Aa disregolazione delle *ie di
trasduzione del segnale atti*e nelle cellule staminali 'ad esempio ?uelle regolate dalla
proteina Hedgehog che controlla la di&&erenziazione e la replicazione3 o da Notch che concorre
nel mantenimento della staminalit. D%E( B stata associata alla cancerogenesi negli animali D!E.
8li studi di biologia molecolare su colture di cellule neoplastiche hanno dimostrato la loro
capacit. di di&&erenziazione e il mantenimento delle caratteristiche di staminalit. solo in una
piccola parte dei costituenti della massa neoplastica.
"ltre all/alterata proli&erazione B stata data importanza alla perdita dei meccanismi di morte
cellulare programmata con accumulo di danno genetico normalmente letale D6E.
7
Il processo di cancerogenesi B stato suddi*iso in tre &asi successi*e '*edi Illustrazione 1(:
iniziazione3 promozione D7E e progressione D1E. @ali stadi sono stati e*idenziati
sperimentalmente con alcuni cancerogeni chimici.
A/iniziazione pre*ede l/insorgenza di alterazioni genetiche che indirizzano la cellula
*erso l/immortalit. e la proli&erazione. Ae cellule iniziate possono anche rimanere
?uiescenti per anni.
Aa promozione consiste nella stimolazione alla proli&erazione3 con accumulo di nuo*e
mutazioni 'spontanee o &a*orite dai cancerogeni(. A/e&&etto cessa ?uando cessa
l/esposizione3 a meno che *i sia progressione.
Aa progressione consiste nella tras&ormazione delle cellule3 iniziate e stimolate alla
mitosi3 in cellule neoplastiche *ere e proprie3 con autonoma capacit. di crescita e con
graduale ac?uisizione delle caratteristiche proprie della neoplasia maligna D9E.
1
Illustrazione 1 Schematizzazione delle prime fasi di cancerogenesi in un ipotetico epitelio.
In !ianco le cellule staminali" in rosso e in grigio quelle neoplastiche. I cancerogeni
occupazionali possono agire sia come induttori sia come promotori. #odificata da $icha et
al. %&'.
Iniziazione
Espansione clonale della neoplasia
Amplificazione del clone neoplastico
con proliferazione e differenziazione aberrante
CANCEROGENI
OCCUPAZIONALI
Progressione
Promozione
I danni al =N)3 che possono portare a mutazioni3 si *eri&icano con ele*ata &re?uenza nelle
cellule umane '*edi @abella I(. @ali danni *engono perG ?uasi sempre intercettati ed eliminati
dai meccanismi di riparazione del =N)C altre *olte riguardano zone di =N) non codi&icanteC
B anche possibile che le cellule coin*olte subiscano un danno di tale entit. da andare incontro
a processi di morte cellulare programmata D16E. +er alcuni tipi cellulari B stata dimostrata
l/esistenza di una progressione dalla normalit.3 all/iperplasia3 alla neoplasia benigna a ?uella
malignaC tale &enomeno B noto da anni per l/epitelio del colon D11E.
Tipo di danno del DNA Frequenza Riferimento bibliografico
Ossidativo
86.000/cellula/giorno (ratto) [12]
10.000/cellula/giorno (umano)
100.000/cellula/giorno (ratto)
[13]
11.500/cellula/giorno (umano)
7.000/cellula/giorno (ratto)
[1]
!erdita di "urine
#a 2.000 a 10.000/cellula/giorno [15$16]
%.000/cellula/giorno [17]
!erdita di "irimidine 6%6/cellula/giorno (2%/cellula/ora) [10]
&otture singola elica 55.200/cellula/giorno (2.300/cellula/ora) [10]
&otture do""ia elica
' 10/ciclo cellulare (umano) [18]
' 50 ciclo cellulare (umano) [1%]
(a!ella I )requenza con cui a**engono danni al +N, delle cellule umane o murine.
2- Cancerogenesi chimica
-n composto chimico 'in genere tramite suoi intermedi metabolici( puG agire in *ari punti
della catena di e*enti che portano allo s*iluppo di una neoplasiaC alcuni composti possono
agire direttamente sul =N) causando mutazioniC altri possono alterare *ie di trasduzione del
segnale intracellulari o causare in&iammazione portando ad anomala proli&erazione cellulare.
,ono stati proposti *ari criteri di classi&icazione di tali sostanze. Huello piF utilizzato D26E
pre*ede sostanze che possono agire come iniziatori 'mutageni(3 promotori 'stimolanti la
proli&erazione cellulare( o come cancerogeni completi. )ltri )utori D21322E indi*iduano anche
9
una categoria di sostanze che sostengono la progressione 'progressors(3 portando le cellule
premaligne 'gi. iniziate( ad ac?uistare il &enotipo di cellule maligneC ?ueste sostanze sono
generalmente mutagene. Il &atto che alcuni composti chimici potessero agire inducendo le
neoplasie 'cancerogeni propriamente detti( e altri potessero &a*orirne l/azione 'chiamati
cocancerogeni( era gi. noto nella prima met. del /966 D2!E. In seguito B stata proposta
un/altra classi&icazione che suddi*ide i cancerogeni in genotossici3 non genotossici citotossici
e non genotossici mitogeni D2#E.
In base alle e*idenze disponibili sulla capacit. dei *ari composti chimici 'o particolari
esposizioni la*orati*e3 o agenti &isici( di aumentare l/incidenza di neoplasie3 gli "rganismi
Internazionali che si occupano di salute hanno redatto di*erse classi&icazioni. 7ra ?ueste
particolarmente utilizzata B ?uella della I.).R.C. 'International ,gency for Research on
Cancer3 agenzia dell/"rganizzazione ondiale della ,anit. che si occupa di ricerca sul
cancro(3 riportata nella @abella II. +er ogni agente *alutato 'sono considerate sostanze
chimiche3 la*orazioni complesse e agenti &isici( B stata predisposta una monogra&ia che
raccoglie i dati di letteratura disponibiliC tali monogra&ie *engono aggiornate in occasione di
nuo*e ac?uisizioni scienti&iche.
16
Gruppo Definizione Numero agenti valutati Esempi
(ru""o 1 )ancerogeno "er gli umani 113
*+latossine$ *rsenico$
*s,esto
36
$ -en.ene
61
$
-en.o[a]"irene
58
$
/ormaldeide
6%
$ Olii
minerali$ &adionuclidi
78
$
0ilice cristallina
%
(ru""o 2*
!ro,a,ilmente cancerogeno "er
gli umani
66
)loram+enicolo$
)om"osti inorganici del
!iom,o$ )reosoto$
-itumi ossidati
(ru""o 2-
!ossi,ile cancerogeno "er gli
umani
285
-leomicina$
)loro+ormio$ )o,alto$
1ic2el
metallico$3riossido di
*ntimonio
(ru""o 3
1on classi+ica,ile "er la
cancerogenicit4 verso gli umani
505
*m"icillina$ !rodu.ione
di vernici$
-en.o[e]"irene
58
$ /i,re
acrilic2e
(ru""o
!ro,a,ilmente non cancerogeno
"er gli umani
1 )a"rolattame
(a!ella II Classificazione I.,.R.C. delle sostanze cancerogene %-."-/'. In apice i numeri di
pagina in cui la sostanza 0 trattata nella presente tesi.
Il 8ruppo 1 comprende sostanze di cui ci sono su&&icienti e*idenze di cancerogenicit. negli
umani. Il 8ruppo 2) ha limitate e*idenze di cancerogenicit. negli umani ma su&&icienti
nell/animale. Il 8ruppo 25 ha inadeguate e*idenze negli umani ma su&&icienti nell/animale. Il
8ruppo ! presenta e*idenze insu&&icienti negli umani e nell/animale. In&ine per le sostanze del
8ruppo # sono disponibili e*idenze che suggeriscono la mancanza di e&&etti cancerogeni
nell/animale e non *i sono e*idenze di cancerogenicit. negli umani.
+iF di I delle sostanze classi&icate nel 8ruppo 1 sono sostanze di rile*anza occupazionali
D27321E3 in particolare si tro*ano !1 agenti chimici e 1! processi produtti*i '*edi @abella III( o
miscele di sostanze D29E. @ali numeri sono rimasti relati*amente costanti negli ultimi anni3
nonostante il grande numero di nuo*e sostanze chimiche introdotte continuamente nei
processi industriali D21EC B ?uindi necessario lo s*olgimento di nuo*i studi epidemiologici
11
sull/ambiente la*orati*o al &ine di indi*iduare nuo*i potenziali cancerogeni e ridurre il rischio
cui sono esposti i la*oratori.
Lavorazione Organo bersaglio
!rodu.ione dell5alluminio !olmone$ vescica
!rodu.ione dell5auramina 6escica
!rodu.ione della gomma (vedi "agina 73)
7idollo osseo$ lin+onodi$ vescica$ "olmoni$
stomaco
!rodu.ione del magenta 6escica
8stra.ione dell5ematite9 !olmone
/usione del +erro e dell5acciaio !olmone
!rodu.ione del )o:e !olmone
#istilla.ione del car,one e del catrame )ute
(asi+ica.ione del car,one !olmone
!rodu.ione dell5acido iso"ro"ilico con acidi +orti )avit4 nasali
*ttivit4 di verniciatore (vedi "agina 7) !olmoni$ vescica$ "leura
(a!ella III 1rocessi produtti*i compresi nel Gruppo I dalla I,RC 2modificata da %-3'4. 5
rischio legato all6esposizione al radon.
Nell/-nione $uropea B attualmente in *igore una classi&icazione delle sostanze sospettate di
essere cancerogene in ! categorie D!63!1E sulla base dei dati di cancerogenicit. sull/uomo e
sull/animale:
Categoria 1): noti e&&etti cancerogeni sull/uomo.
Categoria 15: presunti e&&etti cancerogeni sull/uomo in base a studi su animali.
Categoria 2: sospetti e&&etti cancerogeni sull/uomo.
Il punto !.6 dell/)llegato 1 al Regolamento CA+ 'Classification" 7a!elling and 1ac8aging(
D!1E riporta le necessarie de&inizioni per la classi&icazione dei prodotti. Ae miscele3 in
particolare3 *engono classi&icate nella categoria 1) o 15 se contengono un componente con
tale classi&icazione in concentrazione superiore allo 631J 'pesoKpeso per i li?uidi o solidi3
12
*olumeK*olume per i gas(C per la categoria 2 B ammessa una concentrazione &ino all/1J.
)lcuni dettagli di etichettatura sono riportati nella @abella I<.
ategoria Frase di risc!io " Frasi di risc!io R #abrogate$
%ittogramma
Avvertenza
)ategoria 1* o 1-
;350 < !u= "rovocare
il cancro
&5 > &%
!ericolo
)ategoria 2
;351 < 0os"ettato di
"rovocare il cancro
&0
*tten.ione
(a!ella I9 :tichettatura delle sostanze cancerogene %&1'.
> possibile ottenere la categoria e altre in&ormazioni su moltissime sostanze3 attra*erso un
data-base messo a disposizione sul $orld $ide $e! dall/Istituto ,uperiore di ,anit. D!2E3
accessibile all/-RA ';niform Resource 7ocator(: http:KKLLL.iss.itKdbsp
a- etabolismo dei cancerogeni
olti cancerogeni non agiscono direttamente come tali3 ma de*ono essere atti*ati mediante
reazioni biochimiche che &ormano composti reatti*i. ,i stima che solo il 2%J dei cancerogeni
chimici agisca direttamente D!!E. @ali reazioni metaboliche interessano sia i cancerogeni
esogeni sia endogeni. ,ono de&initi cancerogeni esogeni ?uegli agenti '&isici3 chimici3
biologici( che possono causare cancro dopo essere penetrati nell/organismoC ?uelli endogeni
sono in*ece molecole che si &ormano nell/organismo da altre sostanze naturalmente presenti
nell/ambiente D!#E. Ae *ie metaboliche in cui sono coin*olti i cancerogeni sono moltepliciC
generalmente sono atti*ati da reazioni chimiche che danno origine ad intermedi elettro&ili
D!%E. 8li enzimi piF &re?uentemente coin*olti sono le monoossigenasi +#%6-dipendenti3 la
0antina ossidasi3 le perossidasi3 le monoamminoossidasi D!#E. )nche i batteri intestinali
possono a*ere un ruolo nell/atti*azione di alcune sostanzeC particolarmente studiate sono le
1!
nitrosammine D!6E3 assunte con gli alimenti. Ae reazioni e i composti atti*i sono trattati in
seguito per i cancerogeni considerati '*edi Cancerogeni occupazionali a pagina !6(.
!- "ncologia occupazionale: Cenni storici
olti studi sulla cancerogenesi negli umani sono stati e&&ettuati su popolazioni
pro&essionalmente esposte a *ari composti '&uliggine3 la*orazione della gomma3 pol*eri di
legno( D9E.
A/eziologia occupazionale di uno speci&ico istotipo di neoplasia B stata proposta per la prima
*olta nel 177% dal chirurgo britannico +erci*al +ott 'n. 171#3 m. 1711(. $gli osser*G
un/ele*ata incidenza di carcinoma dello scroto in soggetti che a*e*ano la*orato nell/in&anzia
come spazzacaminiC da ?uesta osser*azione potM a&&ermare che ?uesta patologia negli adulti
sembra deri*are dall/accumulo della &uliggine sulla cute dello scroto a**enuta in et. gio*anile
D!7E. In seguito altre neoplasie sono state correlate o poste in una relazione causale con *arie
esposizioni la*orati*e. )lcuni esempi sono la leucemia negli esposti a benzene D!1E3 il
mesotelioma collegato all/esposizione ad asbesto D!9E3 il carcinoma *escicale e le ammine
aromatiche D#6E3 carcinomi cutanei ed arsenico D#1E3 angiosarcoma epatico e cloruro di *inile
monomero D#2E.
@utti i cancerogeni3 soprattutto per esposizioni di ridotta entit.3 hanno perG tempi di latenza
molto lunghi3 durante i ?uali i danni genetici si accumulano 'con e&&etto sinergico dei
cancerogeni ambientali ed occupazionali(. Ae neoplasie correlate alle esposizioni la*orati*e si
mani&estano clinicamente generalmente dopo molti anni dall/inizio dell/esposizione3 spesso
?uando il la*oratore ha gi. interrotto da tempo il contatto con la sostanza cancerogena.
1#
#- $pidemiologia
Ae neoplasie occupazionali non si distinguono clinicamente o istologicamente da ?uelle di
origine ambientale 'considerate spesso 9spontanee:3 in ?uanto *erosimilmente causate da
&attori non e*itabili nM identi&icabili con precisione(3 in ?uanto i cancerogeni occupazionali
agiscono con i medesimi meccanismi degli altri cancerogeni ambientali. )lcune sostanze di
uso pro&essionale possono perG causare speci&ici istotipi di neoplasia3 spesso molto rari 'ad
esempio il cloruro di *inile monomero puG causare l/angiosarcoma epatico( D#!E Non B
possibile ?uindi rile*arne l/incidenza e la pre*alenza *alutando esclusi*amente le diagnosi3 se
non in ?uesti rari casi. )l &ine di *alutare la possibile origine la*orati*a della malattia B ?uindi
necessario conoscere appro&onditamente le esposizioni 'occupazionali3 ambientali e
*oluttuarie( a cui ogni paziente B andato incontro.
Ao studio del rapporto di causalit. non puG3 per o**i moti*i etici3 essere basato su studi
controllati randomizzati3 che rappresentano il gold standard per l/in&erenza causale. > solo
possibile e&&ettuare studi osser*azionali senza randomizzazione: ecologici3 caso-controllo o di
coorte D##E '*edi Illustrazione 2(3 che *alutano l/incidenza di neoplasie in gruppi di
popolazione che di&&eriscono per le esposizioni la*orati*e.
Aa re*isione sistematica degli studi pubblicati su una certa malattia e le esposizioni ad essa
correlate puG perG essere gra*ata dal problema che gli studi in cui *engono rile*ate
correlazioni non signi&icati*e di&&icilmente *engono pubblicati '!ias di pubblicazione( D##E.
,ono state proposte linee guida 'S(R<=: Statement( sulla redazione di studi osser*azionali
D#%E per uni&ormarne la &orma e consentire sia un piF &acile reperimento degli studi sui motori
di ricerca 'ad esempio 1u!#ed D#6E( sia il reperimento nei la*ori delle in&ormazioni
necessarie per la redazione di metanalisi. @ali raccomandazioni si &ocalizzano sulla
1%
completezza dell/esposizione dei dati nei la*ori e sulla chiarezza delle de&inizioni delle
metodologie seguite.
8li studi epidemiologici inizialmente si sono concentrati su neoplasie rare nella popolazione
generale che si rile*a*ano con &re?uenza note*olmente maggiore negli esposti a determinate
sostanze. In seguito si sono s*iluppati strumenti per rile*are piccole di&&erenze di incidenza e
pre*alenza &ra esposti e non esposti D27E.
Aa precisa rile*azione delle esposizioni rappresenta in&atti uno dei principali problemi
dell/epidemiologia occupazionaleC B necessario raccogliere dati su esposizioni a**enute
magari molti anni primaC i sistemi di rile*azione basati sulle segnalazioni dei sanitari3 tendono
a sottostimare &ortemente l/eziologia occupazionale in ?uanto3 spesso3 i &attori di rischio
la*orati*i non sono conosciuti dai medici diagnosti e la patologia spesso insorge in soggetti in
cui l/esposizione B cessata da anni D#7E3 o che non conoscono con precisione le sostanze
utilizzate nel corso della *ita la*orati*a.
A/attuale ambiente industriale3 inoltre3 *ede la presenza di bassi li*elli di sostanze chimiche
D29E3 grazie all/applicazione delle tecniche dell/Igiene Industriale. @ali sostanze sono presenti
perG in miscele *ariabili ?ualitati*amente e ?uantitati*amente nel corso del tempo3 situazione
molto complessa da *alutare riguardo alle esposizioni e&&etti*e dei singoli soggetti. In e&&etti
sono pochissimi gli studi che *alutano le esposizioni in maniera ?uantitati*aC la maggior parte
considera gruppi di espostiKnon esposti3 con la possibilit. di sottostimare il rischio nei soggetti
esposti ad ele*ati li*elli di cancerogeni D21E.
)nche ai &ini della classi&icazione di ?ueste sostanze3 da parte delle "rganizzazioni
internazionali3 sono necessari accurati studi di epidemiologia occupazionaleC tali studi
possono anche contribuire ad indi*iduare singole sostanze responsabili delle neoplasie insorte
negli addetti a particolari la*orazioni D21E.
16
8razie agli studi osser*azionali su di*erse popolazioni la*orati*e B stato possibile indi*iduare3
per ogni neoplasia considerata e per ogni tipo di esposizione3 una 7razione )ttribuibile
17
Illustrazione - Rappresentazione dei di*ersi tipi di studio epidemiologico
2schematizzato da =offetta %>>'4.
"ccupazionale '<ccupational?,ttri!uta!le )raction" ,)(3 cioB una &razione delle neoplasie
rile*ate nella popolazione che possono essere attribuite all/atti*it. la*orati*a D#1E. +er
ottenere ?uesto risultato B necessario tracciare una 9mappa: per ogni tipo di tumore con le
in&luenze di tutte le esposizioni potenzialmente concausali3 correlate con le mansioni. )d
ognuna *iene attribuito un *alore di Rischio Relati*o 'Relati*e Ris8" RR(3 reperito in studi
speci&iciC la *alutazione complessi*a di ?uesti RR consente di ottenere l/)7 per ?uello
speci&ico tipo di tumore. > inoltre necessario conoscere la pre*alenza dell/esposizione alla
sostanza nella popolazione. Nel la*oro di 2utchings e Rushton D#1E tale metodologia *iene
ampiamente illustrata.
,ulla base di ?uesto tipo di studi B stato possibile de&inire l/)7 per *ari tipi di neoplasia3 di
cui alcuni esempi sono riportati nella @abella <.
Organo bersaglio &asc!i Femmine Totale
'ostanze Gruppo ( )AR
6escica 1$3 0$6 1$0
8mo"oietico 0$3 0$5 0$2
!olmone 16$5 $5 11$6
7esoteli 87$5 25 77
)ute (non melanoma) 11$8 3$0 8$
/osse nasali 3$1 10$8 23$
Totale *+, (+- .+/
'ostanze Gruppo ( e /A )AR
6escica 11$6 2$0 8$3
8mo"oietico 2$7 0$8 1$7
!olmone 21$6 5$5 15$0
7esoteli %8 %0 %7
)ute (non melanoma) 11$8 3$0 8$
/osse nasali 6$3 18$ 3$3
Totale 0+1 (+/ ,+-
(a!ella 9 ,) calcolate su dati inglesi delle principali neoplasie con concausa la*orati*a.
,dattata da Rushton et al.%>3'.
11
Aa pre*alenza dell/esposizione alle sostanze cancerogene B stata oggetto di uno speci&ico
progetto internazionale3 chiamato C)R.$N. 'C,Rcinogen :@posure data!ase(3 a**iato negli
anni /96 che ha portato alla stesura di un database con il numero di la*oratori esposti per ogni
sostanza cancerogena considerata 'tutte le sostanze in gruppo 1 e 2) e alcune del 25( per 19
paesi europei 'compresa l/Italia per gli anni dal 1996 al 199!(. +er ottenere tale
classi&icazione si sono suddi*isi i la*oratori in base al settore industriale3 stilando per ognuno
un elenco di sostanze utilizzate.
Huesti dati possono essere reperiti sul sito O$5 di ri&erimento del C)R.$N. D%6E. > stato
pubblicato un aggiornamento per la situazione italiana nel 266% D%1E3 da cui si riporta il
numero di soggetti esposti ai principali cancerogeni in @abella <I.
19
'ostanza cancerogena ARE2 #(33-4(33.$ /---4/--. 5ariazione
*rsenico 28.322 32.36 ?
*s,esto 352.6%1 76.100 666
-en.ene 176.53 18.025 ?
)admio 32.36 .623 ?
)loruro di metilene 38.581 51.70 ?
)romo esavalente 13.056 156.225 ?
/ormaldeide 7.508 113.38 ?
/umo di ta,acco
(am,ientale)
770.68 806.550 ?
(as com,ustione diesel 552.%5 521.162 6
@drocar,uri "oliciclici
aromatici
127.315 121.716 6
Aana di vetro 18.25 138.1%1 6
1e,,ie acide 8.713 5.363 ?
1ic2el 78.575 %7.178 ?
!iom,o 215.325 227.820 ?
!olvere di legno 30%.6 27%.77 6
&adia.ione solare 562.000 702.100 ??
0ilice cristallina 26%.688 25.657 6
0tirene 30.532 36.861 ?
3etracloroetilene 102.500 106.2%0 ?
3ricloroetilene 1.%1% 3.81 6
TOTALE ,7-3,7,00 ,7-.370,3 6?
(a!ella 9I Numero di esposti in Italia a cancerogeni 2compresi nel Gruppo 1 e -, I,RC4.
,dattata da %.1'. , fronte di una netta riduzione degli esposti ad ,s!esto si rile*a un
aumento degli esposti a metalli" ad alcuni sol*enti e alla radiazione solare.
> opportuno sottolineare come la maggior parte degli studi di epidemiologia occupazionale
riguardino popolazioni la*orati*e di caucasici maschiC risultano poco rappresentate3
soprattutto negli studi meglio condotti3 la popolazione &emminile e le altre etnie D213%2EC tali
gruppi rappresentano3 peraltro3 una ?uota sempre crescente della popolazione mondiale
occupata in un contesto industriale 'basti pensare al &renetico s*iluppo economico dell/)sia(.
26
Il numero di casi di malattia *iene in genere rile*ato mediante i sistemi statistici nazionali.
@ali dati possono essere incompleti oppure di di&&icile estrazione 'per esempio le diagnosi
sulle ,chede di =imissione "spedaliere3 ,="3 *engono codi&icate secondo la Classi&icazione
Internazionale delle alattie IC=-9-C-26673 International Classification of +isease D%!E3
che non pre*ede un codice per i mesoteliomi3 che ?uindi *engono classi&icati3 insieme alle
neoplasie secondarie della pleura e del peritoneo3 con i codici 1%1.13 1%1.93 16!.63 16!.13
16!.13 16!.9(. Aa nuo*a codi&ica IC=-16 pre*ede in*ece il codice C#% con ulteriori
sottocodici per la sede.
Il Italia B stato pre*isto un apposito Registro Nazionale3 la cui attuazione B perG ancora
incompleta.
a- Registro Nazionale dei casi di neoplasia di sospetta origine
pro&essionale
Il =.Ags. 11K2661 D%#E pre*ede3 all/art. 2## comma !3 la costituzione presso l/I,+$,A
'Istituto ,uperiore per la +re*enzione e la ,icurezza del Aa*oro( di un registro nazionale che
raccolga le segnalazioni di tutte le neoplasie di sospetta origine pro&essionale. Aa legge nP 122
del !6 luglio 2616 D%%E ha attribuito le &unzioni dell/I,+$,A all/IN)IA 'Istituto Nazionale per
l/)ssicurazione contro gli In&ortuni sul Aa*oro(. @ale registro B articolato in ! sezioni:
Registro Nazionale dei esoteliomi 'Re.Na..( 'gi. pre*isto dal 1991 D%6E ma
atti*ato solo in seguito alla promulgazione del decreto attuati*o D%7E(C
Registro Nazionale dei tumori nasali e sinusali 'Re.Na.@u.N.,.(3 attualmente ancora a
li*ello sperimentale e costituito da Registri regionaliC
una sezione che raccoglie tutti gli altri tipi di tumore.
21
Ao stesso articolo3 al comma 23 pre*ede che i medici che &anno diagnosi di neoplasia che
ritengono attribuibile ad esposizioni occupazionali &acciano segnalazione all/I,+$,A3 oggi
IN)IA. @ale obbligo era gi. stato sancito dal =.Ags. 626K9# D%1E.
b- Re.Na.. 'Registro Nazionale dei esoteliomi(
> costituito da una rete di centri regionali che si occupano della ricezione delle segnalazioni e
della ricerca atti*a 'esaminando ad esempio le ,chede di =imissione "spedaliera3 ,="( dei
casi di mesotelioma3 con particolare riguardo alla raccolta di notizie utili per stabilirne
l/eziologia3 mediante *alutazione clinica e inter*ista ai pazienti o ai loro parenti. <engono
pubblicati periodicamente dei rapporti che contengono le analisi della casistica di tutti i centri
regionali. A/ultimo rapporto 'il I<( B stato pubblicato nel 2612 e riporta i dati &ino al 2661
D%9E. +er ulteriori in&ormazioni *edi pagina ##.
c- Il progetto "C.C).. '<Ccupational C,ncer #onitoring(
I sistemi di rile*azione delle malattie pro&essionali3 e dei tumori occupazionali in particolare3
sono gra*ati da alcune criticit. che possono portare ad una non completa rile*azione dei casi3
pre*alentemente per una di&ettosa raccolta dell/anamnesi la*orati*a. > stato ?uindi proposto
un approccio di&&erente D66E. I casi di neoplasia 'rile*ati attra*erso i Registri @umore e le
,="( sono stati attribuiti ai di*ersi settori economici s&ruttando i data-base dell/IN+, 'Istituto
Nazionale di +re*idenza ,ociale(3 che contengono i dati relati*i ai contratti di la*oro a partire
dal 197# e da cui B possibile identi&icare il settore in cui ogni la*oratore ha prestato la propria
opera e distinguere &ra operai ed impiegati. > stato poi estratto un gruppo di controllo
corrispondente per et. e residenza geogra&ica3 costituito da la*oratori del settore terziario. I
risultati ottenuti da tali dati sono stati con&rontati con gli studi di coorte e caso-controllo
presenti in letteratura3 grazia a cui si B &ornito un giudizio di plausibilit. per le associazioni
tumore-settore la*orati*o riscontrate 'probabili3 possibili3 occasionali(.
22
Huesto tipo di approccio3 interessante per la possibilit. di utilizzare ampie casistiche3 B perG
*iziato dall/impossibilit. di de&inire con precisione le esposizioni dei soggetti3 che per alcuni
settori come l/industria chimica appare note*olmente *ariegato. Inoltre i dati
sull/appartenenza ad un particolare settore sono disponibili solo dal 197#3 escludendo ?uindi
le esposizioni piF remote che potrebbero essere perG &ondamentali per alcuni tipi di tumore
con latenza particolarmente lunga D61E.
)nche sulla base dei dati raccolti da "CC) B stato implementato il so&tLare ,.$.Ri.C.".
',or*eglianza $pidemiologica dei Rischi Cancerogeni "ccupazionali(3 accessibile sul O$5
D62E3 che consente di accedere ai dati del progetto "CC)3 ad una raccolta bibliogra&ica e
alle *alutazioni delle )genzie Internazionali.
%- Normati*a italiana
a- +re*enzione
I cancerogeni sono &ra i &attori di rischio pre*isti dalla Aegge3 in particolare dal =.Ags.
11K2661 D%#E3 cui B dedicato il Capo II del @itolo IN 9+rotezione da agenti cancerogeni e
mutageni:. Ae sostanze cancerogene sono de&inite come ?uelle classi&icate nelle categorie 1 e
2 dei cancerogeni3 speci&icate nel punto #.2.1 dell/)llegato <I del =ecreto del inistero della
,anit. D%!E3 attuati*o del =.Ags. %2K1997 D6!E:
Categoria 1: sostanze note per gli e&&etti cancerogeni sull/uomo. $sistono pro*e
su&&icienti per stabilire un nesso causale tra l/esposizione umana ad una sostanza e lo
s*iluppo di tumori.
Categoria 2: sostanze che do*rebbero considerarsi cancerogene per l/uomo. $sistono
elementi su&&icienti per ritenere *erosimile che l/esposizione umana ad una simile
sostanza possa pro*ocare lo s*iluppo di tumori3 in generale sulla base di adeguati studi
a lungo termine e&&ettuati su animali o altre in&ormazioni speci&iche.
2!
b- ,or*eglianza sanitaria
Il =.Ags.11K2661 D%#E pre*ede per gli esposti ad agenti cancerogeni l/atti*azione della
,or*eglianza ,anitaria 'art. 2#2(3 oltre che l/iscrizione in un apposito Registro di esposizione
'art. 2#!(3 che riporti il periodo di esposizione e le sostanze a cui i la*oratori risultano esposti.
I risultati della sor*eglianza sanitaria 'contenuti nelle cartelle sanitarie e di rischio( e i dati del
Registro de*ono essere in*iati all/I,+$,A 'oggi IN)IA( e all/"rgano di <igilanza al
momento della cessazione del rapporto di la*oro o alla chiusura dell/atti*it. produtti*a 'art.
2#! commi # e %(.
I la*oratori de*ono ?uindi essere sottoposti a *isita da parte del edico Competente e agli
accertamenti ritenuti opportuni con una periodicit. che la legge stabilisce come 9di norma:
annuale 'art. 229 comma 2 lettera b(C B pre*ista anche una *isita al termine del rapporto di
la*oro 'art. 229 comma 2 lettera c(.
Aa Normati*a non &a ri&erimento esplicito ad una ,or*eglianza negli e0-esposti3 che a*rebbe il
signi&icato di consentire una diagnosi precoce in soggetti ritenuti ad alto rischio di s*iluppare
neoplasie. Il =.Ags. 11K2661 D%#E speci&ica all/art. 2#2 comma 6 'cancerogeni in genere( e art.
2%9 comma 2 'asbesto( che il edico Competente de*e &ornire3 in sede di *isita di &ine
rapporto di la*oro3 in&ormazioni su e*entuali controlli periodici cui il la*oratore do*rebbe
sottoporsi. Nel tempo sono stati stabiliti di*ersi protocolli di sor*eglianza a li*ello regionale
per ?uanto riguarda l/esposizione ad asbesto D6#E. > stato studiato3 per alcune neoplasie3
l/e&&etto sulla mortalit. di una tale atti*it. clinica di ricerca di alterazioni patologiche precoci.
@ali dati di letteratura saranno riportati in seguito nella trattazione delle singole neoplasie3 e
sono riassunti nella @abella <II.
2#
Neoplasia 8 Esposizione &etodologia screening 8 esito Riferimento
7esotelioma / *s,esto
!e"tide solu,ile mesotelina>relato /
D6%E
7esotelioma / *s,esto
7esotelina e Osteo"ontina /
D66E
3umore "olmone / *s,esto
3) s"irale ,assa dose (A#3)) /
D67E
3umore "olmone / *s,esto
!rotocollo clinico /
D6#E
3umore vescica / ammine aromatic2e
)itologia urinaria B test cromosomici /
D61E
3umore "olmone / 0ilice
3) s"irale ,assa dose (A#3)) /
D69E
(a!ella 9II ,lcune delle modalitA di screening dei tumori occupazionali proposte in
letteratura.
Aa Aombardia3 ad esempio3 in ottemperanza alle disposizioni della Aegge 2%7K92 D76E ha
emanato una Aegge Regionale 'la 17K266! D71E( che con le successi*e delibere di attuazione
D71372E ha istituito presso ogni ),A un 9Registro dei Aa*oratori $0-esposti ad amianto:C
l/inserimento dei soggetti a rischio in ?uesti registri B *olontario. > possibile sia un/atti*it. di
ricerca atti*a3 da parte dell/),A3 dei dipendenti di aziende con rischio esposizione ad asbesto3
sia una presentazione spontanea degli interessati.
Ae indagini radiologiche 'attualmente ?uella piF studiata B la @C spirale a bassa dose( prima
di poter essere applicate sulla popolazione de*ono dimostrare di a*ere una utilit. superiore
rispetto al rischio comportato dall/esposizione alle radiazioni ionizzanti3 come pre*isto
dall/articolo ! del =. Ags. 117K2666 D7!E. @ale atti*it. di ricerca della patologia B inoltre
gra*ata da 9&alsi positi*i:3 riscontri strumentali dubbi che de*ono essere indagati con
metodiche in*asi*e 'e rischiose per il paziente( per accertarne la natura D7#37%E. )l momento3
?uindi3 appare giusti&icato impostare uno screening radiologico solo su soggetti ad ele*ato
rischio di s*iluppo di neoplasia polmonare.
2%
c- ,egnalazione ed accertamento di malattia pro&essionale
> obbligo di ogni edico3 ?ualora sospetti l/origine occupazionale di una patologia3
adempiere ad alcune procedure pre*iste dalla normati*a al &ine di atti*are una serie di tutele
per il la*oratore e di segnalare e*entuali situazioni di pericolo per una popolazione la*orati*a
alle autorit. di controllo sulla sicurezza sul la*oro D76E. Il sistema di riconoscimento italiano B
basato su di una lista di patologie e di relati*e esposizioni per cui il la*oratore B tenuto solo a
dimostrare l/esistenza dell/esposizione e della patologia. +er patologie o esposizioni non
elencate il la*oratore ha &acolt. di procedere per il riconoscimento3 do*endo perG dimostrare
anche l/esistenza del nesso di causa. @ale sistema B pertanto de&inito a 9lista aperta:.
Ae patologie e le esposizioni per cui B pre*isto l/obbligo di segnalazione da parte del edico
sono riportate nelle liste allegate al =ecreto del inistero del Aa*oro3 ,alute e +olitiche
,ociali del 11 dicembre 2669 D77EC per le patologie elencate nella lista I l/origine la*orati*a B
considerata di ele*ata probabilit.3 per ?uelle nella lista II di limitata probabilit.3 solo possibile
per ?uelle in lista III. "gni lista presenta un elenco di neoplasie pro&essionali con le relati*e
esposizioni.
)i &ini delle tutele economiche e legali del +aziente B in*ece necessario consultare la @abella
allegata al =ecreto del inistero del Aa*oro e della +re*idenza ,ociale del 9 aprile 2661 D71E.
@ale tabella elenca3 classi&icate per agente eziopatogenetico3 le malattie pro&essionali
speci&icando anche il periodo di indennizzabilit.3 cioB il tempo massimo che puG intercorrere
&ra il termine dell/esposizione e l/insorgenza della malattia perchM *enga riconosciuto un
indennizzo. +er ?uanto riguarda le neoplasie3 tale periodo B illimitato3 *ista la lunga latenza di
?uesta classe nosologica. ,ono riportate anche le la*orazioni che comportano una riconosciuta
esposizione all/agente considerato '*edi esempi nella @abella <III(.
26
&alattie #)D4(-$ Lavorazioni
%eriodo massimo di
indennizzabilit9 dalla
cessazione della
lavorazione
57) 7alattie da as,esto (esclusa
l5as,estosi)C
*) "lacc2e e is"essimenti "leurici con o
sen.a atelettasia rotonda (D%2)
-) mesotelioma "leurico ()5.0)
)) mesotelioma "ericardico ()5.2)
#) mesotelioma "eritoneale ()5.1)
8) mesotelioma della tunica vaginale e
del testicolo ()5.7)
/) carcinoma "olmonare ()3)
Aavora.ioni c2e es"ongono
all5a.ione delle +i,re di
as,esto.
@llimitato
67) malattie neo"lastic2e causate da
"olveri di legno duroC
*) tumori delle cavit4 nasali ()30)
-) tumori dei seni "aranasali ()31)
Aavora.ioni c2e es"ongono a
"olveri di legno duro.
@llimitato
33) 7alattie causate dalla es"osi.ione a
@drocar,uri !oliciclici *romaticiC
*) tumore del "olmone ()3)
Aavora.ioni c2e es"ongono a
idrocar,uri "oliciclici
aromatici com"reseC
a) "rodu.ione di gas dal
car,one.
,) "rodu.ione di co:e.
c) "rodu.ione dell5alluminio.
d) +usione del +erro e
dell5acciaio.
Aavora.ioni c2e es"ongono
aC
e) +uliggine.
+) "eci di catrame di car,one.
g) catrame di car,on +ossile.
@llimitato
(a!ella 9III :sempi di agenti e di neoplasie riportate nella ta!ella delle malattie
professionali dell6industria e dell6agricoltura %BC'.
27
Neoplasia
Numero di neoplasie segnalate per anno
/--: /--3 /-(- /-(( /-(/ Totale
7esotelioma 60 652 723 701 710 .7.3-
!olmone 623 650 661 627 566 .7(/1
6escica 302 271 272 262 2% (7.*0
!aranasali 6 81 8% 101 78 ,(.
Ain+oma 68 65 6 72 72 .,(
Aaringe 6 6 71 66 56 ./(
@ntestino 3 6 38 56 63 /,0
&ene 2 33 38 % 31 (3.
!rostata 35 32 38 2 0 (:1
!eritoneo 0 1 1 3% 25 (:0
0tomaco 37 30 30 3 28 (*3
)avit4 Orale 27 1% 32 28 32 (.:
)ute 16 15 32 31 30 (/,
*ltri 20 206 20 2% 262 (7(31
Totale /7/-* /7/-* /7.03 /7.*1 /7/,/ ((7.1:
(a!ella I@ Neoplasie segnalate all6IN,I7 come di sospetta origine professionale %B3'.
21
6- $sposizione aerogena a cancerogeni
Ae *ie aeree comprendono gli organi ca*i che dalle narici conducono l/aria &ino agli al*eoli
polmonari. Iniziano con le ca*it. nasali che hanno il compito di &iltrare le particelle piF
grossolane oltre che di ottimizzare temperatura ed umidit. del gas inalatoC tali ca*it.3 con una
super&icie di 1%6-266 cm
2
3 sono anche sede delle cellule sensoriali ol&atti*e D16311E. "gni
giorno *engono inalati circa 16.666 litri di ariaC le strutture nasali trattengono la maggior parte
delle particelle contenute in tale *olume di gas con diametro aerodinamico maggiore di !6
Qm3 con capacit. di &iltrazione &ino a 12 Qm D16E.
29
Illustrazione & Schematizzazione delle zone dell6apparato respiratorio considerate nel testo
2per le definizioni *edi (a!ella @4. #odificato da originale di pu!!lico dominio" ;R7 del file
originale httpDDcommons.Ei8imedia.orgDEi8iD)ileRespiratoryFsystemFcompleteFen.s*g
Aa ?uantit. di particelle inalate dipende dalla concentrazione delle stesse nella zona
respiratoria del la*oratore3 dal *olume respiratorio dello stesso e dalla modalit. di
respirazione 'nasale od orale(. +er zona respiratoria '!reathing zone( si intende un *olume
semis&erico con centro posto in corrispondenza del naso e della bocca del soggetto3 in cui B
contenuto il gas che *iene inalato. Aa dimensione di tale semis&era B dibattutaC alcuni )utori
riportano un diametro di circa !6 cm3 ma la sua dimensione *aria anche in base alla
dimensione delle particelle considerate D12E. Aa *entilazione polmonare 'calcolata come
<olume Corrente R 7re?uenza Respiratoria( B in&luenzata sia dalle caratteristiche
antropometriche del soggetto sia dal li*ello di atti*it. &isica.
Aa deposizione del particolato inalato nelle *ie aeree B
in&luenzata da *ari &attori3 i piF importanti dei ?uali sono
la &orma e la dimensione delle particelle D1!EC la
dimensione B espressa dal diametro aerodinamico di una
particella ipotetica di massa mediana '#ass #edian
,erodynamic +iameter" )=( rispetto alla popolazione
di particelle in studio. ) ?uesto proposito bisogna anche
considerare l/e*entuale igroscopicit. delle particelle che3
nel tragitto all/interno delle *ie aeree3 possono idratarsi3
aumentando cosS dimensioni e massa. Huesto &enomeno
interessa soprattutto le particelle con )= T 63% Qm.
I corpuscoli inalati entrano in rapporto con le pareti delle
*ie aeree secondo di*erse modalit. 'schematizzate
nell/Illustrazione #(:
1. impatto3 causato dall/energia cinetica della
particella che tende a seguire una traiettoria
!6
Illustrazione > #odalitA di
interazione fra particelle inalate e
*ie aeree. 1er i numeri *edi testo.
#odificata da Sturm e Hofmann
%C>'.
rettilinea 'a**iene nelle *ie aeree di maggior calibro o*e *i B maggiore *elocit.
dell/aria e &lusso turbolento(.
2. ,edimentazione3 determinata dalla massa della particella che tende a depositarsi
seguendo la &orza di gra*it.3 ?uando il &lusso aereo B lento e laminare 'nelle ultime
diramazioni bronchiali3 con maggior sezione e?ui*alente totale(.
!. Intercettazione3 contatto ed adesione delle particelle allungate come le &ibre con le
pareti a li*ello delle bi&orcazioni D1#E.
#. ,ospensione3 moto broLniano delle particelle piF piccole ')= U 63% Qm( che
seguono il &lusso aereo senza depositarsi.
I primi tre meccanismi possono essere &atti rientrare nel 9dominio aerodinamico: descritto da
2e4der D1%E3 il ?uarto in*ece costituisce il 9dominio termodinamico:.
Aa *elocit. del &lusso aereo B un altro &attore importante3 con e&&etti opposti sulle grandi e
piccole *ie aeree: all/aumentare del &lusso aereo in&atti aumenta il numero di particelle 'di
ogni )=( depositate nelle *ie aeree di maggior calibro e diminuisce in ?uelle di minor
calibroC il &enomeno opposto a**iene con la riduzione della *elocit. del &lusso aereo D16E.
Aa deposizione delle particelle nelle prime *ie aeree B anche in&luenzata dalla loro e*entuale
carica elettrostaticaC tale carica *iene dispersa con l/umidi&icazione che a**iene nelle basse
*ie aeree D17EC tale in&luenza B maggiore per le particelle piF grandi rispetto a ?uelle ultra&ini
'U #66 nm(.
> generalmente accettato che le particelle con )= T 16 Qm si depositino pre*alentemente
nelle *ie respiratorie e0tratoraciche '$@
1
ed $@
2
(3 ?uelle &ra i % e i 16 Qm nelle *ie aeree
centrali '55(3 ?uelle &ra % e 63% Qm nelle piccole *ie aeree e negli al*eoli 'bb e )I( D1!E.
!1
;ona dell<apparato respiratorio Deposizione degli aerosol #particelle di * m), %
83
1
(6ie aeree eEtratoracic2e$ +osse nasali) 33$%
83
2
(6ie aeree eEtratoracic2e$ distali) 3%$%
-- (6ie aeree ,ronc2iali) 1$8
,, (6ie aeree ,ronc2iolari) 1$1
*@ (&egione alveolo>intersti.iale) 5$3
(a!ella @ 1ercentuale di deposizione di particelle inalate di . m di diametro" calcolata in
la*oratori sottoposti ad atti*itA fisica leggera in respirazione nasale %CC'. 1er la
rappresentazione delle zone *edi Illustrazione &.
!2
Illustrazione . +eposizione delle particelle in !ase al diametro e alla carica
elettrostatica. +a @i et al. %CB'.
Ae condizioni patologiche delle *ie aeree3 come l/asma e la 5roncopneumopatia Cronica
"strutti*a '5+C"(3 non sembrano modi&icare in maniera apprezzabile la deposizione di un
aerosol di soluzione di corticosteroide 'particelle di li?uido in aria( D19E. D96E
Aa ?uantit. di particelle che raggiunge le zone di scambio respiratorie 'mucosa al*eolare e dei
bronchioli respiratori pri*a di epitelio ciliato( *iene detta Respira!le 1article #ass 'R+(3
*edi Illustrazione 7. )nalogamente sono de&inite la (horacic 1article #ass '@+( e la
Inhala!le 1article #ass 'I+( come le ?uantit. di particelle in grado di raggiungere le *ie
!!
Illustrazione / +eposizione totale di particelle sferiche in !ase al loro diametro nelle *ie
aeree di soggetti sani %3G'.
aeree intratoraciche o di penetrare le *ie aeree superiori rispetti*amente D91E. )i &ini analitici3
per ?uanti&icare ?ueste &razioni3 si utilizza la stretta relazione esistente &ra il diametro delle
particelle s&eriche e la pro&ondit. delle *ie aeree o*e a**iene in pre*alenza la loro
deposizione. Aa regione raggiunta dalle particelle B in&atti ?uella in cui si s*iluppa in
pre*alenza la loro azione patogena D92E. +er ogni regione B possibile de&inire una &unzione
che lega il diametro aerodinamico con la percentuale di particelle penetrate.
7razione =iametro in Qm
@oracica 16
Respirabile #
(a!ella @I +efinizione dei diametro aerodinamico a cui a**iene la deposizione del .GH delle
particelle nella zona specificata %3-'.
!#
Illustrazione B Schematizzazione della capacitA di penetrazione di particelle
sferiche nell6area respiratoria.
,olo studi recenti hanno iniziato a *alutare ?uesto tipo di relazione per le &ibre. )nche per le
particelle allungate il diametro aerodinamico d
ae
'calcolato come il diametro di una s&era con
densit. unitaria e con la stessa *elocit. di sedimentazione della &ibra considerata( B il &attore
piF importante 'con il massimo di penetrazione per ?uelle &ibre con d
ae
intorno a % Qm(. Aa
lunghezza in sM non sembra essere un &attore cosS rile*ante D9!E.
Ae particelle depositatesi sulle mucose sono soggette ad un turno*er3 dipendente dalla
clearance: esistono in&atti *ari meccanismi &isiologici che hanno lo scopo di allontanare le
sostanze estranee dalla mucosa respiratoria. "ltre ai ri&lessi 'tosse3 sternuti(3 stimolati dalle
particelle piF grossolane3 il meccanismo principale di eliminazione delle particelle insolubili
di maggiori dimensioni B rappresentato dalla clearance muco-ciliare. +articelle piF piccole
possono in*ece superare la barriera mucosa e penetrare nell/interstizio o*e *engono
trasportate dal &lusso lin&atico D9#E. ) li*ello della porzione respiratoria ')I( delle *ie aeree3
inoltre3 si tro*ano macro&agi che possono &agocitare il particolato insolubile3 drenando poi nei
lin&onodi mediastinici. Il muco3 con i corpuscoli inglobati3 *iene successi*amente deglutito3
con un possibile assorbimento delle sostanze attra*erso l/apparato gastroenterico.
> stata studiata la clearance della mucosa nasale3 in relazione a particelle di *ario diametro
'13% V ! V 6 Qm( marcate con
111
IndioC dopo 2# ore si B rile*ata una ritenzione del 7J della
radioatti*it.3 del 23#J dopo #1 ore D9%E. > dimostrato un e&&etto negati*o sulla clearance
muco-ciliare da parte della &urosemide D96E3 diuretico &ra i piF comunemente utilizzati. Aa
*elocit. di turno*er del muco B inoltre molto *ariabile in relazione alla regione anatomica: a
li*ello della mucosa ol&atti*a3 in&atti3 il tempo di completa sostituzione del muco super&iciale
B molto lungo3 di alcuni giorniC nelle regioni respiratorie3 in*ece3 B di pochi minuti
'misurazioni e&&ettuate nell/animale da esperimento(. Aa mucosa ol&atti*a occupa una piccola
area di circa %66 mm
2
3 pari a circa il !J della mucosa nasale D11E.
!%
7- Cancerogeni occupazionali
=i seguito sono trattati gli agenti cancerogeni3 &ra ?uelli pre*isti dalla Normati*a Italiana D76V
71E3 a cui sono risultati esposti i pazienti oggetto dello studio.
a- )sbesto
Struttura
Il termine 9)sbesto: 'o )mianto( si ri&erisce a minerali &ibrosi costituiti da silicati D97E. In
genere sono comprese in ?uesto termine sei &ibre naturali appartenenti a due gruppi
mineralogici distinti: serpentino 'Crisotilo( e gli an&iboli asbesti&ormi ')nto&illite3 )mosite3
Crocidolite3 @remolite3 )ctinolite(. ,ono tutti silicati '*edi @abella NII(3 costituiti da &ibre con
un rapporto lunghezzaKdiametro da 26 a piF di 1666. @ali &ibre sono &lessibili3 incombustibili e
possono essere tessute3 risultando in un materiale estremamente *ersatile per numerosi utilizzi
industriali D91E. I di*ersi tipi di asbesto si distinguono in base alla struttura chimica e
mineralogica. @utti i tipi sopra riportati sono ricompresi nel termine di 9amianto: dall/art. 2!
del =.Ags. NP 277K91 D%6E.
Nome fibra 'truttura c!imica A'
=
N>
)risotilo (silicato di magnesio idrato) 3 7gO 20iO
2
2;
2
O 12001>2%>5
)rocidolite (silicato di sodio +erroso>+errico) 3/eO /e
2
O
3
80iO
2
;
2
O 12001>28>
*mosite (silicato +erroso di magnesio) 3 7gO 11 /eO 16 0iO
2
;
2
O 12172>73>5
*nto+illite (silicato di magnesio idrato) 7 7gO 8 0iO
2
;
2
O 77536>67>5
(a!ella @II (ipi di as!esto piI utilizzati.
=al punto di *ista industriale e commerciale i piF usati nel mondo sono stati il crisotilo3 la
crocidolite e l/amosite D97E.
W C),: Chemical ,!stract Ser*ice3 B una di*isione dell/,merican Chemical Society che si occupa di attribuire
un numero uni*oco ad ogni sostanza chimica riportata in letteratura D162E.
!6
,trutturalmente il crisotilo B costituito da &ibrille ca*e3 impaccate in gruppi mediante materiale
amor&o. Aa singola &ibrilla ha un diametro tra i 1% e i #6 nm ed B costituita da uno strato di
tetraedri di silice appaiato con uno di idrossido di magnesio che si arrotolano spontaneamente
&ormando strutture tubulari. 8li an&iboli asbesti&ormi3 in*ece3 appaiono costituiti da &ibrille
solide del diametro di 16 - 166 nm3 in cui uno strato di silice 'tetraedri con disposizione
esagonale( B accoppiato a uno strato di ossido D99E. =a notare che solo una piccola parte del
gruppo mineralogico degli an&iboli B rappresentato dalla categoria degli asbesti&ormi. $sistono
in*ece numerosi minerali serpentini &ibrosi3 ma non considerati nel gruppo dell/asbesto D97E.
=al punto di *ista dell/igiene ambientale3 le &ibre di asbesto sono de&inite come particelle
caratterizzate da una certa lunghezza e da un diametro proporzionalmente ridotto. Aa
lunghezza minima proposta B di % Qm3 con un rapporto lunghezza-diametro di !:1 D1663161E3
anche se i *alori rile*ati sul campo possono essere note*olmente in&eriori '*edi @abella NIII(.
D162E
Tipo di fibra Diametro in ?m Lung!ezza in ?m
)risotilo 0$06 0$55
)rocidolite 0$07 1$16
*mosite 0$26 2$53
(a!ella @III +iametri e lunghezze medie di fi!re raccolte in miniere e manifatture di amianto
e misurate con microscopio elettronico. +ati tratti da HEang %1G&'.
Usi
A/asbesto B stato ampiamente utilizzato in passato 'e in molti paesi del mondo ancora oggi(
come isolante termico o come materiale d/attrito o come supporto in compositi per costruzioni
'cemento-amianto ad esempio( D16#E. Aa maggior parte dell/asbesto estratto nel mondo B stata
perG utilizzata per produrre manu&atti in cemento-amianto D16%E.
!7
,ulla base della struttura *engono di&&erenziati materiali &riabili 'costituiti essenzialmente
dalle &ibre come corde3 tessuti e pannelli( e materiali compatti 'primo &ra tutti il cemento-
amianto( D166E3 sulla base della possibilit. di essere &rantumati con semplice pressione
manuale o necessit. di utilizzare attrezziC i primi tendono a liberare spontaneamente &ibre
respirabili3 mentre i secondi liberano &ibre soltanto ?uando la*orati con strumenti meccanici
abrasi*i '&rese( o per&oranti 'trapani(. D167E
A/Italia B stato in passato un importante produttore ed utilizzatore di amianto grezzo '*edi
8ra&ico 1( e di manu&atti contenenti amianto3 al secondo posto nel continente europeo dopo la
Russia D16%E. Importante B stata l/estrazione di &ibre di Crisotilo presso la miniera di
5alangero '@"(.
!1
Grafico 1 1roduzione mondiale di ,s!esto e quantitati*i utilizzati in Italia. +ati da %1G.' e
%1GB'.
Modalit dazione
A/esposizione a**iene per inalazione o per ingestione delle &ibre di asbesto D16#E. Aa capacit.
di penetrazione delle &ibre nell/albero respiratorio dipende sia dal diametro che dalla &orma
delle stesseC il polmone pro&ondo *iene raggiunto dalle &ibre con diametro in&eriore a 63# Qm e
lunghezza in&eriore a 16 Qm D161E.
,i ritiene che le &ibre an&iboliche 'piF rigide e rettilinee( *engano trasportate piF &acilmente
dal &lusso aereo rispetto alle &ibre serpentine del Crisotilo D9#E.
Aa patogenicit. delle &ibre giunte nell/apparato respiratorio *aria in base alla dose3 alla
resistenza alla degradazione3 reatti*it. di super&icie e anche dalla genetica dell/ospite D161E.
$sposizioni ele*ate in bre*i periodi comportano lo s*iluppo di un/in&iammazione
pre*alentemente neutro&ila3 mentre esposizioni a ridotte ?uantit. di asbesto per lunghi periodi
porta ad in&iammazione cronica mediata dai macro&agi al*eolari. Aa clearance delle &ibre B
in&luenzata dalla possibilit. delle stesse ad essere &agocitate 'i macro&agi al*eolari hanno una
dimensione generalmente in&eriore ai 26 Qm(.
Ae &ibre piF lunghe *engono &agocitate da piF macro&agi3 con &enomeni di 9&agocitosi
&rustrata: e rilascio di mediatori pro&ibrotici D9!E. Nell/animale da esperimento B dimostrata
un graduale incremento della lunghezza media delle &ibre di crisotilo ritenute con l/aumentare
della distanza temporale dall/inalazione. Ae &ibre piF lunghe di 16 Qm3 in&atti3 hanno nel ratto
una clearance molto bassa D169E. Ae &ibre piF lunghe tendono inoltre a spezzarsi sia
tras*ersalmente 'raramente( che a di*idersi longitudinalmente 'piF &re?uentemente(C ?uesto
&enomeno rende ragione anche della graduale riduzione del diametro medio delle &ibre con il
passare del tempo dall/inalazione. Ae particelle piF &ibrogene sono ?uindi anche ?uelle che
*engono piF di&&icilmente eliminate dalla mucosa respiratoria D116E. A/in&iammazione
al*eolare e bronchiolare riduce l/e&&icienza dei meccanismi di clearance delle &ibre D111E.
!9
Il crisotilo ha una biopersistenza ridotta rispetto agli an&iboli D112E ed B ritenuto da molti
autori meno pericoloso. Nelle *alutazioni post?mortem di la*oratori con asbestosi3 impiegati
in miniere di crisotilo3 si ritro*ano pre*alentemente &ibra di tremolite3 presente come
contaminante con una persistenza molto piF lunga del crisotilo D11!E.
8li organi bersaglio piF &re?uenti dell/asbesto sono le sierose. Non B ancora noto con
su&&iciente e*idenza come le &ibre di asbesto possano raggiungere i mesoteli D11#EC le ipotesi
&ormulate pre*edono la migrazione delle &ibre3 &agocitate o meno dai macro&agi3 attra*erso
l/epitelio al*eolare &ino alle *ie lin&atiche e da lS agli spazi pleuriciC B stato ipotizzato anche il
passaggio diretto dagli al*eoli allo spazio pleurico3 oppure attra*erso la corrente sanguigna.
Ae &ibre di asbesto inizialmente possono aderire alle membrane cellulari 'in particolare le
&ibre di Crisotilo che sono cariche positi*amente( o alla matrice intracellulare 'gli an&iboli si
legano alla &ibronectina( D11%E. Ae &ibre depositate negli al*eoli stimolano la risposta
in&iammatoria con lesione dell/epitelio. $ possibile anche il passaggio attra*erso &enestrature
dello stesso 'del diametro di %66 nm(C le &ibrille piF &ini possono anche passare attra*erso i
pori dell/epitelio del diametro di %6 nm. @ale *ia paracellulare sarebbe anche &a*orita
dall/esistenza di una pressione negati*a nell/interstizio D116E.
A/in&iammazione interstiziale comporta edema ed incremento della pressione interstiziale con
possibile migrazione delle &ibrille nei capillari. > possibile e*idenziare corpuscoli dell/asbesto
praticamente in tutti i tessuti del corpoC tessuti di deposito eletti*i sembrano essere l/eso&ago3
il pancreas e la milza D117E. ) li*ello della pleura parietale dia&rammatica e mediastinica *i
sono delle aperture di drenaggio lin&aticoC a ?uel li*ello si s*iluppano le placche pleuriche nei
soggetti esposti ad asbesto.
#6
Esposizione lavorativa
=opo il bando della produzione e utilizzo dell/amianto del 1992 D76E3 l/esposizione la*orati*a
a tali sostanze si B note*olmente ridotta e riguarda pre*alentemente ?uelle mansioni che
pre*edono lo smantellamento e il trattamento di manu&atti in cemento-amianto o di parti
meccaniche contenenti asbesto. Aa normati*a *igente D%#E pre*ede una esposizione limite di
631 &&Kcm
!
'media ponderata nelle 1 ore( 'art. 2%#(C l/esposizione a &ibre di asbesto de*e essere
inserita nella <alutazione dei Rischi. I cantieri in cui *engono trattati materiali contenenti
asbesto de*ono essere segnalati all/"rgano di <igilanza. Il numero di la*oratori esposti de*e
essere minimizzato ed essi de*ono utilizzare =ispositi*i di +rotezione Indi*iduali '=+I( in
grado di portare la concentrazione massima nell/aria &iltrata a 1K16 del *alore di esposizione
limite3 oltre ad abbigliamento speci&ico utilizzato solo sul posto di la*oro o monouso. =e*e
essere e*itata la dispersione nell/ambiente di &ibre di amianto.
Il conteggio delle &ibre 'art. 2%! comma 7( considera solo le &ibre di lunghezza maggiore di %
Qm e larghezza in&eriore a ! Qm con rapporto lunghezzaKlarghezza maggiore di !:1.
> pre*ista3 per i la*oratori esposti3 la sor*eglianza sanitaria con *isite almeno triennali che
comprendano esami strumentali della &unzione respiratoria 'art. 2%9(C B pre*ista la *isita di
&ine rapporto di la*oro '*edi il capitolo ,or*eglianza sanitaria3 pagina 2#(.
Aa Normati*a Italiana non stabilisce perG le modalit. di sor*eglianza post-esposizione D6#EC
sono stati &ormulati dei protocolli regionali3 applicati dalle ),A con modalit. di&&erenti. In
letteratura sono stati *alutati dei piani di sor*eglianza che comprendono esami &unzionali e
radiologici3 senza perG giungere a conclusioni de&initi*e D6#3111E.
#1
Esposizioni extralavorative
Nel tessuto polmonare della popolazione generale si possono tro*are &ino a 16
6
&ibreKgr di
tessuto disidratato D116E. Ae principali &onti sono i manu&atti in amianto-cemento in catti*e
condizioni di conser*azione e i &erodi di &reni e &rizioni degli auto*eicoli D119E.
Effetti
8li studi epidemiologici hanno stabilito una relazione &ra l/esposizione ad asbesto e lo
s*iluppo di *arie patologie. Ae principali sono riportate in @abella NI<.
%atologia aratteristic!e Andamento clinico 'oglia di esposizione
*s,estosi !neumoconiosi +i,rosante !rogressivo
!resente
(e++etto deterministico)
!lacc2e "leuric2e @s"essimenti +i,ro>calci+ici 0ilente/,enigno
1on "resente
(e++etto stocastico)
)arcinoma
"olmonare
3umore maligno dell5e"itelio
,ronc2iale o ,ronc2iolo>
alveolare
7aligno
1on "resente
(e++etto stocastico)
7esotelioma
3umore maligno della "leura$
"eritoneo$ "ericardio e tonaca
vaginale del testicolo.
7aligno
1on "resente
(e++etto stocastico)
(a!ella @I9 1rincipali patologie associate con l6esposizione ad as!esto.
I principali organi bersaglio dell/asbesto sono ?uindi le tonache sierose e l/apparato
respiratorio. )lcuni studi hanno messo in relazione anche neoplasie dell/apparato urinario 'di
rene e *escica in particolare( con esposizione ad asbesto3 le cui &ibre possono essere ritro*ate
nelle urine degli esposti D126E.
Aa patogenesi precisa che porta allo s*iluppo delle neoplasie polmonari e mesoteliali non B
chiara.
#2
Mesotelioma
,i tratta di una neoplasia che interessa le tonache sierose dell/organismo 'piF &re?uentemente
pleure e peritoneo3 ma anche *aginale del testicolo e pericardio(. ,i ritiene che la neoplasia
insorga da cellule pluripotenti con la capacit. di di&&erenziarsi in senso epitelioide3
sarcomatoide o misto3 identi&icando i tre principali istotipi di ?uesto tumore D121E.
Complessi*amente si tratta di una neoplasia piuttosto raraC la localizzazione pleurica '?uella
piF comune( ha in&atti un/incidenza annua di !3#9K166.666 nei maschi e 132%K166.666 nelle
&emmine D122E.
'ede %ercentuale )stotipo #sede pleurica$ %ercentuale
!leurico %3F 8"itelioide 51$F
!eritoneale 6$F /i,roso (0arcomatoide) 7$7F
!ericardico 0$2F -i+asico 11$1F
6aginale del
testicolo
0$F
(a!ella @9 +ati tratti dal I9 Rapporto ReNa# %.3'.
Il mesotelioma B una neoplasia estremamente aggressi*a 'in particolare per ?uanto riguarda la
sede pleurica(3 con una prognosi molto se*era e possibilit. terapeutiche non soddis&acenti. Aa
mediana di sopra**i*enza dopo l/insorgenza dei sintomi B di meno di 12 mesi D12!E. <isti gli
scarsi risultati della chirurgia da sola 'compresi inter*enti demoliti*i di
pleuropneumonectomia( attualmente *engono utilizzati approcci multimodali con
chemioterapia pre-3 intra- e post-operatoria e radioterapia D12#312%E. ,ono state proposte
terapie geniche ed immunitarie in *arie combinazioni con chemioterapia3 con risultati ancora
da *alutare nel tempo D126E.
Carcinoma polmonare
Il ruolo dell/esposizione ad asbesto nello s*iluppo del tumore del polmone puG essere *alutato
secondo i cosiddetti 9Criteri di 2elsinXi: D127E3 proposti da un panel di esperti nel 1997 e
#!
ri*isti nel 266# D121E. Il rischio relati*o di neoplasia polmonare incrementa dallo 63% al #J
per ogni &ibraKcm
!
Kanno di esposizione cumulati*a. <iene richiesta la conta delle &ibre o dei
corpuscoli dell/asbesto nel tessuto polmonareC il rischio raddoppia con *alori di &ibre 'T % Qm
di lunghezza( di 2016
6
Kg di tessuto disidratato 'che e?ui*algono a %.666 V 1%.666 corpuscoli
dell/asbesto per g di tessuto polmonare o a % - 1% corpuscoli per ml di la*aggio
broncoal*eolare3 5)A(3 oppure per i *alori normalmente utilizzati dal laboratorio per la
diagnosi di asbestosi. @ali *alori *algono per gli an&iboli3 mentre per il crisotilo3 a causa della
piF rapida clearance tissutale3 si utilizza il dato anamnestico di esposizione. Aa presenza di
asbestosi B o**iamente indicatrice di ele*ata esposizione e ?uindi di ele*ato rischio. Aa
presenza di placche pleuriche3 in*ece3 puG essere associata anche ad esposizioni ridotte. =e*e
?uindi esserci un riscontro anamnestico di ele*ata esposizione oppure un esame mineralogico
sul tessuto polmonare o sul la*aggio bronco-al*eolare '5)A(. +lacche pleuriche bilaterali e
di&&use correlano con esposizioni intense. <iene inoltre posto un criterio temporale: de*ono
essere passati almeno 16 anni dall/inizio dell/esposizione e l/insorgenza della neoplasia D127E.
@ali criteri sono stati in seguito criticati in ?uanto considerati troppo aleatori3 basandosi su
riscontri anamnestici e sulla *alutazione dell/esposizione cumulati*a nel corso degli anniC
anche le misurazioni di laboratorio sono scarsamente con&rontabili &ra Istituti di&&erenti D129E.
Normativa e sorveglianza epidemiologica
A/estrazione3 importazione e commercializzazione dell/asbesto in Italia sono state *ietate
completamente dal 199# D76E. > stato de&inito un processo di dismissione dei manu&atti
esistenti3 attualmente solo a**iato.
Aa tutela dei la*oratori esposti B stata esplicitata per la prima *olta nel 1991 D%6E3 ma le
malattie causate dall/)sbesto erano gi. riconosciute come di origine pro&essionali dal 196%
D76E. )ttualmente l/esposizione B soltanto 9residua: nei la*oratori addetti alla manutenzione3
demolizione e smaltimento dei manu&atti contenenti asbesto. <i B perG un/ampia coorte di
##
la*oratori e pensionati che sono stati esposti a tali minerali nel corso della propria *ita
la*orati*a e che possono s*iluppare le patologie correlate amianto-correlate3 in particolare
?uelle legate agli e&&etti stocastici dello stesso.
=al 199! B stato a**iato un sistema di monitoraggio dei singoli casi di mesotelioma3
attualmente atti*o su base nazionale3 chiamato 9ReNa: 'Registro Nazionale dei
esoteliomi( D1!6E. @ale sistema ha raggruppato precedenti registri regionali. =al 199! al
2661 'ultimi dati pubblicati( sono stati registrati 1%.1#% casiC l/esposizione ad asbesto B stata
indagata in 12.66% casiC nel 7936J dei casi B stato possibile e*idenziare una esposizione ad
asbesto3 molto &re?uentemente in ambito pro&essionale '693!J del totale( D%9E. @ale
importantissimo ruolo dell/esposizione ad asbesto nell/eziopatogenesi del mesotelioma B stato
con&ermato piF *olte dagli studi in letteratura '*edi ad esempio D1!1E e D1!2E(.
#%
Grafico - Numero di casi rile*ati dal ReNa# in Italia e in 7om!ardia. +ati da %.3'. Il trend
in salita 0 giustificato dalla graduale entrata a regime del Registro con l6incremento del
numero di Regioni segnalanti.
In Aombardia3 nel 26123 sono stati rico*erati in degenza ospedaliera ordinaria o +ay Hospital
1%# pazienti '%66 maschi e !#1 &emmine( con diagnosi principale di dimissione di 9@umori
maligni della pleura: e 9@umori maligni del peritoneo: 'Codici IC=-9: 1%1.13 1%1.93 16!.63
16!.13 16!.13 16!.9( '=ati rica*ati dalle ,chede di =imissione "spedaliera tramite
l/applicazione )A$$-)" D1!!E(. In tali codici sono comprese tutte le neoplasie maligne
'anche secondarie( delle sierose3 ma B *erosimile che per la maggior parte si tratti di neoplasie
primiti*e mesotelialiC le metastasi3 in&atti3 di&&icilmente *engono inserite come diagnosi
principale nelle ,chede di =imissione "spedaliera.
Nel 26673 in&atti3 sono stati segnalati al ReNa !#7 casi di mesotelioma residenti in
AombardiaC nello stesso anno risultano dimessi 62% pazienti con le neoplasie riportate sopra
'%26 con neoplasia maligna della pleura(. -na spiegazione per ?uesta di&&erenza potrebbe
essere una scarsa conoscenza del Registro da parte dei edici che prendono in carico i
+azienti con mesotelioma.
Ae segnalazioni in*iata all/IN)IA di mesoteliomi pleurici di sospetta origine occupazionale
nel 26123 limitatamente alla Aombardia3 sono state 1163 per 116 delle ?uali B stata accertata
l/origine tecnopatica D79E. I dati nazionali del periodo 2616-2612 sono riportati nella @abella
N<I.
#6
&alattia #cod7 )D4(-$
/-(- /-(( /-(/
'egn7 Ric7 'egn7 Ric7 'egn7 Ric7
+lacche e ispessimenti pleurici con
o senza atelettasia rotonda 'Y92(
70% 556 82 60 803 563
esotelioma pleurico 'C#%.6( 67 525 63% %6 658 %6
esotelioma pericardico 'C#%.2( > > > > 1 1
esotelioma peritoneale 'C#%.1( 38 2% 35 31 18 16
esotelioma della tunica *aginale
del testicolo 'C#%.7(
> > 1 1 1 >
Carcinoma polmonare 'C!#( 336 26 308 216 276 188
(a!ella @9I #alattie da esposizione ad as!esto 2esclusa as!estosi4. Segn. J Segnalate
nell6annoK Ric. J Riconosciute nell6anno. +ati da %B3'.
b- ansione di *erniciatore
Aa *erniciatura e le atti*it. collaterali di preparazione dei pezzi coin*olgono l/uso di un gran
numero di sostanze chimiche3 *ariabili in base ai materiali trattati e alle metodiche utilizzate
D1!#E. A/atti*it. del *erniciatore B stata inserita nel 8ruppo 1 della I)RC nel 1919 D1!%E e
ri*alutata nel 2616 e nel 2612 D1!#E. -n elenco di alcune sostanze descritte in letteratura
'alcune di solo interesse storico( e classi&icate nei gruppi 1 e 2) dalla I)RC B riportato nella
@abella N<II. "ltre al rischio cancerogeno bisogna considerare o**iamente anche
l/esposizione a sostanze irritanti3 tossiche o sensibilizzanti.
> inoltre importante considerare l/ambiente la*orati*o in cui si s*olgono le operazioni di
*erniciatura o tinteggiatura3 in cui possono la*orare anche altre &igure pro&essionali e in cui
possono essere presenti numerose sostanze pericolose 'ad esempio liberazione di silice
cristallina in un cantiere edile in seguito ad operazioni con strumenti abrasi*i o scalpelli3
atti*it. meccaniche o di carpenteria con uso di &luidi lubrore&rigeranti3 pol*eri metalliche in
una linea di montaggio di pezzi meccanici(.
#7
Agenti ategoria omposti considerati Gruppo )AR
)om"osti dell5*rsenico (es.
*ceto>arseniato di rame)
-iocidi *rsenico 1
*s,esto
*gente di carica$ stucc2i$
talco
*s,esto (vedi "ag. 36) 1
@drocar,uri aromatici (es. -en.ene$
toluene$ Eilene$ trimetil,en.ene)
0olventi$ sverniciatori -en.ene (vedi "ag. 61) 1
)om"osti del )admio (es. sol+ato di
cadmio$ sul+oseleniuro di cadmio)
!igmenti )admio e com"osti del cadmio 1
)atrame$ as+alto )o"erture im"ermea,ili )atrame (vedi "ag. 58) 1
)romo e com"osti del )romo (es.
Ossido di cromo$ cromati)
!igmenti )om"osti di )romo @6 1
1ic2el metallico !igmenti )om"osti di 1ic2el 1
/ormaldeide &esine$ vernici$ ,iocidi /ormaldeide (vedi "ag. 6%) 1
&esine +enol>+ormaldeidic2e )ollanti /ormaldeide (vedi "ag. 6%) 1
(omma sintentica (es. gomma ,utilica$
gomma stirene>,utadiene)
*desivi
@ndustria della gomma (vedi
"ag. 73)
1
3inture e "igmenti organici (es.
!igmenti a.o>organici aromatici$
+talocianine$ rodamina)
!igmenti
!rodu.ione del 7agenta
2>na+tilammina
>amino,i+enile
!rodu.ione dell5*uramina e
-en.idina
(vedi "ag. 56)
1
0ilice cristallina (es. Guar.o)
*gente di carica$
o"era.ioni di sa,,,iatura
0ilice cristallina (vedi "ag. %) 1
3alco *gente di carica
3alco contenente +i,re
as,esti+ormi (vedi "ag. 36)
1
-i+enili "oliclorurati !lasti+icanti -i+enili "oliclorurati 2*
)om"osti del !iom,o (es. )romato di
"iom,o$ ossidi di "iom,o$ car,onato di
"iom,o$ na+tenato di "iom,o)
/ondi$ "igmenti )om"osti di "iom,o inorganico 2*
8"icloridrina &esine e"ossidic2e 8"icloridrina 2*
Ossido di stirene
#iluente "er resine
e"ossidic2e
0tirene>7$8>ossido 2*
@drocar,uri clorurati (es. #iclorometano$
1$1$1>tricloroetano$ tetracloruro di
car,onio$ tricloroetilene)
0olventi$ sverniciatori$
sgrassanti
3ricloroetilene 2*
(a!ella @9II :lenco di sostanze classificate nei gruppi 1 e -, dalla I,RC" a cui possono
essere esposti i *erniciatori %1&>'.
Ae modalit. di esposizione a ?ueste sostanze B pre*alentemente per *ia inalatoria '*apori e
nebbie3 pol*eri( sia per i sol*enti che per le sostanze solide disperseC B anche possibile
un/esposizione cutanea3 soprattutto se non *engono correttamente utilizzati i =ispositi*i di
+rotezione Indi*iduali3 =+I 'tute monouso3 guanti3 occhiali o *isiere paraschizzi(.
#1
A/esposizione per *ia digesti*a B possibile in caso di ingestione di alimenti sul luogo di
la*oro.
A/attuale normati*a3 con il =. Ags. 11K2661 D%#E3 pre*ede che il =atore di Aa*oro debba
*alutare tutti i rischi cui i la*oratori sono espostiC per poter realizzare le tutele pre*iste per gli
esposti a cancerogeni '*edi Normati*a italiana a pagina 2!( B necessario procedere
all/elencazione di tutte le sostanze chimiche utilizzate o che possono &ormarsi durante la
la*orazione 'art. 22!( e alla *alutazione delle propriet. delle stesse.
Ae neoplasie per cui *i sono e*idenze su&&icienti di associazione con tale mansione sono
?uella del polmone e della *escica. Ci sono solo limitate e*idenze di incremento di incidenza
di leucemia nei &igli di operaie esposte D1!#E. )lcuni dati indicano un incremento
dell/incidenza di mesoteliomi in ?uesta popolazione D1!6E. In relazione alla *ariet. delle
esposizioni possono s*ilupparsi altri tipi di neoplasia 'es. ?uelle collegate all/esposizione a
5enzene3 *edi pagina 61(.
c- +ol*eri contenenti ,ilice
Struttura
Aa ,ilice B diossido di ,ilicio. In natura puG tro*arsi in &orma cristallina 'come Huarzo(
oppure in &orma amor&a 'come "pale ad esempio3 ma soprattutto come terra di =iatomee(. Il
?uarzo B una delle rocce piF comuni della crosta terrestre3 ed B costituito da tetraedri di
diossido di silicio ordinati in cristalli. Aa silice3 esposte ad ele*ate temperature durante
&enomeni *ulcanici puG dare origine ad altri due minerali come la @ridimite e la Cristobalite.
Ae caratteristiche atomiche del ,ilicio gli consentono di &ormare con l/"ssigeno una struttura
tridimensionale legata da legami co*alenti3 i cui monomeri sono tetragoni costituiti da un
atomo di silicio centrale e # atomi di ossigeno ai *ertici3 legati co*alentemente li uni agli altri
D1!%E3 *edi Illustrazione 16.
#9
Aa struttura atomica delle &orme amor&e B analoga3 con una disposizione dei legami casuale.
Ae &orme cristalline hanno degli inter*alli di temperatura in cui sono stabili e *alori di
temperatura a cui a**iene la con*ersione da un tipo all/altro. ,ono tutte costituite dalle
subunit. tetraedriche3 con di&&erente disposizione tridimensionale '*edi @abella N<III(. ,opra
ai 1.72!P C la silice &onde3 con &ormazione di *etro3 &orma amor&a presente in natura come
"ssidiana. Aa &orma amor&a puG cristallizzare nuo*amente se scaldata a temperatura
opportuna 'processo di de*etri&icazione(. Il ?uarzo ha una ridotta solubilit. nei &luidi corporei
in cui &orma acido silicico che puG essere eliminato con le urine.
%6
Illustrazione C Struttura schematica di un cristallo di silice pura in am!iente
anidro.
%olimorfismo Temperature di stabilit9 Tipo di simmetria
Z-Huarzo /ino a 573H ) 3rigonale
Z-@ridimite /ino a 117H ) 7onoclina
Z-Cristobalite /ino a 275H ) 3etragonale
[-Huarzo #a 573H a 870H ) 8sagonale
[-@ridimite #a 870H a 1.70H ) 8sagonale
[-Cristobalite #a 1.70H a 1.723H ) )u,ica
(a!ella @9III 1rincipale polimorfismi della Silice cristallina %1&B'.
Aa I)RC D1!%E ha inserito il ?uarzo e la cristobalite nel 8ruppo 1C ci sono solo limitate
e*idenze sull/animale della cancerogenicit. della tridimite. Aa silice amor&a B classi&icata nel
8ruppo !.
Esposizione lavorativa
Aa silice ha un gran numero di applicazioni tecnologiche per le sue caratteristiche meccaniche
'come abrasi*o( ed elettriche 'semiconduttore(. Inoltre B presente in molte rocce e sabbie che
liberano pol*eri durante le la*orazioni cui sono sottoposte D1!1E. Aa combustione ad alta
temperatura di composti organici ricchi di silicio 'ad esempio la pula del riso(3 anche in &orma
di silice amor&a3 puG portare alla liberazione di cristobalite D1!9V1#1E.
In uno studio americano3 s*olto &ra il 1916 e il 19923 i li*elli ambientali piF ele*ati di silice
cristallina sono stati rile*ati nell/industria metallurgica3 nel settore edile 'tinteggiatura3
costruzioni non residenziali3 costruzioni stradali(3 cantieri na*ali e ca*e D1#2E. ,ono state
riportate esposizioni anche di grado ele*ato 'con s*iluppo di silicosi( in mansioni atipiche 'ad
esempio in un mugnaio esposto alla pol*ere liberata dall/usura della macina in pietra ad alto
contenuto in ?uarzo D1#!E(.
Aa super&icie dei cristalli di ?uarzo ha una particolare reatti*it. chimica a causa
dell/esposizione dei gruppi "2.
%1
Aa granulometria delle particelle B &ondamentale ai &ini dell/azione patogeneticaC solo le
particelle respirabili 'con diametro in&eriore a 16 Qm D69E( raggiungono il polmone pro&ondo3
organo bersaglio per ?uesta sostanza.
Patogenesi
Il meccanismo della cancerogenesi della silice non B ancora stato completamente chiarito. Ci
sono solo alcuni dati sperimentali che depongono per una genotossicit. diretta D1##EC appare
in*ece piF plausibile un meccanismo basato sulla stimolazione di processi in&iammatori
cronici bronco-al*eolari con iperplasia epiteliale e successi*o s*iluppo di neoplasie. Nel ratto
l/esposizione a particelle di Z-?uarzo porta ad in&iammazione neutro&ila e incremento della
&re?uenza di mutazione del gene hprt 'utilizzato come marcatore del potere mutageno della
sostanza( negli pneumociti di tipo II D1#%E. Aa &agocitosi della silice da parte dei macro&agi
porta alla loro atti*azione e successi*a lisi con liberazione di mediatori in&iammatori e
richiamo di neutro&iliC lo s*iluppo di &ibrosi 'silicosi( e delle neoplasie sembra ?uindi seguire
la stessa *ia patogenetica D69E.
Aa presenza di &erro sulla super&icie delle particelle di ?uarzo aumenta la produzione di
radicali liberi3 ma apparentemente ne riduce la patogenicit. su macro&agi al*eolari in *itro
D1#6E. -na riduzione della produzione di radicali liberi e della citotossicit. si ha anche con la
combinazione della silice con carbonio D1#7E.
A/e&&etto della silice sul microambiente al*eolare 'in&iammazione ed immunosoppressione(
potenzia anche l/e&&etto di altri cancerogeni respiratori3 occupazionali e non 'primo &ra tutti il
&umo di tabacco( D1#1E.
,ono stati s*olti numerosi studi epidemiologici su la*oratori esposti a silice. -na re*isione di
16 grandi coorti e&&ettuata nel 2661 D1#9E ha riscontrato un incremento del Rischio Relati*o
'RR( di s*iluppare una neoplasia polmonare3 correlato con i li*elli di esposizione a silice '&ino
%2
ad un RR massimo di 136 *olte3 *edi @abella NIN(. Nell/ultima re*isione della I)RC sulla
silice D16#E sono stati *alutati degli studi analoghi su pazienti silicotici con riscontro di RR &ra
137# e 23!7. Aa silicosi B considerata un indicatore di ele*ata esposizione a silice.
RR 1$0 1$0 1$3 1$5 1$6
'ilice mg8m
.
8anno I 0$ 0$ < 2$0 2$0 < 5$ 5$ < 12$8 J 12$8
(a!ella @I@ Relazione fra Rischio Relati*o di s*iluppare neoplasia polmonare ed li*elli
espositi*i a silice %1>3'.
)nche la durata dell/esposizione B un &attore critico. In uno studio italiano su addetti ad una
&ornace D1%6E il rischio piF ele*ato di neoplasia polmonare 'espresso come ,R3
Standardized #ortality Ratio3 @asso di ortalit. ,tandardizzato
W
( si rile*a*a nei la*oratori
esposti per piF di 19 anni alla silice.
Aa classi&icazione della silice cristallina come cancerogeno non B perG condi*isa da tutti gli
)utori. )lcuni ritengono in&atti che tale sostanza non sia un cancerogeno di per sM3 ma che
in*ece sia la silicosi ad essere una condizione ad incrementato rischio neoplastico. ,econdo la
,ociet. Italiana di edicina del Aa*oro ed Igiene Industriale ',IAII(3 il ruolo della silice
cristallina nei tumori polmonari puG essere de&inito solo ?uando *i sia una coesistente silicosi
D1%1E. -n/ampia discussione sulla ?uestione B riportata in un documento di consenso della
stessa ,ociet. D1%2E. -n possibile &attore con&ondente B dato dal di&&erente e&&etto
in&iammatorio di di&&erenti tipologie di minerali con di&&erente composizione chimica '*edi
sopra(C B stato ?uindi proposto di misurare non la ?uantit. di silice respirabile ma la capacit.
delle pol*eri presenti sui luoghi di la*oro di liberare mediatori in&iammatori polmonari '@N7-
Z( e radicali liberi D1%!E.
W A/,R B de&inito come il rapporto &ra il numero di decessi rile*ati e il numero di decessi attesi nel campione
in studio in base ai tassi di mortalit. di una popolazione di ri&erimento. ,R=
=ecessi "sser*ati
=ecessi )ttesi
%!
,tudi recenti non ritengono essenziale la coesistenza della silicosi con la neoplasia polmonare3
e a&&ermano che il rischio aumenta con l/aumento dell/esposizione alla silice D6931%#E. @ale
incremento del rischio non B di*erso nei &umatori e non &umatori3 mentre B molto di*erso il
*alore assoluto del rischio. In soggetti con &orte esposizione a silice3 in&atti3 interrompere
l/abitudine al &umo riduce il RR da % a 136 D69E.
@ale dibattito sulla cancerogenicit. della silice B importante ai &ini sia della sua classi&icazione
come cancerogeno 'con tutti gli obblighi che seguono per produttori ed utilizzatori( sia per
stabilire dei limiti espositi*i realmente protetti*i per i la*oratori D1%2E.
Normativa
Aa normati*a $uropea non considera la silice cristallina 'nelle &orme di ?uarzo3 tridimite e
cristobalite( come cancerogeno D!1E.
Aa normati*a italiana a tutela dei la*oratori esposti a silice risale al 19#! D1%%E con
l/estensione dell/assicurazione obbligatoria per le malattie pro&essionali alla silicosi 'e
all/asbestosi(. @ale legge all/art. % 'modi&icato nel 19%6 D1%6E( stabilisce che i la*oratori
coin*olti in determinate la*orazioni con ele*ata esposizione a silice &ossero sottoposti a
*isita di idoneit. pre-espositi*a e a *isite periodiche almeno annuali3 con rilascio di un
documento di idoneit. alla mansione da parte del medico di &abbrica o di Istituti appositi. @ali
mansioni sono riportate di seguito.
a( Aa*ori nelle miniere e ca*e in sotterraneo e la*ori in sotterraneo in genere3 la*ori nelle
miniere e ca*e a cielo aperto3 e la*ori di sca*o a cielo aperto3 in presenza di roccia
contenente silice libera o che comun?ue espongano alla inalazione di pol*ere di silice
libera.
%#
b( Aa*ori di &rantumazione3 macinazione e manipolazione di rocce3 materiali ed abrasi*i
contenenti silice libera o che comun?ue espongano alla inalazione di pol*ere di silice
libera.
c( @aglio3 la*orazione3 preparazione3 le*igatura3 smerigliatura3 molatura3 lucidatura3
adattamento in opera3 delle rocce e di altri materiali contenenti silice libera o che
comun?ue espongano alla inalazione di pol*ere di silice libera. @aglio3 le*igatura3
smerigliatura3 molatura3 lucidatura3 eseguiti con impiego di materiali contenenti silice
libera 'escluse le operazioni di molatura di utensili3 a*enti carattere occasionale( o che
comun?ue espongano alla inalazione di pol*ere di silice libera.
d( +roduzione di mole e abrasi*i in genere3 di re&rattari3 di ceramiche3 di cemento e del
*etro3 limitatamente alle operazioni su materiali contenenti silice libera o che
comun?ue espongano alla inalazione di pol*ere di silice libera.
e( Aa*ori nelle industrie siderurgiche3 metallurgiche3 meccaniche3 nei ?uali si usino o si
trattino materiali contenenti silice libera o che comun?ue espongano alla inalazione di
pol*ere di silice libera.
&( +roduzione di laterizi3 comprese le ca*e di argilla3 ed altre la*orazioni limitatamente
alle aziende nelle ?uali sia accertata la presenza del rischio silicotigeno.
In seguito con il =.+.R. 112#K6% D76E sono state meglio speci&icate le modalit. della *isita di
sor*eglianza sanitaria3 che de*e comprendere anche una radiogra&ia del torace 'art. 166(.
A/attuale normati*a D%#E non pre*ede adempimenti particolari per gli esposti a silice3 che
*engono ?uindi considerati come esposti a sostanze chimiche pericolose. Rimane ?uindi in
*igore3 almeno secondo alcune interpretazioni3 la precedente normati*a speciale.
Ae neoplasie polmonari negli esposti a silice sono inserite in Aista I D77E dell/$lenco delle
patologie con obbligo di segnalazione3 limitatamente all/insorgenza in pazienti silicoticiC i
%%
tumori del polmone in soggetti esposti a silice non silicotici sono in*ece riportati in Aista II.
Ae neoplasie in ?uesti la*oratori non *engono perG classi&icate separatamente nel data-base
pubblico dell/IN)IA D79EC non B stato ?uindi possibile rica*are i dati riassunti*i sui casi
segnalati e riconosciuti a li*ello nazionale.
d- )mmine aromatiche
In tale gruppo la Aegge Italiana comprende la benzidina3 [-na&tilamina 'piF correttamente
denominata 2-na&tilamina(3 #-aminodi&enile e loro sali D71E. ,ono tutte caratterizzate dalla
presenza di due gruppi &enile e uno o due gruppi amminici '*edi Illustrazione 9(. ,ono tutte
inserite nel 8ruppo 1 della I)RC D1!6E. > *ietata la produzione e l/impiego di composti che
contengano piF dello 631J in peso di ?ueste tre amine 'insieme al #-nitrodi&enile(3 come gi.
speci&icato nell/)llegato <III-?uin?uies del =. Ags. 626K9# D%1E3 richiamato dall/articolo 72-
no*ies3 entrambi introdotti dal =. Ags. 2%K2662 D1%7E. @ali di*ieti sono stati con&ermati dal =.
Ags. 11K2661 D%#E ')llegato NA richiamato dall/art. 221( attualmente in *igore che ha
abrogato la precedente normati*a.
@ali sostanze hanno ?uindi un/importanza storica per esposizioni ele*ate 'erano utilizzate
nell/industria della gomma3 dei coloranti e delle tinture(C possono perG essere ancora presenti
in composti chimici di utilizzo corrente. <i B anche un/esposizione e0trala*orati*a in ?uanto il
#-aminobi&enile e la 2-na&tilamina sono prodotte dalla combustione del tabacco D1%1EC tali
%6
Illustrazione 3 Strutture molecolari delle amine aromatiche trattate.
sostanze sono state ritro*ate anche nei &umi prodotti dagli olii da &rittura scaldati ad alta
temperatura D1%9E.
-na delle prime segnalazioni di incrementata incidenza di neoplasie *escicali in la*oratori
esposti a coloranti risale al 119% D166E3 come riportato nel 19%! sul =ritish #edical Lournal
D161E. In una casistica di !1% la*oratori esposti a #-aminobi&enile sono stati rile*ati %!
carcinomi della *escica D162E.
Meccanismo dazione
Il meccanismo ipotizzato B di legame con il =N) di intermedi reatti*i del metabolismo di
?ueste sostanze D1!6E. Il primo passaggio riguarda l/ossidazione di un atomo di azoto con
&ormazione di una N-idrossiammina3 che spontaneamente puG andare incontro ad eterolisi3
con &ormazione di uno ione nitrenio che puG reagire con le basi azotate. A/eterolisi B &acilitata
dalle reazioni di coniugazione D16!E. )nche la N-idrossilazione B considerata una importante
reazione di atti*azione di ?ueste sostanze. @ali reazioni metaboliche a**engono
pre*alentemente a li*ello epatico: i metaboliti *engono poi eliminati con l/urina3 s*olgendo la
loro azione sugli epiteli delle *ie escretrici D16#E. $sistono e*idenze che &enotipi con alterati
processi di riparazione del =N) possono a*ere un/aumentata incidenza delle neoplasie
indotte da #-aminobi&enile D16%E. ,i ritiene ?uindi che la &ormazione di addotti &ra i metaboliti
delle ammine aromatiche e il =N) sia il meccanismo principale alle mutazioni responsabili
dell/insorgenza della neoplasia D1!6E.
Ae neoplasie *escicali sono piF &re?uenti nei maschi rispetto alle &emmine D16#E '*edi anche
@abella NN(. In studi sull/animale3 l/assunzione per *ia orale di #-aminobi&enile porta allo
s*iluppo di neoplasie *escicali nei maschi e neoplasie epatiche nelle &emmine D166E. @ale
di&&erenza puG essere *erosimilmente ricondotta ad una interrelazione &ra il metabolismo
epatico e gli ormoni sessuali D16#E.
%7
Malattie professionali
Ae neoplasie pro&essionali tabellate causate dalle ammine aromatiche sono i tumori della
*escica3 *oce inserita nella @abella I D71E. 7ra i casi segnalati3 le &emmine rappresentano una
piccola &razione rispetto ai maschi.
Ae segnalazioni per*enute all/IN)IA nel triennio 2616-2612 e i casi riconosciuti sono elencati
in @abella NN.
&alattia #cod7 )D4(-$
/-(- /-(( /-(/
'egn7 #@$ Ric7 'egn7 #@$ Ric7 'egn7 #@$ Ric7
3umori della vescica ()67) 60 (7) 6 6 (3) 2% 8 (1) 32
(a!ella @@ Neoplasie *escicali da esposizione ad ammine aromatiche. Segn. J Segnalate
nell6annoK Ric. J Riconosciute nell6anno. +ati da %B3'.
e- Idrocarburi policiclici aromatici '+)23 1olycyclic ,romatic
Hydrocar!ons(
Rappresentano un/importante &amiglia di composti organici3 che si &ormano durante la
combustione incompleta o la pirolisi di sostanze organiche. Chimicamente sono tutti &ormati
da carbonio e idrogeno3 organizzati in due o piF nuclei aromatici. ,i tro*ano come
contaminanti in alcune sostanze di uso occupazionale e si &ormano in alcuni processi
industriali. ,ono presenti in abbondanza nel &umo di tabacco D167E. +articolarmente ricchi di
+)2 sono i bitumi as&altici naturali od arti&iciali D1!1E. ansioni a rischio di esposizione a
tali sostanze sono ?uelle che coin*olgono la produzione di ?uesti composti e il loro utilizzo
'ad esempio come miscele per pa*imentazioni stradali3 come isolanti o in alcune *ernici(.
7ra ?ueste sostanze3 nel 2612 la I)RC ha classi&icato nel 8ruppo 1 il benzoDaEpirene D1!6E3
che *err. trattato in dettaglio.
%1
Struttura dei Benzopireni
I benzopireni sono una &amiglia di isomeriC la I)RC ha classi&icato nel gruppo 1 il
benzoDaEpirene3 mentre il benzoDeEpirene B classi&icato in gruppo !.
A/esposizione della popolazione generale al benzopirene B da ri&erire in pre*alenza al &umo di
tabacco. "gni sigaretta bruciata3 in&atti3 puG produrre &ra i %36 e i #13% ng di benzoDaEpirene
D1613169E. )ltre &onti sono le combustioni di biomasse e di combustibili &ossili. > possibile
anche un/esposizione per *ia enteraleC i +)2 si &ormano in&atti nei cibi cotti ad alte
temperature 'ad esempio cottura alla griglia o alla piastra(.
Relati*amente all/esposizione occupazionale3 le industrie in cui sono state rile*ate esposizioni
a tale sostanza sono in pre*alenza ?uelle di la*orazione degli idrocarburi3 produzione
dell/alluminio3 produzione di energia elettrica da combustibili &ossili e pulizia di camini '*edi
a pagina 1# per l/importanza storica dell/esposizione a &uliggine degli spazzacamini( D1!6E.
Non ci sono dati epidemiologici sull/esposizione a benzoDaEpirene come sostanza singola3 ma
gli studi sugli animali e su colture cellulari umane indicano un e&&etto cancerogeno. Ci sono
%9
Illustrazione 1G )ormule di struttura dei due principali isomeri del !enzopirene 2C
-G
H
1-
4 con
i gruppi I,RC di appartenenza 2*edi anche (a!ella II4.
dati di una maggior incidenza di neoplasie polmonari3 *escicali3 cutanee ed ematologiche in
la*oratori esposti a miscele di idrocarburi contenenti anche benzoDaEpirene.
I meccanismi di azione ipotizzati sono molteplici. )lcuni metaboliti del benzoDaEpirene sono
&ortemente reatti*i 'ad esempio il benzoDaEpirene-731-epossido3 prodotto di reazioni di &ase I
mediate da ossidasi della &amiglia dei citocromi +-#%6 sul benzoDaEpirene D176E( e possono
&ormare addotti con il =N) cellulare. -n altra *ia B ?uella mediata dal recettore degli
idrocarburi arilici ')hR( che regola la trascrizione di numerosi geni critici per la replicazione
cellulare. ,ono stati dimostrati3 inoltre3 *ari meccanismi epigenetici che alterano la
replicazione cellulare.
Aa I)RC ha ?uindi classi&icato ?uesta sostanza in 8ruppo 1 in ?uanto:
9A/ampia e robusta e*idenza sperimentale della cancerogenesi del benzoDaEpirene
in molte specie animali3 supportata anche dall/e*idenza di un meccanismo
consistente e coerente dagli studi sperimentali e sull/uomo3 &ornisce una
plausibilit. biologica che supporta la classi&icazione del benzoDaEpirene come
cancerogeno umano '8ruppo 1(: D1!6E.
Normativa
I +)2 seguono la normati*a comune alle altre sostanze cancerogene3 come riportato dal Capo
II del @itolo IN del =.Ags. 11K2661 D%#E.
Malattie professionali
Ae malattie pro&essionali tabellate causate dai +)2 sono i tumori polmonari3 della *escica e
cutanei3 tutte inserite nella Aista I '=.. 69K6#K2661 2661(.
Ae segnalazioni per*enute all/IN)IA nel triennio 2616-2612 e i casi riconosciuti sono elencati
in @abella NNI.
66
&alattia #cod7 )D4(-$
/-(- /-(( /-(/
'egn7 Ric7 'egn7 Ric7 'egn7 Ric7
3umore del "olmone ()3) 27 21 7 28 23 1%
8"itelioma cutaneo ()) > > 3 1 > >
3umore della vescica ()67) 21 15 26 13 18 15
(a!ella @@I #alattie da esposizione ad idrocar!uri policiclici aromatici. Segn. J Segnalate
nell6annoK Ric. J Riconosciute nell6anno. +ati da %B3'.
&- 5enzene
Struttura
Il benzene B un composto organico li?uido a temperatura ambiente e a pressione atmos&erica3
incolore3 altamente in&iammabile e dal caratteristico odore pungente D171E. )ppartiene alla
categoria dei <"C '9olatile <rganic Compounds" composti organici *olatili( ed B il
capostipite degli idrocarburi aromatici. ,i presenta come molecola planare costituita da sei
atomi di carbonio posti ai *ertici di una struttura esagonale regolare3 ognuno dei ?uali si lega
ad un atomo di idrogeno '*edi Illustrazione 11(. D172E
<iene ottenuto attra*erso distillazione dal catrame di carbon &ossile o dal petrolio3 per
reforming catalitico e per dealchilazione dal toluene 'o metilbenzene( '*edi Illustrazione 12( o
per pirolisi della na&ta D1!1317!E.
61
Illustrazione 11 Struttura molecolare del !enzene
proposta nel 1C/. da ,. Me8ul0 %1B-'.
Usi
,toricamente3 il benzene B stato a lungo usato come sol*ente per materiali organici ?uindi
impiegato in numerosi settori ?uali le industrie tipogra&iche3 calzaturiere3 dei giocattoli e nella
produzione di *ernici3 colle3 gomme3 con conseguente larga esposizione in ambito la*orati*o
D1!6E. In pro*incia di +a*ia *iene segnalata una &orte esposizione nel secondo dopoguerra &ra
gli operai addetti alla produzione delle calzature. ,ono da notare le peculiari modalit.
espositi*e 'la*oro s*olto spesso al domicilio dell/operaio3 spesso di sesso &emminile( e i
li*elli ambientali di benzene molto ele*ati D17#E. )ttualmente B utilizzato come reagente per
sintesi chimiche '&enolo3 nitrobenzene3 clorobenzene3 stirene3 anilina(C B presente nel petrolio
e puG liberarsi nei processi di distillazione e ra&&inazioneC *iene inoltre aggiunto come
antidetonante nelle benzine senza piombo D17%3176E. Huesti processi rappresentano pertanto
ancora una importante &onte di esposizione la*orati*a al benzene. Ao studio C)R.$N. D%6E
'*edi anche pagina 19( stima la presenza in Italia 'dati 1996-199!( di 19#.676 la*oratori
esposti.
In&ine bisogna sottolineare che3 essendo ancora presente nei carburanti e ?uindi nei gas di
scarico delle auto*etture oltre che nel &umo di sigaretta 'mediamente !7 QgKsigaretta D169E(3 il
benzene rappresenta un in?uinante ubi?uitario.
62
Illustrazione 1- Reazione di reforming catalitico da eptano e successi*a dealchilazione del
toluene ottenuto con formazione di !enzene e metano.
Modalit dazione
Il benzene3 data la natura *olatile e la sua liposolubilit.3 *iene *elocemente assorbito
dall/organismo sia attra*erso le mucose 'inalazione ed ingestione( che la cute. Aa I)RC gi.
nel 1912 lo ha inserito nel 8ruppo 1 D17%E3 in ?uanto disponibili e*idenze su&&icienti di
cancerogenicit. nell/uomo. 8li e&&etti sull/emopoiesi del benzene erano noti gi. da molti anni.
)gli inizi del /966 per il suo e&&etto depressore della proli&erazione dei precursori della serie
bianca B stato proposto come terapia per le leucemie D177E. a negli anni successi*i sono
iniziati a comparire case report di insorgenza di leucemie 'generalmente mieloidi( in soggetti
esposti a benzene D171V116E. Il primo studio italiano B ?uello di +enati e <igliani del 19!13
o*e sono riportati 66 casi di anemia aplastica e 16 casi di leucemia D!1E. -no dei primi studi
italiani sull/incidenza di leucemia nei la*oratori esposti a benzene B ?uello di <igliani e ,aita
del 196# D17#E3 della Clinica del Aa*oro 98. =e*oto:3 in cui compaiono anche i dati raccolti
dalla Clinica del Aa*oro di +a*ia3 pubblicati poi per esteso nel la*oro di <igliani e 7orni del
1976 D111E. Aa casistica pa*ese comprende*a 12 casi di leucemia acuta e 1 di eritroleucemia.
<iene riportato che &ino al 197# i casi noti di leucemia da benzene nel Nord Italia erano
almeno 1%6.
Il benzene B in grado di pro*ocare aberrazioni cromosomiche e mutazioni in cellule umane in
*itro %1&/'. Non B perG mutageno nei batteri. )berrazioni cromosomiche sono state
riscontrate nei lin&ociti di la*oratori con lunga esposizione a tale sostanza D112E. A/e&&etto
mutageno sembra essere ac?uisito dopo alcuni passaggi metabolici3 che a**engono
pre*alentemente a li*ello epatico D11!E. ,ono stati proposti di*ersi meccanismi per spiegare
l/e&&etto sulla serie mieloide e sulla serie lin&oide. Aa prima tappa *ede l/ossidazione del
benzene ad opera del complesso del citocromo +-#%6 con produzione di benzene epossido.
@ramite reazioni enzimatiche o spontanee si &ormano poi una serie di intermedi elettro&ili
'idro- e benzochinone3 catecolo3 aldeide muconica3 *edi Illustrazione 1!( che possono
6!
interagire con di*erse molecole biologiche &ra cui il =N)C la &ormazione di idrochinone
attra*erso l/azione della mieloperossidasi nel midollo osseo B stata proposta come passaggio
chia*e per la tossicit. del benzene D11#E. > stata dimostrata in *itro la &ormazione di addotti
&ra benzochinone e nucleotidi D11%E3 ma il meccanismo piF importante sembra essere
l/inibizione da parte di ?uesta sostanza della @opoisomerasi II D116EC altre sostanze che
agiscono come inibitori di ?uesto enzima sono utilizzate nella terapia delle neoplasie3 &ra cui
l/adriamicina3 il mito0antrone e l/etoposideC la loro azione comporta un incremento
dell/incidenza di leucemie nei soggetti trattati D117E. Il blocco della @opoisomerasi II porta
all/insorgenza di mutazioniC associate ad altri danni del =N) rende possibile la disregolazione
dei processi di replicazione. Ae alterazioni cromosomiche riscontrate in pazienti esposti a
?ueste sostanze sono le delezioni del cromosoma 73 in particolare del suo braccio lungo '7?-K-
7( nelle sindromi mielodisplastiche3 traslocazioni che coin*olgono i loci 11?2!3 11?22 o
16?223 17?12 nella leucemia mieloide acutaC raramente traslocazioni bilanciate coin*olgenti
11p1% in entrambe le &orme patologiche D1113119E. ,tudi citogenetici su soggetti esposti a
benzene hanno rile*ato &re?uenti aneuploidie 'monosomie e triploidie(3 correlate con l/entit.
dell/esposizione D196E. -no studio del 261! D191E che ha *alutato una casistica di leucemia
mieloide e di sindromi mielodisplastiche in soggetti esposti a benzene3 a &armaci citotossici o
insorte de no*o3 ha rile*ato una so*rapponibilit. &ra le alterazioni citogenetiche riscontrate
negli esposti a benzene e nelle &orme insorte de no*o. <i erano in*ece di&&erenze
statisticamente signi&icati*e nella pre*alenza delle alterazioni presentate dagli esposti a
&armaci citotossici e nei pazienti senza pregresse esposizioni. 8li )utori propongono ?uindi
che esista un meccanismo eziopatogenetico indiretto delle leucemie mieloidi causate da
benzene3 non correlato con le alterazioni citogenetiche riscontrate nei soggetti esposti. @ale
meccanismo potrebbe essere mediato da un/alterazione dei segnali &ra progenitori mieloidi e
cellule staminali pluripotenti con stimolazione alla proli&erazione di ?uest/ultime con
successi*o accumulo di alterazioni citogenetiche.D192E
6#
-n soggetto esposto a concentrazioni atmos&eriche &ra 631 e 16 ppm di benzene elimina i
seguenti cataboliti D19!E:
7enolo 76-1%J
Idrochinone %-16J
)cido trans3trans muconico %-16J
,-&enilmercaptourico U 1J
"ltre agli e&&etti chimici dei metaboliti reatti*i del benzene3 B stato proposto anche un
meccanismo di tipo &armacologico classico3 attra*erso il legame con il recettore degli
idrocarburi arilici ')hR(3 un &attore di trascrizione con un importante ruolo nella regolazione
6%
Illustrazione 1& #eta!olismo del !enzene. CN1 J *ia del citocromo 1?>.GK GS( J
Glutatione sulfo transferasiK #1< J mieloperossidasi 2adattata da %13-'4.
dell/emopoiesi D1!6E. Aa tossicit. sull/emopoiesi del benzene non B in&atti e*idenziabile in
topi 8noc8?out per il gene )hr D19#E.
,i sono in&ine de&initi dei meccanismi epigenetici ?uali una dis&unzione del sistema
immunitario3 un/inibizione della comunicazione intercellulare attra*erso le gap ;unction
mediato dall/aldeide muconica D19%E ed un/alterazione nei processi di metilazione del =N)
D196E.
Modalit di esposizione
Occupazionale
A/esposizione al benzene in ambito la*orati*o a**iene sia tramite inalazione sia attra*erso
l/assorbimento cutaneo. <ista la presenza ambientale di ?uesta sostanza3 si considera
occupazionale un/esposizione signi&icati*amente piF ele*ata di ?uella della popolazione
generale D1!6E. Ae industrie coin*olte sono ?uelle petroli&ere3 produzione di sol*enti3 gomma3
materie plastiche e *ernici3 ?uelle dei trasporti3 le aziende di mani&attura del tabacco3 ?uelle
tessili e di stampa. @ra le &igure pro&essionali a rischio si anno*erano i benzinai3 i trasportatori
di benzine3 gli operatori stradali3 i tassisti e ?ualun?ue mansione comporti l/esposizione ai gas
di scarico dei *eicoli con motore a benzina '*edi @abella NNII(.
66
)ndustria
Livelli di benzene
5alori medi #g8m
.
$ =
Nazione
8stra.ione "etrolio off-shore 13 1orvegia [1%7]
!etrolc2imica
$7
3$0
167$
@talia [1%8]
@talia[1%%]
-ulgaria [200]
-en.inai
163

23$5
0"agna [201]
@talia [202]
@talia [203]
*utisti tras"orto car,uranti 306$7 @talia [203]
6igili ur,ani
6$0799
16$7
@talia [20]
@talia [205]
*utisti auto,us 21 @talia [206]
*utisti taEi 5$85 @talia [207]
*ddetti co:erie 618$5 (ran -retagna [208]
(a!ella @@II 7i*elli am!ientali di !enzene rile*ati con campionatori personali in *ari am!iti
la*orati*i. #odificata da %-G3'. 5 Rapporto di con*ersione utilizzato quando necessario 1
ppm J &.13G OgDm
& %-1G'
55 mediana dei *alori.
Extraoccupazionale
@racce di benzene sono state rile*ate anche in aree considerate incontaminate. ,i B posto cosS
il problema dell/esposizione a tale sostanza anche nella popolazione generale. Ae &onti di
emissione sono costituite da e*aporazione e combustione della benzina oltre che a tutti i
processi di produzione e trattamento di sostanze contenenti benzene. $sistono anche &onti
naturali3 in particolare incendi boschi*i D211E. $siste inoltre la possibilit. di contaminazioni
ambientali in corso di s*ersamenti accidentali o con &inalit. criminoseC B notizia recente il
riscontro di ele*ati *alori ambientali a Aandriano '+<( in seguito ad accidentale liberazione di
sol*enti da un impianto industriale D212E. Rile*azioni e&&ettuate negli ,tati -niti hanno
dimostrato come in aree urbane si arri*i a concentrazioni pari a 112 ppb '!%6 QgKm
!
( rispetto
ad aree rurali do*e si son misurate concentrazioni pari a 6362 ppb '6366 QgKm
!
(.
67
Normativa
In Italia l/impiego del benzene B stato sottoposto a limitazioni gi. dal 196! D21!E. Ne B stato
*ietato l/uso come sgrassante 'tale di*ieto *ale anche per miscele contenenti piF del %J di
toluolo o 0ilolo( come sol*ente per mastici e collanti3 *ernici3 inchiostri 'puG essere sostituito
nella rotocalcogra&ia dal toluene o dallo 0ilolo(. Il benzene puG essere contenuto in tali
sostanze solo come impurit. in concentrazioni in&eriori al 2J.
> obbligatoria la sua sostituzione 'se possibile in base al processo tecnologico interessato( con
sol*enti dotati di minor tossicit. ?uali il toluene3 lo 0ilene3 il cicloesano o il metilcloro&ormio.
=e*ono comun?ue essere adottate tutte le precauzioni di igiene industriale per minimizzare
l/esposizione dei la*oratori.
A/esposizione occupazionale a benzene B regolata dal =.Ags. 11K2661 D%#E e successi*e
modi&icheC al @itolo IN B trattata l/esposizione a sostanze chimiche e cancerogeni. In
particolare3 l/)llegato NAIII3 richiamato dall/articolo 2!%3 riporta i limiti ambientali per il
benzene '!32% mgKm
!
o 1 ppm( in relazione ad un/esposizione di 1 ore. @ali *alori3 piF ele*ati
di ?uelli stabiliti dagli organismi internazionali3 sono stati oggetto di critica D21#E3
proponendo il limite stabilito dal NI",2 D216Ecome piF adeguato alle attuali e*idenze
scienti&iche. A/organismo americano pre*ede in&atti un R$A-@O) '*alore a cui la
popolazione risulta protetta per esposizioni di 1 ore al giorno per tutta la *ita la*orati*a( di 631
ppm e un R$A-,@$A '*alore a cui si puG a*ere esposizioni di bre*e durata3 massimo 1%
minuti3 ripetute per 2 *olte al giorno( di 1 ppm.
Il limite @A<-@O) dell/)C8I2 B stato &issato a 63% ppm3 il @A<-,@$A a 23% ppm D21#E.
I limiti ambientali per la popolazione generale3 sono in*ece &issati dall/)llegato < del =..
66K2662 D21%E a % QgKm
!
.
61
Malattie professionali
Ae malattie pro&essionali tabellate causate dal benzene sono la pancitopenia di tipo
iporigenerati*o e tumori del sistema emolin&opoietico3 tutte inserite nella Aista I D71E.
Ae segnalazioni per*enute all/IN)IA nel triennio 2616-2612 e i casi riconosciuti sono elencati
in @abella NNIII.
&alattia #cod7 )D4(-$
/-(- /-(( /-(/
'egn7 Ric7 'egn7 Ric7 'egn7 Ric7
0indrome emocito"enica (#61.2) 1 1 1
Aeucemia mieloide ("revalentemente
mielo,lastica acuta) ()%2)
3 3 1 2 1
(a!ella @@III #alattie da esposizione ad idrocar!uri aromatici mononucleari. Segn. J
Segnalate nell6annoK Ric. J Riconosciute nell6anno. +ati da %B3'.
g- 7ormaldeide
Generalit
,i tratta di un gas3 incolore con un odore pungente. <iene prodotta per ossidazione del
metanolo. +uG essere utilizzata in soluzione ac?uosa 'chiamata &ormalina(3 con
concentrazione &ra il !7 e il %6J3 in laboratorio o per applicazioni mediche '&issazione di
campioni biologici3 trattamento di tossine per ottenere i relati*i tossoidi immunogeni(. A/uso
principale B industriale come componente di *ari tipi di resine ureiche o come intermedio per
69
Illustrazione 1> Struttura molecolare della formaldeide e del glicole
metilenico in equili!rio in soluzione acquosa.
la sintesi di altri composti D216E. @ali prodotti entrano nella &abbricazione di arredi3 in&issi e
tessutiC la &ormaldeide che si libera da ?uesti manu&atti persiste negli ambienti indoor3 con
possibili e&&etti a**ersi. 8li e&&etti irritati*i iniziano a mani&estarsi a li*ello congiunti*ale a
concentrazioni di 63! - 63% mgKm
!
D217E 'pari a 63!7 - 6362 ppm3 o*e 1 ppm di &ormaldeide
corrisponde a 132! mgKm
! D216E
(. Aa soglia ol&atti*a B molto *ariabile3 compresa &ra 636% e 1
ppm D211E.
Effetti
Aa &ormaldeide si ritro*a normalmente negli organismi *i*enti3 entrando come intermedio del
metabolismo dei &rammenti monocarboniosi. > ?uindi presente normalmente nei &luidi
biologiciC nel sangue umano si tro*ano concentrazioni di 1 - 2 Q D219E o anche piF ele*ate
secondo altri autori '631 m( D226EC l/enzima deputato al suo catabolismo3 &ormaldeide
deidrogenasi N)=- e glutatione dipendente3 B piuttosto e&&icienteC non si sono rile*ate
*ariazioni signi&icati*e nelle concentrazioni plasmatiche dopo inalazione di 139 ppm di
&ormaldeide per #6 minuti in *olontari sani D221E. Inoltre considerando le caratteristiche
cinetiche della &ormaldeide B stato calcolato che la permanenza per 1 ore in un ambiente con 2
ppm di &ormaldeide porterebbe alla concentrazione ematica di circa 63661 m3 Huesto &atto
ha implicazioni &ondamentali nella comprensione di come la &ormaldeide presente
nell/ambiente possa causare patologia in tessuti distanti dalle mucose respiratorie3 le uniche
direttamente esposte al tossico ambientale D219E. )lcuni )utori ritengono che l/inalazione di
&ormaldeide incrementi la &orma libera plasmatica 'in soluzione ac?uosa a temperatura e p2
&isiologici3 la &ormaldeide si tro*a per piF del 9939J come glicole metilenico3 in e?uilibrio
con una minima parte di &ormaldeide libera3 *edi Illustrazione 1#(.
=agli anni /16 B stata a*anzata l/ipotesi che la &ormaldeide potesse essere un cancerogeno3
sulla base di studi sugli animaliC in particolare B stata riscontrato lo s*iluppo di carcinomi
delle ca*it. nasali in topi esposti per 2# mesi a &ormaldeide gassosa con ele*ati li*elli
76
ambientali D222E. -no studio italiano D22!E ha *alutato un gruppo di ratti a cui B stata
somministrata la sostanza per *ia orale3 rile*ando l/insorgenza di neoplasie a carico di di*ersi
organi. I successi*i studi epidemiologici su la*oratori esposti hanno perG a*uto risultati
contrastanti D226E. ,ono emersi dati a &a*ore della cancerogenicit. della sostanza per la
mucosa nasale3 ma restano molti dubbi sull/e&&etto leucemogeno3 riscontrato in alcune coorti
di la*oratori D216E.
Ae neoplasie epidemiologicamente correlate con l/esposizione a &ormaldeide sono i carcinomi
naso-&aringei e le leucemie. ,econdo la I)RC solo per i primi *i B su&&iciente comprensione
del meccanismo patogeneticoC per le leucemie *i sono solo alcuni studi in cui si rile*a un
incremento dell/incidenza in soggetti esposti D1!6E. <i sono almeno due ipotesi patogenetiche
per spiegare l/e&&etto della &ormaldeide sul midollo osseo: nella prima si a*rebbe un/azione
della sostanza inalata su progenitori emopoietici circolanti a li*ello dei capillari della mucosa
nasale3 nell/altra l/azione sarebbe su cellule staminali presenti nella mucosa nasale stessa
D22#E. )nche il glicole metilenico potrebbe agire come 9*ettore: per il trasporto della
&ormaldeide &ino al midollo osseo3 ipotesi contestata da alcuni autori D219E. In uno studio su
la*oratori esposti a &ormaldeide 'operai in un/azienda che produce manu&atti in resina
&ormaldeidica( si B rile*ata una riduzione del numero di leucociti e un incremento del *olume
globulare rispetto ai controlli. @ali riscontri3 coerenti con un/alterazione della serie mieloide3
sono stati a**alorati da uno studio in *itro sui precursori mieloidi circolanti degli stessi
la*oratori con riscontro di alterazioni cromosomiche &ra cui monosomia del cromosoma 7 e
trisomia dell/otto D22%E3 *edi anche a pagina 6#.
,ono considerati indicatori di e&&etto della &ormaldeide gli addotti proteici al =N) '+N,?
protein cross?lin8s3 =+N(. @ali addotti si &ormano pre*alentemente a li*ello della mucosa
nasaleC negli animali espostiC sono state rile*ate ?uantit. molto ridotte nella trachea e nei
bronchi. Non B risultata rile*abile la loro presenza nel parenchima polmonare D226E. )nche
71
uno studio piF recente D227E ha *aluto la presenza di addotti e prodotti di cross?lin8 in ratti
esposti a
1!
C-&ormaldeide 'l/atomo di carbonio della &ormaldeide B costituito dall/isotopo
1!
CC
in ?uesto modo possono essere di&&erenziate le molecole di &ormaldeide inalate da ?uelle
prodotte metabolicamente(. Complessi marcati
1!
C sono stati tro*ati solo nella mucosa
respiratoria3 mentre complessi non marcati sono stati tro*ati in tutti i tessuti3 ?uindi prodotti
dalla &ormaldeide endogena.
Il ruolo della &ormaldeide come agente cancerogeno B ?uindi estremamente dibattuto.
Esposizione
,econdo lo studio Car.$0. D%6E in Italia 'negli anni 1996-199!( *i erano circa 17%.!16
la*oratori esposti a &ormaldeide3 pre*alentemente nei settori edili3 della &alegnameria e
mani&attura di mobili e metalmeccanico. In particolare i pannelli di truciolati o di compensato
sono spesso incollati con l/utilizzo di resine ureiche contenenti &ormaldeide. Nell/edilizia B
particolarmente esposto chi utilizza collanti particolari per ri*estimenti o schiume isolanti
ureiche. )ltri settori in cui *i B o *i B stata una cospicua esposizione sono ?uello sanitario
'tecnici di laboratorio3 anatomopatologi( e delle pompe &unebri 'trattamenti preser*ati*i
super&iciali del cada*ere(D219E. 5isogna inoltre considerare la esposizione di ampie &asce di
popolazione la*orati*a e generale alla &ormaldeide presente come contaminante negli
ambienti indoor.
In Italia risulta segnalato un solo caso di neoplasia del rino&aringe legato ad esposizione a
&ormaldeide nel 2616 D79E. Ae patologie neoplastiche con obbligo di denuncia legate a tale
sostanze sono i tumori del naso&aringe 'Aista I(3 i tumori dei seni paranasali e delle ca*it.
nasali e le leucemie 'Aista II(. ,ono considerate in lista I anche le malattie da
sensibilizzazione speci&ica alla &ormaldeide D77E.
72
Normativa
Nel =.Ags. 11K2661 D%#E non si &a menzione di li*elli espositi*i per la &ormaldeide. <engono
?uindi implicitamente accettati i limiti stabiliti dagli organismi internazionali. Il NI",2
stabilisce un R$A @O) di 63616 ppm e uno ,@$A di 631 ppmC l/",2) &issa un +$A @O) di
637% ppm e uno ,@$A di 2 ppm D216E. Aa *ariabilit. di tali *alori B causata dalla
considerazione della presenza o meno di una 9soglia: per l/e&&etto cancerogeno.
h- +roduzione della gomma
Aa I)RC D1!6E considera come &attore di rischio l/esposizione ai processi produtti*i dei
prodotti in gomma naturale o sintetica che *anno dal trattamento della materia prima &ino
all/ottenimento del manu&atto 'dispositi*i in l.tice di gomma3 oggetti in schiuma di l.tice3
elastici(. Il l.tice dell/He*ea !rasiliensis 'Oilld. e0 ). Yuss.( \ll.)rg. B costituito da un
polimero dell/isoprene 'poliisoprene 13#-cis(3 la cui struttura di base B ra&&igurata
nell/Illustrazione 1%. @ali polimeri lineari *engono3 attra*erso un processo di *ulcanizzazione3
riuniti da ponti di zol&o3 migliorandone cosS la stabilit. e l/elasticit.C in base alla ?uantit. di
zol&o integrato nel polimero si possono ottenere materiali elastici oppure duri e &ragili come
l/ebanite3 materiale molto resistente agli agenti chimici. > possibile tro*are una dettagliata
storia dell/industria della gomma nella monogra&ia I)RC nP 21 D221E
7!
Illustrazione 1. )ormula molecolare di un polimero di >
unitA di isoprene" struttura !ase della gomma naturale.
Il processo produtti*o puG essere suddi*iso nelle seguenti &asi D221E:
dosaggio dei composti necessari e miscelazioneC
macinatura con incorporazione dei composti aggiunti alla massa di l.tice 'operazione
s*olta a caldo con liberazione di &umi e *apori(C
estrusione 'operazione s*olta a caldo con liberazione di &umi e *apori(C
assemblaggio dei *ari pezzi nel caso di manu&atti complessiC
*ulcanizzazione 'operazione s*olta a caldo con liberazione di &umi e *apori(C
controllo e ri&initura 'operazione s*olta su pezzi ancora caldi con possibile liberazione
di &umi e *apori(.
Nel corso di tali processi produtti*i3 oltre alla materia prima 'che B spesso costituita dal l.tice
della pianta He*ea !rasiliensis o da gomme sintetiche(3 *engono utilizzati numerosi composti
chimici3 per ottimizzare il processo di *ulcanizzazione e per ottenere le caratteristiche
tecnologiche desiderate D1!1E.
7ra le *arie altre sostanze chimiche utilizzate3 i la*oratori possono essere esposti a
N-nitrosammine3 idrocarburi policiclici aromatici3 sol*enti '&ra cui composti aromatici nelle
gomme all/olio D1!1E e &talati D1!6E. <i puG essere esposizione a pol*eri e a &umi3 in
particolare durante le &asi di macinatura della materia prima e di *ulcanizzazione a caldo. Ae
sostanze chimiche utilizzate sono cambiate nel corso degli anniC per esempio nel 19#9 in
alcuni antiossidanti erano presenti tracce di 2-na&tilamminaC le sostanze a cui un la*oratore
dell/industria della gomma puG essere stato esposto nel corso della propria *ita occupazionale
sono centinaia D221E. "ltre alla produzione anche gli addetti ai magazzini di oggetti in gomma
possono essere esposti ai composti chimici *olatili che si liberano gradualmente dai manu&atti
D221E.
7#
Aa *ia di esposizione B pre*alentemente inalatoria3 anche se alcune sostanze3 ad esempio i
sol*enti3 possono essere assorbite anche per *ia cutanea D1!63229E.
Nelle coorti di la*oratori esposti B stato rile*ato un aumentato rischio per *arie neoplasie:
carcinoma *escicale3 leucemia3 lin&oma3 carcinoma polmonare3 carcinoma gastrico ed
eso&ageo 'per ?uest/ultimo mancano perG studi in cui i riscontri siano stati corretti per l/abuso
di alcolici e il &umo di tabacco(C deboli e*idenze per incremento del rischio di carcinoma
prostatico D1!6E.
Non esiste una normati*a speci&ica per ?uesto tipo di industriaC B necessario *alutare le
esposizioni ai singoli composti chimici ed e&&ettuare la sor*eglianza sanitaria in base alle
caratteristiche di pericolosit. degli stessi D%#E.
Non B stato possibile estrapolare il numero di casi segnalati ed accertati di neoplasie correlate
al la*oro nell/industria della gomma3 in ?uanto nel data-base pubblico dell/IN)IA tale &attore
di rischio non B considerato in maniera unitaria3 ma i casi sono ri&eriti alle singole esposizioni
D79E.
i- +ol*ere di 9legni duri: 'lati&oglie(
Generalit
Il legno B l/elemento strutturale delle piante3 in particolare di coni&ere e lati&oglie. Aa
classi&icazione inglese di 9hardEood: e 9softEood: non riguarda le caratteristiche meccaniche
ma la specie della pianta del cui legname si tratta: hardEood comprende le lati&oglie o
)ngiosperme 'ad esempio i generi ,cer" ,lnus" =etula" Carya" Carpinus" Castanea" )agus"
)raPinus" Luglans" 1latanus" 1opulus(3 softEood le coni&ere o 8imnosperme 'ad esempio i
generi ,!ies" Cupressus" 1inus" Sequoia semper*irens" (huQa( D1!%E. Il legno delle lati&oglie
ha un maggior contenuto di sostanze polari 'come i tannini3 i &la*onoidi3 i chinoni e i lignani(
rispetto alle coni&ere D16#E3 piF ricche in composti apolari 'come i terpeni3 steroli3 cere3 acidi
7%
grassi(. $ntrambi i tipi di legno sono costituiti da cellulosa3 altri polisaccaridi e la lignina3
oltre a numerose altre sostanze organiche a basso peso molecolare.
Uso ed esposizione professionale
Il legno *iene ampiamente utilizzato nell/artigianato e nell/industria come materia prima. Ae
operazioni di tras&ormazione dei tronchi grezzi 'legno &resco( in semila*orati 'tra*i3 pannelli(
e la tras&ormazione di ?uesti 'dopo stagionatura( in prodotti &initi portano alla produzione di
?uantit. di pol*eri di&&erenti3 in base al tipo di strumento utilizzato 'con o senza asportazione
di trucioli(3 tipo di legno '&resco o stagionato( e dai parametri tecnici delle la*orazioni D1!%E.
=a una *alutazione di 16.1!7 misurazioni delle concentrazioni ambientali di pol*eri di legno
in aziende di tras&ormazione di legname italiane si B rile*ato un *alore medio di 13## mgKm
!
3
in&eriore al *alore di legge '*edi sotto(C nel 7#J delle misurazioni i *alori erano in&eriori ai 2
mgKm
!
.
Il numero di la*oratori esposti B ele*atoC secondo lo studio Car.$0. D%6E nel 1996 - 199! in
Italia erano !11.1993 pre*alentemente occupati nel settore delle costruzioni3 la*orazione del
legno3 produzione di mobili e di oggetti in legno.
Effetti
,tudi epidemiologici hanno rile*ato una incidenza piF ele*ata dell/atteso di *arie neoplasie
&ra gli esposti a pol*ere di legno. Non ci sono dati de&initi*i a &a*ore di una maggior incidenza
di carcinoma dell/oro&aringe3 ipo&aringe3 polmone3 stomaco3 colon-retto3 neoplasie lin&atiche e
mieloidi D1!%E. ,ono stati rile*ati in*ece degli odds ratio molto ele*ati per ?uanto riguarda gli
adenocarcinomi sino-nasali 'raggruppamento che comprende sia le lesioni delle &osse nasali
che dei seni paranasali(C nelle casistiche di ?uesto tipo di neoplasie3 inoltre3 molti malati sono
la*oratori del settore dei legnami. D16#E. +er esempio in uno studio di re*isione di alcune
76
coorti di la*oratori esposti a pol*eri di legno B stato rile*ato un ,R di 13# 'C.I. 9%J
!39 V 16( relati*o al carcinoma sino-nasale nei la*oratori con esposizione certa a tale
cancerogeno D2!6E. A/istotipo adenocarcinoma B caratterizzato da *alori di odds ratio ancora
piF ele*ati: in una casistica di carcinomi sino-nasali B stato rile*ato un *alore3 corretto per et.3
di 21 'C.I. 9%J 1 V %%(C non *i B un incremento del rischio per il carcinoma a cellule
s?uamose D2!1E.
=al punto di *ista patogenetico3 si ritiene che le pol*eri grossolane impattino contro la
mucosa nasale e possano ristagnare in alcune zone pri*e di ciglia3 in cui la clearance B ridotta
D2!2E '*edi anche pagina 29(. I meccanismi in*ocati sono ?uello del danno meccanico cronico
e della genotossicit.3 diretta o indiretta. Ae particelle di legno possono anche agire come
*ettori per altri cancerogeni3 utilizzati nel trattamento della materia prima3 come il CromoC
sono state isolate alcune sostanze mutagene contenute in alcuni legni di lati&oglie3 come la
?uercetina e il ]
!
-carene D16#E. A/irritazione causata dalle particelle di legno depositate sulla
mucosa puG portare ad in&iammazione cronica con aumento dell/espressione di C"N-2 e di
p%!3 ed e*entuale selezione di cloni neoplastici.
)ltre sostanze legate allo s*iluppo di neoplasie naso-&aringee sono il cloro&enolo3 il *irus di
$pstein-5arr3 la 7ormaldeide3 il &umo di tabacco3 il gas mostarda D16#E.
Normativa
Aa Normati*a Italiana attualmente in *igore D%#E &issa ')llegato NAIII3 richiamato dal comma
! dell/art. 2!% del =.Ags. 11K2661( a % mgKm
!
il limite espositi*o ponderato su 1 ore
la*orati*e. A/)C8I2 stabilisce in*ece 2 @A< distinti3 uno per il cedro rosso3 che B un potente
sensibilizzante3 a 63% mgKm
!
3 e uno per le altre essenze a 1 mgKm
!
. ,ono riportati in letteratura
esposizioni a *alori superiori a ?uelli di legge 'ad esempio 11321 mgKm
!
in una segheria
italiana D2!!E3 13% mgKm
!
in una s*izzera D2!#E(. Come per tutte le pol*eri3 l/e&&etto patogeno
77
deri*a anche dalla granulometria. ,ono sempre considerate le &razioni inalabili delle pol*eri
ambientali D1!%E. Recentemente il rischio da pol*eri di legni B stato oggetto di interesse da
parte della Comunit. $uropea con la promozione nel 26123 insieme ad associazioni di
categoria3 del progetto 97ess +ust:3 che ha portato alla redazione di un opuscolo in&ormati*o
per i la*oratori in *arie lingue3 &ra cui l/Italiano3 con la collaborazione della Regione @oscana
e della )zienda -,A 7 ,iena D2!%E.
Ae segnalazioni per*enute all/IN)IA nel triennio 2616-2612 e i casi riconosciuti sono elencati
in @abella NNI<.
&alattia #cod7 )D4(-$
/-(- /-(( /-(/
'egn7 Ric7 'egn7 Ric7 'egn7 Ric7
3umori delle cavit4 nasali ()30) 23 20 17 16 2 18
3umori dei seni "aranasali ()31) 16 15 20 18 13 13
(a!ella @@I9 Neoplasie delle ca*itA nasali e seni paranasali segnalate e riconosciute
dall6IN,I7 dal -G1G al -G1& in esposti a pol*eri di legno %B3'.
;- Radiazioni ionizzanti
Ae radiazioni ionizzanti sono agenti &isici costituiti da &otoni 'radiazioni elettromagnetiche( o
particelle a*enti la capacit. di &ormare ioni3 direttamente od indirettamente. @ale de&inizione B
riportata nel =. Ags. 2!6K9% D2!6E3 che contiene buona parte della normati*a che regola
l/esposizione la*orati*a e della popolazione generale a tali agenti. ,ono caratterizzate da una
?uantit. di energia cinetica tale da poter liberare gli elettroni dagli atomi che incontrano sul
loro percorso3 ionizzandoli D2!7E.
)lcune radiazioni hanno le propriet. delle onde elettromagnetiche3 e sono composte da &otoni
ad alta energia 'raggi N e raggi ^(3 altre hanno le propriet. di corpuscoli e sono costituite da
particelle subatomiche con una certa massa con o senza carica elettrica 'radiazioni Z3 [3
protoni3 neutroni(.
71
Col termine di raggi N si intendono tutte le radiazioni elettromagnetiche prodotte per
&renamento '!remsstrahlung( di particelle cariche e ?uelle emesse dagli elettroni orbitali di un
atomo durante il processo di riassestamento. Il termine raggi ^ comprende in*ece tutte le
radiazioni deri*anti da transizioni nucleari. $ntrambe3 grazie alla loro piccola lunghezza
d/onda e alta energia3 riescono a penetrare &acilmente nella materiaC cosS &acendo3 cedono la
loro energia al materiale attra*ersato ionizzandolo. @ale ionizzazione sar. proporzionale
all/intensit. dell/energia dei &otoni incidenti. ,ono ?uindi dotate di un alto potere di
penetrazione. Ae particelle Z e [ sono emesse durante i decadimenti radioatti*i. Ae prime sono
costituite da due neutroni e due protoni 'nuclei di elio(C le seconde corrispondono ad elettroni
o positroni 'elettroni con carica positi*a(. Ae radiazioni Z sono particelle cariche
positi*amente e *engono arrestate da uno strato di materia di pochi Qm 'non superano
l/epidermide(. Aa loro pericolosit. sar. ?uindi legata a un e*entuale irraggiamento interno da
sostanze inalate3 ingerite o penetrate attra*erso &erite. Ae radiazioni [ sono piF penetranti delle
Z3 potendo e&&ettuare un percorso in aria di ?ualche metroC nei tessuti organici si limitano ad
una penetrazione di ?ualche centimetro D2!1E.
=i*erso B l/e&&etto delle radiazioni corpuscolari neutre 'neutroni ad esempio(3 che causano
ionizzazione solo ?uando interagiscono direttamente con un nucleo atomico3 pro*ocandone
una destabilizzazione con e*entuale produzione di una ionizzazione secondaria con emissione
di un protone di rinculo.
79
Ae radiazioni indirettamente ionizzanti sono rappresentate da &otoni con un/energia compresa
tra 16 _e< e 16 e< 'raggi N e ^(. Hueste interagiscono con la materia attra*erso tre e&&etti
principali:
1( A/e&&etto Compton: &enomeno per cui il &otone urta un elettrone delle orbite esterne
dell/atomo3 cedendogli parte della propria energia e proseguendo con una maggior
lunghezza d/onda su una traiettoria de*iata.
2( $&&etto &otoelettrico: il &otone *iene completamente assorbito da un elettrone atomico
che si tro*a ad ac?uistare un/energia tale da poter s&uggire dal proprio orbitale con
&ormazione di uno ione.
!( Creazione di coppie: &enomeno complesso in cui l/energia del &otone si tras&orma in
una coppia di particelle 'massa(: ad esempio elettrone 'materia( e positrone
'antimateria(C tale &enomeno pre*ede l/urto di un &otone ^ ad alta energia 'almeno
16
Illustrazione 1/ :ffetti dei di*ersi tipi di radiazione ionizzante sulla materia. I raggi R
*engono fermati da un foglio di carta" i S da uno strato sottile di alluminio. I cerchi indicano
la ionizzazione 2#odificato da disegno originale di Napy18eno!i"
httpDDcommons.Ei8imedia.orgDEi8iD)ile(ypesFofFradiation.s*g"4.
13622 e<( con il nucleo atomico. ) piF alti li*elli energetici '139 8e<( si assiste alla
&ormazione di protoni ed antiprotoni
Aa penetrazione dei raggi N e ^ risulta essere assai maggiore rispetto a ?uella delle particelle
cariche. ,i de&inisce spessore emi*alente ',$<3 o in inglese Half?*alue layer" 2<A( lo
spessore di un certo materiale attra*ersando il ?uale si dimezza l/intensit. primaria della
radiazione incidente D2!9E.
8li e&&etti sull/organismo umano saranno di*ersi a seconda di *ari parametri tra cui:
1( =ose assorbita: rappresenta la ?uantit. di energia assorbita dall/unit. di massa di un
tessuto irradiato. ,i misura in gra4 '84(.
2( =ose e?ui*alente: misura gli e&&etti biologici delle radiazioni assorbite3 considerando
che di*ersi tipi di radiazioni3 a parit. di dose3 possono dare e&&etti biologici di&&erenti.
11
Illustrazione 1B CapacitA di penetrazione di *ari tipi di radiazioni ionizzanti" riferiti a
mm di tessuto !iologico. #odificato da %-&3'.
,i rica*a moltiplicando la dose assorbita per un &attore che esprime la loro di*ersa
pericolosit.. ,i misura in sie*ert ',*(
!( =ose e&&icace: tiene conto della di*ersa sensibilit. alle radiazioni dei di&&erenti organi
e tessuti.
#( $sposizione: rappresenta la ?uantit. di carica elettrica prodotta in una determinata
massa di un dato materiale da una radiazione ionizzante. ,i misura in coulombKXg. Aa
*ecchia unit. di misura B il r`ntgen 'R( corrispondente a 1 statcoulomb per cm
!
di aria
secca a 6 PC e 1 atm di pressione.
Esposizione
<i sono numerose sorgenti naturali di radiazioni ionizzanti: i raggi cosmici3 l/atti*it. del
radon3 prodotto di decadimento dell/uranio &acilmente inalabile e i radioisotopi ingeriti con la
dieta.
) partire dalla &ine dell/166 si B iniziato ad utilizzare tali radiazioni per scopi medici e
industriali con conseguente accresciuta esposizione della popolazione generale e3 soprattutto3
in ambito la*orati*o.
) ?ueste si aggiungono anche esposizioni legate ad abitudini di *ita ?uali *iaggi in aereo o
all/utilizzo di alcuni prodotti di consumo ?uali orologi con parti &os&orescenti '*ernici
contenenti trizio3
!
23 [ emittente( e tubi catodici 'emissione di raggi N3 in ?uantit. ?uasi
sempre ridottissime(.
Numerosi sono gli ambiti la*orati*i in cui si &a uso di radiazioni ionizzanti o in cui *i puG
essere esposizione a radioisotopi naturali. Il settore piF studiato B sicuramente ?uello
sanitario. A/utilizzo delle RI nel settore medico B *astissimo3 e in continuo aumento3
riguardando s*ariati campi della diagnostica e della terapia.
12
"ggi le sorgenti radiogene utilizzati in ambito clinico-ospedaliero sono i tubi radiogeni a
raggi N3 gli acceleratori di particelle e radioisotopi arti&iciali. I tubi radiogeni *engono
utilizzati nella radiogra&ia con*enzionale3 inter*entistica e nella @omogra&ia Computerizzata
'@C(. 8li acceleratori di particelle in*ece sono utilizzati nella terapia delle neoplasie. I
radioisotopi sono in*ece utilizzati per la diagnostica 'scintigra&ia e tomogra&ia a emissione di
positroni3 +$@(3 la radioterapia metabolica3 la brachiterapia e la diagnostica in *itro.
Nel corso del tempo le esposizione medie dei la*oratori della sanit. si sono ridotte3 grazie
anche all/aumento della consape*olezza del rischio e all/introduzione di normati*e di tutela
dei la*oratoriC l/utilizzo sempre piF *asto di tecniche di radiologia inter*entistica ha perG
incrementato sia il numero di la*oratori esposti sia l/esposizione di particolari regioni
corporee 'mani ad esempio D2#6E(.
+er ?uanto riguarda il settore industriale3 gli impieghi tecnologici delle radiazioni ionizzanti
sono molteplici. )lcuni esempi sono:
radiogra&ie di componenti meccanici per controlli non distrutti*i in moltissimi rami
dell/industria tra cui ?uello aerospaziale3 motoristico3 nautico3 lo stampaggio
meccanico3 automobilisticoC
nel settore agricolo alimentare per l/ispezione di piante e alimenti3 radiogra&ati per
studiarne la mor&ologia e *alutare l/e*entuale presenza di in&estantiC
l/impiego per la sterilizzazione e conser*azione degli alimenti tramite radiazioni di
66
Co o
1!7
Cs permettendo cosS la conser*azione delle derrate alimentari per periodi
maggioriC
in ambito archeologico3 artistico e geologico per analisi e studi appro&onditi di
manu&atti o di rocceC
1!
nelle miniere *i puG essere esposizione a radioisotopi naturali.
Ae mansioni a rischio di esposizione pro&essionale sono ?uindi numerose.
Effetti patogeni
Il processo di produzione del danno biologico passa attra*erso tre stadi:
,tadio chimico-&isico: con ionizzazione e &ormazione di radicali liberiC
5iochimico: con azione sulle strutture cellulariC
5iologico-clinico: in cui si puG andare incontro a riparazione del danno3 morte
cellulare o mutazioni.
,i a*r. pertanto un duplice meccanismo lesi*o rappresentato da una parte da un/azione diretta
delle RI che eccitano e ionizzano molecole componenti di cellule e tessuti3 dall/altra
un/azione indiretta per cui si creano radicali liberi3 che in presenza di ossigeno producono
specie reatti*e dell/ossigeno 'R",( ?uali il radicali ossidrile '"2(3 il perossido di idrogeno
'2
2
"
2
( e l/anione superossido '"
2
a
( che danno origine a danni a li*ello del =N) '*edi
Illustrazione 16(.
1#
Ae alterazioni possibili sono simili a ?uelle causate dai composti chimici genotossici: scambi
di basi3 rotture del singolo e doppio &ilamento3 legami crociati tra =N) e proteine. Ae cellule
che sopra**i*ono al danno mostrano un/ampia gamma di aberrazioni cromosomiche come
&rammentazioni3 traslocazioni3 rotture e delezioni. Inoltre sar. possibile notare un e*entuale
rigon&iamento nucleare con la condensazione della cromatina. ) li*ello citoplasmatico in*ece
noteremo distorsione dei mitocondri3 degenerazione del reticolo endoplasmatico e ancora
rigon&iamento. Nelle cellule sopra**issute a tali insulti3 possiamo a*ere l/inter*ento di *ari
1%
Illustrazione 1C :ffetti delle radiazioni sugli organismi *i*enti.
sistemi enzimatici di riparazione del =N) oppure puG essere a**iata la *ia dell/apoptosi se il
danno non B riparabile. Ae interruzioni del doppio &ilamento perG possono persistere senza
esser riparate o riparate in modo impreciso3 portando ?uindi a mutazioni ed e*entuale
s*iluppo di cloni neoplastici D2#1E.
I danni prodotti dalle RI sull/uomo sono distinti in tre categorie principali D2#2E:
=anni somatici deterministiciC
=anni somatici stocasticiC
=anni genetici stocastici.
I danni somatici si mani&estano nell/indi*iduo irradiato3 ?uelli genetici nella sua progenie.
I danni deterministici hanno la caratteristica peculiare di presentare una dose-soglia sotto a cui
non si *eri&icano. Il tempo di latenza generalmente B bre*e ma si segnalano casi di insorgenza
tardi*a3 anche dopo anni. )ltra caratteristica &ondamentale B che la gra*it. delle
mani&estazioni cliniche aumenta all/aumentare della dose assorbita dall/organismo.
I danni causati si mani&esteranno maggiormente nei tessuti ad ele*ato turn-o*er cellulare.
,tando al 9principio di 5ergoniM e @ribondeau:3 enunciato nel 1966 'l/articolo originale B
stato recentemente ripubblicato D2#!E(3 la sensibilit. di un tessuto alle radiazioni risulta
direttamente proporzionale al tasso di replicazione e numero di &uture di*isioni ed
in*ersamente proporzionale al grado di di&&erenziazione mor&o-&unzionale.
I danni genomici3 che generalmente non danno mani&estazioni cliniche3 a distanza di anni
potranno mani&estarsi con lo s*iluppo di neoplasie. Ae radiazioni ionizzanti sono in&atti state
inserite dalla I)RC nel 8ruppo 13 cancerogeni accertati per l/uomo D2!9E.
,ono stati pubblicati dei dati raccolti dall/I,+$,A3 relati*i al periodo dal 199# al 26673
sull/incidenza di tumori correlati ad esposizione occupazionale a radiazioni. ,ono stati
16
segnalati 1#6 casi di tumori di sospetta origine pro&essionale causati da radiazioni ionizzanti3
corrispondenti al 73%6J del totale dei casi di tumori per cause pro&essionali D2##E.
Il dettaglio delle neoplasie segnalate B riportato in @abella NN<.
'ede Numero casi
Aa,,ra e cavo orale 3
/aringe 1
0tomaco 1
)olon 12
&etto 3
*""arato digerente$altre 1
)avit4 nasali$ orecc2io e seni accessori 2
Aaringe 1
3rac2ea$ ,ronc2i e "olmoni 12
3imo$ cuore e mediastino 3
Ossa 3
!elle melanoma 8
!elle 16
7ammella donna 11
Organi genitali +emminili
Organi genitali masc2ili 2
6escica 3
&ene e altri organi urinari 6
3iroide 16
Ain+oma di ;odg:in 2
*ltri lin+omi 10
Aeucemia
*ltro$ sede non indicata %
(a!ella @@9 Numero di neoplasie segnalate dal 133B al -GG/ attri!uite alle radiazioni
ionizzanti. +a #assari et al. %->>'.
> interessante notare come dei 1#6 casi segnalati3 ben 12% siano ri&eribili a la*oratori del
settore della sanit.3 9 al settore della ricerca e solo 2 ad 9altre atti*it.: 'in cui *erosimilmente
rientra anche il caso da noi segnalato3 *edi 9Risultati: a pagina 9!(.
17
Normativa
Aa normati*a nazionale che regola le radiazioni ionizzanti B complessa. Ae norme attualmente
in *igore 'alcune parzialmente abrogate( sono le seguenti:
Aegge 1166K62: 9Impiego paci&ico dell/energia nucleare:.
=.+.R. 11%K6#: 9,icurezza degli impianti e protezione sanitaria dei la*oratori e delle
popolazioni contro i pericoli delle radiazioni ionizzanti deri*anti dall/impiego paci&ico
dell/energia nucleare:.
=.Ags. 7%1K9#: 9odi&icazioni alla disciplina sanzionatoria in materia di la*oro:.
=.Ags. 2!6K9%: 9)ttuazione delle diretti*e $-R)@" nn. 16K!163 1#K#673 1#K#663
19K6113 96K6#1 e 92K! in materia di radiazioni ionizzanti:.
=.Ags. 117K66: 9)ttuazione della diretti*a 97K#!K$-R)@" in materia di protezione
sanitaria delle persone contro i pericoli delle radiazioni ionizzanti connesse ad
esposizioni mediche:.
=.Ags. 2#1K66: 9)ttuazione della diretti*a 96K29K$-R)@" in materia di protezione
sanitaria della popolazione e dei la*oratori contro i rischi deri*anti dalle radiazioni
ionizzanti:.
=.Ags. 2%7K61: 9=isposizioni integrati*e e corretti*e del decreto legislati*o 26 maggio
26663 n. 2#13 recante attuazione della diretti*a 96K%9K$-R)@" in materia di
protezione sanitaria della popolazione e dei la*oratori contro i rischi deri*anti dalle
radiazioni ionizzanti:.
=.Ags. %2K67: 9)ttuazione della diretti*a 266!K122KC$ $uratom sul controllo delle
sorgenti radioatti*e sigillate ad alta atti*it. e delle sorgenti or&ane:.
11
=.Ags. 2!K69: 9)ttuazione della diretti*a 2666K117K$uratom3 relati*a alla sor*eglianza
e al controllo delle spedizioni di ri&iuti radioatti*i e di combustibile nucleare esaurito:.
=.Ags. 166K11: 9odi&iche al =.Ags. 2!6K9%:.
Aa sicurezza dei la*oratori esposti a radiazioni &a ri&erimento in pre*alenza al =.Ags. 2!6K9% e
successi*e modi&iche.
I la*oratori *engono suddi*isi in due categorie di esposizione. In base all/allegato I<3 punto 1
e 2 del =.Ags. 2!6K199%D2!6E3 sono de&initi la*oratori esposti coloro che3 in ragione della
atti*it. la*orati*a s*olta per conto del datore di la*oro3 possono superare in un anno solare
uno o piF dei seguenti *alori:
1 m,* di dose e&&icaceC
1% m,* di dose e?ui*alente per il cristallinoC
%6 m,* di dose e?ui*alente per la cute3 calcolato in media su 1 cm
2
di cute
indipendentemente dalla super&icie espostaC
%6 m,* di dose e?ui*alente per mani3 a*ambracci3 piedi3 ca*iglie.
<engono classi&icati nella categoria ) i la*oratori che sono suscettibili di superare il limite di
6 m,* di dose e&&icace per annoC oppure ai tre decimi dei limiti &issati dal =.Ags. 2!6K9%3
)llegato I<3 punto 2.13 che corrispondono a #% m,* per il cristallino3 1%6 m,* per la cute3
1%6 m,* per mani3 piedi3 a*ambracci3 piedi o ca*iglie 'sempre ri&eriti all/anno solare(. @utti
gli altri la*oratori esposti sono raggruppati nella categoria 5.
I la*oratori di categoria ) s*olgeranno le loro mansioni in aree denominate bone Controllate3
i la*oratori di categoria 5 in bone sor*egliate. $ntrambe de*ono essere e*idenziate con
apposita segnaletica '*edi Illustrazione 11(.
19
I limiti espositi*i stabiliti dal punto 2 dell/)llegato I< del =.Ags. 2!6K9% sono ?uindi 26 m,*
di =ose $&&icace3 1%6 m,* di =ose $?ui*alente per il Cristallino e %66 m,* di =ose
$?ui*alente per cute ed estremit.. A/esposizione dei la*oratori B *alutata dall/$sperto
Huali&icato mediante lettura dei dosimetri indi*iduali. I la*oratori esposti andranno sottoposti
a regolari *isite di sor*eglianza sanitaria.
Ae segnalazioni per*enute all/IN)IA nel triennio 2616 - 2612 e i casi riconosciuti sono
elencati in @abella NN<I.
96
Illustrazione 13 :sempio di sim!olo internazionale di pericolo per
radiazioni ionizzanti.
&alattia #cod7 )D4(-$
/-(- /-(( /-(/
'egn7 Ric7 'egn7 Ric7 'egn7 Ric7
&adiodermite (A58) 11 (3) 5 (2) 3 (1) 2 (1) 3 (1) 2 (1)
O"acit4 del cristallino (;26.%) 17 (2) % (2) 13 (2) 8 (>) 25 (7) 11 (3)
0indrome emocito"enica (#61.2) > > 3 (>) 1 (>) > >
3umori solidi ()%7) 52 (12) 16 (3) 3 (12) 1 (6) 38 (5) 7 (1)
3umori del sistema emolin+o"oietico ()%6.%) 8 (3) 6 (3) 12 () (2) 11 (2) 6 (2)
*ltre malattie causate dalla es"osi.ione
"ro+essionale a radia.ioni ioni..anti
5 (1) 2 (1) (1) 2 (>) (>) 1 (>)
(a!ella @@9I #alattie da esposizione radiazioni ionizzanti. T riportato il totale e fra
parentesi i casi riguardanti i #edici Radiologi" che hanno una gestione IN,I7 separata.
Segn. J Segnalate nell6annoK Ric. J Riconosciute nell6anno. +ati da %B3'.
91
II Pazienti e metodi
,ono stati raccolti tutti i casi di neoplasia con sospetta origine pro&essionale diagnosticata nel
nostro Centro edico dal 2661 al marzo 261#. I dati clinici sono stati estratti dal data-base
ospedaliero ed anonimizzati. =al data-base abbiamo rica*ato i dati demogra&ici3 clinici e
l/anamnesi la*orati*a. In tutti i casi i dati occupazionali sono stati raccolti da un medico
esperto in edicina del Aa*oro. +er ogni paziente sono stati annotati genere3 et.3 abitudine al
&umo3 tipo di tumore3 istologia3 principali comorbidit.3 anno di diagnosi3 esposizioni
la*orati*e3 numero di anni di esposizione3 latenza della malattia dall/inizio dell/esposizione3
mansione che ha comportato l/esposizione.
Non sono state reperite in&ormazioni riguardo alla concentrazione delle sostanze cancerogene
sul posto di la*oro. Ae sostanze coin*olte sono state indi*iduate sulla base delle schede di
sicurezza o del racconto del paziente. I pazienti considerati in ?uesta casistica hanno a*uto
esposizioni a sostanze3 &attori &isici o la*orazioni classi&icate dalla I)RC nei gruppi 1 e 2)
'*edi Cancerogenesi chimica3 a pagina 9(. Il numero di anni di esposizione3 la latenza e la
mansione sono state estrapolate dall/anamnesi la*orati*a. Il periodo di latenza B stato
calcolato come il tempo intercorso &ra la prima esposizione e l/anno di diagnosi.
A/analisi dei dati B stata s*olta utilizzando il pacchetto statistico 9R proQect: D2#%E.
Ae di&&erenze tra gruppi sono state *alutate con test non parametrici 'test di _rusXal-Oallis
D2#6E e test di Oilco0on-ann-Ohitne4 D2#732#1E( in ?uanto tutti i dati ?uantitati*i 'ad
eccezione del numero di anni di tabagismo3 descritto con media e de*iazione standard( hanno
distribuzioni signi&icati*amente di&&erenti da ?uella normale al test di ,hapiro-OilX D2#9E.
I casi segnalati dal 2661 al 266% sono gi. stati pubblicati nel 2667 da )lbanese et al. D2%6E.
92
III Risultati
,ono stati indi*iduati #6 casi di neoplasia di sospetta origine tecnopatica3 ri&eribili a ##
pazienti3 #2 maschi e 2 &emmine3 per la maggior parte pazienti rico*erati presso il reparto di
"ncologia '2# pazienti3 pari al %#3%%J(3 e 11 pazienti ambulatoriali 'pari al #6391J( che sono
stati indirizzati al nostro )mbulatorio dai edici Curanti3 nel sospetto di origine
occupazionale della patologia. A/et. media al momento della *isita era di 61 anni
'Interquartile range3 IHR
W
11C minimo !!3 massimo 11 anni(. I pazienti a*e*ano rice*uto una
diagnosi istopatologica 'su biopsia o su citologia(3 tranne in un caso in cui perG *i era un
sospetto clinico molto &orte3 a**alorato da esami strumentali e per immagine.
Il tempo di latenza mediano era di #% anni 'IHR 163%3 minimo 23 massimo 71 anni( '*edi
8ra&ico !(. Aa durata mediana dell/esposizione B risultata di 26 anni 'IHR 2!37%3 minimo di
13 massimo di 66 anni(.
D2%132%2E D2%!E
W A/IHR3 o scarto inter?uartile3 B una misura di dispersione dei dati attorno alla medianaC in particolare B
calcolato come la di&&erenza &ra il !P e il 1P ?uartile3 ossia ?uella zona che racchiude la met. dei dati. In una
popolazione con distribuzione normale corrisponde a 13!% *olte la de*iazione standard 'c(. > utilizzato3
insieme alla mediana3 per descri*ere dati con distribuzione di&&erente da ?uella normale D2%132%2E.
9!
)bbiamo calcolato l/et.3 la durata dell/esposizione e la latenza medie raggruppando i pazienti
per apparato coin*olto dalla neoplasia '*edi @abella NN<II e 8ra&ico #(.
9#
Grafico & 7atenze rile*ate nel campione confrontate con quelle utilizzate nello studio di
Hutchings e Rushton %-.&'.
Apparato Numero #A$
Et9 mediana
#)BR$+ anni
Latenza mediana
#)BR$+ anni
Durata esposizione
mediana #)BR$+ anni
7esoteli 26 (56$52) 71$5 (%) 50 (16) 22 (2%)
&es"iratorio 12 (26$0%) 68$5 (8) 8 (%$75) 30 (1%)
Krinario 5 (10$87) 5 (22) 20 (21) 13 (3)
7idollo
osseo
3 (6$52) 6 (7$5) 7 () 7 (3$5)
p9 -+--1 -+--, 0$136
(a!ella @@9II Numero di casi" latenza" etA e durata di esposizione medie in relazione
all6apparato coin*olto dalle neoplasie. 5p calcolato con il test di Mrus8al?$allis" in grassetto
i *alori significati*i.
9%
Grafico > Rappresentazione grafica dei dati riassunti in (a!ella IK sulla destra 0
riportata la densitA dei punti" che e*idenzia le distri!uzioni" e*identemente
di*erse rispetto a quella normale. I colori" riportati in legenda" indicano la sede
della neoplasia.
)bbiamo indi*iduato !1 tumori toracici3 coin*olgenti o le pleure o i polmoni. Ae altre
localizzazioni erano la *escica3 il peritoneo3 il midollo osseo3 la tunica *aginale del testicolo e
i seni paranasali. Ae localizzazioni e gli istotipi rile*ati sono riportati in dettaglio nella @abella
NN<III.
&alattia e localizzazione Numero #A$ )stotipi
7esotelioma "leurico 20 (3$8) 8"itelioide$ sarcomatoide$ ,i+asico
3umore "olmonare 11 (23$%1)
*denocarcinoma$ carcinoma a cellule
sGuamose$ carcinoma a "iccole
cellule
3umore vescicale 5 (10$87) )arcinoma a cellule transi.ionali
7esotelioma "eritoneale 5 (10$87) 8"itelioide
7alattie mielo"roli+erative 3 (6$52)
Aeucemia mieloide cronica$
!olicitemia vera.
7esotelioma della tunica vaginale del testicolo
(case report in )andura et al. [25])
1 (2$17) 8"itelioide
)arcinoma dei seni "aranasali 1 (2$17) *denocarcinoma
(a!ella @@9III 7ocalizzazioni e istotipi delle neoplasie segnalate.
7ra gli agenti ritenuti coin*olti nella genesi delle neoplasie ?uello di gran lunga piF &re?uente
B l/asbesto 'd dei casi(. 8li altri agenti coin*olti sono riportati nella @abella NNIN.
Agente C Tipo neoplasia Numero %ercentuale
*s,esto < 7esotelioma$ )arcinoma "olmonare 32 (66$67F)
0ilice li,era cristallina < )arcinoma "olmonare 3 (6$25F)
6erniciatore < )arcinoma "olmonare$ carcinoma vescica 3 (6$25F)
*mine aromatic2e < )arcinoma vescica 2 ($17F)
@!* > )arcinoma "olmonare$ carcinoma vescica 2 ($17F)
*crilamide e altre sostan.e < 7alattia mielo"roli+erativa 1 (2$08F)
-en.ene < 7alattia mielo"roli+erativa 1 (2$08F)
/ormaldeide < 7alattia mielo"roli+erativa 1 (2$08F)
(omma < )arcinoma vescica 1 (2$08F)
!olveri di legno duro < )arcinoma seni "aranasali 1 (2$08F)
&adia.ioni ioni..anti < 7alattia mielo"roli+erativa 1 (2$08F)
(a!ella @@I@ ,genti cancerogeni con ruolo eziopatogenetico nella casistica riportata.
96
Come le esposizioni ritenute causali anche le mansioni3 riportate in @abella NNN3 sono
numerose. =i un soggetto non B stato possibile risalire all/occupazione3 in ?uanto la
segnalazione B stata inoltrata da un ,er*izio che all/epoca non utilizza*a il sistema in&orma*o
ospedaliero. > stato ?uindi possibile risalire alle mansioni di #! soggetti.
&ansione ritenuta causale Numero %ercentuale
O"eraio edile (muratori e car"entieri) 8 17$78F
8lettricista 7 15$56F
O"eraio o artigiano meccanico 6 13$33F
O"eraio c2imico 8$8%F
O"eraio in cementi+icio 3 6$67F
6erniciatore 3 6$67F
*gricoltore 2 $F
7eccanico navale 2 $F
*limentarista 1 2$22F
*utista 1 2$22F
O"eraio cal.aturiero 1 2$22F
/uoc2ista 1 2$22F
7inatore 1 2$22F
O"eraio in +ornace di lateri.i 1 2$22F
O"eraio industria +armaceutica 1 2$22F
&icercatore 1 2$22F
3ecnico controlli non distruttivi 1 2$22F
(a!ella @@@ #ansioni s*olte dai pazienti studiati.
> stato *alutato anche il ruolo delle esposizioni *oluttuarie a &umo di sigaretta. 26 pazienti su
#! '663#7J( a*e*ano &umato nella loro *ita. =i un paziente non si hanno in&ormazioni su tale
abitudine. )l momento della diagnosi3 perG3 solo pochi pazienti erano ancora dipendenti da
nicotina3 13 pari al 1136J. olti pazienti perG a*e*ano &umato per lunghi periodi di tempoC in
media !73! con =e*iazione ,tandard ',=( di 1!367 anni. Il numero mediano di sigarette
&umate B 26. Aa ripartizione di &umatori e non &umatori in base agli apparati coin*olti dalle
neoplasie e*idenzia una netta pre*alenza di &umatori nei pazienti con neoplasia polmonare
97
'11312J(3 mentre solo il #1J dei pazienti con mesotelioma ha &umato nella propria *ita '*edi
@abella NNNI(.
Emopoietico Respiratorio Drinario &esotelioma
1on +umatori 66$67 18$18 0 52
/umatori 33$33 81$82 100 8
(a!ella @@@I 1ercentuali di fumatori e non fumatori nei pazienti suddi*isi per apparato
interessato dalla neoplasia.
91
IV Discussione
A/analisi di ?uesta casistica ha con&ermato ?uanto gi. noto riguardo alla lunga latenza delle
neoplasie pro&essionali e di conseguenza alla loro insorgenza in et. relati*amente a*anzata3 in
particolare per i mesoteliomi e le neoplasie asbesto-correlate. I pazienti a&&etti da mesoteliomi
'pleurici3 peritoneali e della *aginale del testicolo( sono in&atti signi&icati*amente piF anziani
al momento della diagnosi 'et. mediana di 713% anni3 IHR 9 anni( rispetto agli a&&etti da altri
tumori 'et. mediana di 6!3% anni con IHR di 2!37% anni(3 con O e !69 e p e 636163 *edi
8ra&ico %. I mesoteliomi insorgono dopo una latenza signi&icati*amente piF lunga 'latenza
mediana di %6 anni con IHR di 16 anni( rispetto alle altre neoplasie 'latenza mediana !1 anni
con IHR !2 anni(3 con O e !!13% e p e 63669 '*edi 8ra&ico 6(. I *alori di p sono stati calcolati
con il @est di Oilco0on-ann-Ohitne4 D2#1E.
99
166
Grafico . :tA dei pazienti raggruppati per tipo di neoplasia
2mesotelioma o altra neoplasia4. 7a linea rossa tratteggiata rappresenta
la mediana glo!ale dei dati" p calcolato con test di $ilcoPon?#ann?
$hitney.
Raggruppando inoltre i pazienti in base all/esposizione ad amianto o ad altri agenti3 si nota
come la latenza delle neoplasie e l/et. dei pazienti esposti ad asbesto sia maggiore rispetto
agli stessi parametri relati*i alle altre esposizioni '<edi 8ra&ico 7 e 8ra&ico 1(. In particolare
l/et. dei pazienti esposti ad amianto rispetto agli altri B maggiore3 con O e #623% e
p e 6366627. Aa latenza nei pazienti esposti ad amianto B maggiore rispetto agli altri con
O e !693% e p e 63661!69 '*edi @abella NNNII(.
161
Grafico / 7atenze delle neoplasie raggruppate per tipo 2mesotelioma o
altra neoplasia4. 7a linea rossa tratteggiata rappresenta la mediana
glo!ale dei dati" p calcolato con test di $ilcoPon?#ann?$hitney.
Agente Numero #A$
Et9 mediana
#)BR$+ anni
Latenza mediana
#)BR$+ anni
Durata esposizione
mediana #)BR$+ anni
*s,esto 32 (65$3) 6%$5 (11$25) % (16) 2% (27)
*ltri agenti 17 (35$7) 56 (2) 25 (27) 13$5 (%$5)
p9 -+--0/1 -+--(.1 0$058
(a!ella @@@II Numero di casi" latenza" etA e durata di esposizione mediane in relazione
all6esposizione o meno ad as!esto. 5p calcolato con il test di $ilcoPon?#ann?$hitney" in
grassetto i *alori significati*i. 9edi anche i grafici B e C.
162
Grafico B :tA dei pazienti raggruppati per tipo di esposizione 2amianto o
altri agenti4. 7a linea rossa tratteggiata rappresenta la mediana glo!ale
dei dati" p calcolato con test di $ilcoPon?#ann?$hitney.
Il settore occupazionale piF &re?uente B risultato ?uello dell/edilizia. ,ono risultati esposti a
cancerogeni3 in&atti3 sia i la*oratori coin*olti nella produzione dei prodotti utilizzati in edilizia
che gli addetti alla costruzione degli edi&ici3 per un totale di 12 la*oratori '293%%J(. Ae
sostanze coin*olte sono risultate in pre*alenza l/asbesto con 11 la*oratori 'sia nel processo
produtti*o dei manu&atti sia nella loro posa in opera(3 la silice '1 soggetto(3 gli I+) 'in un
addetto ad impianto di bitumazione(. A/asbesto3 usato in coibentazioni e dispositi*i isolanti3 B
16!
Grafico C 7atenza delle neoplasie raggruppate per tipo di esposizione
2amianto o altri agenti4. 7a linea rossa tratteggiata rappresenta la
mediana glo!ale dei dati" p calcolato con test di $ilcoPon?#ann?$hitney.
anche la sostanza a cui sono risultati esposti gli elettricisti. )nche gli operai meccanici hanno
ri&erito esposizione a tale sostanza 'importante l/esposizione dei meccanici impiegati sulle
na*i( e a silice '1 sabbiatore(. I la*oratori del settore chimico hanno a*uto esposizione ad
asbesto '2 la*oratori(3 ad ammine aromatiche e ad I+).
Ae neoplasie polmonari di due dei tre pazienti esposti a silice sono state attribuite a tale agente
in ?uanto *i era una coesistente pneumoconiosi '*edi a pagina %!(. Nel terzo caso la
segnalazione B stata comun?ue e&&ettuata3 in assenza di segni radiologici di pneumoconiosi3 in
?uanto il paziente a*e*a probabilmente a*uto anche esposizioni ad asbesto e &umi di
saldaturaC essendo la neoplasia un istotipo relati*amente raro 'adenocarcinoma
bronchioloal*eolare( e non essendoci altri &attori di rischio 'il paziente non a*e*a mai &umato(
abbiamo ritenuto opportuno portare il caso alla conoscenza delle )utorit. per gli
appro&ondimenti necessari.
Aa maggior parte dei pazienti non presenta*a comorbidit. rile*anti. ,olo 1! soggetti '293%%J(
in&atti presenta*ano altre patologie associate alla neoplasia. Ae comorbidit. piF &re?uenti sono
rappresentate dalle placche pleuriche '6 soggetti(3 dalla 5+C" '2 soggetti( e dal carcinoma
renale a cellule chiare '2 soggetti(. A/associazione delle neoplasie amianto-correlate con le
placche pleuriche B pre*edibile e riportata in letteratura D2%%E3 *isto che l/amianto costituisce
un &attore di rischio comune. Aa presenza di placche pleuriche compatibili con esposizione ad
amianto &a collocare il caso3 se *i B una esposizione occupazionale ad asbesto possibile o
probabile3 nella categoria 9$sposizione pro&essionale certa: del Re.Na. D%9E.
Aa 5+C" B una patologia respiratoria &re?uente nei &umatoriC i tre pazienti a&&etti da 5+C"
'due con tumore polmonare e uno con mesotelioma( erano tutti &orti &umatori 'hanno &umato
!6 sigarette al giorno per #1 anni3 mediane dei dati(.
16#
1- Casi clinici peculiari
Nella casistica analizzata ci sono alcuni casi peculiari che *erranno descritti in dettaglio.
a- esotelioma pleurico in soggetto con mesotelioma peritoneale e
placche pleuriche
Il paziente3 ).<.3 ha la*orato per molti anni 'in totale circa !93 inizialmente come dipendente3
poi come artigiano appaltatore( come elettricista all/interno di uno stabilimento di produzione
di manu&atti in cemento-amianto. +er il riscontro di placche pleuriche &ibrocalci&iche e segni
radiologici di asbestosi era gi. sottoposto a sor*eglianza sanitaria post-espositi*a. In base alla
storia la*orati*a B *erosimile che sia andato incontro ad una ele*ata esposizione inalatoria a
&ibre di asbesto. Nel 26693 all/et. di 71 anni3 B stata posta diagnosi di mesotelioma
peritoneale3 in seguito ad inter*ento di laparotomia e&&ettuato dopo insorgenza di sintomi
addominali acuti. A/esame istologico ha e*idenziato un mesotelioma maligno con
caratteristiche di crescita micro-papillare3 con positi*it. immunoistochimica per calretinina3
O@-13 citocheratine %K6 e 25$-1. =opo il de!ul8ing chirurgico e il successi*o trattamento
medico 'Cisplatino f +emetre0ed( la neoplasia peritoneale B andata in remissione. Nel corso
dei controlli periodici B stata riscontrata ripresa di malattia peritoneale nel 26113 a cui B
seguito nuo*o trattamento con +emetre0ed e nuo*a remissioneC nel 2612 B stato perG
riscontrato un *ersamento pleuricoC successi*e indagini culminate in una pleuroscopia con
biopsia hanno consentito di porre diagnosi di mesotelioma pleurico epitelioideC la neoplasia
addominale non mostra*a segni radiologici di progressione. Nonostante il nuo*o trattamento
medico e la pleurodesi3 la neoplasia pleurica ha condotto rapidamente a morte il paziente
'261!(.
In letteratura non si tro*ano segnalazioni di s*iluppo metacrono di un mesotelioma pleurico in
soggetti a&&etti da mesotelioma peritoneale. ,ono segnalati singoli casi di pazienti con
16%
mesoteliomi che interessano contemporaneamente la pleura e il peritoneo D2%6V2%1E o con
interessamento peritoneale secondario alla neoplasia pleurica D2%9E.
I pazienti con mesotelioma peritoneale hanno &re?uentemente ele*ati li*elli espositi*i3 come
presumibile nel nostro paziente D266E.
166
Illustrazione -G Sezione (C del paziente ,.9. che e*idenzia la presenza di *ersamento
pleurico 254 e di placche pleuriche calcifiche 2U4.
b- esotelioma in soggetti con carcinoma a cellule chiare del rene
@ale combinazione di neoplasie B stata rile*ata in due pazienti maschiC in entrambi B insorta
prima la neoplasia renale e poi ?uella mesoteliale 'in un caso pleurico e nell/altro peritoneale(.
Il paziente 8.. ha la*orato per circa ! anni come addetto alla riparazione di tele*isoriC in
seguito ha la*orato per alcuni mesi come *enditore di autoricambi3 e poi come *erniciatore
167
Illustrazione -1 Ricostruzione coronale di immagini (C che e*idenzia la presenza di
*ersamento pleurico 254 e di parenchima polmonare atelettasico associato a proliferazione
pleurica 2U4. 7a freccia !ianca indica placche pleuriche calcifiche.
per 17 anni. Nel 2669 'all/et. di %6 anni( B stato diagnosticato un carcinoma renale a cellule
chiare destro3 trattato con enucleazione.
)gli esami di folloE?up si B e*idenziata una neoplasia renale controlaterale '*edi Illustrazione
22( e un minimo *ersamento pleurico che perG non B stato subito indagato. +er insorgenza di
dispnea B stato *alutato in ambito pneumologico con ulteriori accertamenti che3 alla &ine del
2616 '*edi Illustrazione 2!(3 hanno consentito di porre diagnosi bioptica di mesotelioma
161
Illustrazione -- Ricostruzione frontale (C del paziente G.#. che e*idenzia gli esiti
della tumorectomia renale destra 2cerchiati in rosso4 e la massa renale sinistra 254.
pleurico bilateraleC l/esame istologico ha in&atti rile*ato una neoplasia epitelioide coerente con
mesotelioma pleurico. A/immunoistochimica era positi*a per calretinina e O@-1.
Il paziente ha ri&iutato le terapie oncologiche proposte3 scegliendo approccio terapeutico non
con*enzionale. Il mesotelioma B stato segnalato alle )utorit. competenti come di sospetta
origine pro&essionale. In sede di accertamento3 l/IN)IA ha negato l/origine pro&essionale in
?uanto non B stata rile*ata una esposizione signi&icati*a ad asbesto. Il paziente B tornato alla
nostra attenzione per una seconda *alutazione in *ista di un ricorso contro tale decisione. Il
caso B stato anche *alutato dal Re.Na.. che ha classi&icato l/esposizione ad asbesto come
9pro&essionale certa f ambientale:. Nell/azienda in cui il signor 8.. a*e*a la*orato come
riparatore di tele*isori si sono in&atti a*uti altri casi di mesotelioma3 noti al Re.Na.. $sistono
inoltre dati anche a supporto dell/esposizione ad amianto nei *erniciatori. Non B noto il
risultato del ricorso intentato dal paziente contro la decisione dell/IN)IA. Il paziente B
deceduto nel 261!. "ltre alla presenza simultanea delle due neoplasie3 B da notare la lunga
sopra**i*enza di ?uesto paziente3 in cui i segni radiologici della patologia pleurica
'*ersamento( erano presenti gi. nel 26693 # anni prima del decesso. Non sono state e&&ettuate
terapie chirurgiche3 ad eccezione della pleurodesi palliati*a.
169
Il secondo paziente3 5..3 ha in*ece la*orato per circa 7 anni alla produzione di manu&atti in
cemento-amianto3 e per 26 anni presso un/industria meccanica. ) 76 anni3 nel 266! B stato
sottoposto a ne&rectomia sinistra per adenocarcinoma renale a cellule chiare. Nel 266% per
sintomatologia addominale B stato sottoposto a laparoscopia con prelie*i bioptici da multiple
lesioni peritonealiC all/esame istologico la neoplasia risulta*a bi&asica3 con aspetti
epiteliomor&i e &usocellulari3 coerente con diagnosi di mesotelioma maligno di&&uso poco
116
Illustrazione -& Ricostruzione frontale (C del paziente G.#. che e*idenzia il *ersamento
pleurico a sinistra 254 e una zona di consolidamento pleuro?parenchimale 2U4.
di&&erenziato bi&asico. @ale istotipo B il piF raro &ra i mesoteliomi peritonealiC B stato
riscontrato &ra i casi segnalati al ReNa solo nell/937J di ?uesti D%9E. > stato trattato con
Carboplatino ed $toposideC la terapia B stata perG interrotta per insorgenza di tossicit.
midollare. Il paziente B deceduto nel 2666.
111
V Conclusioni
A/analisi di ?uesta casistica suggerisce alcune considerazioni generali sulle neoplasie di
origine occupazionale.
Innanzitutto si puG notare come tale eziologia sia raramente presa in considerazione dai
Clinici3 anche in un Istituto storicamente indirizzato alla edicina del Aa*oro. Nel nostro
ospedale3 dal 2661 al 2612 sono in&atti stati rico*erati circa 7.7!6 pazienti neoplastici '2.%!1
maschi e %.191 &emmine di cui 2.999 per neoplasia mammaria(3 mediamente 6#% pazienti
all/anno.
In letteratura B riportata una percentuale di origine pro&essionale delle neoplasie compresa &ra
il 2 e l/1J D261E. )bbiamo calcolato il numero di casi presumibili per le due piF &re?uenti
neoplasie pro&essionali3 utilizzando la &razione attribuibile stimata pubblicata da Rushton et
al. 'A Rushton3 2utchings3 e 5roLn 2661(C tali &razioni3 o**iamente3 sono calcolate sulla base
di studi epidemiologici s*olti in Inghilterra3 su di una popolazione la*orati*a e in condizioni
ambientali di&&erenti da ?uella italiana. Rappresentano perG3 attualmente3 la migliore
approssimazione disponibile.
%atologia
%azienti ricoverati
asi di origine
lavorativa attesi=
asi segnalati
&asc!i Femmine &asc!i Femmine &asc!i Femmine
)ancro al "olmone 77% 233 12% 10 11 >
7esotelioma maligno 6 3% 0 10 16 1
(a!ella @@@III Casi dal -GG1 al -G1G. 5 casi pre*isti calcolati utilizzando la frazione
attri!ui!ile pu!!licata da Rushton et al. %-/-' in relazione all6esposizione a sostanze in
Gruppo 1 I,RC 2*edi anche (a!ella 9 a pagina 1C4.
5isogna comun?ue considerare che le neoplasie toraciche giungono nel nostro Istituto ?uasi
sempre dopo che diagnosi e terapia chirurgica sono gi. state e&&ettuate presso altre sedi. >
?uindi possibile che alcuni casi siano stati segnalati alle autorit. dai edici che per primi
112
hanno a*uto in cura i pazienti. Il &enomeno della ridotta considerazione dei &attori di rischio
pro&essionali ac?uista una rile*anza sociale ancora maggiore considerando l/inserimento nel
8ruppo 1 dei cancerogeni3 da parte della I)RC3 di sostanze estremamente di&&use sia negli
ambienti la*orati*i che negli ambienti di *ita3 come i gas combusti di motori diesel D26!E e
l/in?uinamento atmos&erico in generale D26#E. @ali classi&icazioni3 attualmente molto dibattute
in ambito scienti&ico3 sono state portate all/attenzione della popolazione generale dai mezzi di
in&ormazioni3 spesso con toni allarmistici D26%E. Huesto problema do*r. prima o poi essere
preso in considerazione anche in ambito sociale e normati*o per consentire una giusta tutela a
tutti i la*oratori colpiti da neoplasie causate dall/atti*it. pro&essionale3 senza perG
so*raccaricare gli Istituti +re*idenziali di oneri economici e gestionali.
Aa maggior rappresentazione del genere maschile &ra i casi segnalati '9%3#%J( era
pre*edibile3 in ?uanto in letteratura B nota la pre*alenza piF ele*ata delle neoplasie
occupazionali &ra i maschi D66EC inoltre molte delle neoplasie segnalate hanno3 nella
popolazione generale3 una maggior incidenza nel sesso maschile '*edi @abella NNNI<(.
'ede neoplasia Rapporto incidenza masc!i8femmine
!olmone e ,ronc2i 2$08 [266]
6escica urinaria $12 [266]
7esotelioma "leurico 2$62 [5%]
7esotelioma "eritoneale 1$3 [5%]
(a!ella @@@I9 Rapporti di incidenza fra maschi e femmine per le principali neoplasie
presenti nella casistica in studio 2dati riferiti alla popolazione generale e non a particolari
esposizioni la*orati*e4.
<i B una di&&erenza statisticamente signi&icati*a &ra la latenza e l/et. mediane nei ?uattro
gruppi di neoplasie 'mesoteliomi3 tumori polmonari3 tumori *escicali3 neoplasie
ematologiche( ma non per la durata di esposizione media '*edi @abella NN<II(. Il
mesotelioma e le neoplasie polmonari tendono ?uindi a presentarsi ad un/et. piF a*anzata e
11!
dopo un periodo piF lungo di esposizione rispetto alle neoplasie dell/apparato urinario e
?uelle ematologiche. @ale aspetto de*e essere tenuto in considerazione3 in particolare per la
di&&icolt. nel risalire con esattezza alle esposizioni la*orati*e molto lontane nel tempo.
,igni&icati*a B anche la di&&erenza nell/et. alla diagnosi e nella latenza delle neoplasie nei
soggetti esposti ad amianto rispetto agli esposti ad altre sostanze '*edi 8ra&ico 7 e 8ra&ico 1(.
Aa percentuale di &umatori presenti nel nostro campione B piuttosto ele*ata '663#7J(3 ma
so*rapponibile a ?uella della popolazione generale '%131J( rile*ata nel 2612 dall/I,@)@
D267E. Aa percentuale perG aumenta note*olmente &ra i pazienti a&&etti da neoplasia
polmonareC si con&erma cosS l/importante ruolo concausale del &umo con i cancerogeni
occupazionali. > necessaria una piF e&&icace atti*it. pre*enti*a nella popolazione la*orati*a3 e
non3 rispetto ai danni da &umo di tabacco. ,arebbe auspicabile che lo ,tato Italiano uscisse
dall/ambiguit. di essere da un lato *enditore di prodotti noci*i 'tramite i onopoli di ,tato( e
dall/altro ente preposto alla pre*enzione 'tramite il inistero della ,alute(.
I due casi che presenta*ano carcinoma renale a cellule chiare e mesotelioma 'pleurico o
peritoneale( metacroni3 ri*estono interesse per *ari moti*i. $sistono solo alcune e*idenze di
un e&&etto cancerogeno delle &ibre di asbesto sulle *ie urinarie D261EC le &ibre di amianto perG
si ritro*ano nelle urine di soggetti esposti per *ia gastro-intestinale o respiratoria D269E a tale
sostanza. A/e&&etto delle &ibre di asbesto sugli epiteli delle *ie urinarie non B stata ancora
su&&icientemente indagato. Aa I)RC3 in&atti3 non considera il rene 'e le *ie urinarie( come un
possibile bersaglio dell/amianto D16#E.
Il carcinoma a cellule chiare del rene B una neoplasia che ha un/incidenza in Italia di
9K166.666 maschi e !36K166.666 &emmine. In una casistica dell/ospedale di on&alcone '8"(
B stata indagata la copresenza di mesoteliomi e altre neoplasie. ,u !2 pazienti con
mesotelioma e almeno un/altra neoplasia '*alutati all/autopsia(3 # a*e*ano un carcinoma
renale D276E. Ae &re?uenze delle *arie neoplasie calcolate sulla base della pre*alenza delle
11#
stesse nella popolazione italiana D271E B riportata nella @abella NNN<. Aa &re?uenza rile*ata
delle neoplasie renali 'tre maschi e una &emmina( B piF alta di ?uella attesaC lo stesso a**iene
per gli epatocarcinomi. I casi sono perG troppo pochi per poter trarre conclusioni su e*entuali
e&&etti dell/asbesto sullo s*iluppo di ?ueste neoplasie. Huesta associazione3 comun?ue3
riscontrata anche nella nostra piccola casistica3 B merite*ole di ulteriori indagini.
Organo interessato
'esso
%revalenza in italia
E/1(F
Attesi
&asc!i Femmine &asc!i Femmine &asc!i Femmine
!rostata 7 > 5.8%6 > 8$2 >
6escica > .06 656 5$7 0$2
&ene 3 1 %56 357 1$3 0$1
)olon 3 1 2.%6 1.63 3$5 0$5
/egato 3 1 222 80 0$3 >
Ain+oma non>;odg:in 3 > 571 5 0$8 0$1
3iroide 1 2 %% 211 0$1 0$1
7ammella > 2 > .%8 > 1$5
Aeucemia lin+atica
cronica
2 > 227 15 0$3 >
!olmone 2 > 1.06 1%0 1$5 0$1
Aaringe 1 > 1.061 61 1$5 >
)avit4 orale 1 > %% 5 0$1 >
!ancreas 1 > 6 65 0$1 >
7elanoma > 1 36 366 0$5 0$1
0tomaco 1 > %10 550 1$3 0$2
(a!ella @@@9 1re*alenza delle neoplasie sincrone o metacrone riscontrate in una casistica
di pazienti con mesotelioma %-BG'. Il numero di attesi 0 stato calcolato sul numero di maschi
21&34 e femmine 2&G4 di quella casistica.
11%
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19K6%#KC$$3 19K6%%KC$$3 19K6%6KC$$3 96K269KC$$3 96K276KC$$3 96K!9#KC$$3
96K679KC$$3 9!K11KC$$3 9%K6!KC$3 97K#2KC$3 91K2#KC$3 99K!1KC$3 99K92KC$3 2661K#%KC$3
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