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RESUMO

Os Inibidores da Bomba de Protes (IBP) so frmacos am-


plamente prescritos e indubitavelmente teis na prtica cl-
nica.
Pretendem suprimir a produo excessiva de cido clordrico
de forma a ser possvel controlar o pH intragstrico nas 24
horas. Apresentam uma superioridade teraputica face aos
antagonistas dos receptores da histamina H
2
e foram intro-
duzidos no mercado em 1989, tratando-se por isso de fr-
macos recentes.
Estes frmacos apresentam perfis farmacocinticos diferen-
tes, selectividades diversas e potencial de interaces de-
pendente da metabolizao pelo sistema enzimtico
citocromo P450.
As utilizaes mais frequentes e recomendadas vo desde
o tratamento de manifestaes e complicaes de doena
ulcerosa pptica, doena de refluxo gastresofgico, profi-
laxia da lcera de stress, dispepsia, erradicao do Helico-
bacter pylori, lcera duodenal, esofagite de refluxo,
tratamento sndrome de Zollinger-Ellison, entre outros.
PALAVRAS-CHAVE: Inibidores da Bomba de Protes, cido
clordrico, Perfil farmacocintico, Interaces, Eficcia com-
parada, lceras.
ABSTRACT
The proton pump inhibitor (PPI) are widely prescribed drugs
and undoubtedly useful in clinical practice.
They suppress the excessive production of acid in order to
control intragastric pH in 24 hours. They have a superior ef-
ficacy compared with the antagonists of histamine H
2
re-
ceptors and were introduced in 1989, this is why we
consider them recent drugs.
These drugs have different pharmacokinetic profiles, differ-
ent selectivity and potential for interactions dependent on
metabolism by Cytochrome P450 enzyme system.
The most common and recommended uses are the treat-
ment of the manifestations and complications of peptic ulcer
disease, gastroesophageal reflux disease, for prophylaxis of
stress ulcers, dyspepsia, eradication of Helicobacter pylori,
duodenal ulcers, esophagitis, Zollinger-Ellison syndrome
treatment, among others.
KEY-WORDS: Proton pump inhibitor, Acid, Pharmacokinetic
profile, Interactions, Comparative effectiveness, Ulcers.
1 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO
CLNICA FARMACOLGICA
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTES
Estado da Arte
Rita Oliveira, Ana Margarida Freitas, Teresa Aires Pereira . Farmacuticas Clnicas Servios Farmacuticos Jos de Mello Sade
Com a colaborao de:
Ana Rita Duarte, Joana Cruto, Marta Batista . Estagirias do Mestrado Integrado em Cincias Farmacuticas da Faculdade de Farmcia
da Universidade de Lisboa
: :
INTRODUO
Os inibidores da bomba de protes (IBP), so um grupo de
frmacos cuja aco principal a reduo, acentuada e
mantida no tempo, da produo de cido gstrico. Esta
classe de frmacos constitui a teraputica anti-secretria
mais potente disponvel na actualidade, sendo de primeira
linha em distrbios da secreo cida no tracto gastrintesti-
nal superior devido efectividade e segurana de todos os
elementos que a constituem.
SECREO GSTRICA
Os frmacos no criam funes, antes modificam as j exis-
tentes, e a farmacologia do tubo digestivo um excelente
exemplo disso mesmo.
Os mecanismos reguladores da secreo e da motilidade
so modulados por vrios sistemas de controlo: inervao
extrnseca e intrnseca, influncias humorais extradigestivas
e hormonas produzidas pelo tubo digestivo. As hormonas
so libertadas na presena de nutrientes no lmen digestivo
e desencadeiam a produo de cido, bicarbonato e enzi-
mas necessrias digesto e absoro dos alimentos. Algu-
mas destas hormonas (gastrina, colecistocinina, secretina,
somatostatina, etc.) tm funes bem mais amplas e es-
tabelecem conexo com o metabolismo intermedirio (ciclo
de Krebs, gluconeognese, etc.). A gastrina produzida no
antro gstrico em resposta a estmulos (alcalinizao do
lmen, presena de protenas, distenso do antro, etc.) e
promove a secreo de hidrogenies (H
+
) pelas clulas pa-
rietais.
As clulas parietais possuem receptores para trs substncias
que estimulam a produo de cido: acetilcolina (receptores
M
3
), gastrina e histamina. A Figura 1 ilustra o efeito da esti-
mulao destes receptores e a consequente produo de H
+
que so enviados para o lmen do estmago.
Da libertao de acetilcolina ou de gastrina resulta a esti-
mulao de determinadas clulas que vo libertar histamina.
Quando h activao dos receptores sensveis histamina
(H
2
) na clula parietal, ocorre estimulao da via dependente
de adenosina 3,5 monofosfato cclico (cAMP). Por outro
lado, a activao dos receptores muscarnicos M
3
e dos re-
ceptores sensveis gastrina origina activao da via de-
pendente do clcio (Ca
2+
).
A estimulao de ambas as vias leva activao da bomba
adenosina trifosfato hidrognio/potssio (ATPase), tambm
designada como bomba de protes, que troca H
+
por ies
potssio (K
+
) no canalculo secretrio.
Os antagonistas H
2
(ranitidina, cimetidina, etc.) inibem ape-
nas a via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cclico
(cAMP), deixando activa a via dependente do clcio (Ca
2+
).
Os IBP bloqueiam ambas as vias, cAMP e Ca
2+
, provocando
uma supresso da secreo gstrica mais eficaz e potente
(Figura 2).
MECANISMO DE ACO DOS IBP
Os IBP so bases fracas que atravessam a membrana celular
e necessitam de activao em meio cido. O seu local de
aco a clula parietal da mucosa gstrica, produtora de
cido clordrico. Estes frmacos atingem as clulas parietais
(pH~1) na forma de pr-frmacos, acumulam-se nos cana-
lculos de secreo cida e sofrem activao dependente dos
valores de pKa de cada IBP. Criam ligaes covalentes, atra-
vs de pontes dissulfito, aos resduos de cistena da subuni-
dade alfa da bomba de protes H
+
/ K
+
ATPase, inibindo
desta forma a secreo gstrica durante um perodo que se
pode prolongar at s 36h.
Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO 2
Via dependente de adenosina 3,5 monofosfato cclico (cAMP)
e via dependente do clcio
(figura adaptada)
F
I
G
2
Clula parietal da mucosa gstrica
(figura adaptada) F
I
G
1
Legenda: M
3
receptores muscarnicos sensveis acetilcolina;
H
2
receptores sensveis histamina
A monitorizao do pH intragstrico permite a anlise di-
recta da supresso da secreo de cido, sendo uma me-
dida amplamente utilizada para comparar teraputicas
anti-secretrias. O efeito anti-secretor dos IBP dado pelo
tempo que o frmaco consegue manter o pH intragstrico
abaixo de um determinado valor de pH, tido como meta te-
raputica, por exemplo:
pH >3 na lcera pptica e pH >4 na doena do refluxo gas-
tresofgico (DRGE).
FARMACOCINTICA
E FARMACODINMICA DOS IBP
A Embora estes frmacos apresentem estruturas qumicas
semelhantes e igual mecanismo de aco, apresentam al-
gumas diferenas a nvel de farmacocintica e farmacodi-
nmica, que pode afectar a sua capacidade de inibir a
secreo cida, o seu perfil de interaces e at as suas reac-
es adversas, pelo que o estudo destas variveis de largo
interesse.
O quadro seguinte resume os principais parmetros farma-
cocinticos dos principais IBP:
3 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO
PARMETROS FARMACOCINTICOS DOS IBP (Resumo das Caractersticas dos Medicamentos - INFARMED)
T
A
B
1
Parmetros
Farmacocinticos
Omeprazol
(20mg)
Pantoprazol
(40mg)
Lansoprazol
(30mg)
Rabeprazol
(20mg)
Esomeprazol
(40mg)
Vias
de administrao
Oral / IV Oral / IV Oral Oral Oral / IV
t
max
(h) 1-6 2-4 1,2-2,1 3-5 1-3,5
Ligao
as protenas (%)
95 98 97 96 95
Biodisponibilidade
(%)
25-40
( com doses mltiplas)
77 80-90 52
50 (dose nica)
70-80 (doses mltiplas)
Presena
leite materno
Sim
t
1/2
(h) 0,5-1,2 0,8-2 0,9-2,1 0,6-1,4 0,8-1,3
Metabolizao CYP2C19 / CYP3A4
Via no enzimtica
CYP2C19 / CYP3A4
CYP2C19/ CYP3A4
Excreo Renal
fe (%) Negligencivel
Bomba de protes na clula parietal da mucosa gstrica
(esquema adaptado) F
I
G
3
Aco do IBP na clula parietal da mucosa gstrica
(esquema adaptado) F
I
G
4
Legenda: t
max
tempo para concentrao plasmtica mxima; t
1/2
tempo de semi-vida; fe fraco frmaco excretada na urina inalterado
POSSVEIS INTERFERNCIAS
NOS PARMETROS FARMACOCINTICOS
INTERACES COM OUTROS FRMACOS
Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO 4
EFEITO NOS PARMETROS FARMACOCINTICOS DOS IBP (Resumo das Caractersticas dos Medicamentos - INFARMED)
T
A
B
2
Omeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol Esomeprazol
Interaco
com Alimentos
Sim No
C
max
Atraso na absoro
BD
Mnimo Sim
Utilizao Concomitante
com Anti-cidos
Sem relao No Sim --- No
Insuficincia Renal
CL
t
1/2

CL
t
1/2

CL
t
1/2

CL
t
1/2

CL
t
1/2

Insuficincia Heptica t
1/2
t
1/2
t
1/2
t
1/2
t
1/2

Utilizao no Idoso
t
1/2

CL
t
1/2

CL
t
1/2

CL
t
1/2

CL
t
1/2

CL
Utilizao em Crianas Sim Sim No
(1)
No
(1)
No
apenas formulao IV
Legenda: C
max
Concentrao plasmtica mxima; BD biodisponibilidade; Cl Clearance; t
1/2
tempo de semi-vida
(1)
Uso desaconselhado por no haver estudos suficientes que suportem a utilizao destes IBP em crianas.
INTERACES DOS IBP COM OUTROS FRMACOS
T
A
B
3
Esomeprazol Lansoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol
Carbamazepina Metabolismo Desconhecido Metabolismo ----------- Desconhecido
Diazepam Metabolismo ----------- Metabolismo ----------- -----------
Digoxina Absoro Desconhecido Absoro Absoro Absoro
Cetoconazol Absoro Absoro Absoro Desconhecido Absoro
Metotrexato Excreo renal Desconhecido Excreo renal Desconhecido Desconhecido
Nifedipina Absoro Desconhecido Absoro Absoro Desconhecido
Contraceptivos orais ---------- ---------- ---------- Desconhecido Desconhecido
Fenitona Metabolismo ---------- Metabolismo Desconhecido ----------
Teofilina ---------- Metabolismo ---------- Desconhecido ----------
Varfarina Metabolismo Desconhecido Metabolismo Desconhecido ----------
IMPACTO DOS DIFERENTES POLIMORFISMOS
DO CYP2C19 NA SUPRESSO CIDA
A actividade da enzima CYP2C19 geneticamente deter-
minada, sendo os gentipos desta enzima classificados em
trs grupos: metabolizadores rpidos (MR), metabolizado-
res intermdios (MI) e metabolizadores lentos (ML). A far-
macocintica e farmacodinmica dos IBP so influenciadas
por estes gentipos, sendo que, os nveis plasmticos e o
pH intragstrico durante o tratamento com IBP so mais ele-
vados para os ML, seguindo-se os MI e os MR. Estas altera-
es na farmacocintica, dependentes do gentipo do
CYP2C19, influenciam a taxa de cura das diversas patologias
do tracto gastrintestinal superior para as quais os IBP esto
indicados, existindo autores que defendem a adequao da
dose ao gentipo de cada indivduo.
Considerando os resultados obtidos da comparao da far-
macodinmica dos inibidores da bomba de protes, pode
concluir-se que o rabeprazol o frmaco que apresenta um
perfil farmacodinmico mais vantajoso e promissor: o rabe-
prazol o frmaco que aparentemente apresenta a melhor
inibio da secreo cida e tambm a maior rapidez a de-
sencadear o incio desta aco inibitria, o que o torna apa-
rentemente mais efectivo que os outros frmacos da sua
classe (o que era expectvel dado o seu valor de pKa). O ra-
beprazol tambm o nico IBP onde a via de metabolizao
principal no envolve as enzimas do citocromo P450, pelo
que os seus parmetros farmacocinticos sero menos sus-
ceptveis aos polimorfismos genticos destas enzimas, o que
se traduz numa menor variabilidade de resultados entre di-
ferentes indivduos, e a uma maior capacidade de prever os
resultados obtidos. Este perfil farmacodinmico apresenta
uma aparente vantagem clnica, podendo a sua prescrio,
numa determinada situao clnica, ser vantajosa.
INDICAES TERAPUTICAS
5 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO
INDICAES TERAPUTICAS E DOSES RECOMENDADAS
T
A
B
4
Indicao teraputica
Frmacos
Omeprazol Esomeprazol Pantoprazol Lansoprazol Rabeprazol
Doena
de Refluxo
Gastresofgico
(DRGE)
Tratamento
sintomtico de
DRGE
10-20 mg/dia
durante 2-4
semanas
20 mg/dia durante
2-4 semanas
20 mg/dia durante
2-4 semanas
15-30 mg/dia
durante
2-4 semanas
10 mg/dia durante
2-4 semanas
Tratamento
da esofagite de
refluxo erosiva
20-40 mg/dia
durante 4-8
semanas
20-40 mg/dia
durante 4-8
semanas
40 mg/dia durante
4-8 semanas
30 mg/dia durante
4-8 semanas
20 mg/dia durante
4-8 semanas
Profilaxia da
esofagite de refluxo
20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15-30 mg/dia ---
Helicobacter
pylori
Erradicao de
Helicobacter pylori
associao
antibacterianos
(claritromicina ou
amoxicilina)
20 mg b.i.d.
durante 7 dias
20 mg b.i.d.
durante 7 dias
40 mg b.i.d.
durante 7 dias
30 mg b.i.d,
durante 7 dias
20 mg b.i.d.
durante 7 dias
AINEs
Profilaxia de lceras
em doentes de risco
com AINEs
20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15 mg/dia ---
Profilaxia da lcera de stress 20 mg/dia 20 mg/dia 20 mg/dia 15-30 mg/dia ---
lcera duodenal
20-40 mg/dia
durante
2-4 semanas
20-40 mg/dia
durante
2-4 semanas
40 mg/dia durante
2-4 semanas
30 mg/dia durante
2-4 semanas
20-40 mg/dia
durante
2-4 semanas
lcera gstrica
20-40 mg/dia
durante
4-8 semanas
20-40 mg/dia
durante
4-8 semanas
40 mg/dia durante
4-8 semanas
30 mg/dia durante
4-8 semanas
20-40 mg/dia
durante
4-8 semanas
Sndrome de Zollinger-Ellison
Dose inicial
60 mg/dia
Dose inicial
40 mg/b.i.d.
Dose inicial
80 mg/dia
Dose inicial
60 mg/dia
Dose inicial
60 mg/dia
INFECO POR HELICOBACTER PYLORI
Sabemos que a teoria sem cido, no h lcera s v-
lida se tivermos em conta a componente infecciosa de al-
gumas patologias gastroduodenais. A identificao da
bactria Helicobacter pylori (HP) foi determinante para o es-
tudo destas doenas e conduziu a profundas alteraes no
tratamento das mesmas. O HP uma bactria gram nega-
tiva que reside entre a camada mucosa e as clulas epite-
liais superficiais do estmago. A capacidade de adaptao a
este meio cido envolve mecanismos que pressupem a pre-
sena de urease que ao produzir amnia origina neutraliza-
o do cido e permite a sobrevivncia da bactria.
O mecanismo pelo qual o HP leva leso gstrica envolve
adeso s clulas epiteliais, produo de enzimas e citoqui-
nas, alteraes da resposta inflamatria que levam a uma
reaco imunitria humoral e celular, maior produo de
gastrina e alteraes da secreo gstrica. O HP respon-
svel pela maioria das lceras gstricas e duodenais e por
gastrite crnica. Existe evidncia que o HP aumenta o risco
de cancro gstrico e de linfoma gstrico TLAM (tecido lin-
fide associado a mucosas).
A erradicao do HP em casos de dispepsia e DRGE con-
troversa, pois no se verifica alvio dos sintomas quando tal
procedimento farmacoteraputico adoptado. O objectivo
da erradicao a total eliminao da bactria custa da as-
sociao IBP e antibiticos. Uma vez conseguida, a taxa de
reinfeco diminuta e traz benefcios para o doente e para
a sade pblica. A associao de dois antibacterianos au-
menta a taxa de cura e reduz a possibilidade de haver se-
leco de estirpes resistentes.
Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO 6
Helicobacter pylori
F
I
G
5
Urease do Helicobacter pylori
(esquema adaptado) F
I
G
6
Processo inflamatrio provocado pelo HP
(esquema adaptado) F
I
G
7
Leses causadas pelo Helicobacter pylori
(esquema adaptado) F
I
G
8
Os principais antimicrobianos utilizados so a amoxicilina,
claritromicina, metronidazol e tetraciclina, associados aos
IBP em esquemas triplos. A escolha do tratamento depende
da prevalncia local de resistncias e deve aconselhar-se os
doentes a abolirem outros comportamentos que aumentam
o risco de lcera ou dispepsia, como a toma de AINEs, ta-
baco ou stress.
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTES E
CLOPIDOGREL
Foram emitidos alertas de farmacovigilncia pela Agncia
Europeia de Medicamentos (EMEA) e pelo Instituto Nacional
da Farmcia e do Medicamento (INFARMED) no sentido de
evitar o uso concomitante de IBP e clopidogrel.
Perante dados publicados recentemente, provenientes de
estudos clnicos, pensa-se haver uma reduo do efeito an-
tiagregante plaquetar e consequente aumento do risco de
eventos trombticos, devido reduo da biotransforma-
o do clopidogrel em metabolito activo pelo citocromo
P450.
Estes dados parecem ser mais robustos para o omeprazol
do que para os outros IBP, no entanto, deve-se considerar
que podem existir outros mecanismos explicativos desta in-
teraco e que tal pode suceder com outros frmacos desta
classe.
Assim, recomenda-se aos clnicos, uma avaliao da relao
benefcio/risco da toma de IBP em doentes medicados com
clopidogrel.
INIBIDORES DA BOMBA DE PROTES
E RISCO DE FRACTURAS
Os investigadores do Kaiser Permanent Center for Health,
analisaram33 752 indivduos que estavama tomar anti-ulce-
rosos e verificaram que no grupo dos que tomavam IBP h
mais de dois anos, havia um maior risco de fractura na anca.
Por outro lado, no grupo dos doentes que tomavam os inibi-
dores dos receptores da histamina H
2
, esse risco era menor.
O estudo revelou tambm, que o risco aumentava de acordo
como nmero de comprimidos que os doentes tomavampor
dia, ou seja, risco de 12% se menos de um comprimido por
dia, 30% de risco de fractura se tomavam um comprimido e
41% de risco se mais do que um comprimido por dia.
Pensa-se que este risco est relacionado com o facto dos IBP
reduzirem em 60% a capacidade de absoro do clcio, ne-
cessria para o metabolismo e equilbrio sseo.
: :
CONCLUSO
A introduo na dcada de setenta dos inibidores dos re-
ceptores da histamina H2, mais concretamente da cimeti-
dina, revolucionou o tratamento das doenas ulcerosas
gastroduodenais e em geral nas doenas relacionadas com
a produo de cido. A ranitidina, outro antagonista dos re-
ceptores H2, com efeito mais prolongado e apresentando
um perfil de interaces medicamentosas mais favorvel, foi
introduzido mais tarde, sendo ainda, extremamente utilizada
actualmente, uma vez que possui associado ao seu efeito
teraputico uma excelente relao custo/benefcio.
Com a apario dos IBP, consegue-se inibir de uma forma
mais eficaz e pronunciada a secreo gstrica das clulas pa-
rietais, independentemente do estmulo responsvel pela hi-
perproduo de cido clordrico, bloqueando a bomba
adenosina trifosfato hidrognio/potssio (ATPase). Com este
grupo de frmacos conseguimos uma maior eficcia com
menor incidncia de efeitos adversos.
Mesmo na populao peditrica, os estudos sobre a utiliza-
o de IBP para o tratamento de patologias relacionadas
com secreo gstrica e erradicao de Helicobacter pylori,
sugerem que so frmacos seguros e eficazes a curto prazo.
O uso prolongado dos IBP poder condicionar um aumento
moderado da gastrinmia. Antes de se iniciar o tratamento
deve excluir-se a presena de neoplasia gstrica.
A escolha entre as vrias opes disponveis de IBP dever ter
em conta, no s o custo, mas tambm o perfil farmacoci-
ntico do frmaco, o seu potencial de interaces, as for-
mas farmacuticas disponveis, as indicaes teraputicas
aprovadas, a necessidade de ajuste posolgico nas insufi-
cincias hepticas e renais, entre muitos outros aspectos.
Poder-se-ia resumir, dizendo que os IBP so a mais poderosa
arma disponvel para suprimir a secreo gstrica, no en-
tanto, s devero tomar estes frmacos doentes que pos-
sam beneficiar das vantagens teraputicas dos mesmos e
aos quais deve ser prescrita a dose mnima eficaz.
7 Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO
IBP Claritromicina + Amoxicilina
IBP Claritromicina + Metronidazol
IBP Amoxicilina + Metronidazol
ESQUEMAS RECOMENDADOS PARA ERRADICAO
DO HELICOBACTER PYLORI
T
A
B
5
Cadernos Otorrinolaringologia . CLNICA, INVESTIGAO E INOVAO 8
BIBLIOGRAFIA
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