ISBN: 978-9963-623-59-4

Todos los derechos reservados.

Ninguna parte de este libro puede ser reproducida, almacenada en un sistema de
recuperacin ni transmitida de forma alguna ni por ningn medio, electrnico,
mecnico, fotocopiado, microfilmado, grabado o de otra forma sin permiso escrito
de la TIF.
Impreso en Nicosia, Chipre.
2007 Team up Creations Ltd
14 Othonos str, 1016 Nicosia, Chipre
PUBLICADO POR LA FEDERACIN INTERNACIONAL DE TALASEMIA
Traducido al castellano por ALHETA-Asociacin espaola de lucha contra las hemo-
globinopatas y talasemias.
ALHETA agradece al Dr. Jorge Groiss Buiza su colaboracin desinteresada en la
revisin de la traduccin, cualquier error en la misma slo es atribuible a ALHETA.
Los autores dedican este libro a George, Ahmad, Giovanna, Nicos, Meigui, Sumitra, Christine,
Minh-Quan, Hamid, Pranee, Eduard, Karim y a todos los dems pacientes con talasemia que no
se encuentran ya con nosotros, pero cuyo deseo y determinacin por vivir ha inspirado a los
investigadores y profesionales de la medicina en todo el mundo para fomentar el conocimiento
cientfico y la asistencia de calidad.
Es nuestra ferviente esperanza que este libro sirva no slo como un manual para promover el
control clnico, si no tambin como una herramienta para mejorar la comunicacin y la colabo-
racin entre todos esos pacientes, padres, profesionales de la medicina y otros que se esfuerzan
por alcanzar el mismo objetivo, el establecimiento de un control efectivo de la talasemia y la pro-
mocin del acceso igualitario a una asistencia de calidad para todos los pacientes con Talasemia.
Dedicatoria
1
EDITORES Y AUTORES
Maria-Domenica Cappellini, MD- Profesora del Centro de Anemia Congnita, Hospdale
Maggiore Policinico IRCCS, universidad de Miln, Italia
Alan Cohen, MD- Profesor de Pediatra, Universidad de Pennsylvania, Escuela de Medicina,
E.E.U.U.
Androulla Eleftheriou, Ph. D.- Exdirector del Laboratorio de referecia Vrica, Ministerio de Salud
de Chipre, Director Ejecutivo de la Federacin Internacional de Talasemia.
Antonio Piga, MD- Profesor del departamento de Ciencia Pediatrica y de la Adolescencia,
Univesita degli Studi de torino, Italia
John Porter, MD- Profesor, Departamento de Hematologa, Colegio Universitario, Londres. R.U.
All Taher, MD- Profesor de Medicina- Hematologa y Onocologa, Departamento de Medicina
Interna, Universidad Americana del Centro Mdico de Beirut, Beirut Lbano
AUTORES DE LOS CAPTULOS:
Athanasios Aessopos, MD- Profesor de Cardiologa, First Department of Internal Medicine,
Universidad de Atenas- "Laico" General Hospital, Atenas, Grecia.
Emmanuel Angelucci, MD- Profesor de Hematologa, U.O., Ematologia Ospedale Oncologico
"Armando Businco" Cagliari, Italia
Michael Antoniou, Ph.D.- Divisin de Gentica Mdica y Molecular, GKT School of Medicine,
Guys Hospital, Londres, R.U.
Ratna Chatterjee, MD- Consultor/ conferenciante seor en Salud Reproductiva, University
Collage London, Londres R.U.
Demetrios Farmakis, MD- First Department of Internal Medicine, Universidad de Atenas, "Laico"
General Hospital, Atenas, Grecia.
Susan Perrine, MD- Director de la Unidad de Investigacin de Hemoglobinopatas/Talasemia,
Profesor de Pediatra- Medicina Farmacolgica y Terapeutica Experimental de Boston, Boston
University School of Medicine, Boston, Massachussets, E.E.U.U.
Vicenzo de Sanctus, MD- Profesor de Endocrinologa Pediatrica, Divisione Pediatrica Azienda
Ospedaliera- Archispedale S. Anna, Ferrara, Italia
Malcom John Walter, MD- Cosultor Cardiolgico- Hatter Institute, Cecil Fleming House, University
College London Hospital, Londres, R.U.
EDITOR COORDINADOR:
Androulla Eleftheriou, B.Sc., M.Sc., Ph.D., Dipl. MBA
2
COLABORADORES:
Constantina Politis, MD - Associate Professor, Director of the 3rd Reg. Blood Transfusion Centre,
George Gennimatas GeneraL Hospital, Athens, Greece
Ala Sharara, MD - Professor, Director of Division of Gastroenterology- American University of
Beirut Medical CenterEndoscopy Unit, Beirut, Lebanon
Nicos Skordis, MD - Consultant of Paediatric Endocrinology, Department of Paediatrics,
Thalassaemia Centre, Makarios III Hospital, Ministry of Health Cyprus, Nicosia, Cyprus.
Ersi Voskaridou, MD - Director of the Thalassaemia Unit and WHO Collaborating Centre, Geniko
Laiko Nosokomio Athinon, Greece
AGRADECIMIENTOS:
La Federacin Internacional de Talasemia quisiera expresar su ms sincero agradecimiento y grat-
itud a la Dra. Helen Perry- Editora, al Dr. Michael Angastiniotis- Federacin internacional de
talasemia, Asesor Mdico y al Dr. Matheos Demetriades- Federacin Internacional de talasemia,
Coordinador de proyectos por su invalorable contribucin a la terminacin de este libro.
3
Contenidos
4
Prlogo 6
Introduccin 9
CAPTULO 1 12
Bases genticas y Patofisiologa
CAPTULO 2 18
Terapia de Transfusin Sangunea en la beta Talasemia Mayor
CAPTULO 3 32
Sobrecarga de hierro
CAPTULO 4 67
Complicaciones endocrinas en la Talasemia Mayor
CAPTULO 5 73
Control de la fertilidad y el embarazo en la beta talasemia
CAPTULO 6 81
Diagnstico y control de la osteoporosis en la beta talasemia
CAPTULO 7 85
Control de las complicaciones cardiacas en la Talasemia Mayor
CAPTULO 8 94
El hgado en la Talasemia
CAPTULO 9 108
Infecciones en la Talasemia Mayor
CAPTULO 10 118
Esplenectoma en la beta talasemia
CAPTULO 11 123
Talasemia intermedia y HbE
5
CAPTULO 12 134
Transplante de clulas madre
CAPTULO 13 138
Mtodos alternativos para el tratamiento de la Talasemia
CAPTULO 14 141
Terapia gnica: status actual y perspectivas futuras
CAPTULO 15 145
Apoyo psicolgico en la Talasemia
CAPTULO 16 151
Asistencia mdica general y estilo de vida en la Talasemia
CAPTULO 17 157
Organizacin y Programacin de un centro de Talasemia
CAPTULO 18 161
Esquema de los dilemas diagnsticos en la Talasemia
Referencias 172
Indice 198
Sobre la talasemia 204
Prlogo
6
La lucha contra la talasemia ha entrado en un nuevo y fascinante territorio con grandes avances
que mejoran de manera espectacular la asistencia a los pacientes. Al frente de esta batalla, la
Federacin Internacional de Talasemia (TIF) permanece fiel a su objetivo: asegurar el acceso
igualitario a una asistencia mdica de calidad para todos los pacientes con talasemia en todo el
mundo. Este libro es una herramienta clave para alcanzar ese objetivo.
Escrito por algunas de las autoridades destacadas mundialmente en desrdenes de la hemoglobi-
na, esta completa segunda edicin actualizada de las Directrices para el Control Clnico de la
Talasemia proporciona a los profesionales de la medicina con una gua clara e integral para el
ptimo tratamiento de la talasemia basada en la evidencia cientfica, estudios clnicos y observa-
ciones. La informacin que aqu se suministra ha sido meticulosamente recopilada por expertos
completamente conscientes de las numerosas diferentes circunstancias con las que el personal
mdico lucha para tratar a los pacientes con talasemia. Como tal, se expone una completa gua
para el tratamiento con el que cada paciente es administrado, incluyendo el acceso a suficientes
cantidades de sangre fiable y terapia de quelacin del hierro, as como de ofrecer una evaluacin
global de los innovadores avances en la terapia de quelacin, otras opciones de tratamiento y la
larga esperada curacin final que incluye el transplante de clulas madre y la terapia gnica.
Con el apoyo de las asociaciones integrantes, los cientficos de gran dedicacin y los sanitarios,
los pacientes, las familias y los amigos, TIF se centra en tres categoras de proyectos, cada uno
de ellos contribuyentes a la meta global de alcanzar sus objetivos y lograr su misin:
Los proyectos de TIF aspiran a fomentar y apoyar a:
La conciencia sobre la talasemia, su prevencin y su asistencia mdica y de otro tipo.
La investigacin centrada en la continua mejora de la asistencia mdica y en la real-
izacin de la cura total de la talasemia, y;
La difusin del conocimiento, la experiencia y la competencia de pases con un control
satisfactorio de programas para los pases que lo necesitan.
Las actividades de TIF para lograr lo anterior incluye:
1. El establecimiento de una nueva promocin de las organizaciones nacionales existentes.
2. El desarrollo de una red nacional e internacional para colaborar con:
La talasemia y otras organizaciones de pacientes de enfermedades especficas
Las comunidades cientficas y mdicas involucradas en el campo
Los institutos de investigacin y centros mdicos de excelencia.
Las organizaciones relacionadas con sanidad, y
Las industrias farmacuticas
3. La coordinacin o la participacin en proyectos nacionales, regionales e internacionales
que contribuyan a mejoras mundiales en:
La Epidemiologa
La asistencia mdica y de otro tipo
La integracin social y calidad de vida
La difusin del conocimiento de la enfermedad, su prevencin y el tratamiento para los
responsables polticos, profesionales sanitarios, los pacientes y los padres, y en general, la comu-
nidad
Asegurar los derechos de cada paciente para un acceso igualitario a la asistencia mdica
de calidad, y
7
La fiabilidad y suficiencia de la sangre
4. La instauracin de programas para la continua educacin de los profesionales de la
sanidad, los pacientes, los padres y la comunidad, incluyendo:
La organizacin de talleres locales, nacionales, regionales europeos e internacionales,
conferencias, seminarios y encuentros.
La preparacin, publicacin, traduccin y libre distribucin de material educativo y de
concienciacin.
El reciente lanzamiento de un exclusivo Master en Ciencias en Hemoglobinopatas, ofrecido por el
University Collage London (UCL) y fundado parcialmente por la TIF, es slo un ejemplo de la influ-
encia y la ambicin del programa educativo de la TIF.
Los logros de TIF son el resultado de un dedicado trabajo voluntario de
los cientficos y de los profesionales sanitarios de todo el mundo, sin el
cual el programa educativo de TIF, una de las herramientas ms impor-
tantes para la difusin del conocimiento y la experiencia, nunca habra
alcanzado el nivel de xito de sus actuales alegras.
El autor y todos los colaboradores que han hecho posible este libro merecen un particular
reconocimiento por su trabajo. La primera edicin de este libro sirvi durante muchos aos como
texto de referencia para el tratamiento de la talasemia. Tenemos la confianza de que esta segunda
edicin har algo similar, si no una ms grande contribucin a los esfuerzos por diseminar el
conocimiento existente y los avances logrados en los ltimos siete aos en el campo de la gestin
clnica de la talasemia. Un agradecimiento especial se debe tambin a un nmero de otros espe-
cialistas, incluyendo a Antonio Cao, Vilma Gabutti, Renzo Galanillo, Giuseppe Masera, Bernadette
Modell, Annuziata di Pama, Calogero Vullo y Beatriz Wonke, que lideraron el camino en los dif-
ciles primeros aos, cuando el conocimiento sobre esta materia era muy limitado. Ellos estn
entre los pioneros de la promocin de la gestin clnica de la talasemia y de la disposicin de los
estndares en la asistencia que se administra a cada paciente.
La primera edicin de Las Directrices para el control clnico de la Talasemia, publicada en el 2000,
fue la primera de su clase que se produca en un tiempo cuando los especialistas, los pacientes y
los padres consideraron su preparacin esencial en vista de los rpidos logros en el tratamiento
de la talasemia. Esta nueva segunda edicin actualizada completamente es una respuesta puntual
a los muchos ms avances que se han hecho desde entonces.
Esta nueva edicin de las Directrices para la gestin clnica de la talasemia ofrece una inestimable
herramienta para el personal mdico involucrado en el tratamiento de la talasemia. Los gobiernos
nacionales, los centros de talasemia y el personal sanitario que asiste a los pacientes de
talasemia estn fuertemente llamados a seguir las recomendaciones del panel de expertos que
aqu se presentan.
Al mismo tiempo, es extremamente importante que la prevencin de la
talasemia reciba la misma atencin.
De parte de los directores de TIF, me gustara una vez ms extender nuestra ms profunda grati-
tud a los expertos que han dedicado su trabajo, su tiempo y esfuerzo a la produccin de esta
segunda edicin actualizada de las Directrices de la gestin clnica de la Talasemia. Por ltimo,
pero de ninguna manera menos importante, quisiera expresar nuestro ms sincero agradecimiento
al Departamento de Enfermedades Genticas No-Communicables de la Organizacin Mundial de
la Salud (OMS) con la que la TIF ha colaborado oficialmente desde 1996 y cuyo apoyo y gua en
la promocin de nuestra misin ha sido en mltiples facetas e inestimable.
Panos Englezos
Presidente de TIF
8
Los desrdenes de la hemoglobina (Hb) son enfermedades genticas hereditarias que consisten
principalmente en la enfermedad de la anemia drepanoctica y en las talasemias, que son respon-
sables de una gran proporcin de nacimientos afectados por una enfermedad gentica.
Las talasemias son un grupo heterogneo de la afeccin de la hemoglobina en el cual la produc-
cin de hemoglobina normal es parcialmente o completamente suprimida como resultado de la
sntesis defectuosa de una o ms cadenas de globina. Diversos tipos de talasemia han sido
descritos y denominados segn la afeccin de la cadena de la globina, siendo los tipos clnicos
importantes ms comunes -, y -talasemia.
Se piensa que los trastornos de la hemoglobina se han originado en pa-
ses en los que la malaria fue o es endmica-reas en las que se crey
durante muchos aos que tales afecciones eran reducidas.
El frica Sub-sahariana es responsable de ms del 70% de los nacimientos afectados por los
desrdenes de la anemia drepanoctica cada ao, con el resto sucediendo a varios niveles (de
bajo a alto) en otras partes del mundo. La talasemia, incluyendo HbE, es ms en la cuenca
mediterrnea, Oriente Medio, sur y este de Asia, el Pacfico Sur y el sur de China con niveles
divulgados de portadores comprendidos entre el 2% y el 25%.
A pesar de que la fiabilidad de los datos son todava escasos en muchas regiones del mundo,
datos recientes indican que sobre el 7% de la poblacin mundial es portadora de un trastorno de
la hemoglobina, y que de 300.000 a 500.000 nios nacen cada ao con graves estados homo-
cigticos de estas enfermedades (Banco Mundial 2006, informe del encuentro en 2006 de la
OMS-March Of. Dime).
Actualmente es muy reconocido que los trastornos de Hb no estn limitados a una regin particu-
lar, si no que suceden extensamente en todo el mundo y constituyen un problema global de salud
pblica. Los trastornos de Hb se han extendido por la inmigracin de la poblacin desde las reas
endmicas a los pases donde su grado de difusin en la poblacin autctona ha sido extremada-
mente bajo. Tales pases incluyen a EE.UU, Canad, Australia, Sudamrica, el Reino Unido y
Francia, donde la inmigracin hace un siglo y donde los grandes grupos minoritarios estn entran-
do ahora en la cuarta e incluso la quinta generacin.
Los movimientos migratorios ms recientes de los pases altamente endmicos han ido al norte y
el oeste de Europa, donde la extensin de los trastornos de Hb en la poblacin autctona es muy
baja, incluyendo a Alemania, Blgica, los Pases Bajos y ms recientemente, a Escandinavia.
Estos cambios han retado a los profesionales sanitarios y a los responsables polticos en toda la
regin para suministrar un acceso equitativo a los servicios de calidad de prevencin y tratamiento
de las afecciones de la Hb. En algunas regiones, tales como Escandinavia, en la que hay actual-
mente inmigracin a gran escala, la proporcin de nacimientos en los "grupos de riesgo" pronosti-
ca la futura composicin gentica de la poblacin, como ha sido el caso de los pases menciona-
do anteriormente, en los que la inmigracin a gran escala desde los pases afectados se ha pro-
ducido mucho antes.
9
Introduccin
10
El nmero de portadores continuar claramente elevndose en el norte y el occidente de Europa,
incluso en la ausencia de inmigraciones futuras, como resultado de la reproduccin y los matrimo-
nios inter-comunitarios y los trastornos de Hb se convertirn probablemente en el principal
trastorno recesivo en toda la regin representando un grave problema de salud pblica.
Obviamente, la incipiente clasificacin de pases endmicos y no endmicos sobre las afecciones
de Hb no es relevante ya. Sin embargo, para abordar efectivamente el control de estos trastornos
en estos pases requerirn un considerable esfuerzo, apoyo financiero y ciertamente, compromiso
poltico. La mayor dificultad es que la poblacin de estos pases no es homognea, como era el
caso de los pases mediterrneos donde los primeros programas de control se establecieron con
xito. Algunos pases de Europa, como el Reino Unido y Francia, ya han acumulado un
conocimiento y experiencia considerable de la forma ms rentable y prctica de intervencin para
abordar este sumamente importante problema de salud pblica.
El reconocimiento del problema en el norte y occidente de Europa ha suscitado preocupaciones
y ha despertado el inters entre los responsables polticos nacionales y de la Unin Europea
quienes adems, y de forma complementaria al trabajo de la Organizacin Mundial de la Salud
que tradicionalmente estaba involucrada en la promocin de programas de control de los
trastornos de Hb, ya han avanzado significativamente en el contexto de sus agendas sobre enfer-
medades raras.
A diferencias de los pases afectados en el mundo desarrollado, estos pases ya tienen una slida
infraestructura de asistencia sanitaria y sistemas en juego, y los recursos y los servicios sanitarios
de calidad que se requieren. Los pases europeos necesitan abordar a las minoras tnicas, las
cuales estn ampliamente diseminadas geogrficamente, y elevar una fuerte conciencia entre los
profesionales sanitarios y los pacientes/padres- cometidos que son esenciales en la promocin de
programas de control efectivos.
Mejoras recientes de los recursos y las estructuras de asistencia sanitaria en los pases europeos
de este tales como Bulgaria y Rumania ha contribuido a un mayor reconocimiento de la importan-
cia en el desarrollo e implementacin de los sistemas de control de los trastornos de la Hb que
suceden en la poblacin autctona que en algunas regiones puede alcanzar unos niveles muy
altos de portadores.
En los pases del sur de Europa con afecciones de la Hb que se producen en la poblacin autc-
tona, aunque considerablemente con niveles de incidencia ms bajos, se incluyen Espaa y
Portugal- pases que ahora sin embargo, son capaces de responder efectivamente a los requisitos
de salud pblica y de adoptar polticas efectivas.
Los pases europeos de bajo grado de difusin donde las hemoglobinopatas todava no han pen-
etrado en un grado significativo a travs de la inmigracin incluyen Polonia, Hungra y la
Repblica Checa, a pesar de lo cual, junto con Espaa y Portugal, constituyen objetivos poten-
ciales para el incremento de la inmigracin.
Albania es un ejemplo a parte, ya que tiene niveles de difusin de los trastornos de Hb ms altos
que el resto de los pases balcnicos en los que la poblacin autctona con portadores e individu-
os afectados se extienden ampliamente en todo el pas. A pesar de que los servicios apropiados
11
todava estn bastante subdesarrollados, se ha alcanzado un significativo progreso durante los
ltimos aos, especialmente en el rea de la gestin clnica. Lamentablemente, los datos sobre la
epidemiologa y el status de los programas de control en Rusia son escasos.
En pases de baja y media renta al otro lado del mundo, donde los desrdenes de la hemoglobina
tienen mayor grado de difusin en la poblacin autctona, del 50 al 80% de los nios con anemia
drepanoctica y un significante nmero de nios con -talasemia mueren cada ao-sin diagnos-
ticar o mal diagnosticados, infra-tratados o no tratados en absoluto.
Existe una necesidad urgente de salvar este amplio vaco hasta que todos los pacientes en todas
las partes del mundo tengan un acceso igualitario a una asistencia mdica de calidad. El medio
esencial para lograrlo es a travs de una colaboracin global sobre los desrdenes de Hb, posibil-
itando que todos los pases se beneficien de las experiencias de los otros. Las autoridades sani-
tarias necesitan reconocer a los trastornos de Hb como una amenaza a la salud pblica- algo que
merece el desarrollo y la implementacin de polticas nacionales para el tratamiento y la preven-
cin. Los instrumentos que se requieren para apoyar tales polticas incluyen:
Estndares y guas para los servicios de laboratorios
Pautas nacionales para la gestin de la talasemia
Informacin y vigilancia epidemiolgica
Establecimiento de programas educativos para los profesionales sanita-
rios, los pacientes, los padres y la comunidad
Es evidente que todos los pases se beneficiaran del intercambio de experiencias y expertos. Las
dificultades encontradas en el desarrollo de servicios para los desrdenes de Hb se aplican igual-
mente a otros desrdenes hereditarios. Grupos profesionales y de apoyo tambin se beneficiaran
de formar alianzas ms amplias con grupos similiares que representan estos trastornos.
Se espera que este libro ofrezca una valiosa informacin para todos los profesionales sanitarios
involucrados en el tratamiento de pacientes con talasemia. Se incluye informacin actualizada
sobre nuevos enfoques para unos tratamientos ms efectivos, fiables y menos laboriosos, y una
perspectiva general de los progresos alcanzados para que llegue la fecha de la cura total de la
talasemia usando mtodos tales como la terapia gnica y el transplante de clulas madre.
Hasta que el objetivo final de una completa cura de la talasemia se alcance, es la obligacin de
las autoridades sanitarias y de los profesionales proporcionar, y el derecho de los pacientes a
recibir, el sistema de tratamiento ms completo y actualizado del que se disponga. Esperamos
que estas pautas, que constituyen el consenso de los autores sobre el tratamiento ms efectivo
de la -talasemia mayor, demuestren ser una herramienta indispensable para los profesionales
sanitarios involucrados en este tema.
Androulla Eleftheriou, B.Sc., Ph.D., Dipl. MBA
Director ejecutivo de TIF
Editor coodinador
1
12
Bases genticas y
patofisiologa
Tipos de hemoglobina
El oxgeno es transportado de los pulmones
a los tejidos por una molcula protenica alta-
mente especializada, la hemoglobina, que se
encuentra en los glbulos rojos de la sangre.
Cada glbulo rojo contiene aproximadamente
300 millones de molculas de esta protena,
siendo el total de unos 30 pico gramos de
peso en cada clula. Cada molcula de
hemoglobina est formada por dos pares de
idnticas sub-unidades, las cadenas de globi-
na, que se nombran con las letras del alfabe-
to griego y pertenecen a dos grupos: el grupo
de alfa globina que comprende la - y las
cadenas de alfa globina, y el grupo de beta
globina, que forman las cadenas de globina
, , y . Las cadenas de globina aparecen
de forma secuencial durante la ontognesis
y, despus de parearse, forma los siguientes
cuatro tipos de hemoglobina:
a) Hemoglobinas "embrinicas", que son
detectables desde la tercera hasta la
dcima semana de gestacin y se repre-
senta como 22, 22 y 22
b) Hemoglobina "fetal" (HbF 2 2), que
constituye el portador predominante de
oxgeno durante el embarazo.
c) Hemoglobina "adulta" (HbA 2 2), la cual
sustituye a HbF poco antes del nacimien-
to, y
d) Un componente adulto menor, HbA2
(22).
En condiciones normales, los glbulos rojos
de un humano adulto contienen aproximada-
mente el 98% de HbA, el 2.0% de HbA2 y
una pequea cantidad de HbF.
Genes de la globina y
sntesis de la globina
Las cadenas de la globina tienen una estruc-
tura sumamente precisa que asegura su
carga rpida con oxgeno en el alveolo pul-
monar y su control gradual en el reparto para
los tejidos. La estructura precisa de las cade-
nas de globina est codificada por genes
contenidos en el ADN de los cromosomas 16
(el grupo del gen alfa) y el 11 (el grupo del
gen beta). Flanqueando a los genes estructu-
rales, es decir delante (en el 5 lado de la
secuencia de ADN, "contracorriente") y
siguindolos (en el 3 lado de la secuencia
de ADN, "con la corriente"), se encuentran
algunas secuencias nucletidas que tiene un
papel "regulador", es decir, que determinan
qu gen se activa y cul se desactiva, ade-
ms de cul ser el grado de eficiencia en su
expresin. En la vida adulta, la mayora de
las sntesis de globina suceden en los eritro-
blastos en la mdula sea. La hemoglobina
debe tener la estructura correcta para ser
modelada de tal forma que el nmero de
cadenas alfa encaje de forma precisa con las
cadenas beta. Cuando las condiciones ante-
riores no se producen, el resultado es un
defecto completo o parcial en uno o ambos
genes de globina.
Las talasemias:
definiciones y
distribucin mundial
El trmino "talasemia" se refiere a
un grupo de enfermedades de la
sangre que se caracteriza por la
disminucin de la sntesis de uno
de los dos tipos de cadenas poli-
pptidas (alfa o beta) que forman
la molcula de la hemoglobina en
13
humanos adultos normales (HbA
22) resultando en una disminu-
cin en el relleno de los glbulos
rojos con hemoglobina, y en ane-
mia.
Dependiendo de en qu genes sucede el
defecto y el efecto correspondiente en la pro-
duccin de las cadenas de globina, resulta la
alfa talasemia o la beta talasemia. El presen-
te libro aborda principalmente el ltimo grupo
de talasemias, que estn actualmente reco-
nocidas por su incidencia en todo el mundo
ms all de los pases en los que originaria-
mente se pensaba que eran endmicas,
como los pases alrededor de la cuenca
mediterrnea, Oriente Medio, el trans-
Cacaso y la India para el tipo beta y el leja-
no Oriente para la alfa talasemia (vase la
Ilustracin 1).
La beta Talasemia
Fenotipo heterogentico
Como norma, los portadores hetercigos de
la beta talasemia (un gen alternativo afecta-
do), muestran un bajo promedio de hemoglo-
bina (MCH), bajo volumen celular (MCV),
leves alteraciones morfolgicas de sus glbu-
los rojos, un aumento del nivel de HbA2 y
una baja proporcin de la cadena de globina
durante la biosntesis, lo cual es ocasio-
nalmente asociado con niveles de hemoglobi-
na ms bajos de lo normal o ligeramente por
debajo de lo normal. En circunstancias nor-
males, el rasgo de la talasemia no est rela-
cionado con ningn efecto clnico significati-
vo, principalmente porque la actividad del
gen beta normal en lo cromosomas alternati-
vos fabrican suficiente globina estable. Por el
contrario, la herencia de los dos genes defec-
tuosos de globina beta dan como resultado
un amplio espectro de condiciones clnicas,
Ilustracin 1: sntesis de la globina en varias etapas del desarrollo embrinico y fetal.
que van desde la dependencia de la transfu-
sin (talasemia mayor) hasta la anemia leve
o moderada (talasemia intermedia). Los estu-
dios moleculares pueden revelar una gran
exhibicin de anormalidades subyacente en
los fenotipos anteriores y pueden ayudar en
su identificacin.
Patofisiologa de la
beta talasemia
Los avances en la gestin de la talasemia se
lograron con posterioridad a que la patofisio-
loga de la enfermedad fuese esclarecida y
claramente comprendida por los cientficos y
la comunidad mdica involucrada en este
campo.
La Ilustracin 2 a continuacin esboza la
patofisiologa de la beta talasemia y describe
la cadena de sucesos que siguen a un des-
equilibrio en la cadena de globina y la acu-
mulacin de un exceso de cadenas alfa, es
decir, una eritropoyesis que lleva a la ane-
mia, la expansin de la mdula sea, defor-
midades del esqueleto y un aumento de la
absorcin de hierro. El grado de desequilibrio
de la cadena de globina se determina por la
naturaleza de la mutacin del gen beta.
Ilustracin 2: efectos del exceso de produccin de las cadenas de globina alfa libres.
PATOFISIOLOGA DE LA BETA TALASEMIA
14
El gen beta. se refiere a la completa
ausencia de la produccin de beta globina en
el cromosoma alternativo afectado. + se
refiere a los cromosomas alternativos con
alguna produccin residual de globina beta
(sobre el 10%).
En ++ la reduccin de la produccin de la
beta globina es muy leve. Se han notificado
ms de las 200 mutaciones talasmicas
hasta la fecha. Tabla 1 Se incluyen los tipos
de mutaciones de beta talasemia segn la
distribucin tnica y su gravedad. Una lista
ms precisa de las mutaciones beta se pue-
den encontrar en Internet en
http://globin.cse.psu.edu/globin/hrml/hulsman.
Tabla 1: Tipos comunes de beta talasemia, su gravedad y la distribucin tnica.
Poblacin Mutacin del gen beta Gravedad
15
1
16
Variantes de la
hemoglobina
estructural Beta
relevantes para el
control de la talasemia
El trastorno de la hemoglobina E es la varian-
te estructural ms comn que se parece a los
desrdenes de la talasemia (vase el rele-
vante Captulo 11: la talasemia intermedia).
La HbE se produce por la mutacin (C+A) en
el codon 26 del gen de beta globina, causan-
do la sustitucin del aminocido lysine para
el cido glutmico- una mutacin que resulta
en un defecto cualitativo y cuantitativo del
gen de beta globina, ya que est relacionado
a la activacin del lugar del empalme crptico
en el codon 24-25, llevndolo a una forma de
ensamble alternativa. El resultado global es
la produccin de cantidades reducidas de la
variante de hemoglobina (HbE).
La HbE es la hemoglobina anormal ms
comnmente detectada en el sureste de Asia,
con una frecuencia de portadores de ms del
50% en algunas regiones. Tambin se da en
partes del sub-continente indio, incluyendo
Bangaldesh. Los hetercigos de la HbE son
clnicamente normales y se manifiestan con
un 25-30% de HbE durante la electroforesis y
con slo mnimos cambios en los ndices de
glbulos rojos. Los homcigos de la HbE
estn clnicamente aletargados y pueden ser
levemente anmicos. En un examen micros-
cpico la muestra de sangre perifrica
demuestra microcitosis con un 20-80% de
glbulos rojos objetivo, mientras que la elec-
troforesis de Hb muestra un 85-95% de HbE
y un 5-10% de HbF.
HbE/ beta talasemia constituye la combina-
cin ms usual de la beta talasemia con una
variante estructural, la ms incidente en el
sureste de Asia. La manifestaciones clnicas
citadas son variables en gravedad. Van
desde las que caracterizan la talasemia inter-
media a esas descritas por una grave trans-
fusin- talasemia mayor dependiente. Las
razones de esta variabilidad se han definido
slo parcialmente, ya que los pacientes con
genotipos aparentemente idnticos se pre-
sentan con manifestaciones clnicas muy
diferentes en su gravedad.
La Hb Lepore es otra variante
estructural beta que resulta de la
fusin de los genes de globina y
. El estado homocigtico de la
Hb Lepore puede provocar de
una moderada a una severa
transfusin- sndromes de la beta
talasemia dependiente.
Trastornos de la hemoglobina S: la HbS, la
variante de hemoglobina ms comn en el
mundo, se produce por la sustitucin del ami-
nocido valine por cido glutmico en la posi-
cin 6 de la cadena de beta globina. La inter-
accin de la beta talasemia con la HbS resul-
ta en un sndrome que se asemeja estrecha-
mente a los trastornos de la transformacin
de un hemate normal en falciforme, que nor-
malmente no requiere trasfusiones de por
vida y consecuentemente, no estn asocia-
dos con la sobrecarga de hierro. Como para
la talasemia, las directrices para el control de
los trastornos de la anemia drepanoctica se
han estado formulando en estos aos y una
til pgina web para ms informacin es:
http://www.nhlbi.nih.gov/health/prof/blood/sic-
kle/sick-mt.htm.
1
17
La alfa talasemia
Las alfa talasemias son trastornos heredados
que se caracterizan por la reduccin o supre-
sin de las cadenas de alfa globina. Los
genes humanos de alfa globina se duplican y
se ubican en el extremo telomrico del brazo
corto del cromosoma 16. La alfa talasemia
est causada mayormente por la supresin
de grandes fragmentos de ADN que involu-
cran a uno o ambos genes de alfa globina.
El estado aletargado del portador: la presen-
cia de una sola eliminacin del gen de alfa
globina resulta en un estado aletargado del
portador que sucede de forma muy extendida
en todo el mundo.
El rasgo de alfa talasemia se
caracteriza por la presencia de
dos alfa genes funcionales resi-
duales y no est relacionada con
ningn hallazgo clnico o de labo-
ratorio serio:
Anemia leve y microcitosis.
La supresin o anormalidades de tres genes
de globina producen la enfermedad de HbH,
normalmente caracterizada por una anemia
hemoltica moderada, aumento del bazo y
una crisis hemoltica aguda, principalmente
en respuesta a los medicamentos oxidantes y
las infecciones.
Otras variantes estructurales relevantes inclu-
yen la Hb Constant Spring, caracterizada por
una sntesis inefectiva de las cadenas de alfa
globina, producidas por un defecto relevante
del gen que causa su alargamiento. Esta
mutacin se encuentra principalmente en
Asia y su co-herencia con la supresin de
dos genes alfa resulta en una forma grave de
la enfermedad de HbH.
Hb Barts hydrops fetalis, la manifestacin cl-
Con el permiso de la fuente: March of Dimes. Informe global de 2006
nica ms grave de la alfa talasemia, es
generalmente asociada a la ausencia de
todos los cuatro genes de alfa globina y falle-
cimiento en el tero. La ausencia de los
genes de alfa globina en la posicin "cis" en
el mismo cromosoma (a-talasemia) es
comn en el sureste de Asia, mientras que es
rara en el rea mediterrnea e incluso ms
extraa en frica.
18
Terapia de transfusin sangunea
in la Beta Talasemia Mayor 2
19
Objetivos de la terapia
de transfusin
sangunea
Los objetivos apropiados de la terapia de
transfusin y la ptima fiabilidad de la sangre
transferida son los conceptos claves en el
protocolo de la rutina de administracin de
glbulos rojo a pacientes con talasemia. Los
principales objetivos son:
Mantenimiento de la vitalidad de los
glbulos rojos y su funcin durante el alma-
cenamiento para asegurar el transporte sufi-
ciente de oxgeno
Uso de eritrocitos de donantes con
una recuperacin normal y media vida en el
receptor.
Logro del adecuado nivel de hemo-
globina, y
Evitar acciones adversas que
incluyen la transmisin de agentes infec-
ciosos
Calidad y suficiencia
de la sangre
Para salvaguardar la salud del
receptor de la transfusin, que
incluye a los pacientes con talase-
mia, la sangre debera obtenerse
de voluntarios regulares seleccio-
nados, donantes no remunerados
y debera de ser recogida, proce-
sada, almacenada y distribuida en
el mbito de centros nacionales
de transfusin sangunea de ase-
gurada calidad y entregados a su
trabajo.
La legislacin nacional desarrollada que se
basa en la Unin Europea, el Consejo de
Europa, Norte Amrica, la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS) u otros directivos
internacionales, recomendaciones o leyes rel-
evantes y tendiendo en cuenta las necesi-
dades nacionales, recursos e incidencia de
los agentes infecciosos, deberan salva-
guardar la calidad de la sangre en los servi-
cios de transfusin sangunea. Las prcticas
de donacin de sangre, seleccin de
donantes (por ejemplo, a travs de un cues-
tionario) y la revisin del producto constituye
algunas de las estrategias ms importantes
que contribuyen a la fiabilidad e idoneidad de
la sangre. Para ms informacin sobre los
directivos de la Unin Europea visite:
http://europa.eu.int y http://europa.eu.int/con-
sus/health/index_en.html.
Sobre las recomendaciones del Consejo de
Europa visite http://www.coe.int, mientras que
para las directrices de la Organizacin
Mundial de la Salud y los estndares ameri-
canos visiten
www.eho.int/bloodsafety/gcbs/structure/en y
http://www.aabb.org/content respectivamente.
Otros sitios tambin estn disponibles a peti-
cin del lector para obtener ms informacin.
Terapia de transfusin
en la talasemia
Este captulo abordar cinco de las cues-
tiones ms comunes relacionadas con la ter-
apia de la transfusin en pacientes con
talasemia mayor:
(i) Cundo iniciar la terapia de trans-
fusin y a quin inyectar
(ii) Cmo se procesa la sangre para
una terapia de transfusin efectiva y fiable en
la talasemia mayor
(iii) Existe un nivel ptimo de hemoglo-
bina para una transfusin efectiva
20
(iv) Afectan los requisitos de la trans-
fusin en el xito de la terapia de quelacin
del hierro
(v) Cules son las reacciones ms
graves relacionadas con la transfusin (TR)
(las comunes y las menos frecuentes)
Para decidir a quin se le hace una
trasnfusin, se debe incluir en las investiga-
ciones lo siguiente:
(i) Diagnsticos de laboratorio de la
talasemia mayor confirmados
(ii) Criterios del laboratorio: Hb<7g/dl en
2 ocasiones, con una diferencia de 2 sem-
anas ( se excluyen otras causas como las
infecciones), o
(iii) Criterios del laboratorio y clnicos,
que incluye:
-Hb> 7g/dl con:
-Cambios faciales
-Escado crecimiento
-Fracturas, y
-Hematopoyesis extramedular
PRODUCTOS
SANGUNEOS
RECOMENDADOS
Los pacientes con beta talasemia
deberan recibir concentrados de
glbulos rojos leucoreducidos
con un contenido mnimos de
hemoglobina de 40 g.
La reduccin del 1 x 106 de menos leucoci-
tos por unidad (la media cuenta tan bajo
como 0.05 x 106 son alcanzables) (Consejo
de Europa, RE 2006) es considerado el
umbral crtico para eliminar las reacciones
adversas atribuidas a la contaminacin de los
glbulos blancos (vase la Tabla 1 a contin-
uacin) y para prevenir la alloimunizacin de
plaquetas.
Los mtodos para la leucoreducin
incluyen:
La filtracin previa al almace-
namiento de toda la sangre es el mtodo
preferido para la leucoreduction. El retraso en
la filtracin (de 4 a 8 horas) puede permitir
alguna fagocitosis de bacterias (por ejemplo
la Yersina enterocolitica) (Buchholz 1992).
Este mtodo de renovacin de leucocitos
ofrece una gran filtracin eficiente, y propor-
ciona constantemente menos leucocitos
residuales en los glbulos rojos procesados y
una alta recuperacin de los glbulos rojos.
Los glbulos rojos concentrados se obtienen
por centrifugacin de la leucoreduccin de
toda la sangre.
La filtracin en el laboratorio pre-
via a la transfusin se refiere a la filtracin en
el laboratorio del banco de sangre de los
glbulos rojos concentrados, preparado de
Tabla 1: Leucocitos contaminantes como patgenos: algunos efectos adversos de los leucocitos
en productos sanguneos inestables.
2
21
toda la sangre del donante.
La filtracin a pie de cama se
refiere a la unidad de glbulos rojos concen-
trados que se filtran a pie de cama al tiempo
de la transfusin. Este mtodo, aunque igual-
mente sensible que los anteriores, puede que
no permita un control cualitativo ptimo
porque las tcnicas usadas en la filtracin a
pie de cama pueden ser altamente variables.
Productos sanguneos
para poblaciones de
pacientes especiales
Los glbulos rojos lavados pueden
ser beneficiosos para los pacientes con
talasemia que han experimentado repetidas
reacciones de alergias graves a la trans-
fusin. El lavado en salino del producto de
los donantes elimina las protenas del plasma
que constituye el objetivo de los anticuerpos
del receptor. Otros estados clnicos que
pueden requerir productos de glbulos rojos
colados incluyen la deficiencia de
inmunoglobulina A (IgA), en la cual el per-
formed anticuerpo del receptor a la IgA
puede resultar en una reaccin anafilctica.
El lavado normalmente no resulta en una
reduccin adecuada de leucocitos y no
debera usarse como substituto de la leucore-
duccin. En cambio, el lavado debera ser
usado en conjunto con la filtracin. Adems,
el lavado de las unidades de glbulos rojos
puede eliminar algunos eritrocitos del produc-
to de transfusin, y es por ello, valioso con-
trolar los niveles de hemoglobinas posteri-
ores a la transfusin para asegurar el logro
de los niveles seleccionados de Hb.
Los Glbulos rojos congelados (o
criopreservados) son el componente derivado
de la sangre completa en la que los glbulos
rojos estn congelados, preferiblemente con
7 das de colecta, usando criopreservantes y
almacenados de -60 a -80 C o inferior,
basado en el mtodo que se use. stos se
usan para mantener un suministro de
unidades de donantes raros para ciertos
pacientes que tienen anticuerpos de glbulos
rojos poco comunes o a los que les faltan
antgenos comunes de glbulos rojos. El
Consejo de Europa esta promoviendo una
red internacional de unidades de donantes
raros y se puede contactar en la siguiente
direccin:
Council of Europe-Point 1
F67075 Strasbourg Cedex
France
Tel: 33 3 88 41 2000
Fax: 33 3 88 41 2781
Email: point_i@coe.fr
Internet: www.coe.fr/index.asp
Glbulos rojos obtenidos por
afresis del donante: Este mtodo por
el cual dos unidades de glbulos rojos se
recogen del mismo donante para la trans-
fusin a un paciente est asociado con la
reduccin de exposiciones del donante y con-
secuentemente en un descenso del riesgo (i)
de desarrollar alloinmunizacin y otras com-
plicaciones relacionadas con la transfusin.
20
Los Neocitos o la transfusin de
glbulos rojos jvenes pueden reducir
moderadamente los requisitos de la sangre
(Spanos, 1996). Sin embargo, los pacientes
estn expuestos a un nmero mayor de
donantes con el consecuente incremento del
coste, el riesgo de la transmisin de infec-
ciones y el riesgo de desarrollar alloanticuer-
pos.
Almacenamiento de las
unidades de glbulos
rojos del donante
Las soluciones anticoagulantes preservativas
usadas en la colecta de la sangre (vase la
Tabla 2a) se han estado desarrollando para
prevenir la coagulacin y permitir el almace-
namiento de los glbulos rojos durante un
cierto periodo de tiempo. Todas estas solu-
ciones contienen citrato sdico, cido ctrico
y glucosa, algunos de los cuales pueden con-
tener adenina, guanosina y fosfato (por ejem-
plo, CPD-A)
Cuando se preparan concentrados de glbu-
los rojos, una parte considerable de la glu-
cosa y la adenina se elimina con el plasma.
Si no se compensa de otra forma, la sufi-
ciente viabilidad de los glbulos rojos slo se
puede mantener si las clulas no estn
sobreconcentradas. El concentrado normal
de CPD-adenina en glbulos rojos debera
por tanto, no tener hematocritos (Hct) por
encima de =.70 como media (CoE Re 2006).
Nuevas soluciones aditivas desarrolladas, sin
embargo, permiten el mantenimiento de la
viabilidad de los glbulos rojos incluso si ms
del 90% del plasma es eliminado, ya que
contienen niveles ms altos de los nutrientes
necesarios) vase la Tabla 2b). El uso de la
glucosa y la adenina es necesario para el
mantenimiento de la viabilidad de los glbu-
los rojos posterior a la transfusin, el fosfato
se puede usar para mejorar la glicosis y otras
sustancias (por ejemplo, manitol, citrato) se
pueden usar para prevenir la hemlisis in
Vitro. El cloruro sdico o el fosfato de-sodio
puede usarse para dar a la solucin aditiva
una resistencia osmtica adecuada. As, la
introduccin de aditivos tales como AS-1, As-
3. As-5 (vase la Tabla 2b) ha permitido con-
siderablemente un mantenimiento ms
duradero de los glbulos rojos hasta 42 das.
La mxima duracin del almace-
namiento (fecha de caducidad)
como se apunta en cada unidad,
vara con el tipo de preparacin
(concentracin de las clulas, fr-
mula anticoagulante, uso de fluido
aditivo de suspensin, etc.) y
debera determinarse para cada
tipo en baea a alcanzar una
media de supervivencia de 24
horas posterior a la transfusin de
no menos de un 75% de los gl-
bulos rojos inyectados.
La funcin de la liberacin de oxgeno de la
hemoglobina (que es extremadamente impor-
tante en la talasemia mayor) es impedida
durante el almacenamiento debido que la
progresiva prdida de 2, 3-bifosfoglicerato
(2, 3-BPG, anteriormente conocido como 2,
3-diforfoglicerato, DPG). A pesar de que el
tiempo de almacenamiento de la sangre com-
pleta en CPDA-1 por ejemplo es de 35 das
(CoE Re 2006), despus de 10 das de alma-
cenamiento todo el 2, 3-BPG se pierde (CoE
Re 2006). En el caso de aditivos como los
que se han mencionado anteriormente
(vase la Tabla 2b), a pesar de que el tiempo
de almacenamiento es hasta de 42 das son
recomendados y altos niveles de ATP se
mantienen hasta el da 28 de almacenaje, 2,
3-BPG y los valores P50 pueden no ser com-
pletamente mantenidos incluso por esta
duracin de tiempo. Adems, la informacin
sobre la media vida de los glbulos rojos en
el receptor despus de un prolongado alma-
cenamiento de la sangre del donante es limi-
tada. Teniendo en cuenta la consideracin de
todo lo anterior y en vista de los hechos, en
la talasemia mayor la disminucin de la recu-
peracin y el acortamiento de la media vida
pueden incrementar los requisitos de la trans-
fusin y como consecuencia, el ndice de la
22
sobre carga de hierro inyectado. La prctica
actual es usar los glbulos rojos almacena-
dos en las soluciones aditivas durante menos
de dos semanas, y en CPD-A durante menos
das- tan fresco como sea posible. En
pacientes con enfermedades cardiacas y en
nios pequeos, se debe prestar una particu-
lar atencin al aumento de volumen resul-
tante de las soluciones aditivas. En general,
para todos los pacientes, las unidades de
glbulos rojos con menos hematocritos que
contienen las soluciones aditivas ms
recientes debera tenerse en cuenta cuando
se calcula la ndice anual de la carga de hier-
ro inyectado (vase las Tablas 2a y 2b).
Pruebas de
compatibilidad
23
2
Tabla 2a: Contenido de las soluciones anticoagulantes preservativas (g/l)
Tabla 2b: Contenido de soluciones aditivas (mg/100ml)
24
El desarrollo de uno o ms anticuerpos
especficos de glbulos rojos (alloimmu-
nizacin) es una complicacin comn en la
terapia crnica de transfusin (Spanos, 1990;
Singer, 2000). As, es importante controlar a
los pacientes con esmero por el desarrollo de
nuevos anticuerpos y eliminar a los donantes
con los correspondientes antgenos. Los
alloanticuerpos anti-E, anti-C y anti-Kell son
los ms comunes. Sin embargo, del 5 al 10%
de los pacientes presentan anticuerpos con-
tra antgenos raros de eritrocitos o con antic-
uerpos calientes o fros de una especifidad
no identificada.
Se recomienda que:
Antes de embarcarse en
una terapia de transfusin, los
pacientes deberan tener tipos
exentos de antgenos de glbulos
rojos que incluyen al menos C, c,
E, e y Kell, para ayudar a identifi-
car y caracterizar los anticuerpos
en caso de inmunizacin poste-
rior.
A todos los pacientes con
talasemia se le debera hacrse-
les la transfusin de sangre com-
patible ABO y Rh (D).
Adems, el uso de la sangre que se corre-
sponde con los antgenos C.E. y Kell es
enormemente recomendada para evitar la
alloimmunisation contra estos antgenos.
Algunos centros usan incluso antgenos cor-
respondientes ms extensos.
Antes de cada transfusin
es necesario realizar un completo
escrutinio de nuevos anticuerpos.
Si aparecen nuevos anticuerpos, deben ser
identificados para que en una futura escasez
de sangre los correspondientes antgenos
puedan ser usados. Un completo y detallado
registro de la tipologa de antgenos, de
anticuerpos de glbulos rojos y de reacciones
a la transfusin deberan mantenerse para
cada paciente, y debera estar fcilmente
disponible cuando y si al paciente se le
hacen transfusiones en un centro diferente.
La transfusin de sangre de parientes de
primer grado debera evitarse debido al ries-
go de desarrollar anticuerpo que puedan
afectar negativamente el resultado de un
transplante de clulas madre posterior.
Programas de
transfusin
El tratamiento recomendado para
la talasemia mayor involucra
transfusiones regulares de por
vida, normalmente administradas
cada dos o cinco semanas para
mantener los niveles de hemoglo-
bina previas a la transfusin por
encima de 9-10.5 g/dl.
Este rgimen de transfusiones impulsa el
crecimiento normal, permite actividades fsi-
cas normales, inhibe de forma aceptable la
actividad de la mdula sea en la mayora de
los pacientes y minimiza la acumulacin de
hierro inyectado. (Cazzola, 1995 y 1997). Un
nivel ms alto de la hemoglobina objetivo
anterior a la transfusin de 11-12 g/dl puede
ser apropiado para pacientes con enfer-
medades cardiacas o otras condiciones
mdicas y para aquellos pacientes que no
alcanzan una supresin adecuada de la
actividades de la mdula sea en el nivel
ms bajo de hemoglobina. A pesar de que los
cortos intervalos entre las transfusiones
pueden reducir de forma global los requisitos
de la sangre, la eleccin de intervalos debe
2
25
tener en cuenta otros factores tales como los
horarios de trabajo/estudio del paciente y
otros aspectos del estilo de vida.
La decisin de cundo iniciar la terapia de
transfusin de por vida debera basarse en
un diagnstico definitivo de la talasemia beta
homocigtica. Este diagnstico debera tener
en cuenta el defecto molecular, la gravedad
de la anemia en repetidas mediciones, el
nivel de eritropoyesis inefectiva y el criterio
clnico tal como el fracaso de desarrollarse o
cambios seos. La iniciacin de la terapia de
transfusin regular para la talasemia grave
usualmente ocurre durante los dos primeros
aos de vida. Algunos pacientes con formas
ms leves de talasemia que slo necesitan
transfusiones espordicas en las primeras
dos dcadas de su vida pueden necesitar
transfusiones regulares ms tarde debido a la
cada de los niveles de hemoglobina o del
desarrollo de complicaciones graves (vase
el Captulo 11: La talasemia intermedia y la
HBE). El riesgo de la alloimmunizacin
aparece con mayor incidencia en pacientes
que empiezan la terapia de transfusin
despus de los primeros aos de vida
(Michall-Merianou, 1987; Spanos, 1990;
vase la Tabla 3). La presencia de alloantic-
uerpos y autoanticuerpos (vase a contin-
uacin) puede comprometer gravemente la
terapia de transfusin en pacientes con
talasemia intermedia, por ejemplo, quienes
reciben su primera transfusin durante la
adolescencia o ms tarde.
Las recomendaciones que tienen que ver con
el volumen de glbulos rojos inyectados son
complicadas por el uso de diferentes antico-
agulantes preservativos y soluciones aditivas.
Para las unidades CPD-A con hematocrito
del aproximadamente 75% del volumen por
transfusin es normalmente del 10-15 ml/kg,
administrado durante 3-4 horas. Las
unidades con soluciones aditivas pueden
tener hematocritos ms bajos en el rango de
60-70%, y consecuentemente volmenes
ms cuantiosos con niveles de hematocritos
ms altos son necesarios para administrar la
misma masa de glbulos rojos (vase la tabla
4). Para la mayora de los pacientes, es nor-
malmente ms sencillo evitar estas diferen-
cias en la concentracin de glbulos rojos
solicitando un incierto nmero de unidades
(por ejemplo, una o dos) ms que un particu-
lar volumen de sangre. Los nios ms
pequeos pueden requerir una fraccin de la
unidad para evitar infra o sobre transfusin.
Los pacientes con insuficiencia cardiaca o
con niveles iniciales muy bajos de hemoglobi-
na deberan recibir cantidades ms pequeas
de glbulos rojos en ritmos ms lentos de
infusin.
< 1 ao 7,7%
> 1 ao 27,9% (Machall-Merianou et al, 1987)
Edad del ndice de la primera transfusin alloimmunisation
< 3 aos 20,9%
> 3 aos 47,5% (Spanos et al, 1990))
Edad del ndice de la primera transfusin alloimmunisation
Tabla 3: Edad y alloimmunisation en la Talasemia.
26
La hemoglobina posterior a la
transfusin debera ser de 11-
12g/dl y debera ser controlada
ocasionalmente para permitir la
evaluacin del ndice de cada del
nivel de hemoglobina ente las
transfusiones para valorar los
efectos de los cambios en el rgi-
men de transfusin, el grado de
hipereseplenismo o de cambios
inexplicables que responden a la
transfusin.
A pesar de que la eritrocitaferesis, o el inter-
cambio automtico de los glbulos rojos, se
ha demostrado que reduce los requisitos de
la red de sangre y as, el ndice de la sobre
carga de hierro inyectada (Berdoukas, 1986;
Friedman, 2003), su uso debe ser limitado
debido al doble o triple aumento de la uti-
lizacin de la sangre del donante, costes
incrementados (i), (i.e.) riesgos de la trans-
misin de infecciones y (i.e.) el desarrollo de
la alloimmunizacin.
Un cuidadoso registro de la san-
gre trasfundida debera mantener-
se para cada paciente, que inclu-
ya el volumen o el peso de unida-
des administradas, los hematocri-
tos de la unidad o la media de
unidades de hematocritos con
soluciones anticoagulantes-pre-
servativas similares y el peso del
paciente, si es posible para calcu-
lar los requisitos de la sangre
anuales como el volumen de la
sangre inyectada y los glbulos
rojos puros (100% hematocritos)
por kilo del peso corporal.
ste (RBC al 100%) cuando se multiplica por
1.08, la cantidad estimada de hierro por ml
de RBD (vase el Captulo 3: Carga de hierro
y quelacin del hierro) produce un valor
aproximado de la cantidad de hierro inyecta-
da que el paciente recibe por kilogramos de
su peso corporal en un ao. La Ilustracin 1
muestra un ejemplo detallado de cmo se
calcula el ndice diario de carga de hierro
(mg/kg al da) y la Tabla 5 muestra la relacin
entre los requisitos de la transfusin anual-
mente y el ndice diario de carga de hierro de
Tabla 4: Directrices para elegir cunta sangre se inyecta
Como ejemplo, para elevar el nivel de hemoglobina al 4g/dl en pacientes que pesan 40kg y
reciben sangre AS-1 con un hematocrito del 60% requerira 560ml. Este clculo asume un
volumen de sangre de 70ml/kg del peso corporal.
2
27
dos hematocritos comunes para la sangre del
donante. El ndice de la carga de hierro
inyectado puede ser muy importante para
elegir la dosis apropiada de quelante del hier-
ro. Por ejemplo, La dosis recomendada de
quelante deferasirox est basada en parte en
ndices diarios y anuales de la carga de hier
inyectada.
El conocimiento de los requisitos
anuales de la transfusin es tam-
bin vlido para identificar cam-
bios que pueden constituir impor-
tantes evidencias de hiperesple-
nismo o una destruccin acelera-
da de los glbulos rojos del
donante.
Las directrices especficas para considerar la
esplenectoma en la presencia del incremen-
to de los requisitos de la transfusin son dif-
cilmente de establecer, ya que la falta de
informacin sobre los niveles de hematocritos
de la sangre inyectada en las primeras
recomendaciones y la incertidumbre en
relacin a consecuencias a largo plazo de la
esplenectoma que incluye sepsis y trombo-
sis. Por otra parte, en la decisin de proceder
a la esplenectoma se debe tener en cuenta
la habilidad individual del paciente para con-
trolar los depsitos de hierro a un nivel dado
de la carga de hierro inyectado. No obstante,
a medida que los requisitos anuales de la
transfusin se elevan sobre 200ml/kg al ao
de glbulos rojos puros, la esplenectoma
debera considerarse como una estrategia
potencial para reducir el ndice de la carga de
hierro.
Ilustracin 1: Clculo de los requisitos de sangre anual y la carga de hierro inyectado
Tabla 5: Relacin entre los requisitos anuales de la sangre y el ndice diario de la carga de hierro
Reacciones adversas
Las transfusiones de sangre
exponen al paciente a una varie-
dad de riesgos. As, es vital conti-
nuar mejorando la seguridad de la
sangre y encontrar formas de
reducir los requisitos de las trans-
fusiones y el nmero de exposi-
ciones del donante.
Los sucesos adversos (vase la Tabla 6) aso-
ciados con la transfusin incluyen:
Reacciones de transfusiones no
hemolticas febriles: stos eran comunes
en las dcadas pasadas, pero se han reduci-
do de forma espectacular por la leucoreduc-
tion, especialmente la leucoreduction previa
al almacenamiento, que reduce repentina-
mente la acumulacin de cytokinas y la
alloinmunizacin por leucocitos. En la ausen-
cia de una leucoreduccion efectiva, a los
pacientes que experimentan tales reacciones
se les deberan administrar antipirticos
antes de sus transfusiones. Debido a que la
fiebre puede acompaar la reaccin hemolti-
ca en la transfusin o la administracin de la
unidad con contaminacin bacterial,
estas causas se debera tener en cuenta
siempre e pacientes que desarrollen fiebre
durante la administracin de glbulos rojos.
Las reacciones alrgicas se deben
normalmente a las protenas del plasma y
oscilan de leves a severas. Las reacciones
ms leves incluyen urticaria, picor y sofocos
y son generalmente mediadas por IgE. Las
reacciones ms graves, tales como estridor,
broncoespamos, hipotensin u otros sn-
tomas de anafilaxis puede ocurrir, especial-
mente en pacientes con deficiencia de IgA y
anticuerpos de anti-IgA. Ocasionalmente las
reacciones leves de alergia a frecuencia
pueden reducirse notablemente por el colado
los glbulos rojos para eliminar el plasma.
Los pacientes con deficiencia de IgA y las
reacciones graves de alergia pueden requerir
sangre de donantes con IgA deficientes.
Las reacciones hemolticas agu-
das empiezan minutos o a veces horas del
comienzo de la transfusin y se caracterizan
por la repentina aparicin de fiebre,
escalofros, dolores lumbares, disnea, hemo-
globinuria y shock. Estas reacciones
inusuales ms comnmente derivadas de los
errores en la identificacin de la tipologa de
la sangre y los pruebas de compatibilidad. El
riesgo de recibir sangre errnea es ms
grande en pacientes con talasemia que via-
jan a otros centros o que son admitidos en
hospitales que no estn familiarizados con su
28
Tabla 6: Amplia categorizacin de las reacciones de la transfusin inmune mediada (TR) y las fre-
cuencias documentadas.
caso y su historial mdico. Las reacciones
hemolticas en estos pacientes se pueden
evitar todava por (1) el uso de mtodos pti-
mos para identificar a los pacientes y etique-
tar la muestra cuando la sangre se obtenga
para la correspondencia, (2) adecuada
conexin de la muestra de la unidad del
donante en el banco de sangre, (3) adher-
ente a los protocolos estndar para el exam-
en de anticuerpos y llevar a cabo la completa
correspondencia necesaria de las unidades
de los donantes y (4) el uso de mltiples
identificadores de los pacientes antes de
inyectar la sangre. En muchas unidades de
transfusin, dos profesionales comprueban la
unidad de identificacin y el receptor antes
de comenzar la transfusin.
Si los indicios y los sntomas indican una
reaccin hemoltica aguda, la transfusin se
debe detener inmediatamente y se deben
administrar fluidos intravenosos para manten-
er el volumen intravascular. Los diurticos
pueden preservar la funcin renal. La coagu-
lacin intravascular diseminada (DIC) puede
requerir medidas adicionales como la hepari-
na. La identificacin del paciente y la unidad
del donante deben ser varias veces compro-
badas. El banco de sangre debe tambin ser
alertado de la posibilidad de alloanticuerpos
sin detectar.
Las reacciones de transfusiones
retardadas ocurren normalmente de 5 a 14
das despus de la transfusin y estn carac-
terizadas por niveles inesperados de anemia,
as como de malestar e ictericia. Estas reac-
ciones pueden deberse a un alloanticuerpo
que no se detect al realizar la transfusin o
por el desarrollo de nuevos anticuerpos. Se
debe enviar una muestra al banco de sangre
para investigar la presencia de nuevos antic-
uerpos y repetir la correspondencia de las
ltimas unidades administradas.
La Anemia hemoltica auto-
inmune es una gravsima complicacin en la
terapia de la transfusin que normalmente,
pero no siempre, sucede en pacientes con
alloanticuerpos. Incluso las unidades de
glbulos rojos aparentemente compatibles
(por ejemplo, aquellas unidades que no con-
tienen el antgeno para el que hay un alloan-
ticuerpo conocido) pueden demostrar de
forma notable una supervivencia acortada y
la concentracin de hemoglobina puede caer
ms debajo de los niveles usuales anteriores
a la transfusin. Puede ocurrir que se
destruyan los glbulos rojos tanto del
donante como del receptor. La evaluacin
sexolgica del banco de sangre normalmente
muestra un anticuerpo que reacciona con
una amplia oscilacin de pruebas de clulas
y falla al mostrar especificidad para un
antgeno particular. Los esteroides, los
medicamentos inmunosupresivos y la
inmunoglobulina intravenosa se usan como
control clnico de la situacin, a pesar de que
pueden aportar un escaso beneficio. Algunos
pacientes tambin se han tratado con ritux-
imab, pero la efectividad de su uso no est
bien definida en la actualidad. La anemia
hemoltica auto-inmune se da de forma ms
frecuente en pacientes que empiezan una
terapia de transfusin ms tarde en su vida
(Rebulla, 1991), y debera considerarse
cuidadosamente antes de instituir la terapia
de transfusin en adolescentes y adultos con
talasemia intermedia.
El dao pulmonar agudo rela-
cionado con la transfusin (TRALI) es
potencialmente una complicacin grave que
normalmente est causada por anta-neu-
trophil especfico o anticuerpos anti-HLA
(Swanson, 2006). Estas complicaciones se
caracterizan por disnea, taquicardia, fiebre e
hipotensin durante o a las seis horas de la
transfusin. La hipoxemia est presente y la
radiografa del pecho muestra infiltrados bilat-
erales tpicos del edema pulmonar, a pesar
de que no hay razn para sospechar una
sobrecarga del volumen. El control incluye
oxgeno, administracin de esteroides y
diurticos y, cuando sea necesario, venti-
29
2
30
lacin asistida.
El injerto de de linfocitos y enfer-
medad-injerto-contra-huesped (TI-GVHD)
est causado por linfocitos viables en
unidades de los glbulos rojos inyectado. Es
raro, pero a menudo una complicacin fatal
en la transfusin. Los pacientes inmunode-
primidos tienen un riesgo particular, pero TI-
GVHD tambin puede ocurrir en receptores
inmuno-competentes de glbulos rojos de un
donante haploidntico tal como un familiar.
TI-GVHD sucede normalmente de 1 a 4 sem-
anas de la transfusin y se caracteriza por
fiebre, erupcin, disfuncin del hgado, diar-
rea y panictopenia debido a un colapso de la
mdula sea. Para reducir el riesgo de TI-
GVHD, se debera evitar la sangre donada de
un familiar o si se usa se debera radiar
siempre antes de la transfusin. La leucore-
duccin sola es inadecuada para la preven-
cin de esta complicacin.
La sobrecarga cardiaca asociada
a la transfusin puede suceder en presencia
de disfunciones cardiacas reconocidas o sin
reconocer, o cuando el ritmo de transfusin
no es adecuadamente rpido. Los indicios y
sntomas incluyen disnea y taquicardia, y la
radiografa del pecho muestra hallazgos
clsicos de edema pulmonar. El tratamiento
se centra en la reduccin del volumen y en
apoyo cardiaco, tal como sea requerido.
La transmisin de agentes infec-
ciosos incluyendo virus, bacterias y parsi-
tos, son una de los principales riesgos en la
transfusin de sangre (vase el Captulo 9:
Infecciones en la Talasemia Mayor). Incluso
en pases en los que el riesgo residual de
transmisin a travs de la sangre de
patgenos significativos clnicamente (HIV,
HBV, HCV y sfilis) se ha reducido a niveles
mnimos, continan existiendo o apareciendo
problemas porque:
- Se seleciona un abanico limitado de
patgenos conocidos en el examen obligato-
rio de donantes (excluyendo HPV B-19.
HCMV. EBV. HAV, Yersinia esteroltica,
parsitos como por ejemplo, la malaria)
- Todava ocurre la transmisin de
virus (periodo de visualizacin, umbral de
sensibilidad de las pruebas)
- El significado clnico de nuevos
agentes infecciosos identificados (HGV, GBV-
C.TTV.SEN-V, HSV6, 7,8) no est completa-
mente claro y los donantes no estn revisa-
dos de estos agentes.
- Los nuevos agentes infecciosos que
surgen (WNV, SARS; gripe aviar, priones)
constituyen una seria amenaza, y
- Ausencia de pruebas de bacterias
ampliamente aceptadas (endgenas y exge-
nas) y de parsitos protozoos asociados, por
ejemplo, con la enfermedad de Chagas, toxo-
plasmosis y la babesiosis. En muchas
regiones del mundo desarrollado donde la
incidencia de la talasemia es mayor, contina
la transmisin de la hepatitis B, hepatitis C y
el VIH subraya la importancia de promocionar
la calidad de los servicios nacionales de
transfusin, incluyendo las donaciones volun-
tarias de sangre, una cuidadosa seleccin y
revisin de los donantes y la provisin de
servicios de salud pblica de inmunizacin
necesaria.
Resumen de recomendaciones:
Cuidadosa seleccin y revisin de
los donantes- donacin de sangre voluntaria,
regular y no remunerada.
Confirmar el diagnstico de
talasemia mayor.
Antes del inicio de la terapia de
transfusin, confirmas los criterios de labora-
torio y clnicos.
Antes de la primera transfusin, una
extendida tipologa de los antgenos de
glbulos rojos de los pacientes al menos para
C, E, y Kell.
En cada transfusin, proporcionar
sangre compatible ABO, RH (D). Se
recomienda la correspondencia para los
antgenos C, E y Kell.
Antes de cada transfusin, cross-
2
31
match completo y revisin de nuevos antic-
uerpos.
Guardar registro de los anticuerpos
de los glbulos rojos, las reacciones a la
transfusin y los requisitos anuales de trans-
fusin de cada paciente.
Uso de glbulos rojos comprimidos
leucoreducidos. Se recomienda la filtracin
anterior al almacenamiento, pero con alterna-
tivas aceptables los bancos de sangre pre-
cios a la transfusin y las filtraciones junto a
su cabecera.
El colado de glbulos rojos para
pacientes que tienen reacciones graves.
Uso de glbulos rojos almacenado
en CPD-A, tan fresca como sea posible (de
menos de una semana) y soluciones aditivas
de menos de 2 semanas.
Transfusiones cada 2 a 5 semanas,
manteniendo la Hb anterior a la transfusin
por encima de 9-10.5 g/dl, pero mayores
niveles (11-12 g/dl) se pueden necesitar para
pacientes con complicaciones en el corazn.
Mantener la Hb posterior a la trans-
fusin no ms alta de 11,5-12 g/dl.
Sobrecarga de hierro
3
32
La sobrecarga de hierro ocurre cuando la
ingesta de hierro se aumenta durante un pro-
longado periodo de tiempo, ya sea como
resultado de la transfusin de glbulos rojos
o por un incremento de absorcin de hierro a
travs del tracto gastrointestinal (GI). Ambas
causas se dan en la talasemia, siendo la ter-
apia de transfusin de sangre la mayor causa
de sobrecarga de hierro en la talasemia
mayor y siendo un incremento de absorcin
de hierro en el GI ms importante en la
talasemia intermedia.
A falta de un mecanismo del cuer-
po humano para excretar el exce-
so de hierro, la terapia de quela-
cin es esencial y constituye la
segunda seccin importante, ade-
ms de la terapia de la transfu-
sin, del control clnico de estos
pacientes.
El ritmo de carga de
hierro
Transfusin de sangre:
El conocimiento del ritmo de la carga de hier-
ro en la transfusin al mayor grado de exacti-
tud posible contribuir significativamente a la
terapia de la formulacin de quelacin apropi-
ada para cada paciente. Clculos simples,
tales como los descritos en el captulo de
este libro sobre la transfusin de sangre,
pueden proporcionar al mdico con esta
informacin.
En caso de dificultades de organi-
zacin u otras no permitan tales
estimaciones, una aproximacin
puede estar basada en la suposi-
cin que cada unidad de donante
contiene 200 mg de hierro.
Segn el plan recomendado de transfusin
para la talasemia mayor, el equivalente de
100-200ml de RBC puros por kilo por ao
son inyectados (equivalente a 116-232mg de
hierro por kilo de peso corporal por ao o
0,32-0,64mg/kg/al da). La terapia de trans-
fusin regular por tanto, aumenta los depsi-
tos de hierro a mucha veces la norma, a
menos que el tratamiento de la quelacin sea
administrado.
Absorcin gastro-intestinal de
hierro incrementado:
La absorcin de hierro intestinal normal es de
unos 1-2mg/al da. En pacientes con
talasemia que no reciben ninguna trans-
fusin, la absorcin de hierro se eleva
doblndose varias veces.
Se ha estimado que la absorcin
de hierro excede la prdida de
hierro cuando la expansin de los
precursores de glbulos rojos en
la mdula excede cinco veces a
aquello de los individuos sanos.
El rgimen de transfusin que se dirige a
mantener la hemoglobina previa a la trans-
fusin por encima de 9 g/diarios ha mostra-
do prevenir tal expansin (Cazzola, 1997). En
individuos que son mal inyectados, la absor-
cin se eleva al 3-5 mg/al da o ms repre-
sentando una carga adicional de 1-2 gramos
de carga de hierro por ao.
Peso del paciente20kg 35kg 50kg
65kg
3
33
Toxicidad de la
sobrecarga de hierro
Los mecanismos de la toxicidad
del hierro
El hierro es altamente reactivo, que alterna
fcilmente entre dos estados-hierro III y hier-
ro II- in un proceso que resulta en la ganan-
cia y la prdida de electrones, generando
radicales libres dainos (tomos o molculas
con electrones desparejados). stos pueden
daar las membranas lpidas, organelos y el
ADN causando la muerte de las clulas y la
generacin de fibrosis. En un estado sano, el
hierro "se mantiene seguro" unindose a las
molculas, tales como la transferrin, pero en
Tabla 1: ejemplos del aumento de los depsitos de hierro por la transfusin en ausencia de
quelacin.
Ilustracin 1: Esquema simplificado de la rotacin de hierro en adultos sanos que se muestra arri-
ba con flechas en negrita. La lnea de puntos indica el efecto de la transfusin en la rotacin del
hierro con un reparto diario aumentado de a.m. hierro a macrfagos conlleva el aumento del ritmo
de liberacin de macrfagos, saturacin de la transferrin y la apariencia de hierro no unido a
transferrina (NTBI) en la sangre (Adaptado de Porter JB. Hematol Oncol clin North Am. 2005; 19:
1-6)
34
la sobrecarga de hierro su capacidad de
unirse al hierro se excede en las clulas y en
el compartimento de plasma. El "hierro libre"
resultante daa muchos tejidos en el cuerpo,
y es fatal a menos que se trate con la terapia
de quelacin de hierro.
Complicaciones de la sobrecarga
de hierro
La sobrecarga de hierro trasfundido no trata-
do en la talasemia mayor es mortal en la
segunda dcada de la vida, normalmente
como resultado de complicaciones cardiacas
(Zurlo, 1989). La sobrecarga de hierro tam-
bin causa daos pituitarios, que lleva al
hipogonadismo y escaso crecimiento. Las
complicaciones endocrinas, concretamente la
diabetes, el hipotiroidismo y el
hipoparatiroidismo, tambin se observan. La
enfermedad heptica con fibrosis y la cirrosis
con el tiempo, particularmente si la hepatitis
crnica concomitante est presente tambin
es una grave complicacin. (estas complica-
ciones se describen en gran detalle en el
captulo relevante de este libro).
Control de la
sobrecarga de hierro
Un estrecho control y la evaluar tan exacto
como sea posible la sobrecarga de hierro es
esencial para establecer efectivos los reg-
imenes de quelacin de hierro, tales como
aquellos mencionados en esta captulo, a
medida de las necesidades especficas de
los pacientes individuales. Sin embargo,
algunos principios generales del control de
sobrecarga de hierro que son aplicables a
todos los tratamientos:
Ferritinaa srica
Esta es una prueba fcil de realizar, bien
establecida, generalmente correlacionada
con los depsitos de hierro corporales y rele-
vantes pronsticos en la talasemia mayor. U
otro valor de unos 3.000 g/diarios de ferriti-
naa est secretado en una forma de hierro
libre de macrfagos, pero por encima de este
valor las proporciones de hierro cargado de
ferritina elevado "fuga" de los hepatocitos
(Worwood, 1984; Davis, 2004). Las varia-
ciones da a da estn particularmente mar-
cadas: altos grado de sobrecarga de hierro,
la inflamacin, la hepatitis y/o el dao del
hgado puede aumentar de manera falsa la
ferritinaa, mientras que la deficiencia de la
vitamina C puede deprimirlo. Una elevacin
repentina e inesperada en el nivel de ferritina
debera una bsqueda puntual de hepatitis,
otras infecciones o condiciones inflamatorias.
En la talasemia intermedia, la ferritinaa tiende
a subestimar el grado de sobrecarga de hier-
ro (Pootrakul, 1981; Galanillo, 1994). Por
tanto, aunque existe una amplia correlacin
entre el nivel de ferritinaa y el hierro del hga-
do, la prediccin de la carga de hierro dla fer-
ritinaa puede ser no fiable (Olivieri, 1995). De
forma importante, sin embargo, al menos
cinco estudios han mostrado una asociacin
entre el control dla ferritinaa y el pronstico
(Gabutti v y Piga A., 1996); Olivieri. N. et al,
1994; Telfer Pt, et al, 2000; Davis BA, et al,
2004; Borona-Pignatti et al, 2004). Los estu-
dios han identificado un riesgo significativo
bajo de enfermedad cardiaca y muerte en al
menos dos tercios de los casos en los que
los niveles de ferritinaa se haban mantenido
por debajo de 2.500 g/diarios (con desfer-
rioxamine) en un periodo de un dcada o
ms (Olivieri, 1994). Las observacin con un
nmero ms grande de pacientes muestran
que el mantenimiento de incluso un ferritinaa
ms bajo de 1.000 g/L puede estar asociado
con ventajas adicionales (Borona-Pignatti et
al, 2004) (vase la Tabla 2).
Concentracin de hierro en el
hgado (LIC)
35
La concentracin de hierro en el hgado es
ahora visto como la referencia estndar de la
carga de hierro corporal estimada y se ha
mostrado de forma precisa para predecir los
depsitos de hierro corporales totales
(Angelucci, 2000) usando la frmula:
Los depsitos de hierro corporal
total en mg/kg-10,6 x el LIC (en
mg/g peso seco)
Los niveles normales de LIC son de hasta p
1,8 mg/g dry wt, con niveles de hasta 7mg/g
dry wt observadas en algunas poblaciones no
talasmicas son efectos adversos aparentes
(vase la Ilustracin 2).
Varios estudios ligan el alto contenido de
hierro en el hgado (LIC) (superior 15-20
mg/g dry wt) a un empeoramiento del prons-
tico (Brittenham, 1994); Telfer, 2000), la pro-
gresin de la fibrosis del hgado (Angelucci,
1997) o anormalidades en la funcin del
hgado (Jensen, 2003).
La determinacin de la LIC debe ser consid-
erada por los mdicos para aquellos
pacientes cuyos niveles de ferritinaa se
desvan de lo esperado (esto es, aquellos
con una sospechada hepatitis co-existente o
pacientes en regimenes de quelacin con
respuestas variables o inciertas), ya que esto
puede reducir el riesgo de dar dosis inade-
cuadas o excesivas de la terapia de la
quelacin. Debido a que la relacin dla ferriti-
naa con la sobre carga de hierro y el equilib-
rio de hierro no ha sido establecida an, la
evaluacin del LIC puede ser particularmente
til cuando nuevos regimenes de quelacin
se estn usando.
La medicin del LIC se puede hacer por
determinacin qumica en una muestra de la
biopsia del hgado (fresca, fijada o sin cera
de los materiales con parafina) (vase la
Tabla 3) o por mtodos no invasivos tales
como la biosusceptometra magntica
(SQUID) (Brittenham, 1994) o imaging reso-
nancia magntica (MRI) (vase la Tabla 4).
La biopsia es un procedimiento invasivo, pero
en mano expertas tiene un ndice bajo de
complicaciones (Agelucci, 1997. Un tamao
inadecuado de la muestra (<1mg/g dry wt,
4mg wet wt o sobre una longitud central de
2,5cm) o con una distribucin de hierro
desigual, particularmente en la presencia de
cirrosis (Villeneuve, 1996) pueden dar resul-
tados errneos.
La LIC tambin se puede medir de forma
exacta usando el mtodo conocido como
SQUID (quantum superconductor interfer-
ence device). Sin embargo, slo cuatro de
tales mquinas estn actualmente
disponibles en el mundo entero: son caras
para comprar y mantener, y requieren per-
sonal formado entregado a su trabajo. El
hierro en el hgado medido con SQUID tiene
Tabla 2: Medicin e interpretacin de la ferritina
Fcil de evaluar Medida indirecta de carga de hierro
Econmico Flucta como respuesta a la inflamacin,
La repeticin de las medidas funcin anormal del hgado , deficiencias
Son tiles para controlar la terapia metablicas de quelacin
Correlacin positiva con la morbosidad
y la mortalidad.
Ventajas Desventajas
3
la ventaja de poseer una amplia oscilacin
linear, pero cada mquina SQUID se tiene
que calibrar individualmente.
La LIC se puede medir tambin usando tcni-
cas de MRI, previamente limitadas a un rela-
tivo estrecho rango lineal. Un mtodo
descrito recientemente es el R2 o tcnica
Ferriscan que parece tener linealidad y repro-
ducibilidad sobre el rango de inters clnico
(St Pierre TG, et al, 2005). La tcnica
demuestra una media de sensibilidad de
>85% y una especificad de >92% hasta una
LIC de 15mg/g dry wt, y se ha registrado en
la U.E y los EE.UU. Para la calibracin, la
mquina de MRI debe usar una tcnica
Phantom sumiestrada por el fabricante, mien-
tras que los datos adquiridos se envan por
Internet para el anlisis por software Ferrican
(pago por escner analizado). Una particular
ventaja de esta tcnica es que puede ser
aplicada con escaso entrenamiento en
cualquier centros con una mquina MRI
razonablemente actualizada (vase la Tabla
4).
Funcin del corazn
El control regular de la fraccin de expulsin
del ventrculo izquierdo (LVEF) ha permitido
la identificacin de un grupo de pacientes con
un pronstico malo con un alto riesgo de una
posterior insuficiencia cardiaca y muerte de
quien respondi bien a la intensificacin de la
desferrioxamine (Davis et al, 1004). Los
pacientes con una caida de la fraccin de
inyeccin por debajo de los valores de refer-
encia por el mtodo usado tienen un riesgo
incrementado de insuficiencia cardiaca y fall-
ecimiento de 35 veces, con un intervalo libre
de progresion de 3,5 aos que permite tiem-
po para la intensificacin del tratamiento de
quelacin. La funcin del ventrculo izquierdo
se puede cuantificar usando el MRI, MUGA o
la eco cardiografa. Los dos primeros mto-
dos tienen ventajas sobre la eco cardiografa
ya que son menos dependientes del oper-
ador y por tanto, ms fcil de adaptar al con-
trol longitudinal.
36
Ilustracin 2: riesgo del hgado y sobrecarga de hierro (Olivieri y Brittenham, 1997)
Estimacin de hierro en el miocar-
dio (T2* u otras medidas)
La estimacin de hierro en el miocardio usan-
do MRI est cada vez ms disponible, pero
requiere expertos en su uso y
estandarizacin. Le valor T2* en tejidos se
acorta a medida que la concentracin de
hierro aumenta. Un recorte del T2* miocardial
a <20ms (que implica un incremento del hier-
ro miocardial) se asocia con una oportunidad
de aumento del descenso de la funcin LV
(Anderson et al, 2001). Por ejemplo, los
pacientes con valores T2* <20ms puede
tener una oportunidad baja de descenso de
LVEF. Los valores T2* de 10-20ms indica una
oportunidad de hasta un 10% de disminucin
de LVEF; 8-10ms indica un 18% de oportu-
nidad; 6ms indica un 38% de oportunidad y
los valores T2* de slo 4ms indican un 70%
de descenso de LVEF (Westwood et al,
2005). En centros en los que tal metodologa
est disponible, el riesgo de desarrollo de
una cada de LVEF anterior ocurre para per-
mitir un opcin ms informada teniendo en
cuenta el pacientes a quienes se les debe
intensificar el tratamiento de quelacin.
La habilidad para estimar el hiero en el
corazn ofrece una forma adicional de estrat-
ificar el riesgo, abrindose una nueva visin
de diagnstico. Sin embargo, los factores que
afectan al riesgo de desarrollar insuficiencia
cardiaca por sobrecarga de hierro miocardial
son complejos, mientras que las medidas de
T2* almacenaje de hierro-no por s solo
directamente txico para las clulas. Los fac-
tores que puede aumentar la disponibilidad
37
3
Tabla 3: Medicin del LIC por biopsia del hgado
Referencia estndar validada Invasiva, procedimiento doloroso asociado
Cuantitativa, especfica y sensible con complicaciones graves potenciales.
Permite la medicin del almacenamiento
de hierro no-hee Riesgo de error en la muestra,
Proporciona informacin sobre la especialmente en pacientes con cirrosis
historia/patologa del hgado
Posible correlacin con la morbosidad Requiere mdicos habilidosos y tcnicas
y la mortalidad de laboratorio estandarizadas
Ventajas Desventajas
de hierro intracelular labile para causar dao
intracelular tal como la miocarditis o la falta
de una exposicin continua a la quelacin
intracelular, puede influir el riesgo representa-
do por el exceso de hierro en el corazn, y
explicar porqu slo una proporcin de per-
sonar con valores cortos de T2* muestran
una funcin cardiaca anormal en cualquier
momento. Todava se necesitan datos poten-
cial sobre la relacin entre el T2* miocardial y
la supervivencia. Sin embargo, la relacin
entre los valores cortos T2* (10ms) y el ries-
go de la disfuncin del corazn est claro
(vase la Tabla 5).
Estimacin del hierro urinario
La medida de la excrecin del hierro urinario
puede ayudar en la evaluacin del efecto de
la excrecin de hierro de desferrioxamine
(sobre la mitad del hierro total excretado en
la orina) o de deferiprone (sobre el 80% del
hierro excretado en orina). Sin embargo, la
inherente variabilidad en la secrecin diaria
de hierro necesita repetidas determinaciones.
La excrecin de hierro fecal contribuye una
adicional, pero variable (30-100%) cantidad
de secrecin del hierro urinario, dependiendo
del nivel de store de hierro, la dosis de des-
ferriozamine y el nivel de hemoglobina
(Pippard, 1982).
Hierro delimitado non-transferrin
plasma (NTBI)
En la sobrecarga de hierro, transferrin, el por-
tador normal de hierro en plasma, se trans-
forma en saturado dejando el hierro no limita-
do, esto es, hierro bound non-trasnferrin (o
NTBI).
El NTBI est liberado por diferentes clulas
distintas del hierro transferrin, y es principal-
mente responsable del patrn anormal de la
distribucin de hierro en la sobrecarga de
hierro inyectado. Debido a que estas formas
de hierro reaparecen rpidamente una vez
que los quelantes de hierro are despejados
de la sangre, los expertos sugieren que el
tratamiento ptimo de una quelacin de 24
horas (Porter, 1996).
El NTBI consiste en varias entida-
des qumica, slo algunas de las
cuales son fcilmente quelables y
slo algunas de las cuales pue-
den redox ciclo. Una forma de
medir la fraccin de NBTI que es
inestable y puede redox ciclo es
el ensayo de hierro en plasma
labile (ensayo LPI). Sin embargo,
A pesar de que la medida de
NTBI (o LPI) se ha probado como
una herramienta til para exami-
nar como los quelantes interact-
an con el pool de hierro en plas-
ma, su valor como directriz para
el tratamiento rutinario o el pro-
nstico tiene que ser demostrado
todava.
Otros indicadores de daos oxida-
tivos
Una amplia variedad de indicadores de dao
oxidativo se han investigado. El malondialde-
hy (MDA) se incrementa en la sobrecarga de
hierro, mientras que un amplio rango de
antioxidantes est drenado.
Ha habido un inters en el uso de
antioxidantes o productos natura-
les que contienen propiedades
antioxidantes, tales como el
Curcumin. Sin embargo, hasta
que los datos controlados estn
38
disponibles se aconseja precau-
cin en el usos de stos, ya que
los efectos de los antioxidantes
en presencia del hierro pueden
ser impredecibles debido al redox
ciclo del hierro entre los estados
de hierro (II) y el hierro (III).
Otros indicadores de disfuncin
de rganos
stos se tratan ms plenamente en otros
captulos. Sin embargo, los pacientes con
sobrecarga de hierro deben ser controlados
por la evidencia de hipogonadismo hipogo-
nadotrfico (crecimiento y desarrollo sexual y
indicadores bioqumicos de HH), diabetes
melitosa (GTT anual), hipotiroidismo e hipa-
paratiroidismo.
Tratamiento de la
sobrecarga de hierro
Objetivos de la terapia de
quelacin
El objetivo primario de la terapia
de quelacin es mantener niveles
seguros de hierro corporal en
todo momento.
Desafortunadamente, una vez
que la sobrecarga de hierro se ha
acumulado, la eliminacin del
almacenaje de hierro es lenta e
ineficiente, porque slo una pro-
porcin del hierro corporal est
disponible para la quelacin en
cualquier momento dado.
Consecuentemente, cuando se administra un
quelante de hierro, slo una pequea propor-
cin del medicamento envuelve el hierro,
antes de que sea excretado o metabolizado.
Una vez que el paciente tiene sobrecarga de
hierro, puede llevar de meses a aos reducir
el almacenaje de hierro a niveles seguros,
incluso con el tratamiento ms intensivo. La
quelacin debe, por tanto, empezar poco
despus del inicio de la terapia de trans-
fusin (2-3 aos).
Parece que el hierro se elimina
ms rpidamente de algunos teji-
dos, tales como el hgado, que de
otros- por ejemplo, del corazn.
Aumentar la dosis de quelantes administra-
dos en un intento por acelerar la eliminacin
de hierro corre el riesgo de incrementar la
toxicidad de un quelante de hierro, por quelar
el hierro necesario para el metabolismo nor-
mal del tejido. El objetivo doble de la
quelacin de hierro en los pacientes con
sobrecarga de hierro es por tanto, disminuir
el hierro de los tejidos a niveles seguros,
mientras que se hace el hierro simultnea-
mente tan seguro como sea posible
envolviendo el txico de las reservas de hier-
ro responsables de causar dao en los teji-
dos. El hierro se est rotado continuamente,
ya sea como resultado del colapso de los
glbulos rojos en los micrfagos o por el
colapso de ferritina en las clulas. Estas mis-
mas fracciones son redox activas y potencial-
mente dainas; el componente de plasma de
este hierro (NTBI) es principalmente respons-
able de la carga de hierro en los tejidos.
Como se mencion anteriormente, el NTBI
aparece a minutos de que un quelante se
haya despejado del cuerpo. As, para alcan-
zar el segundo objetivo de la quelacin- la
minimizacin del txico de las reservas de
hierro (inestable)- los ideal son 24 horas de
39
3
cobertura de quelacin. Una vez que se han
alcanzado niveles bajos de hierro, es ms
apropiado reducir la dosis del quelante que
interrumpir o disminuir la frecuencia de la
quelacin.
Desferrioxamine
(Deferal o
deferoxamine)
El desferrioxamine se ha usado clnicamente
desde los aos 70 y se ha utilizado amplia-
mente como infusin subcutnea desde
aproximadamente 1980. Siempre que el
tratamiento (1) se comience a los 2-3 aos
del inicio de la terapia de transfusin, (2) se
administre regularmente y (3) se administre
en dosis adecuadas, el desferrioxamines
tiene un buen impacto establecido en la
superviviencia y en las complicaciones car-
diacas y otras complicaciones de la sobrecar-
ga de hierro descrita anteriormente
(Brittenham, 1994; Piga, 1996; Borona-
Pignatti, 2004).
Las principales desventajas del
tratamiento son que es costoso y
que debe ser administrado paren-
teralmente.
Mecanismos de accin y farma-
cologa
Debido a su tamao molecular, el desferriox-
amine se absorbe escasamente del intestino.
Mientras ms alta se a la dosis, ms alta es
la proporcin de hierro excretado en las
heces que en la orina. El hierro excretado en
la orina se deriva del colapso de los glbulos
rojos en los macrfagos, mientras que el
hierro fecal se deriva del hierro quelado en el
hgado (Hershko, 1979; Pippardm 1982). El
desferrioxamine tiene una media vida corta
en el plasma (media vida inicial de 0,3 h),
siendo eliminado rpidamente en la orina y la
bilis. Le proceso de quelacin de hierro cesa
poco despus de que la infusin de desfer-
rioxamine se completa. La eficiencia de des-
ferrioxamine (medida en trminos de por-
centaje de la dosis excretada en la forma de
hierro limitado) administrada en un intervalo
estndar de 8-12 horas de 5-7 das a la sem-
ana es aproximadamente del 14%. La excre-
cin de hierro con desferrioxamine aumenta
con la dosis, con los depsitos de hierro cor-
40
poral y con la adicin de la vitamina C.
Evidencia de la efectividad del
desferrioxamine
Efectos en la ferritinaa
La experiencia clnica en un periodo de tres
dcadas indica que el ferritina puede contro-
larse con la monoterapia de desferrioxamine,
y que el mantenimiento dla ferritinaa <2500
g/L con este medicamento est
estrechamente ligado a la proteccin de la
enfermedad cardiaca y a mejorar la super-
vivencia (Olivieri, 1994).
Sin embargo, los resultados de un
estudio prospectivo formal sobre
las dosis requeridas para estabili-
zar o disminuir la ferritinaa en
grandes poblaciones se est dis-
ponible slo recientemente.
El estudio-una evaluacin prospectiva de los
cambios en los niveles de ferritina y LIC
como una funcin de la dosis en 290
pacientes con talasemia mayor (Cappellini,
2006)- demostr que una dosis media diaria
de 42 mg/kg result en un pequeo descen-
so dla ferritinaa de 364 g/L en un ao, mien-
tras que una dosis media diaria de 51 mg/kg
result en una descenso medio de ferritina
de aproximadamente 1.000 g/L en ms de
un ao. Por tanto, si la ferritinaa es >2500
g/L, se recomienda una dosis media diaria
de al menos 50 mg/kg/al da (excepto en
nios-vase abajo).
Efectos en el hierro del hgado
Administrado al menos 5 veces a la semana
en suficientes dosis, el desferrioxamine es
efectivo para controlar el hierro en el hgado
y por lo tanto, los depsitos de hierro total
corporal (Brittenham, 1994). La relacin entre
la dosis y el cambio en LIC no se examin
sistemticamente hasta hace poco.
(Cappellini, 2006) en un estudio que
establece que la dosis media de 37 mg/kg
estabiliza el LIC para pacientes con valores
LIC baseline de entre 3 y 7 mg/g dry wt. Para
pacientes con valores LIC entre 7 y 14 mg/g
dry wt, una dosis media de 42 mg/kg result
en un pequeo descenso de 1,9 mg/kg dry
wt. En pacientes con valores LIC >14 mg/g
dry wt, una dosis media de 51 mg/kg result
en descenso de LIC de una media de 6,4
mg/g dry wt.
As, se recomienda una dosis de 50 mg/kg al
menos 5 das a la semana se necesita un
descenso significativo de los niveles ptimos
de LIC (vase anteriormente). Se debe enfa-
tizar que estos cambios de medias y que la
dosis requerida puede aumentar o disminuir
dependiendo de los requisitos de transfusin
(Cohen, 2005).
Efectos en la funcin del corazn
La terapia subcutnea se ha sabido hace
tiempo que mejora la enfermedad cardiaca
asintomtica (Freeman, 1983, 1989; Wolfe,
1985; Aldouri et al, 1990). Desde la introduc-
cin del desferrioxamine, la incidencia de la
enfermedad cardiaca ha descendido progre-
sivamente en cohorte de pacientes- con un
factor clave de la edad al inicio del tratamien-
to (Brittenhan, 1994; Borgan-Pignatti, 2004).
La enfermedad cardiaca sintomtica puede
ser reversible con un tratamiento de una lata
dosis intravenosa (Marcus, 1984; Cohen,
1989). Se pueden obtener los mismos resul-
tados con un pronstico excelente a largo
plazo con dosis ms bajas (50-60 mg/kg/al
da-vase abajo) y consecuentemente,
menos toxicidad de la medicacin usando
dosis continuas (Davis, 2000 y 2004). Dosis
intravenosas continas de 50-60 mg/kg/al da
Tpicamente, LVEF normalizado en un perio-
do de tres meses (Anderson, LJ, et al, 2004),
significativamente antes de que los depsitos
de hierro en el hgado o el corazn se hayan
normalizado. Sin embargo, si la insuficiencia
cardiaca avanzada que se ha desarrollado
41
3
antes del tratamiento se intensifica, las posi-
bilidades de un rescate con xito descienden.
Por tanto, se recomienda la intervencin tem-
prana en la disminucin de la funcin LV
(Davis, 2004).
Efectos en el hierro del corazn
(T2*)
El tratamiento con desaferrioxami-
ne intravenoso continuo ha
demostrado mejorar el hierro mio-
cardial, incluso en los corazones
ms sobrecargados, con un valor
medio miocardial de <6 ms (Anderson et al,
2004). El ndice medio de mejora en este
nivel de carga de hierro del corazn es de 3
ms/ al ao en corazones gravemente sobre-
cargados. Si la mejora fuera lineal, llevara
aos para normalizar el T2* a >20 ms (Porter,
2002).
En pacientes con valores de referencia T2*
de entre 8-20 ms, el tratamiento subcutneo
en dosis relativamente bajas de 35 mg/kg
demostr una mejora media en T2* de 1.8
ms en ms de un ao (Pennel, 2006). Con
una dosis ligeramente ms alta de 40-50
mg/kg, cinco das a la semana, los pacientes
mostraron una mejora de 3 ms en ms de
un ao (Portel et al, 2005). La mejora en T2*
cardiaco, incluso con dosis bajas intermi-
tentes, se ha confirmado con dos estudios
aleatorios prospectivos (Pennel, 2006;
Tanner, 2007).
Efectos en la morbosidad
La terapia subcutnea regular indiciada antes
de los 10 aos reduce la incidencia del
hipogonadismo (Bronspiegel-Weintrob, 1990),
as como otras alteraciones endocrinas, que
incluyen la diabetes mellitus (Brittenham,
1994; Olivieri, 1992; Borgna-Pignatti, 2004)
(vase la Tabla 6).
Efectos en la supervivencia y las
complicaciones de la sobrecarga
de hierro
Como se ha mencionado previamente, el
desferroxiamine se uso por primera vez en el
tratamiento de la sobrecarga de hierro en la
talasemia en los 70, pero se ha usado exten-
samente slo por infusin despus de 1980.
Los beneficios de sus uso regular se han
demostrado claramente por la mejora de la
superviviencia de los pacientes nacidos entre
42
Tabla 6: Disminucin de complicaciones en cohorte nacidos despus de que el desaferrioxamine
estuviese disponible.
los 60 y la actualidad (vase la Ilustracin 3).
Ntese que slo los pacientes nacido
despus de 1980 habran iniciado el
tratamiento a una edad temprana, y esa edad
de comienzo del tratamiento es un factor
clave en los resultados (Borgna-Pignatti,
2004; Brittenham, 1994; Davis et al, 2004).
Se necesita tomar desferrioxami-
ne al menos cinco veces a la
semana para optimizar la supervi-
vencia (Piga, 1996). Las compli-
caciones mortales de la sobrecar-
ga de hierro tambin disminuyen
si el hierro corporal (medido como
el hierro en el hgado) se mantie-
ne por debajo de ciertos niveles
(Brittenham, 1994) (vase a conti-
nuacin).
Efectos no deseados
del desferrioxamine
Las reacciones locales de la piel, tales como
picor, el eritema, la induration y la molestia
de leve a moderado son comunes y pueden
ser debidos a la diluticin inadecuada del
desferrioxamine. Ulceratione en el lugar de
una transfusin reciente resulta de una
infusin intreadermal de desferrioxamine y
debe abordarse posicionando la aguja de
forma ms profunda en las infusiones posteri-
ores.
La infeccin con Yersenia enterocolitica es un
importante riesgo asociado al tratamiento de
desferroxamine (descrito con detalle en el
Captulo 9: Infecciones en la talasemia
mayor). Tal infeccin puede ser difcil de
diagnosticar. Sin embargo, cuando existe una
sospecha clnica razonable de la infeccin, el
tratamiento con Yersenia enterocolitica con
desferroxamine debe ser discontinuado tem-
poralmente. La infeccin debera consider-
43
3
Ilustracin 3: Incremento de la probabilidad de supervivencia (% vivos a la edad mostrada) con la
terapia de dessferroxiamine para la talasemia, principalmente como resultado del descenso de la
toxicidad del hierro en el corazn, en pacientes cohorte nacidos entre 1960-64 y 1995-97 (Borgna-
Pignatti, 2004)
44
arse en cualquier paciente con una enfer-
medad febril, especialmente cuando est
asociada con dolor abdominal, diarrea o dolor
en las articulaciones, y debe ser tratada
como una emergencia mdica. Le desferriox-
amine puede reintroducirse normalmente una
vez que los sntomas han disminudo y se ha
completado un ciclo completo de antibiticos.
Otra infeccin tal como la Klebsiella tambin
puede ser exacerbada con el tratamiento
continuo con desferrioxamine.
Por tanto, se recomienda cesar la adminis-
tracin de desferrioxamine en cualquiera con
una fiebre inexplicable, hasta que la causa
haya sido identificada y se haya iniciado un
tratamiento efectivo de antibiticos. La
decisin de cundo volver a comenzar el
tratamiento con desferrioxamine necesita un
juicio clnico y un cuidadoso equilibrio de los
riesgos potenciales y los beneficios. Por
ejemplo, un paciente con alto hierro cardiaco
o escasa funcin cardiaca puede tener un
alto riesgo si se retiene el desferrioxamine
durante un episodio sptico, ser mayor que el
riesgo de infeccin una vez que se han inicia-
do los antibiticos.
Una alergia severa a la desferrioxamine es
un caso raro y puede tratarse con una cuida-
dosa insensibilizacin (Bosquet, 1983; Millar,
1981). La insensibilizacin normalmente tiene
xito, pero puede necesitar que se repita. Si
no tiene xito, se puede considerar un que-
lante alternativo, tal como el Deferiprone o el
Deferasirox (vase a continuacin).
Complicaciones
elacionadas con la dosis
La administracin de una dosis excesiva de
desferroxamine puede causar las siguientes
complicaciones en pacientes que no tienen
una carga de hierro pesada:
Problemas de audicin: la
prdida sensorial neural de alta frecuencia, la
tinnitus y sordera pueden suceder cuando se
administra desferroxamine en lastas dosis,
particularmente a nios pequeos cuyo carga
de hierro es bajo (Olivieri, 1986) y cuando el
se excede el ndice teraputico (>0,025)
(Porter, 1989).
El dficit sensorial neural menor
ha sido reversible en algunos casos, pero la
prdida auditiva significativa normalmente es
permanente. Por ello, es aconsejable contro-
lar la audiometra anualmente, tendiendo en
cuenta que los cambios audiomtricos
debidos al exceso de desferroxamine normal-
mente son simtricos; la asimetra sugiere
otras patologas.
Efectos en los ojos: stos se
observaron por primera vez cuando se
administraron dosis altas (100 mg/kg/al da)
(Davis, 1991). Lo sntomas pueden incluir
ceguera nocturna, problemas con la visin de
colores, problemas de campos visuales y
agudeza de visin reducida. Los casos
graves pueden mostrar indicios de retinitis
pigmentosa en la fundoscopia, mientras que
los casos ms leves solo se demuestran con
un electroretinograma. El principal factor de
riesgo parece ser las dosis altas (Olivieri,
1986), pero las complicaciones tambin son
ms probables en pacientes que tiene dia-
betes (Arden, 1984) o en aquellos que
reciben un tratamiento phenothiazine con-
comitante (Blake, 1985). El tratamiento con
desferroxamine debe suspenderse temporal-
mente en pacientes que desarrollen compli-
caciones, para ser reintroducido en dosis
ms bajas una vez que las investigaciones
indiquen la resolucin del problema.
Retraso en el crecimiento:
esto puede ocurrir si se administra desferrox-
amine en una dosis demasiado alta. Otro fac-
tor de riesgo es la edad temprana del inicio
del tratamiento (<3aos) (De Virgilis, 1988;
Piga, 1988). La velocidad del tratamiento
resumes rpidamente cuando la dosis se
reduce a <40 mg/kg al da, mientras no
3
45
responde a un tratamiento hormonal. Por
ello, se recomienda que las dosis no excedan
40 mg/kg al da hasta que haya cesado el
crecimiento. El control regular del crecimiento
es esencial en todos los nios (vase el
Captulo 4: Complicaciones endocrinas).
Cambios en el esqueleto:
stos son ms comunes en casos de dosis
excesivas de desferroxamine cuando los
pacientes tiene un nivel bajo de carga de
hierro (De Virgilis, 1988; Olivieri, 1992;
Gabutti, 1996). Las lesiones seas como el
raquitismo y genu valgum puede observarse
asociadas a los cambios metaphyseal, partic-
ularmente en las vrtebras, dado un corto
tronco desproporcionado. Los rasgos radi-
ogrficos incluyen la desmineralizacin verte-
bral y la lo plano de los cuerpos vertebrales.
Se debe observar a los pacientes regular-
mente de tales cambios, ya que son irre-
versibles.
Complicaciones raras: los
problemas renales y la neumonitis intersitial
se han documentado a una muy alta dosis de
10 mg/kg/h o ms. En pacientes sin sobre-
carga de hierro, el desferroxamine ha induci-
do un coma reversible cuando se usa con un
derivado de phenothiazine (Blake, 1985).
Debe evitarse la rpida infeccin intravenosa,
como puede ocurrir durante el sofoco de una
lnea que contiene desferroxamine.
Terapia estndar
recomendada
Dosis y frecuencia estndar
El mtodo estndar recomendado
es una infusin subcutnea lenta
durante 8-12 horas de una solu-
cin del 10% de desferroxamine,
usando una puma infusin.
En general, la media de dosis no debe
exceder 40 mg/kg hasta que el crecimiento
haya cesado. La dosis estndar es de 20-40
mg/kg para los nios, y de hasta 50-60 mg/kg
para los adultos, en una infusin subcutnea
de unas 8-12 horas por un mnimo de 6
noches a la semana. Para alcanzar un equi-
librio negativo de hierro en pacientes con
unos requisitos normales de transfusin, se
necesita una dosis de 50 mg/kg al da al
menos 5 das a la semana (Cappellini, 2006).
Es importante que los pacientes con altos
grados de carga de hierro o con un incre-
mento del riesgo de las complicaciones car-
diacas reciban una dosis adecuada.
Uso del desferroxamine por bolo
subcutneo
Si no est disponible una bomba de inyec-
cin o si no se toleran 10 aos de inyec-
ciones, el tratamiento de bolo alimenticio sub-
cutneo se puede considerar si el paciente
no tiene un alto riesgo de enfermedad cardia-
ca. Un estudio aleatorio ha demostrado que
se puede controlar de forma efectiva por
igual la ferritinaa y el hierro del hgado dando
una dosis total equivalente (45 mg/kg x 5 por
semana) como dos "bolos" subcutneos o
como una infusin subcutnea nocturna de
10 horas (Yarali, 2006).
Ajuste de la dosis
En niveles bajos de ferritina, la dosis de des-
ferrioxamine puede que se necesite reducir y
particularmente, controlar cuidadosamente
las toxicidades relacionadas con el desfer-
rioxamine. Las reduccin de la dosis se
puede hacer usando el ndice teraputico
(vase la Ilustracin 4) (Porter, 1989).
Ilustracin 4: ndice teraputico
Aunque una herramienta valiosa para prote-
ger al paciente de quelantes excesivos, este
ndice no sustituye el control clnico con
detenimiento. La concentracin de hierro en
el hgado (por biopsia, SQUID o MRI) ha sido
defendida recientemente como ms fiable
alternativo al ferritinaa (vase a contin-
uacin). Para evitar mal gastar la costosa
medicacin como el desferrioxamine , la
dosis puede ajustarse al entero vial ms
prximo (500 mg o 2 g), alternando los
volmenes de dosis entre el ms alto y el
ms bajo nmero de ampollas para alcanzar
la deseada dosis media diaria.
Cundo comenzar la terapia de
desferroxamine
En la talasemia mayor, sta debera empezar
tan pronto como las transfusiones hayan
depositado suficiente hierro para causa dao
en los tejidos. Esto no ha sido determinado
formalmente, pero en la prctica actual se
comienza despus de las primeras 10-20
transfusiones o cuando los niveles de ferritina
se elevan sobre 1000 g/l. Si la terapia de
quelacin empieza antes de los 3 aos de
edad, se recomienda un particular cuidadoso
control del crecimiento y del desarrollo seo,
junto con una dosis reducida de desferriox-
amine. En la talasemia intermedia, el ritmo de
carga de hierro es altamente variable y la
relacin ente la ferritinaa y el hierro corporal
puede ser diferente de lo observado en la
talasemia mayor. Si es posible, una esti-
macin del hierro del hgado se recomienda
antes de comenzar el tratamiento para ver si
el hierro ha excedido niveles seguros (vase
la Ilustracin 4).
Uso de la vitamina C: la vitamina C
aumenta la excrecin del hierro aumentado la
disponibilidad de hierro quelable, pero si se
administra en dosis excesivas puede elevar
la toxicidad del hierro. Se recomienda no
administrar ms de 2-3 mg/kg/al da como
suplementos., tomados al tiempo de la
infusin de desferrioxamine para que el hier-
ro liberado sea rpidamente quelado.
Cuando un paciente acabe de empezar con
desferrioxamine y se haya decidido adminis-
trar la vitamina C, el suplemento de vitamina
no se debera administrar hasta despus de
varias semanas de tratamiento.
Uso de desferrioxamine durante
el embarazo: esto se trata con detalle en
el relevante Captulo 5: Control de la fertili-
dad y el embarazo en el beta talasemia, pero
el desferrioxamine no se recomienda gen-
eralmente a menos que el riesgo de enfer-
medad cardiaca en la madre sin tratamiento
de alto.
Cuestiones prcticas
con las infusiones
subcutneas
Debido a que el uso regular de desferrioxam-
ine es crtico para un buen resultado,
deberan hacerse todos los esfuerzos con
cada individuo para ayudarle a encontrar la
forma ms conveniente para inyectar la med-
icacin.
La potencia de la infusin
Los fabricantes de desferrioxamine recomien-
dan que cada 500 mg vial de la medicacin
se disuelva en al menos 5 ml de agua, dando
46
una solucin del 10%. Concentraciones en
exceso de sto puede incrementar el riesgo
de reacciones locales en el lugar de la
infusin.
Ilustracin 5: rotacin de los lugares de
infusin
Lugar de la infusin
Se debe tener cuidado para evitar la inser-
cin de agujas cerca de vasos importantes,
nervios u rganos. El abdomen es general-
mente el mejor lugar. Sin embargo, debido a
las reacciones locales como eritema, hinc-
hazn e induration, es necesario a menudo
"rotar" los lugares usado para la inyeccin
(vase la Ilustracin 5). Algunos pacientes
encuentran que la piel sobre el deltoide o del
lateral del muslo proporciona un lugar adi-
cional til o alternativo.
Tipo de aguja
La mejor aguja para usar depender del indi-
viduo. A muchos pacientes les agrada las
agujas mariposa de calibre 25 o ms
pequeas, las cuales se insertan con un
ngulo de unos 45 grados de la superficie de
la piel. La punta de la aguja se debera
mover libremente cuando la aguja est floja.
Otros pacientes prefieren agujas que se
inserten verticalmente a travs de la piel y se
Ilustracin 6: la insercin de agujas para la
infusin de desferrioxamine
fijan con una cinta adhesiva pegada a la
aguja (vase la Ilustracin 6). Las preferen-
cias de los pacientes son altamente variables
y los clnicos deben explorar el mejor tipo de
agujas para cada paciente para maximizar la
conformidad.
Tipo de infusor
Existen mucho tipo de infusores disponibles
hoy en da. Los dispositivos ms nuevos,
incluyendo las bombas de globo, son ms
pequeos, ms ligeros y ms silenciosos que
sus predecesores. Para pacientes que
encuentran un problema en la disolucin,
mezclado y deteniendo el desferioxamine, las
jeringuillas pre-rellenas o globo pueden ser
tiles. Algunas bombas se designan para
controlar la conformidad.
47
3
48
Reacciones locales
Reacciones locales persistentes se pueden
reducir variando los lugares de inyeccin,
bajando la potencia de la infusin o, en casos
graves, aadiendo de 5-10 mg de hidrocorti-
sona a la mezcla de la infusin.
Apoyo a la conformidad
Est claro que la conformidad con
la terapia determina el pronstico.
Sin embargo, el tratamiento de desferrox-
iomine es problemtico, consume tiempo y
puede ser doloroso. Los mtodos prcticos
para maximizar la conformidad disminuyen-
do las reacciones locales y proporcionando el
sistema de bomba ms conveniente que se
ha tratado anteriormente. Especialmente
importante, sin embargo, es el apoyo de la
familia y del equipo de asistencia sanitaria.
La conformidad requiere una relacin segura
y continua entre el doctor, el paciente y los
padres, y el debate regular y el apoyo son
claves para maximizar la conformidad. La s
razones de una escasa conformidad son
varias. En algunos casos los padres no
pueden autorizar la terrible experiencia diaria
de la terapia de quelacin para su hijo. En
otros, la conformidad se puede convertir en
un problema cuando el nio alcanza la ado-
lescencia. Algunas veces un buen con-
formista previamente se transforma en
menos conformista cuando otros sucesos de
la vida o el estrs se convierten en carga
(vase el Captulo 15: Apoyo Psicolgico).
Ayudar a un paciente a tomar el control o
auto-control es a menudo un mtodo til de
beneficios a largo plazo (vase el libro de TIF
sobre "La conformidad a la terapia de
quelacin con desferrioxamine").
El control de la conformidad
No hay una forma perfecta de medir la con-
formidad. Un mtodo con xito puede ser dar
a los pacientes un calendario, en el que se
anote cada infusin con desferioxamine
durante el tratamiento. Algunas bombas
pueden registrar el uso. Otro mtodo ha sido
mantener un record de las ampollas
devueltas al proveedor del desferrioxamine.
Terapia de rescate con infusiones
continuas
En casos de alto riesgo, la continua infusin
de desferioxamine es potencialmente ms
beneficioso que infusiones peridica porque
reducen la exposicin a la toxicidad del hierro
libre (NTBI), el cual vuelve a los niveles pre-
vios del tratamiento a minutos de detener una
infusin intravenosa contnua (Porter, 1996).
La ruta de administracin no es crtica, pro-
porcionada tan prximo como a las 24 horas
de exposicin de que se alcance la
quelacin. La intensificacin del tratamiento a
travs de la administracin intravenosa con-
tnua de 24 horas del desferrioxamine va un
sistema de difusin implantado intravenoso
(por ejemplo, Port-a-cath) (Davis, 2000) o
subcutneo (Davis, 2004) han demostrado
normalizar la funcin del corazn, reverse la
insuficiencia cardiaca, mejorar el T2 miocar-
dial (Anderson, 2002) y conlleva una super-
vivencia a largo plazo, siempre que el
tratamiento se mantenga. En casos que no
son de alto riesgo, las opciones tales como la
de animar al paciente a mejorar su conformi-
dad o un aumento de la dosis debe explo-
rarse antes de pasar al tratamiento de 24
horas.
Consideracin para la terapia
intensiva
La intensificacin se debe considerar en los
siguientes casos:
Sobrecarga de hierro grave
- valores de ferritina persistentemente
altos*
- hierro en el hgado de 15 mg/g dry
weight*
3
49
enfermedad cardiaca significativa/E:
- Disrritmias cardiacas significativas
- Evidencia del descenso en la fun-
cin del ventrculo izquierdo
- Evidencia de carga de hierro en el
corazn muy grave (T2* <6 ms)
Previo a un embarazo o transplante de
mdula, cuando se desee el reverse rpido
de la carga de hierro
* Si las anormalidades son slo el ferritina
alto o LIC, sera normal elevar la dosis (por
ejemplo, de 50-60 mg/kg) o la duracin o la
frecuencia de las infusiones subcutneas.
Cuando la enfermedad cardiaca
est presente, la terapia intensiva
de 24 horas es necesaria e incre-
mentos simples en las dosis con-
vencionales de 8-12 horas no se
recomiendan.
Dosis sugeridas
Se recomienda una dosis de al menos 50
mg/kg/al da y que no exceda de 60 mg/kg/al
da como infusin de 24 horas (Davis, 2000 y
2004). Algunos clnicos han usado dosis ms
altas, sin embargo, el DFO no est permitido
en estas dosis y el riesgo de la retinopata
aumenta. La incorporacin de la vitamina C
se recomienda slo cuando la disfuncin
agudo del corazn se ha estabilizado, la cual
normalmente ocurre en los tres meses de
tratamiento continuo (Anderson, 2004).
Mientras el ferritina desciende, las dosis,
pero preferiblemente no la duracin del
tratamiento, se puede reducir en lnea con el
ndice teraputico (vase anteriormente).
Control de los flancos intraveno-
sos internos
Pueden suceder infecciones y trombosis del
catter. Procedimientos cuidadosamente
aspticos debe seguirse para prevenir posi-
bles infecciones por Staphylococcus epider-
midis y aureus, la cual cuando se establece
es difcil de erradicar y a menudo es nece-
saria la eliminacin del sistema de infusin.
El riesgo de trombosis y de infeccin es prob-
ablemente ms grande en centros que no
tienen una experiencia regular en el uso de
in-dwelling lines a largo plazo. Se aconseja el
uso de profilctico anticoagulacin, ya que la
line-trombosis es relativamente comn en la
talasemia mayor (Davis, 2000). Como puede
ocurrir que la trombosis se desarrolle en la
punta del catter, se aconseja, si es posible,
evitar situar la punta en el atrio derecho.
Desferroxamine intravenosos con
transfusin de sangre
ste se ha venido usando como un suple-
mento a la terapia convencional (por ejemplo,
sobre 4 horas a cuestas en la infusin line),
pero su contribucin al equilibrio del hierro es
muy limitada. Se le debe dar atencin espe-
cial para evitar bolos accidentales debidos al
desferrioxamine recogidos en el espacio
muerto de la infusin line.
La co-administracin de desferioxamine y
sangre puede llevar a errores en la inter-
pretacin de los efectos secundarios tales
como la fiebre aguda, erupciones, anafilaxis
e hipotensin durante la transfusin de san-
gre. El desferrioxamine nunca se debe aadir
directamente a la unidad de sangre.
Deferiprone
(Ferriprox, Kelfer,
L1)
El deferiprone es un quelante oral absorbente
del hierro que empez con ensayos clnicos
en el RU en los 80. Se autoriz su uso por
primera vez en la talasemia en la India,
50
seguido de la Unin Europea y otros pases
diferentes a E.E.U.U. y Canad, en los late
90.
Farmacologa
Se necesitan tres molculas de deferiprone
para envolver un tomo de hierro, y la efi-
ciencia del astrigente de hierro disminuye con
la cada de las concentraciones de hierro o
del quelante. El medicamento es rpida-
mente metabolizado e inactivado en el hga-
do por la glucuronidacin de uno de los
lugares astringentes de hierro
(Kotoghiorghes, 1998). En las dosis usadas
actualmente, sobre el 6% del medicamento
envuelve el hierro antes de que sea excreta-
do o metabolizado (6% de eficiencia)
(Aydinok, 2005). A diferencia del desferrox-
amine, la excrecin de hierro es casi exclusi-
vamente por la orina.
Evidencia de la efectividad del
deferiprone
Existen considerables publicaciones reunidas
sobre los efectos del deferiprone. La mayora
de ellas no se han controladas aleatoria-
mente en ensayos, para hacer compara-
ciones con las dificultades de desferroxi-
amine. Sin embargo, 10 pequeos ensayos
controlados aleatorios estn ahora underway,
involucrando una combinacin total de casi
400 pacientes.
Efectos en la ferritinaa
Cuatro ensayos prospectivos aleatorios com-
paran los efectos del deferiprone en la ferriti-
naa de referencia y en el seguimiento
(Maggio, 2002; Gomber, 2004; Pennel, 2005;
Ha, 2006). Anlisis de reserva muestran un
descenso significativo estadsticamente en la
ferritinaa en seis meses a favor del desferiox-
amine (Gomber, 2004; Ha, 2006), sin diferen-
cia entre los dos medicamentos a los 12
mese (Maggio, 2002; Pennel, 2006). Existen
numerosos estudios no aleatorios de cohorte
que demuestran un ferritinaa ms bajo en
dosis de 75 mg/kg/al da administrado en tres
dosis. El efecto en la ferritinaa a esta dosis
parece ms grande en valores de ferritina
baseline ms altos. En estos estudios los
descensos significativos dla ferritinaa se
observan en pacientes con valores de base-
line superiores a 2,500 g/L (al-Refaie et al,
1992; Agarwal, 1992; Olivieri, 1995), pero no
con valores inferiores a 2,500 g/L (Olivieri,
1995; Hoftbrand, 1998; Cohen, 2000).
Efectos en el hierro del hgado
Se dispone de cuatro ensayos que miden los
cambios de la concentracin de hierro en el
hgado (LIC= de la referencia despus de un
periodo de tratamiento con deferiprone com-
parado con desferioxamine (Olivieri, 1997;
Maggio, 2002; Pennel, 2005; Ha, 2006). Un
estudio mostr incrementos en el LIC en los
33 meses de 5 mg/g dry wt con deferiprone
(n=18) y 1 mg/g dry wt con desferioxamine
(n=18) (Olivieri, 1997). Un segundo estudio
mostr un descenso medio en el LIC en los
30 meses con ambos, deferiprone (n=21) y
desferrioxamine (n=15) (Maggio, 2002). Un
tercer estudio hall un descenso de LIC en
un ao del 0,93 mg/g dry wt con deferiprone
(n=27) y 1,54 mg/g dry wt con desferrioxam-
ine (n=30) (Pennel, 2005).
Otro estudio documento descensos del LIC
en seis meses con ambos, deferiprone (6,6
mg/g dry wt, n=6) y desferrioxamine (2,9
mg/g dry wt, n=7) (Ha, 2006). En un estudio
prospectivo no aleatorio, usando Deferiprone,
el LIC aument de la baseline en un 28% en
dos aos y en un 68% en tres aos de
tratamiento (Fischer, 2003). En otros estudios
en los que slo se realiz una sola biopsia
despus de varios aos de tratamiento con
Deferiprone, el LIC se ha hallado estar por
encima de 15 mg/g dry wt in proporciones
variables de pacientes: 11% (Del Vecchio et
3
51
al, 2000), 18% (Tondhury, 1998) y 58%
(Hoftbrand et al, 19998).
Efectos en la funcin del corazn
Un estudio prospectivo de un ao hall que
en pacientes con un fraccin normal de
expulsin del ventrculo izquierdo, el
deferiprone administrado a altas dosis (92
mg/g) mejor la funcin cardiaca (Pennel,
2006). En otro estudio aleatorio de ms de
un ao, no se observaron diferencias en
LVEF o otras medidas de la funcin LV ni con
deferiprone con 75 mg/kg/al da , ni con el
desferrioxamine (Maggio, 2002). Un estudio
prospectivo de los efectos de la monoterapia
con deferiprone en pacientes con un LVEF
normal o enfermedad cardiaca sintomtica no
han sido documentados.
Efectos en el hierro del corazn
Los efectos de la monoterapia con
deferiprone en el hierro del corazn se han
documentado en dos estudios prospectivos.
Un estudio hall una mejora significativa en
T2* despus de un ao con 92 mg/g dry wt
de deferiprone diario. Los Pacientes con val-
ores iniciales T2* de entre 8 y 20 ms
mostraron un incremento medio de 13 ms a
16,5 en el grupo de defeprone, y de 13,3 a
14,4 ms en el grupo de desferrioxamine
(Pennel, 2006). En otro estudio aleatorio de
deferiprone y desferrioxamine administrados
en dosis estndar en ms de un ao, no se
document cambios en el hierro del corazn
estimado por T2 con ningn medicamento
(Maggio, 2002). Un reciente estudio usando
una nueva tcnica multioblicuo, multiecho T2*
demostr mejorar los valores de T2* en el
grupo con deferiprone comparado al grupo
con desferrioxamine (Pepe, 2006).
Efectos en la supervivencia y las
complicaciones de la enfermedad
cardiaca
En seis comparaciones aleatorias con desfer-
rioxamine, la mortalidad no se document
como una medida de resultados mientras que
en un sptimo, una muerte documentada en
la seccin con deferiprone, pero no en la sec-
cin del desferrioxamine, se consider como
consecuencia de complicaciones cardiacas
(Ha, 2006). En un anlisis de cohorte retro-
spectivo de pacientes tratados con
deferiprone o desferrioxamine, no se docu-
mentaron muertes ((n=157) en la seccin de
deferiprone, al contrario que con los
pacientes tratados con desferrioxamine
(Borgna-Pignatti, 2206), aunque se expres
precaucin por los autores en relacin a la
interpretacin de estos resultados. En este
anlisis, el autor apunt que no haba suce-
sos cardiacos en 750 pacientes en aos de
exposicin al Deferiprone en ms de 150
pacientes.
Conformidad con el deferiprone
Un estudio comparando la conformidad con
deferiprone y desferrioxamine hall ndices
del 95% y el 72% respectivamente (Olivieri,
1990) mientras que otro encontr un 94% y
un 93% respectivamente (Pennel, 2005).
Dos importantes puntos que deben consider-
arse son (i) que la conformidad con cualquier
tratamiento tiene a ser ms alto en los estu-
dios que en uso rutinario, y (ii) que aunque la
conformidad con el tratamiento oral se
espera que sea mejor, no debe darse por
supuesto lo que requieren, como en el usos
de desferrioxamine, la supervisin constante
y el apoyo al paciente.
Efectos no deseados
con deferiprone
Neutropenia, agranulocitosis y
trombocitopenia
El efecto adverso ms grave y potencial-
mente mortal del deferiprone es la agranuloc-
itosis (recuento absoluto de neutrofil o ANC
de <500 mm3). La condicin puede ocurrir
con trombocitopenia, pero tambin la trom-
bocitopenia aislada se ha documentado oca-
sionalmente. La aparicin de agranulocitosis
es variable, de unos pocos meses a nueve
aos. En un ensayo prospectivo en el que los
recuentos semanales de neutrofil fueron
asumidos y en el que el deferiprone se dis-
continu cuando el ANC fue de <1500/mm3,
la agranulocitosis se desarroll en el 0,2/100
pacientes y formas ms leves de neutropenia
(ANC 500-1500/mm3) sucedi en unos
2,8/100 pacientes al ao (Cohen, 2000 y
2002). Recientemente, 46 casos de agranu-
locitosis se documentaron en Europa con
nueve muertes relacionadas (Swedish
Orphan, safety alerts, 2006). Cinco de estos
casos fueron pacientes a los que se les
haba prescrito la medicacin por una indi-
cacin ausente de etiqueta sin especificar, y
algunos no recibieron el control del recuento
semanal de sangre. El Swedish Orphan obvi-
amente ha hecho pblicas las siguientes
recomendaciones de usos de deferiprone:
El ANC debe controlarse cada
semana o ms frecuentemente si
hay indicios de infeccin; se debe
evitar concomitante tratamiento
que podra afectar al recuento de
los glbulos blancos; si se des-
arrolla neutropenia o agranulocito-
sis graves, la medicacin debe
detenerse y no reintroducirse, y el
uso de GM CSF debe considerar-
se en el caso de agranulocitosis;
se debe evitar el uso de la medi-
cacin sin etiqueta.
* ANC: cuenta absoluta de neutrofilos
Sntomas gastrointestinales
Nauseas y cambios en el apetito (prdida o
ganancia) ocurren en el 3-24% de los
pacientes (CECI, 2002; Cohen et al, 2000).
Efectos en el hgado
Se ha documentado una fluctuacin variable
en las encimas del hgado. Sobre un cuarto
de los pacientes muestran fluctuacin ALT del
doble del lmite superior (Cohen, 2000). En
un estudio prospectivo aleatorio no se
mostraron cambios significativos de estudios
concluyentes en las encimas del hgado con
deferiprone o desferrioxamine (Pennel,
2006). Un informe de observacin sobre la
frecuencia de la fibrosis despus del
tratamiento de tres o ms aos ha llevado a
interpretaciones conflictivas (Olivieri, 1998;
Tondury, 2001; Hoftbrand, 1998; Wanlass,
2000). Un estudio relevante prospectivo
aleatorio que investigaba el progreso de la
fibrosis, usando Deferiprone durante un ao,
no mostr diferencia comparada con el des-
ferrioxamine, en el mismo periodo y son
diferencia en la referencia y tratamiento con-
cluyente en las pruebas de la funcin del
hgado (Maggio, 2002).
Artropata
La frecuencia de la artropata vara de grado
entre los estudios, desde tan bajo como el
4,5% en un ao (Cohen, 2000) al 15%
despus de cuatro aos (Cohen, 2000) en un
grupo de pacientes predominantemente
europeos, y tan altos como el 33-40% en un
estudio de pacientes en la India (Agarwal et
al, 1992; Chudhry et al, 2004). No est claro
an si estas diferencias reflejan diferencias
ambientales o genticas, o diferencias en la
sobrecarga de hierro entre poblaciones al ini-
cio al tratamiento.
Los sntomas oscilan de una leve agranuloci-
tosis no progresiva, tpicamente en las rodil-
52
las, controlable con medicacin anti-inflama-
toria no esferoidal que puede progresar inclu-
so despus de que el tratamiento se detenga.
Los casos involucrando otras articulaciones,
tales como las muecas, los tobillos y los
codos, y la necrosis vascular de las caderas,
tambin se han descrito.
El tratamiento debe detenerse
cundo los sntomas en las articu-
laciones continen a pesar de
una reduccin de la dosis de
deferiprone y no estn controla-
dos por medicamentos anti-infla-
matorios no esteroideos.
Efectos neurolgicos
Las complicaciones neurolgicas son muy
raras y se ha asociado tpicamente con la
sobredosis involuntario. Los efector neu-
rolgicos raros han includo efectos cogni-
tivos, nystagmis, desrdenes al caminar,
ataxia, distonia y problemas en habilidades
psicomotoras. Estos efectos parecen mejorar
cuando se cesa el tratamiento.
Efectos en la vista y el odo
Ha habido informes aislados de la prdida de
la visin (escotoma central). Un estudio docu-
ment una deterioro continuado de la
audiometra despus de cambiar de desfer-
rioxamine a deferiprone (Chiodo, 1997). Es,
por tanto, aconsejable controlar el CNS, la
funcin audiomtrica y visual en pacientes
con regimenes que contienen deferiprone.
Otros efectos
Tambin se ha observado una deficiencia de
cinc durante la terapia con deferiprone, espe-
cialmente en aquellos con diabetes.
Como resultado de carios efectos
no deseados, el 20-30% de los
pacientes son incapaces de man-
tener tratamientos a largo plazo
con deferiprone (Hoftbrand, 1998)
Frecuencia de los eventos adver-
sos comparado con el desferrioxa-
mine
Se han documenta efectos adversos en cua-
tro estudios aleatorios comparando el
deferiprone con el desferrioxamine. Un
ensayo ha aportado datos que permiten la
comparacin de la posibilidad de un evento
adverso con deferiprone y desferrioxamine
(Maggio, 2002), estableciendo una diferencia
estadsticamente significativa del doble entre
el deferiprone (34%) y desferrioxamine
(15%), pero sin diferencia entre un aban-
dono temporal o permanente del tratamiento.
Embarazo
El deferiprone es teratognico en animales y
nunca debe ser administrado a pacientes que
intentan concebir. Hasta que se sepa ms,
las mujeres sexualmente activas potencial-
mente frtiles y los hombres que toman
deferiprone deben usar anticonceptivos. El
deferiprone no debe usarse con mujeres
embarazadas.
Regimenes de tratamientos reco-
mendados con el deferiprone
Segn la agencia europea de autorizacin
(EMEA*), el deferiprone puede usarse cono
una medicacin en segundo lugar, para elimi-
nar el hierro en pacientes que no pueden
usar desferrioxamine o en los que la terapia
DFO se ha demostrado que no es efectiva.
Dosis estndar y frecuencia
La dosis diaria de deferiprone que se han
evaluado ms a fondo es de 75 mg/kg/diar-
ios, administrado en tres dosis. En la UE, el
53
3
54
medicamento est autorizado para dosis de
hasta 100mg/kg/ al da, pero al evidencia
para la seguridad de esta dosis es limitada.
* EMEA: Agencia europea para la evaluacin
de productos mdicos.
La dosis estndar de 75 mg/kg/al da admin-
istrada en tres dosis separadas es, por tanto,
recomendada.
Intensificacin de la dosis con
deferiprone
Se han administrado dosis de 100mg/kg/diar-
ios in al menos un estudio prospectivo
(Pennel, 2006) sin incremento de efectos
secundarios documentados. La monoterapia
con dosis alta de deferiprone no se ha evalu-
ado prospectivamente para la seguridad y
efectividad de pacientes con una funcin car-
diaca anormal, y en este contexto la
monoterapia no est recomendada para este
grupo de pacientes.
Edad de inicio
Aunque ha habido algunos documentos retro-
spectivos para su uso con nios, la seguridad
y la eficacia de este medicamento no ha sido
formalmente evaluado en nios menores de
10 aos.
Uso de la vitamina C
El efecto de la vitamina C con excrecin de
hierro con deferiprone no est claro y no est
por eso recomendado.
Control seguro
Los recuentos de sangre semanales son
necesarios en todo el tratamiento para que
se pueda detectar de forma incipiente un
descenso del recuento de los glbulos blan-
cos y se detenga el tratamiento antes de
desarrollar una incontenible sepsis. Si se
desarrolla neutropenia o agranulocitosis
grave, la re-estimulacin est contraindicada.
Informes actuales de 8 muertes por agranu-
locitosis de pacientes tratados en Europa,
citados anteriormente, slo enfatiza la impor-
tancia de un control escrupulosos de recuen-
to de la sangre en todo el tratamiento.
Desferrioxamine y
deferiprone
combinados
Una variedad de regimenes que involucran la
combinacin de deferiprone y desferrioxam-
ine se han venido usando por los clnicos, ya
sea en el contexto de un ensayo formal o en
ad hoc basic, normalmente cuando la
monoterapia de desferrioxamine o
deferiprone ha descendido para controlar la
sobrecarga de hierro o sus efectos.
Farmacologa
En principio, los quelantes se pueden admin-
istrar al mismo tiempo (simultneamente) o
uno seguido de otro (de forma secuencial).
Existe una variacin considerable en la forma
en la que el tratamiento secuencial puede y
ha sido administrado. Algunos investigadores
han usado el trmino "terapia alterna" para
describir el uso de los dos medicamentos
administrados en das alternativos, reservan-
do el trmino "terapia secuencial" para cuan-
do el desferrioxamine se administra por la
noche y el deferiprone durante el da. En reg-
imenes prcticos puede involucrar un compo-
nente de terapia "secuencial" y "alterna", tal
como cuando el desferrioxamine se adminis-
tra tres veces todos los das (en noches alter-
nativas) y el deferiprone todos los das. La
mayora de los regimenes han tended a
administrar deferiprone diariamente, en dosis
estndar, combinado con frecuencia y dosis
variable de desferrioxamine.
3
55
La farmacologa de combinacin de los dos
quelantes puede ser fundamentalmente difer-
ente dependiendo de si los medicamentos
estn presentes en las clulas o el plasma al
mismo tiempo. Administrando el desferriox-
amine por la noche y deferiprone por el da
(de forma secuencial), se puede alcanzar la
exposicin a la quelacin de hierro en 24
horas (similar a lo alcanzado en 24 horas con
desferrioxamine infusin o una vez al da def-
eresirox) (Para ms informacin sobre el
deferasirox (Exjade), vase a continuacin)
Esto tiene la ventaja terica de proteccin de
24 horas de hierro labile (activo redox)
(Cabantchik, 2005). Si los medicamentos se
administran al mismo tiempo (simultnea-
mente), pueden interactuar en un proceso
que involucran "oclusin" del hierro, lo cual
puede llevar a la quelacin adicional del hier-
ro de las clulas o del plasma y as, mejorar
la eliminacin de hierro. Sin embargo, tam-
bin hay una posibilidad de quelacin de
metalloencimas, llevando al incremento de la
toxicidad relacionada con al medicacin.
En resumen, el uso simultneo de estos
medicamentos no se ha probado formal-
mente en un grupo suficientemente grande
para permitir recomendaciones firmes,
basadas en la evidencia, sobre la eficacia y
seguridad.
Sin embargo, los datos de varios estudios
prospectivo indican que el uso secuencial (o
alternativo) de estos quelantes puede usarse
para lograr el control de la sobrecarga de
hierro y la mejora de las medidas de hierro
en el corazn.
Evidencia de la eficacia
de tratamientos
combinados
Efectos del uso secuencial en la
ferritinaa
Cuatro estudios aleatorios han comparado
los niveles de ferritinaa en pacientes que
usan tratamiento combinado con aquellos
con otros regimenes de tratamiento. Un estu-
dio (Mourad et al, 2003) hall que el descen-
so de ferritinaa alcanzado en cinco das de
monoterapia de desferrioxamine (n=11) es
similar al alcanzado con dos noches de des-
ferrioxamine ms siete das de deferiprone
con 75 mg/kg (n=14). Otro estudio aleatorio,
involucrando a 30 pacientes y tres tratamien-
tos diferentes (Gomber et al, 2004) hall que
el descenso de ferritinaa fue mayor con cinco
noches de desferrioxamine, si bien es cierto
no significativamente diferente del alcanzado
con un tratamiento combinado de desferriox-
amine dos noches ms siete das a la sem-
ana de deferiporne. Un tercer estudio aleato-
rio, que involucrar a 60 pacientes (Galanillo,
2006) no encontr diferencias en el niveles
de descenso dla ferritinaa en pacientes
aleatorios al tratamiento combinado (dos das
con desferrioxamine a 33 mg/kg + siete das
con deferiprone a 75 mg/kg) o a cinco
noches a la semana con desferrioxamine a
33 mg/kg.
En conjunto, estos estudios sugieren que la
ferritinaa puede controlarse con dosis relati-
vamente pequeas de desferrioxamine
administrado dos veces a la semana, cuando
se combina con deferiprone en dosis estn-
dar (75 mg/kg). En un estudio ms reciente
aleatorios de 65 pacientes (Tanner, 2007), la
ferritinaa descendi ms con el tratamiento
combinado (cinco das a la semana de des-
ferrioxamine ms siete das a la semana con
deferiprone) que con la monoterapia con des-
ferrioxamine estandarizada (40 mg/kg cinco
veces a la semana).
Efectos del uso secuencial en el
hierro del hgado
Un estudio aleatorios, que evaluaba de los
efectos sobre el hierro del hgado del
tratamiento combinado comparado con la
monoterapia con desferrioxamine (n=60),
hall el LIC 7 mg/g dry wt en baseline- una
cifra mantenida, en la media, en ambas sec-
ciones del estudio (Galanello, 2006). Otro
estudio prospectivo aleatorio, que compara el
efecto de la monoterapia de desferrioxamine
administrada subcutneamente cinco veces a
la semana con deferiprone administrado
diariamente a 75 mg/kg o deferiprone a 75
mg/kg diario, ms dos veces por semana
desferrioxamine, encontr que el descenso
del hierro del hgado fue ms alto en el grupo
de la monoterapia con desferrioxamine y ms
bajo en el grupo de la monoterapia con
deferiprone, con el tratamiento combinado
secuencial mostrando un efecto intermedio
(Aydinok, 2005). Un estudio aleatorio posteri-
or, que compara el deferiprone ms el desfer-
rioxamine cinco veces a la semana con
monoterapia con desferrioxamine cinco veces
a la semana (n=65), encontr que una mejo-
ra en el T2 del hgado (como una medida
suplente del LIC) fue mayor en la combi-
nacin de las secciones (Tanner, 2007).
Efectos del uso secuencial en la
funcin del corazn
En el estudio controlado aleatorio menciona-
do anteriormente de 65 pacientes (Tanner,
2007), con baseline LVEF >56% cambia en
una mejora LVEF de aproximadamente el
2,5% en la combinacin de secciones y de
un 0,5% en la seccin de monoterapia con
desferrioxamine. Dos estudios de obser-
vacin tambin han documentado cambios
en la funcin del corazn bajo el tratamiento
combinado. En 79 pacientes tratados con un
rgimen variable de desferrioxamine ms
deferiprone a 75 mg/kg siete das a la sem-
ana durante un tiempo variable, hubo una
mejora en LVEF medida por eco cardiografa
(Origa, 2005). En un estudio de observacin
de 43 pacientes con uso secuencial del
tratamiento durante tres a cuatro aos (75
mg/kg diarios de deferiprone ms dos a seis
das a la semana de desferrioxamine), el
recorte de la fraccin LV mejor (Kattamis,
2006).
Efectos del uso secuencial en el
hierro cardiaco
En un estudio controlado aleatorio de 65
pacientes con carga de hierro cardiaco mod-
erado (T2* 8-20 ms), los cambios del T2*
miocardial con el deferiprone combinado 75
mg/kg siete das a la semana ms cinco das
a la semana de desferrioxamine se compara-
ron con pacientes con desferrioxamine estn-
dar cinco veces a la semana (Tanner, 2007).
El T2* mejor en ambos grupos, pero fue sig-
nificativamente mayor
(6 ms) con el tratamiento combinado que con
la terapia de monoterapia (3 ms). En un estu-
dio de observacin el T2 del corazn mejor
con la terapia combinada (Kattamis, 2006).
Fiabilidad del tratamiento combi-
nado
Los datos formales sobre la fiabilidad del
tratamiento combinado son limitados. Un
meta-anlisis de la incidencia de la agranu-
locitosis con regimenes combinados com-
parados con la monoterapia de deferiprone
sugieren que el riesgo puede aumentar en
siete veces, aunque el nmero de pacientes
que son aptos para la evaluacin es pequeo
(Macklin, IND submission to FDA, 2004). El
incremento de incidencia parece que ocurre
en la mayora de aquellos regimenes en los
que los medicamentos se administraron
simultneamente. En un estudio prospectivo
recientemente documentado, un caso de
agranulocitosis y dos de neutropenia se
observaron en un ao en la combinacin de
las secciones, incluyendo a 32 pacientes
(Tanner, 2006), mientras el aumento de la
56
arthropathy no se observ en el mismo grupo
de pacientes.
Conclusiones y regimenes posi-
bles de tratamiento
Los estudios mencionados ante-
riormente sugieren que algunos
regimenes combinados pueden
controlar la sobrecarga de hierro
en el hgado y el corazn cuando
la monoterapia no tiene el efecto
deseado. En general, si a un
paciente no le va bien con la
monoterapia, el tratamiento com-
binado ofrece un mtodo adicio-
nal.
Sin embargo, la mayora de los
estudios anteriores usaron dosis
de desferrioxamine relativamente
bajas e intermitentes. Se reco-
mienda que, en el primer instante,
a los pacientes con ms alto ries-
go se les administre al menos 50
mg/kg (al da de desferrioxamine
durante tantas horas al da como
sea prctico. Para pacientes con
niveles muy altos de hierro en el
corazn o disfuncin cardiaca, el
tratamiento de 24 horas con des-
ferrioxamine se debera conside-
rar. Si esto no practicable, alguna
forma de tratamiento combinado
puede ser una opcin til.
Deferasirox (Exjade)
El deferasirox fue desarrollado por Novartis
como una monoterapia oral una vez al da
para el tratamiento de la sobrecarga de hierro
inyectado. El medicamento se ha autorizado
como monoterapia inicial para la talasemia
mayor en ms de 70 pases en todo el
mundo, incluyendo EE.UU. (2006). La media
del seguimiento en ensayos prospectivos a
gran escala en el momento de este libro es
de tres aos.
Farmacologa
Este es un quelante de hierro oral asimilado,
con dos molculas que envuelven cada
tomo de hierro. El comprimido se disuelve
en agua (o zumo de manzana) usando un
agitador no metlico, y se consume como
bebida una vez al da, preferiblemente antes
de las comidas. Los estudios del equilibrio de
hierro metablico muestran que el hierro se
excreta casi enteramente en las heces, con
menos del 0,1% del medicamento eliminado
en la orina (Nisbet-Brown, 2003). El metabo-
lismo ocurre predominantemente por el glu-
curonidacin en el hgado. Debido a la larga
media vida del plasma (de nueve a 11 horas),
la administracin de una vez al da propor-
ciona la quelacin por 24 horas del hierro del
plasma labile (Nisbet-Brown, 2003; Galanello,
2003; Dar, 2005). La eficacia de la quelacin
es del 28% sobre una amplia gama de dosis
y niveles de la carga de hierro.
Evidencia de la efectividad del
deferasirox
El deferasirox se ha sometido a evaluaciones
preclnicas y clnicas que han incluido estu-
dios aleatorios prospectivos a gran escala
involucrando ms de 1.000 pacientes, para
evaluar la fiabilidad, la eficacia y la dosis los
la respuesta de los efectos del tratamiento.
Por el momento, la evidencia de la efectivi-
57
3
dad est limitada al ferritinaa y el hierro del
hgado.
Efecto de la dosis en la ferritinaa
Un efecto dependiente de la dosis en la fer-
ritinaa se ha observado en varios estudios
(Cappellini, 2006; Piga, 2006). Un estudio
aleatorio prospectivo que comparaba los
efectos del deferasirox en 296 pacientes con
talasemia mayor con 290 pacientes con des-
ferrioxamine hall que 20 mg/kg/al da de
deferasirox estabiliz la ferritinaa prximo a
2.000 g/L. Con 30 mg/kg, la ferritinaa se
redujo, con una media de descenso de 1.249
g/L en ms de un ao (Cappellini, 2006). Los
anlisis ms a largo plazo de ferritina se incli-
nan a mostrar que la proporcin de pacientes
con valores de ferritina <1.000 g/L y menos
de 2.500 g/L disminuye progresivamente
con el tiempo (Porter, 2006).
Efecto de la dosis en el hierro del
hgado y el equilibrio del hierro
En el mismo estudio prospectivo, el equilibrio
del hierro se alcanz con 20 mg/kg/al da,
con una media de LIC constante en ms de
un ao (Cappellini, 2006).
El equilibrio negativo de hierro se alcanz
con 30 mg/kg/al da, mientras que la media
de LIC descendi en 8,9 mg/g dry wt (equiva-
lente a la disminucin del hierro corporal de
94 mg/kg/peso corporal) en ms de un ao.
Las dosis de 10 mg/kg/al da es probable que
resulte en un equilibrio positivo de hierro en
la mayora de los pacientes. stos son la
tnica de las medias y un anlisis ms estre-
cho muestra que el ndice de transfusiones
de sangre influencia la respuesta del
tratamiento (Cohen, 2005). As, para
pacientes en la categora alta o baja de
transfusin (vase la Tabla 7), la dosis media
requerida para alcanzar el equilibrio del hier-
ro es, segn se ajuste por arriba o debajo de
20 mg/kg/al da (Cohen, 2005).
Una reduccin ms moderada en el LIC
sucedi en nios menores de seis aos, a
pesar de la administracin de una dosis
media de 21,9 mg/kg/al da en este sub-
grupo. Sin embargo, estos pacientes tuvieron
la media ms alta de la ingesta del hierro
inyectado.
Efectos en el hierro del corazn y
la funcin del corazn
Los efectos del deferasirox en la funcin del
corazn y el hierro estimado en el corazn
no se evaluaron formalmente como parte del
proceso de registro de medicamentos, y
actualmente estudios prospectivos formales
de la funcin del corazn y el hierro cardiaco
estn en progreso. Anlisis retrospectivas de
los efectos del T2* miocardial despus de un
ao y dos aos de tratamiento sugieren que
esta medida se puede mejorar en una pro-
porcin significativa de pacientes con valores
T2* pre-existentes anormales (Porter, 2005).
Los pacientes con LVEF oral no mostraron
cambios en esta medida en ms de un ao
58
Tabla 7: Relacin de los ndices de transfusin con LIC
(Portr, 2005).
Efectos no deseados
con deferasirox
Efectos gastrointestinales
Las molestias gastrointestinales- tpicamente
leves y pasajeros ocurrieron en el 15% de los
pacientes e incluyeron dolor abdominal, nau-
seas, vmitos, diarrea y estreimiento, duran-
do una media de menos de ocho das. Estos
sntomas raramente necesitan un ajuste de la
dosis o su interrupcin.
ndice de transfusin % pacientes inyec-
tados Cambio LIC*
a 20/mg/kg Cambio LIC*
a 30mg/kg
Bajo (<0,3 mg/kg/da) 24% -4 -
9,5
Intermedio (0,3-0,5 mg/kg/da) 59% -
2 -9,0
Alto (>0,5mg/kg/da) 17% +1,8 -
4,0
* en mg/dry wet
Erupciones de la piel
stos ocurrieron en pacientes (11%) y fueron
tpicamente comezn, maculopapular y gen-
eralizado, pero ocasionalmente relegados a
las palmas y las plantas de los pies. Una
erupcin se desarrolla tpicamente a las dos
semanas de comenzar el tratamiento. Un
minora de los pacientes necesitaron la inter-
rupcin permanente de la terapia, y las erup-
ciones leves se resolvieron a menudo si
modificar la dosis.
Aumento del creatinina serica
Un incremento del suero del creatinina 30%
en al menos dos lecturas consecutivas se
observaron en el 38% de los pacientes que
recibieron deferasirox, de manera ms fre-
cuente con dosis de 20 mg/kg y 30 mg/kg
(Cappellini, 2005). Estos aumentos a veces
fueron pasajeros y generalmente dentro del
rango normal, nunca excediendo dos veces
el lmite superior de los normal (ULN), y
fueron ms frecuentes en la poblacin de
pacientes que tuvieron el descenso ms
drstico en el LIC y de ferritinaa. En el estu-
dio aleatorio, la reduccin de la dosis del 33-
50% se program si al menos dos aumentos
consecutivos del creatinina serica fueron
>33% sobre la baseline. Ya que la creatinina
se normaliz espontneamente en un
nmero de casos, las reducciones de las
dosis slo se iniciaron en el 13%. En un 25%
de esos casos, la creatinina luego retorn a
referencias, mientras que en el resto per-
maneci estable o fluctu ente la baseline y
el mximo aumento observado previo a la
reduccin de la dosis. Con el seguimiento de
una media de tres aos al tiempo de escribir
este libro, no se ha documentado evidencia
de una disfuncin renal progresiva donde se
usan las dosis anteriores y las modifica-
ciones. Trabajos futuros sobre los mecanis-
mos de los aumentos de creatinina estn
siendo emprendidos.
Efectos en el hgado
Se observ un descenso en ALT en global,
que tuvo mejoras paralelas en el LIC
(Daugnier, 2005). Dos pacientes de los 296
desarrollaron valores elevado de ALT may-
ores del doble de ULN mientras reciban
deferasirox durante un ao, el cual documen-
t el investigador como relacionado con la
administracin del medicamento.
Otros efectos
No se asoci la agranulocitosis, arthropathy o
insuficiencia en el crecimiento con la adminis-
tracin del deferasirox. Comparando a 296
pacientes que recibieron deferasirox en estu-
dio prospectivo aleatorio en un ao con 290
pacientes que reciban desferrioxamine, la
59
3
sordera, la sordera neurosensorial o la hipoa-
cusia se documentaron como sucesos adver-
sos en ocho pacientes con deferasirox y siete
con desferrioxamine. Se documentaron
cataratas u opacidad lenticulares como suce-
sos adversos en dos pacientes con
deferasirox y cinco con desferrioxamine
(Cappellini, 2006).
Conveniente e impacto cualitativo
de la vida
Los estudios que comparan la satisfaccin y
la conveniencia de DFS con DFO en la
talasemia mayor muestra una preferencia sig-
nificativa y prolongado por DFS (Cappellinni
et al, 2006). Los abandonos totales en los
pacientes tratados con deferasirox fueron del
6% en un ao comparados con el 4% con
desferrioxamine (Cappellini, 2006). Esto se
compara con un ndice de abandono del 15%
en un ao con deferiprone (Cohen, 2000).
Basado en el informe de preferencias en los
pacientes con talasemia por DFS y DFO, los
datos de conformidad publicados con DFO y
la probabilidad de las complicaciones de la
sobrecarga de hierro en relacin a la con-
formidad con DFO, el coste de la efectividad
por el ajuste de calidad de vida por ao
(QAL) gan el 4,1 por paciente por FO y el
8,1 por paciente por Deferasirox.
*ALT: Alanita L-Aminotransferasa
Regimenes de
tratamientos
recomendados con
deferasirox
Dosis recomendadas
El medicamento se ingiere de forma oral
como una suspensin en agua, una vez al
da, preferiblemente antes de las comidas.
Un dosis inicial de 20 mg/kg se recomienda
para pacientes con talasemia mayor que han
recibido episodios de 10-20 transfusiones y
que actualmente reciben transfusiones estn-
dar a un ritmo de 0,3-0,5 mg de hierro/kg/al
da. En aquellos pacientes en los que hay un
ndice ms elevado en la ingesta de hierro de
la transfusin (>0,5 mg/kg/al da) o en
pacientes con altos niveles pre-existentes de
carga de hierro, en los que una disminucin
en la carga de hierro es clnicamente
deseable, se recomienda 30 mg/kg/diarios.
Para pacientes con un bajo ndice de carga
de hierro (0,3 mg/kg/diarios), una dosis de
10-15 mg/kg puede ser suficiente para con-
trolar la carga de hierro.
Edad de inicio
Los estudios aleatorios prospectivamente del
deferasirox en nios tan pequeos como
menores de dos aos se han llevado a cabo
(Cappellini, 2006; Galanello, 2006).
Se observ un descenso en el
LIC en todos los grupos de edad
analizados, sin efectos adversos
relacionados con la edad: en par-
ticular, no se observaron efectos
adversos en el crecimiento, el
desarrollo sexual o en los huesos
(Piga, 2005).
El medicamento tambin parece ser util a
nios a esta temprana edad. En base al
conocimiento actual, los criterios para comen-
zar el tratamiento (nivel de ferritina, edad,
nmero de transfusiones) no se diferencia de
aquellos con el desferrioxamine.
Otras indicaciones y contraindica-
ciones
60
El deferasirox est contraindicado en
pacientes con insuficiencia renal o disfuncin
renal significativa. Para pacientes con eviden-
cia de una significativa disfuncin del corazn
(por ejemplo, LVEF inferior al rango de refer-
encia) hay experiencias clnicas muy limi-
tadas y el tratamiento no se puede recomen-
dar en este momento para pacientes con
insuficiencia cardiaca o escasa funcin de LV.
El uso combinado del deferasirox con otros
quelantes de hierro tambin se ha evaluado
formalmente, y por tanto, no se puede
recomendar por el momento. Las mujeres
embarazadas no deben usar el medicamen-
to.
La experiencia de uso en pacien-
tes con enfermedad renal pre-
existente (creatinina base fuera
del rango de referencia) es insufi-
ciente por el momento para reco-
mendar su uso. Como la media
de seguimiento de los estudios a
gran escala es de tres aos en la
actualidad, la vigilancia en el con-
trol de posibles efectos a largo
plazo todava se recomienda.
61
3
62
Resumen de la sobrecarga de hierro y su tratamiento:
1,08 mg de hierro en 1ml de glbulos rojos puros (HCT=100%);
ndice de la carga de hierro: volumen de RBC x 1,08 (requisitos anuales de la
transfusin x donante Hct (volumen de RBC)
La transfusin recomendada de 100-200 ml/kg/al ao es equivalente a 116-232
mg/hierro/kg/al ao p de 0,32-0.64 mg/kg/al da;
Ferritinaa ampliamente relacionado al hierro corporal. Cuando sea elevado, se
debe considerar lo siguiente:
- (i) sobre carga de hierro
- (ii) inflamacin
- (iii) hepatitis, y/o
- (iv) dao heptico.
Cuando la ferritinaa sea bajo, se debera considerar lo siguiente:
(i) hierro corporal bajo;
(ii) deficiencia de vitamina C.
En la talasemia intermedia, el ferritina infravalora el grado de sobrecarga de hierro. Los
niveles de ferritina relacionado con el bajo riego son inferiores a 2,500 mg/L, preferible-
mente inferiores a 1,000 mg/l;
rangos de LIC que reflejan niveles de RIESGO:-
riesgo muy bajo = 1,8 mg/g dry weight
riesgo de bajo a moderado = 1,8-7 mg/g dry weight
riesgo de moderadamente alto a alto =7-17 mg/g dry weight
riesgo muy alto = >15 mg/g dry weight
depsitos totales de hierro corporal = 10,6 x LIC (mg/g dry weight)
El LIC se mide por:
(a) Biopsia del hgado- indicada si los niveles de ferritina se desva de las tenden-
cias esperadas, si coexiste la hepatitis y si hay una respuesta incierta a la quelacin;
(b) SQUID- no est disponible universalmente;
(c) MRI-R2
Hierro cardiaco reflejado en las pruebas de la funcin del corazn y medido por
MRI T2
Hierro en la orina- se usa para controlar los efectos de las dosis de desferriox-
amine o deferiprone.
Variabilidad en la excrecin diaria, y
NTBI y LPI- no se usa de forma rutinaria todava.
3
63
Desferrioxamine:
Iniciar el tratamiento despus de las primeras 10-20 transfusiones o con niveles
de ferritina superiores a 1.000 g/l;
Se recomienda si antes de los 3 aos de edad controlando el crecimiento y el
desarrollo seo;
ndice teraputico = dosis media diaria (mg/kg) (dosis media diaria =dosis real
de cada infusin x dosis/7das) /ferritina (mg/l). mantener el ndice en 0,025 durante todo
el tiempo;
Tratamiento estndar: a) infusin subcutnea lenta durante 8-12 horas, b) solu-
cin del 10% de desferrioxamine (5 ml de agua por cada 500 mg vial), y c) infusin por
bomba (diferentes tipos disponibles);
Dosis estndar: a) nios de 20-40 mg/kg (sin exceder los 40 mg/kg, hasta que
haya cesado el crecimiento), y b) adultos de 50-60 mg/kg. inyectado de 8-12 horas, un
mnimo de 6 noches por semana;
Ruta alternativa: bolos subcutneo- dos S.C. bolos/al da a una dosis diario total
de 45 mg/kg;
Vitamina C- dosis limitada de 2-3 mg/kg/al da administrada oralmente al tiempo
de la infusin;
Embarazo- el desferrioxamine se puede usar en el embarazo. Se debe interrum-
pir durante el primer trimestre y puede usarse en el segundo y tercer trimestre, en casos
selecionados;
Quelacin intensiva con desferrioxamine- infusiones continuas durante 24 horas
IV o SC.
Indicaciones:
a) ferritinaa persistentemente alto
b) LIC 15 mg/g dry wt;
c) Enfermedad del corazn significativa, y;
d) Previo al embarazo o transplante de mdula
Dosis: 50 mg/kg/al da (hasta de un 60 mg/kg/al ds)
Catteres internos: peligro de infeccin y trombosis.
64
Deferiprone:
Dosis estndar: 75 mg/kg/al da en 3 dosis dividas (hasta de 100 mg/kg/al da,
pero no hay suficiente informacin todava)
Nios mayores de 10 aos
Tratamiento concomitante de vitamina C no recomendada
Los recuentos semanales de sangre (ms frecuentemente si hay indicios de
infeccin)
Embarazo- detener el tratamiento. Se recomienza que los pacientes activos sex-
ualmente deben usar anticonceptivos
TERAPIA DE COMBINACIN. En pacientes para los que la monoterapia con desfer-
rioxamine o deferiprone no controlan los niveles corporales de hierro o el hierro miocar-
dial, algunos regimenes controlados ofrecen una alternativa que puede reducir los nive-
les de hierro en el hgado y el corazn. No hay recomendaciones de si la cual es la
combinacin ms efectiva que puede ser hecha en la actualidad.
PRECAUCIN: La agranulocitosis puede ser ms frecuente en la terapia de combi-
nacin, especialmente en el uso simultneo.
Deferasirox:
Dosis recomendada:
Dosis de inicio de 20 mg/kg/al da. Despus de 10-20 transfusiones (ingesta de hierro
(0,3-0,5 mg/kg/al da);
Si hay sobrecarga de hierro pre-existente (o la ingesta de hierro es de >0,5 mg/kg/al
da), se recomienda la dosis de 30 mg/kg/al da. Para pacientes con bajo ndice de
carga de hierro (<0,3 mg/kg/al da), 10-15 mg/kg/al da puede ser suficiente para contro-
lar la carga de hierro;
Administracin: el comprimido disuelto en agua (o zumo de manzana), usando
un agitador no metlico. Ingerida una vez al da antes de las comidas.
Control continuo
Uso en nios de >2 (FDA) y de >6 (EMEA) aos de edad.
Contraindicado en la insuficiencia renal o disfuncin renal significativa
3
65
66
No puede ser administrado durante el embarazo
CLAVE:
** Mantener 40mg/kg/da hasta que el crecimiento se ha completado
* Considerar la desensibilizacin a la desferrioxamina (vase el texto)
^ Considerar modificacin de la dosis de deferasirox (vase el texto)
NB "con xito" descensos de ferritina ms grandes de 1,000-2,000 g/L/ao no
son realistas a menos que los valores estn en un exceso de 4,000 g/L
NB "con xito" normalizacin del T2* cardiaco (a> 20 ms) puede llevar varios
aos, especialmente cuando los valores son <10 ms
$ Si la monoterapia no tiene consistentemente xito, considerar el cambio a otra
monoterapia o
Considerar el cambio a la terapia de combinacin o al desferrioxamine de 24horas
(con o sin deferiprone) si la situacin es seria
# Hay muchas variaciones de la terapia de combinacin: algunas pueden ser ms
apropiadas que otras (vase el texto)
Complicaciones endocrina en
la Talasemia Mayor
4
67
Las anormalidades endocrinas
estn entre las complicaciones ms comunes
de la talasemia. A pesar de un pronto
establecimiento de la terapia de quelacin
apropiada, problemas como el retraso en la
madurez sexual y los problemas fertilidad
pueden persistir. La determinacin de la inci-
dencia de complicaciones endocrinas es dif-
cil, debido a las diferencias de edad en las
primeras exposiciones a la terapia de la
quelacin y la continua mejora de la super-
vivencia en los pacientes bien quelados.
El ritmo de crecimiento y las complicaciones
endocrinas de una muestra de 3.817
pacientes de talasemia de 29 pases se
exponen en la Tabla 1 (De Sanctus, 2004).
Crecimiento
El retardo en el crecimiento es comn en la
Talasemia Mayor. Los patrones de crecimien-
to son relativamente normales hasta la edad
de 9-10 aos, cuando la velocidad de crec-
imiento empieza a ralentizarse. Los factores
clave que contribuyen al crecimiento atrofia-
do de los pacientes con talasemia pueden
ser la anemia crnica, sobrecarga de hierro
inyectado, hiperesplenismo y la toxicidad de
la quelacin (DeSanctis, 1991). Otros fac-
tores que contribuyen son el hipotiroidismo,
el hipogonaidismo, deficiencia/insuficiencia
de la hormona de crecimiento, deficiencia de
cinc, enfermedades crnicas del hgado,
desnutricin y estrs psicolgico.
Diagnstico e investigaciones
Los diagnsticos requieren evaluacin clnica
detenida para establecer:
Ritmos de crecimiento lentos: veloci-
dad de crecimiento expresadas en cm/ao,
inferiores a 1SD por edad y sexo (basado en
las tablas de velocidad de crecimiento)
Estatura baja: estatura inferior al 3
centil por sexo y edad (basado en tablas de
crecimiento nacional) (vase el Apndice A)
Signos de deficiencias de la hor-
mona pituitaria (por ejemplo, gonadotropinas)
Otras posibles causas de retardo en
el crecimiento
La investigacin de nios con tala-
Tabla 1: Complicaciones del crecimiento y endocrinas en la talasemia.
semia que se han atrofiado en el
crecimiento es generalmente simi-
lar al de nios sin talasemia.
La evaluacin de la estatura baja /retardado
en el crecimiento.
El primer paso en la investigacin
de la estatura baja o del retraso
en crecimiento es la medida (en
un intervalo de seis meses) regu-
lar y precisa de la altura sentado
y de pie, en la etapa de la puber-
tad (Tanner 1962) y la edad sea,
que incluye la evaluacin de la
metfises. La interpretacin de la
altura absoluta debe terne en
cuenta la altura de los padres.
Los estudios endocrinos adicionales que
pueden ser tiles incluyen las pruebas de la
funcin tiroidea (FT4, TSH), la evaluacin de
los niveles de las hormonas sexuales, la
secrecin de la hormona de crecimiento
(GF), cinc, calcio, fosfatos alcalinos, anlisis
de orina e investigaciones de la tolerancia a
la glucosa. Pruebas tiles posibles incluyen:
factor-I de crecimiento de la insulina (IGF 1) y
factor de crecimiento de la insulina envolvien-
do a la protena-3 (IGFBP-3). La secrecin
de GH es normal en la mayora de los
pacientes con talasemia. Sin embargo, una
investigacin de los anticuerpos de transglut-
aminasa es tambin esencial para excluir la
enfermedad celiaca.
Es importante tener en cuenta
que la toxicidad de la desferrioxa-
mine es una importante causa en
el retraso del crecimiento (vase
el captulo sobre la carga de hie-
rro y la quelacin)
Tratamiento
La anemia, la deficiencia de folato y el
hiperesplenismo son causas tradicionales de
un crecimiento escaso en pacientes con
talasemia que reciben transfusiones irregu-
lares, as como en aquellos que usan regu-
larmente desferrioxamina. En los pacientes
peri-pubertales, el hipogonaidismo se debera
investigar detenidamente antes de comenzar
tratamientos con hormona del crecimiento, ya
que puede resultar en un descenso en la
sensibilidad de la insulina y en una tolerancia
anormal de la glucosa (de Sanctis, 1999).
La suplementacin de sulfato de cinc oral se
le debera administrar a pacientes con una
deficiencia de cinc probada.
Retraso de la pubertad
e hipogonaidismo
El retraso de la pubertad y el
hipogonaidismo son las conse-
cuencias clnicas ms obvias de
la sobrecarga de hierro.
El retraso de la pubertad se define como una
completa falta del desarrollo pubertal en la
nias a los 13 aos y en los nios a los 14.
El hipogonaidismo se define en los nios
como la ausencia de agrandamiento testicu-
lar (menos de 4ml) y en la nias como la
ausencia en el desarrollo del pecho a los 16
aos (de Sanctis, 1995)
La atrofia de la pubertad es una complicacin
comn en pacientes la sobrecarga de hierro
moderada o extremada en pacientes con
talasemia, y se caracteriza por una ausencia
de progresin de la pubertad de un ao o
68
ms. En tales casos, el tamao testicular se
queda en 6-8ml, y la talla de pecho en B3
(vase la Tabla 2). En estos casos la veloci-
dad anual de crecimiento o est notable-
mente reducida o es completamente ausente
(de Sanctis, 1995)
La mayora de las mujeres con talasemia
mayor presentan amenorrea primaria, con
desarrollo de amenorrea secundaria con el
paso del tiempo, particularmente en
pacientes con una quelacin escasa. La fun-
cin ovrica en tales casos es generalmente
normal, pero la respuesta de la
gonadotropina a la hormona liberadora de
gonadotropina (Gn-RH) es baja en compara-
cin a los pacientes con ciclos menstruales
normales.
Investigaciones
Anlisis bioqumicos rutinarios
Edad sea (rayos X de las muecas
y las manos)
Funcin tiroidea (TSH y FT4)
Funcin gonadal de la pituitaria
hipotalmica: hormona de liberacin de la
gonadotropina (Gn-RH), prueba de estimu-
lacin de la hormona Luteinzing (LH)y de la
hormona estimulante folice (FSH)
Esteroides sexuales (suero de
testosterona, suero 17- Estradiol)
Ultrasonido plvico para evaluar el
tamao ovrico y uterino
Anticuerpos de transglutaminasa
En casos seleccionados, el factor-I
de crecimiento de insulina (IGF-I), factor de
crecimiento de insulina envolviendo a la pro-
tena-3 (IGFBP-3), plasma de cinc
Tratamiento
El tratamiento para el retraso o la
69
4
Tabla 2: Evaluacin de la pubertad segn Tanner.
70
atrofia de la pubertad y el hipo-
gonaidismo hipogonadotrpico
depende de factores como la
edad, la gravedad de la sobrecar-
ga de hierro, el dao al eje gona-
dal de la pituitaria del hipotlamo,
la enfermedad crnica del hgado
y la presencia de problemas psi-
colgicos como resultado del
hipogonaidismo. La colaboracin
entre los endocrinos y otros mdi-
cos es esencial.
Para la nias, la terapia puede empezar
con la administracin oral de estradiol ethinyl
(2.5-5 g diario) durante seis meses, seguido
de una evaluacin hormonal. Si la pubertad
espontnea no sucede en los seis meses
posteriores al trmino del tratamiento, se
reintroduce estrgeno oral en dosis que se
incrementan gradualmente (estradiol ethinyl
de 5-10 g diario) durante otros 12 meses. Si
no ocurre el sangrado progresivo uterino, el
tratamiento recomendado es la sustitucin de
la baja hormona estrgeno-progesterona.
Para el retraso de la pubertad en
varones, se administran dosis bajas de
ester depot-testosterona intramuscular
(125mg) durante seis meses, seguido de una
evaluacin hormonal. En pacientes con
hipogonaidismo hipogonadotrfico, el
tratamiento de una dosis de 50mg al mes
puede ser continuado hasta el ritmo del crec-
imiento mengua. La dosis completamente vir-
ilizante es de 75-100mg de ester depot-
testosterona cada 10 das, administrada de
forma intramuscular. Los mismos efectos se
pueden alcanzar con gel de testosterona tpi-
co.
Para la atrofia de la pubertad, el tratamiento
consiste en esters testosterona o gel de
testosterona tpico, administrado como en el
tratamiento del retraso de la pubertad en el
hipogonaidismo hipogonadotrpico. Es impor-
tante que el tratamiento de los trastornos de
la pubertad se trate en cada caso de forma
individualizada, teniendo en cuenta la com-
plejidad de los factores involucrados y las
mltiples complicaciones asociadas.
Hipotiroidismo
ste puede ocurrir en pacientes con una ane-
mia grave y/o sobrecarga de hierro, apare-
ciendo normalmente en la segunda dcada
de vida. Esta condicin no es comn en
pacientes que se han tratado de forma pti-
ma (de Sanctis, 1998; Sabato, 1983)
Indicios y sntomas
El hipotiroidismo pre-clnico es asintomtico.
En un hipotiroidismo leve y manifiesto, se
pueden encontrar sntomas tales como el
retraso en le crecimiento, actividad disminui-
da, sobrepeso, estreimiento, rendimiento
escolar bajo, insuficiencia cardiaca y derrame
pericardial. La incidencia de hipotiroidismo es
ligeramente ms alta en mujeres.
Tpicamente, la glndula tiroidea no es palpa-
ble, los anticuerpos tiroideos son negativos y
la utrasonografa tiroidea muestra un eco
patrn irregular con la densidad de la cpsula
tiroidea.
Se recomienda la investigacin anual de la
funcin tiroidea desde a los 12 aos. La T4
libre y la TSH son la clave de las investiga-
ciones, y su interpretacin, junto con las
pruebas de TRH y la respuesta de la TSH se
muestran en la Tabla 3. La edad sea puede
ser til para la evaluacin del hipotiroidismo.
La mayora de los pacientes tiene una disfun-
cin tiroidea primaria. El hipotiroidismo
secundario causado por dao del hierro de la
glndula pituitaria sucede muy raramente.
4
71
Tratamiento
La funcin anormal tiroidea puede ser
reversible en una fase incipiente a travs de
la quelacin intensiva y un buen cumplimien-
to.
El tratamiento depende de la gravedad de la
insuficiencia del rgano. El hipotiroidismo
subclnico requiere un seguimiento mdico
regular y una terapia de quelacin intensiva.
En pacientes con hipotiroidismo leve o mani-
fiesto, se administra L-tiroxina.
Problemas en el
metabolismo de
hidratos de carbono
Los problemas de tolerancia de la
glucosa y diabetes mellitus pue-
den ser la consecuencia de la
destruccin de clulas beta
secundario a la sobrecarga de
hierro, la enfermedad crnica del
hgado, infecciones vricas y/o
factores genticos.
La patognesis se asemeja a la diabetes del
tipo-2 con diferencia en la edad de aparicin
(puede empezar al principio de la segunda
dcada de vida) y con una progresin lenta
de las molestias en el metabolismo de la glu-
cosa y la secrecin de insulina.
El tipo de glicemia puede ser clasificada
como diabtica, lmite o normal.
Tipo diabtico: glucosa rpida en
plasma (FPG 7.0mmol/l (126 mg/diarios)
y/o carga de glucosa en plasma 2 horas
despus de que una carga de glucosa de 75
g (2hPG) es 11.1mmol/l (200mg/diarios).
Glucosa casual en el plasma (PG)
11.1mmol/l (200mg/diarios) tambin indican
un tipo diabtico. La persistencia de un "tipo
diabtico" indica que un sujeto tiene dia-
betes.
Tipo normal: FPG <6.1 mmol/l
(110mg/diarios) y 2hPG <7.8 mmol/l (140
mg/diarios)
Tipo lmite: incluye a aquellos que ni
son del tipo diabtico ni del tipo normal,
segn los valores de corte para las medidas
PG venosas.
La diabetes el la talasemia se complica por
acetoacidosis raramente.
Investigaciones
La prueba oral de la tolerancia a la glucosa
(OGTT) debera realizarse anualmente desde
Tabla 3: el hipotiroidismo y su tratamiento
72
la edad de la pubertad. Para los nios, se
usa una dosis de 1,75g/kg) hasta un mximo
de 75g) para la prueba.
Tratamiento
El problema de tolerancia de la glu-
cosa se puede mejorar con una estricta dieta
para diabticos, prdida de peso, cuando sea
aplicable y posiblemente una terapia intensi-
va de quelacin del hierro
En pacientes sintomticos, normal-
mente es imprescindible el tratamiento con
insulina, pero puede ser difcil de lograr el
control metablico
Cuando el hiperinsulinismo se con-
trola de manera insuficiente con la dieta slo,
una terapia til de iniciopuede ser la acar-
bose para el control glicrico
El papel de los agentes orales
hipoglicmicos se quedan en espera de ser
completamente determinantes.
El control de la diabetes y sus
complicaciones
Glucosa en sangre (diariamente o
en das alternativos)
Acetona- comprobar si la glucosa en
sangre es superior a 250 mg/diarios
Las estimaciones de fructosamina
son ms tiles que los niveles de hemoglobi-
na glicosilatado
La glucosa en la orina est influenci-
ada por un aumento del umbral de la glucosa
renal
Funcin renal (suero de creatinina)
Suero de lpidos (colesterol: HDL,
LDL, triglicridos)
Protenas en la orina
Evaluacin de la retinopata
Hipoparatiroidismo
La hipocalcemia, debida al hipoparatiroidismo
se reconoce como una complicacin tarda
de la sobrecarga de hierro y/o la anemia, y
empieza normalmente despus de los 16
aos) de Sanctis, 1995). La mayora de los
pacientes muestran una forma leve de la
enfermedad acompaada de paraestesia.
Casos ms graves pueden mostrar ttano,
ataque de insuficiencia cardiaca.
Las investigaciones deberan comenzar a los
16 aos y debera incluir suero de calcio,
suero de fosfato y equilibrio de fosfato. En
casos con suero de calcio bajo y niveles de
fosfato altos, se debera evaluar tambin la
hormona paratifoidea. La paratohormona
puede ser normal o baja, con bajas lecturas
de 1,25 dihydroxycholecalciferol (vitamina D).
La radiologa sea muestra osteoporosis y
malformaciones.
Tratamiento
Administracin oral de vitamina D o
uno de sus anlogos. Algunos pacientes
requieren dosis altas de vitamina D para nor-
malizar sus niveles de suero de calcio. Esto
se debera controlar detenidamente, ya que
la hipercalcemia es una complicacin comn
de este tratamiento.
Calcitrol, 0,25-1,0 g, dos veces al
da, es normalmente suficiente para nor-
malizar en calcio en plasma y los niveles de
fosfato. Las pruebas semanales de sangre
son necesarias para empezar este tratamien-
to, seguido de mediciones trimestrales de
plasma y diarias de calcio y fosfatos en orina.
En pacientes con niveles persis-
tentes altos de suero de fosfato, se puede
considerar un aglutinante de fosfato (otro que
no sea aluminio).
El ttano y la insuficiencia cardiaca
debida a una grave hipocalcemia requieren la
administracin intravenosa de calcio, bajo
cuidadoso control cardiaco, seguido de vitam-
ina D oral.
Control de la fertilidad y del
embarazo en la beta talasemia
5
73
Los avances en la asistencia primaria de la
talasemia mayor (HbTh) por ptimas transfu-
siones de sangre y la terapia de la quelacin
han mejorado la supervivencia de los
pacientes en la adultez. Al mismo tiempo, la
calidad de vida de los pacientes tambin se
ha incrementado significativamente, y la
esperanza de tener una familia- una impor-
tante dimensin de la calidad de vida- es
consecuentemente una importante aspiracin
para muchos.
A pesar de que puede suceder la fertilidad
espontnea en pacientes bien quelados e
inyectados con pubertad espontnea, la may-
ora son infrtiles debido al hipogonaidismo
hipogonadotrpico (HH) debido a la hemo-
siderosis por transfusin (Chatterjee y Katz,
2000) y necesitan tcnicas de reproduccin
asistida (ART)
Un embarazo planificado es esen-
cial para ambas concepciones,
espontnea y con tcnicas de
reproduccin asistida, ya que los
embarazos HbTh son de alto ries-
go para la madre y el beb. Sin
embargo, estos riesgos pueden
ser minimizados con asesora-
miento previo el embarazo del
hematlogo, del especialista de
medicina reproductiva, del cardi-
logo y del obstreta, en conjunto
con la enfermera especialista.
El control de pacientes con talasemia inter-
media (TI) es similar al de la talasemia mayor
(TM) con menos modificaciones. Otros
pacientes con talasemia mayor normalmente
tienen hipogonaidismo hipogonadotrpico y
es improbable que conciban de forma
espontnea, mientras que los pacientes con
talasemia intermedia son potencialmente fr-
tiles con el eje gonadal pituitario intacto
(Chatterjee y Katz, 2000; Skordis, Christou et
al, 1998). Tambin los controles durante el
embarazo son diferentes en los pacientes
con talasemia intermedia en los que se ha
incrementado el riesgo trombtico y necesi-
tan una transfusin durante el embarazo
(Nassar, Usta et al, 2006). Mientras los
pacientes con talasemia mayor, adems de
las complicaciones especficas de la sobre-
carga de hierro, tambin se encuentran con
el riesgo del tomboembolismo, particular-
mente aquellos con esplenectoma y antic-
uerpos autoinmunes.
El Control de la
fertilidad
A pesar de que el 80-90% de los pacientes
tiene HH, la funcin gonadal esta intacta nor-
malmente en la mayora de los pacientes, lo
que indica que la fertilidad es usualmente
salvable, es decir, que la ovulacin en
mujeres y la espermatognesis en hombres
puede ser inducida por una terapia de
gonadotropina exgena, " sobrepasando" el
eje H-P. Sin embargo, otros trastornos
endocrinos, como la diabetes y el hipotiroidis-
mo, tambin pueden influenciar el resultado
del tratamiento de fertilidad y necesitan ser
corregidos con cuidados estndares.
Embarazos espontneos con xito, como
aquellos resultantes de la induccin de la
gametognesis, han sido documentados en
mujeres y hombres Hb-Th (Aessopos et al,
1999).
El control de la infertilidad requiere un trabajo
en profundidad, que incluye asesoramiento
previo al embarazo de la pareja (vase a
continuacin). La evaluacin de la fertilidad
de los pacientes con talasemia debera incluir
tambin la de la pareja segn criterios estn-
dar (vase http://www.rcog.org.uk). Las
opciones de fertilidad dependen de dos fac-
tores (a) estatus de la pareja del portador y
(b) lugar del dao del eje H-P-G.
Si ambos en la pareja son homocigticos de
la talasemia mayor, el uso de gametos de
donantes, preferiblemente esperma de
donante es la opcin ideal, ya que el esper-
ma puede estar disponible ms fcilmente en
los bancos de esperma, mientras que el uso
de vulos de donantes es tcnicamente ms
complicado con un ndice de xito impredeci-
ble (Deech, 1998 revisado). Si la pareja es
heterocigtica, entonces el diagnstico de la
pre-implantacin gentica (PGD) es otra
opcin en la que el diagnstico se puede
hacer previo a la concepcin. Esta opcin
puede ser ms aceptable a ciertas comu-
nidades con creencias religiosas contra la
terminacin de embarazos afectados.
Finalmente, en pacientes con daos graves
de los rganos o donde ambos en la pareja
tienen HbTh, otra opcin puede ser la adop-
cin donde haya un buen apoyo familiar.
Mtodos de la induccin
a la ovulacin
La induccin de la ovulacin con la infusin
de GnRH Pulstil es posible slo en fases
incipientes de dao H-P, cuando las
gonadotropinas son pulstile. Pero la may-
ora de los pacientes con HH son apulsatile
con gnadas funcionales, y son por tanto,
posibles de beneficiarse de la terapia con
HMG/HCG con un 80% de ndice de xito.
Los pacientes con daos endometrial respon-
den mejor a los programa de FIV. La induc-
cin a la ovulacin se debera realizar slo
por un equipo de especialistas en reproduc-
cin, segn las directrices de la Autoridad de
Fertilidad y Embriolgica humana (HFE)
(Deech, 1998 revisin). Los pacientes deben
asesorarse sobre el riesgo del sndrome de
la hiperestimulacin, embarazo mltiple,
embarazo ectpico y aborto. El riesgo de la
hiperestimulacin y el embarazo mltiple se
puede minimizar por un control vigilante del
ciclo inducido, con seguimiento a travs de
escners de ultrasonido vaginales. Para tales
procedimientos, es importante obtener con-
sentimiento de amabas partes y el imperativo
de los pacientes y los clnicos involucrados, y
se deben mantener los informes de principio
a fin. El rgimen a seguir depender del pro-
tocolo del equipo local /vase la Ilustracin 1
para una protocolo establecido)
Los puntos clave en la induccin de la ovu-
lacin:
Un cuidadoso control del ciclo con
un escner de ultrasonido serial vaginal
El DFO debera ser continuado
hasta que la HCG se inyecte o el embarazo
bioqumico se confirme
Apoyo luteal con progesterona
puede necesitarse
Despus de un mximo de seis cic-
los, evaluar de nuevo y derivar para FIV
Induccin de la
espermatognesis
La induccin de la espermatognesis en
pacientes varones con talasemia es ms dif-
cil que la induccin de la ovulacin en sus
mujeres homlogas con un ndice de xito de
10-15% en pacientes con carga de hierro de
moderada a grave. El proceso de induccin
debe ser emprendido segn las directrices de
la HFEA, con un nfasis en el asesoramien-
to y el consentimiento (Deech, 1998 revisa-
do) (vase la Ilustracin 2 para una protocolo
establecido).
Sin embargo, la reciente llegada de tcnicas
de micromanipulacin tales como la inyeccin
intraditoplsmica de esperma (ICSI) ha mejo-
rado los ndices de concepcin, incluso en
74
los pacientes oligoastenosprmicos. Por
tanto, el esperma debera ser criopreservado
en todos los sujetos, a menos que sean
azooesprmicos, para preservar mejor la fer-
tilidad y as las oportunidades de concepcin.
Sin embargo, nuestra reciente bibliografa
sobre el dao de ADN en el esperma en
hombres con HbTh (Perera, PIzzey et al.
2002) incrementa la ansiedad sobre los ries-
gos mutagnicos en estos individuos, espe-
cialmente despus de ICSI, donde se pierde
la barrera protectora natural contra la selec-
cin de gametos durante la fertilizacin.
Ilustracin 2
Asesoramiento previo
al embarazo
Antes de embarcarse en un tratamiento de
fertilidad, es importante que los pacientes y
sus parejas asistan al asesoramiento previo
al embarazo, el cual tiene un triple propsito
(a) la evaluacin de la idoneidad, (b) mdicos
para revisar la medicacin involucrada y (c)
discusin de los mdicos, pacientes y las
parejas de los riesgos asociados a la fertili-
dad inducida y el embarazo.
75
5
INDUCCIN DE LA ESPERMATOGNESIS
Anlisis de referencia de la testosterona y el semen
Unidades de HCG 2000 dos veces por semana durante 6 meses
Control del nivel de testosterona
Repetir los anlisis sin esperma de semen
Continuar HCG en combinacin con 75 unidades de HMG tres
veces a la semana durante seis meses adicionales
Si el anlisis de semen es satisfactorio GUARDARLO
Si la azooespermia persiste, parar el tratamiento
Evaluacin de la
idoneidad (Ilustracin 3)
Cada paciente debera se evaluado sobre la
idoneidad de embarcarse en un embarazo
con un ptimo resultado para ambos la
madre y el feto. Hay al menos 3 factores
importantes que deben ser seriamente con-
siderados antes de animar a mujeres con
talasemia mayor para embarcarse en un
embarazo: problemas cardiacos, disfuncin
del hgado y transmisin vertical de viruses.
1. La ms importante es la funcin car-
diaca porque las complicaciones cardiacas
son la causa puntera de muerte en ambos
pacientes de transfusin y no inyectados. La
carga cardiaca aumenta durante el embarazo
al menos un 25-30% debido al incremento
del ritmo cardiaco y el volumen de derrame
cerebral. Esto, junto con la carga de hierro,
tiene un potencial real de muerte prematura
por insuficiencia cardiaca. Por tanto, es pru-
dente que todos los pacientes con TM tengan
evaluaciones cardiacas con ECHO (fraccin
de expulsin del ventrculo izquierdo >65%;
acortamiento fraccional >30%), por ECG,
ambos en descanso y con ejercicio, y por
grabaciones de 24 horas para comprobar
desrdenes rtmicos. Si la disfuncin LV
puede demostrarse en pacientes bajo condi-
ciones estresantes o si una significativa arrit-
mia ha sucedido, entonces las mujeres
debera ser plenamente aconsejadas en con-
tra de planes de embarazo (Hui et al, 2002)
La mayora de las investigaciones cardiacas
no-invasivas son relativamente intensas para
la deteccin temprana de la carga cardiaca.
La MRI modificada se ha desarrollado recien-
temente usando medidas gradientes T2 para
cuantificar los niveles de hierro, y puede rela-
cionar de forma precisa stos con las dimen-
siones LV evaluadas usando la misma tcni-
ca. Si existe posibilidad, un MRI cardiaco se
debera realizar y el objetivo tendra que ser
tener T2 cercano a 20 ms.
2. La funcin del hgado debera ser
evaluada con pruebas bioqumicas, mientras
que el estatus de la sobrecarga de hierro por
biopsias del hgado y MRI. La biopsia hepti-
ca tambin puede proporcionar informacin
sobre la fibrosis y la cirrosis.
3. Todos los pacientes deberan ser
examinados de VIH, hepatitis B, Hepatitis C
y rubola. No se debera perder la oportu-
nidad de asegurar que existe inmunizacin
contra la rubola previa al embarazo. Si el
paciente es positivo de VIH y desea tener
familia, se le debera aconsejar con las
recomendaciones usuales para la asistencia
76
EVALUACIN DE LA IDONEIDAD PARA EL EMBARAZO
Corazn: ECG, Echo, MRI
Hgado: LFT, ultrasonido, biopsia
Endocrino: diabetes, tiroides, paratiroides
Riesgo de tromboembolismo: revisin de trombofilia
Infecciones vricas: HBV, HCV, VIH, rubola
Salud sea: vitamina D, calcio, DEXA, rayos X
Sobrecarga de hierro: ferritina, hgado y Fe cardiaco
Verificar el estatus de la hemoglobinopata en la pareja
Optimizar cuestiones del estilo de vida (fumar, etc)
Ilustracin 3
que incluye agentes antivricos apropiados,
parto por cesrea y evitar la lactancia mater-
na para reducir el riesgo de transmisin verti-
cal al <5% (RCOG clinical Green Top
Guideline, 2004). En lo que concierne a los
casos de hepatitis C positivos, a estas
mujeres se les debera dar un tratamiento de
agentes antivricos para lograr el estatus neg-
ativo ARN de la hepatitis C.
4. Antes de embarcarse en un embara-
zo, tambin es importante estableces la salud
sea con rayos-X de la mdula y un escner
DEXA de la cadera y la columna vertebral
(puntuacin BMD) y la correccin de la
osteoporosis/osteopenia con la institucin de
la terapia apropiada (vase el Captulo 6:
Diagnstico y control de la osteoporosis en la
beta talasemia). Los pacientes deberan ser
examinados de diabetes, la funcin tiroidea y
los anticuerpos de glbulos rojos adquiridos.
Ambos en la pareja deberan ser examinados
de hemoglobinopata.
Revisin de la
medicacin (ilustracin 4)
Esta es una buena oportunidad para revisar
la medicacin y aconsejar a los pacientes en
lo que concierte a la dieta, fumar y el alcohol,
y para comenzar la suplementacin con
cido flico, calcio y vitamina D. A los
pacientes que estn con quelantes orales
(deferasirox o deferiporne) se les recomienda
cambiar a desferrioxamina previo a la induc-
cin de la ovulacin/espermatognesis
(Singer y Vichinsky, 1999). Se debera deten-
er la terapia del reemplazo hormonal al
menos de 4 a 6 semanas antes de la induc-
cin de la gametognesis. El bisfosfonato
est contraindicado durante el embarazo y la
lactancia, ya que ambos estados de un equi-
librio de calcio considerablemente negativo.
Es por ello prudente asegurar una ingesta
adecuada de calcio y vitamina D antes y
durante el embarazo. Otros medicamentos
que se deben retirar al menos seis meses
antes del tratamiento de fertilidad son el inter-
feron, el ribovarin y la hydroxyurea. Los
pacientes con hipotiroidismo que reciben una
terapia de sustitucin tiroidea deberan recibir
dosis aumentadas para asegurar que son
eutiroideos. El hipotiroidismo es raro en
pacientes con talasemia. Sin embargo, si un
77
5
REVISIN DE LA MEDICACIN ANTES DEL EMBARAZO
Detener HRT
Detener interferon, ribovarin, hydroxyurea
Detener bisfosfonatos seis mese antes del tratamiento de fertili
dad
Cambiar warfarin por heparin
Cambiar hipoglucemiante oral por insulina
Cambia la quelacin de hierro oral por DFO
Revisar la medicacin tiroidea
Administrar suplementos de calcio y vitamina D
Comenzar la suplementacin de cido flico para prevenir defec
tos del tubo neuronal
Ilustracin 4
paciente esta recibiendo una medicacin anti-
tiroidea tal como el carbimazole, ste debera
cambiarse por propyl thiouracil.
Riesgos asociados al
embarazo (Ilustracin 5)
Se debera concienciar a todos los pacientes
de que el embarazo por si no altera la histo-
ria natural de la talasemia. Si el embarazo es
controlado por un entorno multidisciplinar, el
resultado fetal es normalmente favorable con
leve incremento en la incidencia de la restric-
cin del crecimiento (Aessopos, Karabatsos
et al. 1999; Ansari, Kivan y Tabaroki, 2006;
Tuck, Jensen et al. 1998). Se ha demostrado
que los riesgos de complicaciones especfi-
cas del embarazo tales como hemorragias
ante-partum y preclampsia en la talasemia
son similares al resto de la poblacin.
Tambin se ha demostrado que el DFO no se
necesita durante el embarazo en pacientes
que no tienen sobrecarga de hierro y que
tienen una funcin cardiaca adecuada antes
del embarazo. El suero de ferritina es proba-
ble que se altere por un 10%, a pesar del
aumento de la frecuencia de las transfu-
siones de sangre (Aessopos, Karabatsos et
al. 1999; Tuck, Jensen et al. 1998; Dakalasis,
Papageorgiou et al, 1998; Butwick, Findley y
Wonke, 2005). El objetivo durante el embara-
zo es mantener la concentracin de hemoglo-
bina previa a la transfusin superior a
10g/diarios (Aessopos et al, 1999).
El control del
embarazo (Ilustracin 6)
Una vez que el embarazo se confirma, se
debera controlar a la paciente por un equipo
multidisciplinar que consista en un obstreta,
una matrona, un mdico, un hematlogo y un
anestesista.
Se debera concienciar a los pacientes de
que aunque el embarazo es de alto riesgo,
los resultados son normalmente favorables
(Aessopos, Karabatsos et al. 1999)
El riesgo principal para la madre
es las complicaciones cardiacas,
78
Riesgos asociados con el embarazo
El embarazo no altera la historia natural de la enfermedad
Se requiere un control intenso /vigilante
Complicaciones cardiacas
Riesgo de las mismas complicaciones especficas del embarazo
que el resto de la poblacin
Mismo riesgo de aborto que el resto de la poblacin
Riesgo de malformaciones en el feto: no hay incremento
Riesgo de restricciones del crecimiento en el feto: se duplica
Riesgo de parto prematuro: se duplica
Riesgo de transmisin de la hepatitis B/C y VIH al feto/beb
Riesgo de iso-inmunizacin
El riesgo de prematuros y restricciones en el crecimiento se incre-
menta en nacimientos mltiples
Ilustracin 5
que se puede minimizar asegu-
rando una ptima funcin cardia-
ca antes del embarazo.
La clave est es la evaluacin de la funcin
cardiaca con ECHO, y del hgado y las fun-
ciones tiroideas en cada trimestre. Se deben
examinar a todos los pacientes de diabetes
gestacional en la semana 16 y, si es normal,
ste debera repetirse otra vez en la semana
28. El escner de ultrasonidos serial desde la
semana 24-26 en adelante se debe realizar
para controlar el crecimiento fetal. En casos
seleccionados, particularmente aquellos con
talasemia intermedia, se necesita trombopro-
filaxis por heparin de bajo peso molecular
desde la mitad del trimestre (Nassar, Usta et
al, 2006; Eldor y Rachmilewitz, 2002). A
pesar de que hay una predisposicin a la
trombosis venosa en pacientes post-
esplenectmicos, no se conocen episodios
en la bibliografa (Tuck, Jensen et al. 1998;
Dakalasis, Papageorgiou et al, 1998). La
demanda de folato en el embarazo se incre-
menta normalmente y esto puede ser rele-
vante en los pacientes con talasemia debido
a la sobreactividad sea. La suplementacin
regular con cido flico est recomendada en
madres con talasemia mayor para prevenir
la anemia megaloblstica superpuesta, a
pesar de que esto no se ha demostrado en
individuos con beta talasemia menor (porta-
dores) (Leung, Lao y Chang, 1989). Si la fun-
cin cardiaca se deteriora durante el embara-
zo, se puede usar el DFO con precaucin,
como evidencia que concierne a la terato-
genicidad del DFO es errnea (Singer y
Vichinsky, 1999). En lo que concierne a los
agentes quelantes orales ms recientes, fal-
tan datos sobre la toxicidad para el feto. Sin
embargo, la informacin del producto del fab-
ricante del DFO incluye el riesgo de anom-
alas en el esqueleto en embarazos de ani-
males. Aunque no existen documentos sobre
las anomalas en fetos humanos por DFO, se
debera informar a los pacientes sobre esto
antes de su uso durante el embarazo.
En lo que concierne al control del parto, si el
embarazo no es complicado, se puede esper-
ar una aparicin espontnea del parto. Pero,
igual que los datos documentados, la experi-
encia del autor es que el 80% de las mujeres
con talasemia necesitarn una cesrea (CS)
debido a la alta frecuencia de la despropor-
cin cefaloplvica, mayormente debido a la
baja estatura y la deformidad esqueltica en
este cohorte, combinado con un crecimiento
fetal normal. Se desea usar la anestesia
epidural cuando sea posible, para evitar el
riesgo de intubacin asociado con la aneste-
sia general debido a las deformidades maxi-
lo-faciales de los pacientes con TM (Orr,
1967). Aunque las deformidades del esquele-
to se previenen ampliamente con transfu-
siones regulares, las anormalidades de la
columna asociadas con la TM son relevantes
en regiones de bloqueo. La osteoporosis y la
escoliosis son comunes en la TM, aunque los
pacientes de terapia de transfusin con
osteoporosis normalmente tienen cuerpos
vertebrales con una estatura reducida y la
posicin segmental del conus puede ser ms
baja de lo que se predice (Borona-Pignatti,
2006). Es por ello importante corregir la
osteoporosis prenatalmente con la sustitucin
de hormonas (y la terapia premidominante),
cuando se necesite para aumentar la densi-
dad sea para que la anestesia epidural en la
CS sea posible.
Despus del parto, se recomienda el DFO,
pero no los agentes quelantes orales. Se
debe animar a la lactancia en todos los casos
excepto en aquellos en los que se sea positi-
vo de VIH y/o hepatitis C RNA y/o HBsAg
debido al riesgo de transmisin por va de la
leche materna.
79
5
Puntos clave para la asistencia durante el embarazo
Comprobar las funciones cardiacas, hepticas y tiroideas una vez
al trimestre
Examinar la diabetes gestacional
Incrementar la frecuencia de transfusiones de sangre para mante-
ner la HB previa a la transfusin superior a 10g/diarios
Escner de ultrasonidos serial para controlar el crecimiento fetal
Incidencia ms alta de cesreas
Animar a la lactancia a menos que se sea positivo de VIH y/o
HCV RNA y(o HBsAg.
Retomar el DFO despus del parto
Hablar de los anticonceptivos cuando sea apropiado
POP, mtodos barrera
Evitar dispositivos intrauterinos y preparados que contengan
estrgenos
Retomar el bisfosfonato despus del cese de la lactancia
Ilustracin 6
Se debera aconsejar a todos los pacientes
sobre los anticonceptivos.
Los dispositivos intrauterinos se deberan evi-
tar por el riesgo de infeccin. La ingesta de
pldoras de control de la maternidad que con-
tienen estrgenos tampoco es recomendable
por el riesgo de tromboembolismos (Orr,
1967). En la mayora de los casos, las pldo-
ras con slo progesterona o mtodos barrera
son normalmente apropiados. Los pacientes
varones con hipogonadismo hipogonadotrpi-
co no son frtiles espontneamente y por
ello, no se necesita anticonceptivos. Durante
la lactancia se debe continuar con los suple-
mentos de calcio y vitamina D, sin embargo
la terapia de bisfosfonatos para la osteoporo-
sis slo se debe retomar despus del cese
de la lactancia.
80
La osteoporosis es una enfermedad del
esqueleto que se caracteriza por una masa
sea baja y un deterioro microarquitectural
con el resultado del incremento de la fragili-
dad sea y la consiguiente susceptibilidad a
las fracturas (Sambrook et al, 2006). Con el
aumento de la esperanza de vida, el sn-
drome de osteoporosis-osteopenia (OOS) es
la mayor causa del dolor seo de la cadera y
la columna vertebral y de la fragilidad de las
fracturas especialmente la de la columna
lumbar que se puede encontrar en el 70-80%
de los pacientes adultos con talasemia en el
mundo entero, responsable de la morbosidad
significativa sea (Chatterjee et al, 2001).
Etiologa y
patognesis
Varios estudios han mostrado una reducida
masa sea en pacientes osteoporticos con
talasemia (Chatterjee et al, 2000; Borgna-
Pignatti, 2006; Chan et al, 2002; Morabito et
al, 2004; Voskaridou et al, 2003), pero la sub-
yacente patognesis es todava especulativa.
Las causas de la OOS en los sndromes de
talasemia son multifactoriales (Chatterjee et
al, 2000) y que incluyen la expansin secun-
daria del tutano a una eritopoyesis inefecti-
va (Borgna-Pignatti, 2006), anemia, hemo-
siderosis transfusional (Borgna-Pignatti,
2006) retraso de la pubertad (Chatterjee et al,
2000), uso de deferioxamina (Voskaridou et
al, 2003) o los agentes quelantes orales para
la sobrecarga de hierro (Chan et al, 2002),
mltiples endocrinopatas tales como el
hipogonadismo hipogonadotrpico o el hipog-
onadismo primario (Chatterjee et al, 2000),
IGF1 bajo (Lasco et al, 2002), niveles de vita-
mina D bajos debidos a los anmalos ejes de
vitamina-D PTH (Borgna-Pignatti, 2006). Los
factores genticos, por ejemplo, el polimorfis-
mo del gen VDR y del gen COL 1 parecen
jugar un importante papel en el desarrollo de
la masa sea baja (Borgna-Pignatti, 2006;
Morabito et al, 2004; Voskaridou et al, 2003;
Lasco et al, 2001). La funcin osteoblstica
disminuida con la osteocalcina reducida
(Morabito et al, 2004) se acompaa con un
comparable o incluso superior incremento de
la actividad esteoclstica a travs del
camino RANK/Rankl/osteoprotegerina como
el mediador dominante final (Voskaridou et al,
2003).
Diagnstico e
investigaciones
(Ilustracin 1 e ilustracin 2)
La forma ms comn de presentacin es
dolor de huesos y dolor de espalda con o sin
historia pasada de fracturas. Los pacientes
tambin pueden ser asintomticos en el 20%
de los casos.
(A) Escner DEXA
El diagnstico se confirma mejor con la den-
sidad mineral sea (DEXA) segn los crite-
rios de la OMS (Ilustracin 1). Aunque la den-
sidad mineral sea sea la evaluacin de la
dureza de los huesos no invasiva ms
disponible en la prctica clnica rutinaria,
otras muchas caractersticas del esqueleto
tambin contribuyen a la dureza sea
(Mahachoklertwattana, 2006). stas incluyen
la macro arquitectura sea (forma y
geometra), micro arquitectura sea (ambas,
la trabecular y la cortical), composicin min-
eral y matriz, as como el grado de mineral-
izacin, acumulacin de la micro lesin y el
ndice de renovacin sea, que pueden afec-
tar a las propiedades estructurales y materi-
ales de los huesos, las cuales son compli-
cadas y difciles de evaluar en la prctica
clnica rutinaria (Sambrook et al, 2006).
81
6
Diagnstico y control de la
osteoporosis en beta talasemia
(B) Bioqumica
Todos los pacientes deben tener un perfil
endocrino y seo que incluya 25 (OH), vitami-
na D3, PTH, calcio, fosfato, pruebas de la
funcin heptica (fosfato alcalino, ALT, bilirru-
bina, albmina) FSH, LH, testosterona y
ensayos de estradiol (Chatterjee et al, 2000).
(C) Radiologa
Los rayos x AP y laterales de la espina dorsal
son importantes para descartar fracturas
incluso en pacientes asintomticos que
pueden tener micro fracturas.
(D) MRI
Si est disponible la MRI de la columna debe
ser realizada para determinar la hematopoye-
sis extramedularmente, especialmente en
pacientes con TI y tambin comprobar los
cambios degenerativos, displasia esqueletal y
prolapso de disco.
(E) Evaluacin de la carga de hie-
rro y la terapia de quelacin (vase
el captulo 3: la sobrecarga de hierro).
82
Criterios de la Organizacin Mundial de la Salud para el diagnstico de
OOS
Osteoporosis
BMD >2,5 SD inferior a la media en jvenes (depsitos T) o desviaciones
estndar en relacin a la edad del paciente (Z store)
Osteopenia
BMD >1,5-2,5 SD inferior a la media normal en jvenes (puntuaciones
T)
Ilustracin 1
Lista de investigaciones
Suero profile seo Ca, PO4, 25 (OH) vitamina D, PTH, calcio
en la orina en la orina
Perfil endocrino FSH, LH, E2/T, TFT
Prueba de la funcin heptica
Rayos x de la columna
DEXA de columna y cadera, de radio, de cbito anualmente
Indicadores de la sobrecarga de hierro
Ilustracin 2
CONTROL
Los principios del control de OOS son los
mismos que con los pacientes con osteo-
porosis debido a otras condiciones
(Sambrook et al, 2006). El objetivo es mejo-
rar el depsito de BMD y prevenir/reducir el
riesgo futuro de fractura con/sin ofrecer alivio
del dolor en pacientes con talasemia. Las
directrices generales incluyen la evaluacin
de otros medicamentos, cuestiones del estilo
de vida, ejercicio y dieta.
(A) Opciones teraputicas
(Ilustracin 3)
Existe polmica en lo que concierne a la
mejor opcin terapetica para la osteoporo-
sis-osteopenia. Es probable de que los fac-
tores que contribuyen a la OOS en la
talasemia intermedia (TI), mientras que se
solapen con aquellos de la talasemia mayor
(TM) tienen un nfasis diferente con la
expansin extramedularmente siendo ms
importante y el hipogonadismo menos impor-
tante que en la TM. La eleccin de la terapia
depende de la edad del paciente, del tipo de
talasemia considerando la dependencia de la
transfusin, de los sntomas y de la gravedad
de la presentacin clnica, de la historia pasa-
da del tipo y nmero de fracturas, de la ter-
apia previa, de la presencia de factores de
riesgo de nefrocalcinosis, del hipogonadismo
asociado, del hiperparatiroidismo. Una ter-
apia ideal debera ser fiable y efectiva, capaz
de corregir el defecto seo de la unidad de
remodelacin especfica, fortalecer los hue-
sos y ofrecer alivio de los sntomas
(1) Terapia de sustitucin de
esteroides sexuales
En los pacientes con TM sintomticos o asin-
tomticos con OOS probada (escner DEXA)
e hipogonadismo, es lgico corregir el hipog-
onadismo primero con terapia de sustitucin
de la hormona sexual durante al menos dos
aos (Chatterjee et al, 2001; Chatterjee et al,
2000: Lasco et al, 2001; Carmina et al, 2004)
(2) Calcimetics
La deficiencia de la vitamina D debe ser cor-
regida (dosis oral de 1000-1500 UI/diario) y
suplementarse con calcio (500mg-1G
ral/diario) (Sambrook et al, 2006)
(3) Agentes anti-resorcin
Los bisfosfonatos representan el mayor de
los avances en el tratamiento de la osteo-
porosis en la pasada dcada en pacientes sin
talasemia ((Sambrook et al, 2006) con resul-
tados de ensayos clnicos que muestran una
reduccin en el riesgo de fracturas verte-
brales (de 20-40%), incluyendo las fracturas
de cadera. Los bisfosfonatos, los potentes
inhibidores de la funcin ostoclstica, se
puede usar como una segunda terapia en
pacientes con TM (los que no responden o
que responden escasamente) y en aquellos
con hipogonadismo (TI) con resultados alen-
tadores.
Ruta de administracin y dosis: Se
les puede administrar pamidronate 1-2mg/kg
segn peso corporal una vez al mes como
una IV infusin durante 3-5 aos (Chatterjee
et al, 2001), oralmente aledronate 70mg por
semana (Borgna-Pignatti, 2006) o cido
zolandrnico de dos a tres veces por semana
(Mahachoklertwattana, 2006). El alendronate
y el risedronate diario han reducido el riesgo
de fracturas de columna simples y mltiples,
fracturas de columna asintomticas (mor-
fomtricas) y sintomticas en mujeres con
una densidad mineral sea de puntuaciones
T de menos de 2,5 y una o ms fracturas de
columna persistentes (Borgna-Pignatti, 2006).
A pesar de su impresionante eficacia anti-
fractura, algunos cuestiones estn ahora
surgiendo con respecto a los bisfosfonatos,
como el riesgo de osteonecrosis en la
mandbula en usuarios de larga duracin
(Borgna-Pignatti, 2006).
(4) Terapia de combinacin
La combinacin del pamidronate con el rgi-
83
6
men de HRT en la TM se ha estado usando
con resultados de xito (Chatterjee et al,
2001)
(B) Control del tratamiento
Se debe controlar el tratamiento con
parmetros bioqumicos (perfil seo y de
esteroides sexuales) y con un escner DEXA
anual de la columna y el cuello femoral para
determinar las puntuaciones T. Se espera
una elevacin del 1-2% por ao del cuello
femoral con o sin cambio en las puntua-
ciones femorales (Mahaklertwattana et al,
2003). Despus de 3 aos con pamidronate,
normalmente el BMD tiene efecto meseta.
Para tratamientos de larga duracin de > 5
aos no se recomienda, ya que se puede
originar osteosclerosis, especialmente en la
mandbula (Borgna-Pignatti, 2006) y pueden
incluso agravar el problema existente. La cor-
reccin bioqumica del hipogonadismo debe
ser confirmada del pico ptimo y a travs de
los niveles de esteroides sexuales. Se debe
tener precaucin con la prescripcin de la
terapia de la sustitucin de la vitamina D a
pacientes con riesgo de nefrocalcinosis, y el
bisfosfonato debe ser tambin administrado
con precaucin (Borgna-Pignatti, 2006). A los
pacientes con terapia de sustitucin de tiroxi-
na y corticoesteroide se les debe controlar
cuidadosamente, ya que un exceso de susti-
tucin puede agravar la osteoporosis
84
Recomendaciones
Dieta y ejercicio
Suplementacin con vitamina D y calcio
Sustitucin de hormonas sexuales en HH-HRT
Agentes anti-resorcin-bisfosfonato
Terapia de combinacin-bisfosfonato + HRT
Ilustracin 3
La calidad y la duracin vital de los pacientes
con talasemia dependientes de transfusiones
se han transformado en unos aos, con una
esperanza de vida aumentada a bien entrada
la tercera dcada y ms all con una calidad
de vida buena (Olivieri, 1995;Zurlo, 1989)
No obstante, los sntomas cardiacos y la
muerte prematura por causas cardiacas son
todava los principales problemas.
El hierro relacionado con compli-
caciones cardiacas es una de las
causas punteras de morbilidad.
En ausencia de una terapia efectiva de
quelacin del hierro, muchos pacientes
mantienen dao miocardial por el hierro
inyectado que produce insuficiencia cardiaca
o muerte sbita (Brittenham, 1994)
Incluso tras los efectos significati-
vos sobre el msculo del cora-
zn, incluyendo sntomas de insu-
ficiencia cardiaca, la quelacin
agresiva del hierro puede resta-
blecer la normalidad la funcin del
miocardio.
La exclusiva capacidad del corazn de recu-
perarse de los efectos de la sobrecarga de
hierro slo enfatiza la importancia de la
deteccin temprana e idealmente, la preven-
cin; una vez manifiesta la insuficiencia car-
diaca, la supervivencia grave puede ser tan
baja con del 50%.
La evaluacin regular del estatus
cardiaco ayuda a los mdicos a
reconocer fases tempranas de la
enfermedad cardiaca y les permi-
te una intervencin puntual.
Idealmente, una evaluacin cuantitativa del
grado de carga de hierro en el miocardio es
necesaria para identificar a aquellos
pacientes en riesgo de desarrollar complica-
ciones del corazn, como tan importante a
aquellos en los que el riesgo puede ser mni-
mo. El establecimiento del los protocolos del
mejor tratamiento requiere la cooperacin del
mdico y de los experimentados cardilogos
para tratar la cardiomiopata.
Manifestaciones
clnicas
Los pacientes con una sobrecar-
ga de hierro considerable pueden
no tener sntomas. Una vez que
la disfuncin miocardial se des-
arrolla, los sntomas perceptibles
se relacionan con el grado de
incapacidad ventricular. Los indi-
cios sutiles incipientes se pueden
confundir con los efectos de la
condicin subyacente.
Por ejemplo, la dificultad al respirar durante
el ejercicio se puede atribuir a la anemia. En
fases ms avanzadas de la insuficiencia car-
diaca, las presentaciones clnicas son equiva-
lentes a aquellas mostradas en cualquier
enfermedad del msculo del corazn y
pueden incluir disnea, edema perifrico, con-
gestin heptica y limitacin de ejercicio sev-
era. Los indicios y sntomas de la insuficien-
cia cardiaca derecha pueden predominar,
pero la participacin bi-ventricular es la
norma. El desarrollo de los indicios de la
clsica insuficiencia cardiaca implica una
enfermedad avanzada con un pronstico
malo hasta que la situacin grave se
85
7
Control de las
complicaciones cardiacas en
la Talasemia Mayor Mayor
86
resuelve.
Como se ha mencionado anteriormente, una
importante caracterstica que distingue a la
insuficiencia cardiaca debida a la sobrecarga
de hierro es la capacidad de la funcin del
corazn de recuperarse completamente con
la terapia de quelacin apropiada- un hecho
que puede no ser muy apreciada por mdi-
cos y cardilogos que no estn acostumbra-
dos a tratar con pacientes de talasemia.
Los sntomas de palpitaciones son comunes
en pacientes con talasemia, y son una causa
frecuente de ansiedad para ambos, los
pacientes y sus mdicos. En resumen, las
implicaciones del pronstico de la arritmia se
relacionan con el grado de la sobrecarga de
hierro en el miocardio y a cualquier disfun-
cin del miocardio asociada. As, en caso de
un paciente sin sobrecarga de hierro, el
desarrollo de la arritmia tal como la fibril-
izacin atrial (FA) se merece una investi-
gacin sencilla y un posible tratamiento far-
macolgico, pero no implica necesariamente
un resultado adverso. La misma arritmia en
un corazn con una sobrecarga de hierro
pesada, particularmente si la disfuncin car-
diaca est presente, puede ser el presagio
de una grave descompensacin y requiere
una respuesta inmediata y una probable hos-
pitalizacin.
Las palpitaciones, por tanto, se debe
investigar y tratar en el contexto del paciente
de forma global. La actividad ectpica, nor-
malmente supra-ventricular aunque ocasion-
almente ventricular, puede producir sntomas
que necesiten tratamientos de medicamentos
profilcticos (a menudo con bloqueadores
beta), especialmente ya que estos eventos
pasajeros pueden provocar arritmias ms
contnuas, particularmente AF. Las arritmias
que producen sntomas de compromiso
hemodinmico (mareos, sncopes o pre-sn-
copes) representa un riesgo clnico significati-
vo y estn asociadas con una significativa
sobrecarga de hierro en el micocardio. El
tratamiento se dirige hacia el alivio de la
sobrecarga de hierro, con una segunda
estrategia de tratamiento sintomtico de la
arritmia documentada.
El dolor de pecho no es comn en la
talasemia, pero puede acompaar a enfer-
medades inercaladas como la pericarditis o la
miocarditis. La frecuencia de estas complica-
ciones parece que se diferencia entre los
pases, siendo ms raro en el RU, pero con
ms grado de difusin en otra parte.
Frecuentemente, los pacientes presentan
dolor epigstrico debido a la congestin del
hgado, la disminucin de la capacidad de
ejercicio y tambin la disnea y la tos.
Examen clnico
Se necesitan una historia mdica en profun-
didad y el examen fsico para una evaluacin
cardiaca bsica, que tambin debe incluir:
electrocardiograma 12-lead, realizado segn
las directrices publicadas. Donde sea posible,
la resonancia magntica cardiaca (CMR),
usada para estimar cuantitativamente la
sobrecarga de hierro cardiaca, se ha conver-
tido en una inestimable herramienta en la
estimacin del riesgo clnico para el desarrol-
lo de complicacin del corazn en la
talasemia. Pruebas adicionales pueden tam-
bin ser valiosas para una evaluacin detal-
ladas de problemas clnicos individuales,
tales como la investigacin de la arritmia car-
diaca (Holter o ECG-24 horas) o las evalua-
ciones funcionales con pruebas de ejercicios.
Electrocardiograma
El electrocardiograma es frecuentemente
anormal, pero los cambios son tpicamente
no especficos. Estos cambios incluyen
comnmente cambios de despolarizacin en
las ondas T y los segmentos ST de leads de
pecho anterior, y a veces una preponderancia
7
87
de voltajes del ventrculo derecho.
Ocasionalmente, las ondas-P tambin estn
afectadas, sugiriendo un alargamiento bi-atri-
al. Las molestias de conduccin en las for-
mas de paquetes bloqueadotes asociados
puede observarse, pero los niveles ms altos
de molestias en la conduccin son ms
raros. Cuando nuevas anormalidades ECG
aparecen durante una revisin, es necesaria
una investigacin futura para detectar la
causa.
Control de EGC ambulatorio
El mtodo estndar para la deteccin e
investigacin de la arritmia cardiaca es por
medio de la grabacin Holter ECG durante
24 o ms horas. Ahora existen muchos tipos
de grabadores apropiados para la deteccin
de la arritmia cardiaca intermitente.
ECH ejercicio
Las pruebas de ejercicio, con cintas de andar
o ergometer cycle, puede ser valioso para
identificar pacientes con riesgo de arritmias
cardiacas o para evaluar la capacidad fun-
cional. La adecuacin del tratamiento de la
enfermedad cardiaca tambin puede ser
evaluada con pruebas de realizacin de ejer-
cicio.
Una prueba de ejercicios con una evaluacin
de intercambio de gases permite la verifi-
cacin de: V02 pico (mxima 02 utilizacin
en el pico de estrs) y V02 AT (umbral
anaerbico), los cuales son parmetros
estrechamente relacionado al estatus fun-
cional y el pronstico de pacientes con una
disfuncin ventricular izquierda.
Ecocardiografa
La eco cardiografa est ampliamente
disponible, relativamente barata y fcil de
realizar. Se pueden obtener un gran nmero
de parmetros de la investigacin ultrasnica
cardiaca, pero incluso las medidas ms sim-
ples del tamao de la cmara pueden propor-
cionar datos inmediatos y valiosos sobre el
estatus cardiaco y el progreso clnico, siem-
pre que se obtengan por un mdico formado
siguiendo un protocolo estandarizado. Un
conjunto mnimo de datos debera incluir:
dimensiones derechas e izquierdas del
corazn, funcin bi-ventricular (reduccin de
la fraccin del ventrculo izquierdo y la frac-
cin de expulsin), presin intercardiaca esti-
mada (presin de la arteria pulmonar, sistli-
ca y la media) y el anlisis Doppler de los
fludos intra-cardiacos. Las evaluaciones de
seguimiento longitudinales deberan
realizarse aproximadamente al mismo tiempo
en el ciclo de transfusin del paciente para
minimizar la variabilidad de los parmetros
clnicos.
El examen por ecocardiografa de la respues-
ta ventricular al ejercicio tambin puede ser
til, destacando a individuos con enfer-
medades sub-clnicas en los que la fraccin
de expulsin cae para elevarse, o incluso
cae, en respuesta al esfuerzo o ejercicio sim-
ulado usando i.v. dobutamina.
Estudios radioisotopos: El uso de
MUGA ( Adquisicin gated mltiple Uptake)
para determinar la fraccin de expulsin glob-
al del ventrculo izquierdo es una tcnica
anticuada (porque necesitan el uso de
radioistopos y por su alto coste). Se puede
lograr una gran precisin con el control de la
fraccin de expulsin en descanso y la
respuesta a un estrs reproducible para
establecer si la fraccin de expulsin puede
elevarse de su nivel basal.
Resonancia magntica cardiaca (CMR)
El escner CMR proporciona una
combinacin de informacin mor-
folgica y funcional del corazn,
as como nicamente- estima-
cin cuantitativa de la carga de
hierro en los tejidos.
88
Como resultado, el CMR se est convirtiendo
rpidamente en la herramienta elegida en la
evaluacin clnica de pacientes con talasemia
y es obstaculizado slo por la limitacin en el
acceso al escner apropiados en algunas
partes del mundo. El tiempo de escner se
ha reducido progresivamente con protocolos
modernos y muy pocos pacientes son inca-
paces de tolerar los procedimientos debido a
la claustrofobia.
Protocolos de control cardiolgico
La frecuencia de las evaluaciones cardiolgi-
cas descritas anteriormente depende de la
edad del paciente y de una evaluacin clnica
de la probabilidad de riesgo de una significa-
tiva sobrecarga de hierro en el miocardio, o
la conciencia de una carga de hierro corporal
total alto.
Pacientes bien quelados: primera
evaluacin en la pubertad con repetidos
exmenes anuales. No est determinado el
tiempo de la primera CMR, pero debera
esperar probablemente hasta el tiempo del
riesgo ms alto actuarial, es decir, del final de
la adolescencia a los veinte.
Los pacientes asintomticos con
problemas cardiacos evidentes: cada tres a
seis meses. Una CMR inicial dar evidencia
de la carga de hierro especfico en el miocar-
dio, el cual puede entonces seguirse con
exmenes repetidos de seis a 12 meses para
asegurar que las estrategias del tratamiento
estn asociadas con un descenso del con-
tenido de hierro en el corazn (incremento en
CMR parmetro T2 hacia los 20 msec).
Pacientes con sntomas de proble-
mas cardiacos: semanalmente de uno a cua-
tro meses, dependiendo de la condicin clni-
ca. Una CMR inmediata ayudar a guiar el
control mientras los escners siguientes pro-
porcionan una indicacin de la respuesta al
tratamiento.
Estrategia global de
control
La estrategia teraputica para disminuir el
riesgo de las complicaciones del corazn en
pacientes con talasemia involucra un nmero
de medidas generales, junto con interven-
ciones cardiolgicas particulares. Tales medi-
das pueden incluir:
Mantenimiento del nivel de hemoglo-
bina previo a la transfusin prximo al 9-
10.5g/diario en los pacientes sin enfer-
medades del corazn, y de 10-11g/diarios en
pacientes con enfermedades cardiacas.
Terapia regular de la quelacin del
hierro y, para pacientes con altas cargas de
hierro o enfermedad cardiaca, regimenes
constantes de infusin (s.c. o i.v.; consid-
eracin de combinar regimenes de quelacin
usando simultneamente quelantes par-
enterales y orales.
Vigilancia y control adecuado de
otras causas de insuficiencia cardiaca tales
como hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, dis-
funcin renal, vlvula coincidental o enfer-
medades estructurales del corazn, deficien-
cia de vitamina D. El rechazo de hbitos de
vida no saludables, incluyendo el fumar,
ausencia de ejercicio fsico y un consumo
excesivo de alcohol.
El control de la funcin cardiaca puede ser
una gua til para las posibilidades globales
del paciente. Los problemas en la funcin del
miocardio pueden necesitar tratamientos car-
diacos especficos, pero tambin llama la
atencin la necesidad inmediata para una
adherencia ms estricta al protocolo de
quelacin o la iniciacin de programas de
quelacin ms intensivos para prevenir una
progresin inexorable a la insuficiencia car-
diaca grave.
Asistencia cardiolgica especfica
La esencia del tratamiento de la
enfermedad cardiaca debera ser
una terapia agresiva de quelacin
7
89
para contrarrestar rpidamente la
toxicidad del hierro y eliminar pro-
gresivamente el exceso de dep-
sitos de hierro (Davis y Porter,
2000).
(vase el Captulo 3: Sobrecarga de hierro
para detallas sobre el diseo del programa
de quelacin apropiado bajo estas condi-
ciones).
Durante los ltimos aos ha habido una ten-
dencia de tratar a los pacientes con
talasemia que exhiben una disfuncin ventric-
ular leve con agentes probados para mejorar
la funcin del miocardio en otras formas de
cardiomiopata. El tratamiento de la disfun-
cin del miocardio se realiza mejor usando
angiotensina que convierte los inhibidores
encima (inhibidores ACE). En ensayos con-
trolados, estos agentes han venido mostran-
do una reduccin de la mortalidad en
pacientes sin talasemia con cardiomiopatas
establecidas y una reduccin del ndice de
aparicin de insuficiencia cardiaca en aquel-
los con una disfuncin asintomtica ventricu-
lar izquierda.
Estos resultados son muy prometedores y
mientras que su extensin a la insuficiencia
cardiaca en la talasemia son hipotticos, se
aplica extensamente en la prctica clnica. Se
recomiendan las precauciones usuales para
iniciar el tratamiento en pacientes que estn
bien hidratados y empezar con dosis bajas.
Esta dosis debera incrementarse al mximo
tolerado, limitado por la hipotensin de
pacientes con talasemia. Ciertos pacientes
son incapaces de tolerar los inhibidores ACE
debido al desarrollo de tos crnica. Estos
individuos deberan ser tratados con antago-
nistas receptores de agiotensina II, como el
losartan. Aunque el apoyo de esta med-
icacin en la insuficiencia cardiaca no es
fuerte actualmente, el perfil hemodinmico se
aproxima al de los inhibidores ACE.
No se debe usar Digoxin en las primeras
fases de la cardiomiopata, pero puede tener
un papel como agente inotrpico en
pacientes con dilatacin cardiaca acompaa-
da por una presin sangunea baja. El digox-
in tiene un papel muy especfico en el man-
tenimiento de los ritmos ventriculares razon-
ables en pacientes con una fibrilacin atrial
establecida.
Los diurticos son pilares para producir
mejoras sintomticas en aquellos individuos
que desarrollan una congestin pulmonar o
signos de insuficiencia cardiaca del lado
derecho. Los ciclos diurticos tales como el
Frusemide y Bumetanide producirn una
reduccin en el volumen circulante, el cual
puede descender considerablemente la pre-
carga. Estos diurticos deberan, por tanto,
usarse con precaucin en pacientes con
talasemia. La tendencia para pacientes con
talasemia a tener una fisiologa restrictiva,
con insuficiencia cardiaca sistlica, significa
que la reduccin en la pre-carga debida al
ciclo diurtico puede producir una cada
repentina en la salida cardiaco. Estos efectos
pueden precipitar una insuficiencia pre-renal.
Para restablecer el ciclo diurtico debera
usarse con precaucin y mayormente en los
estados tardos de la enfermedad.
La evidencia reciente apoya el uso de spino-
lactone como tratamiento adjunto en los
pacientes no talasmicos con insuficiencia
cardiaca. sto y agentes relacionados
reducen la disminucin de potasio inducida
por los ciclos diurticos y contrarresta el
hiperaldosteronismo. Los agentes que restrin-
gen el potasio se pueden usar con
inhibidores ACE, pero requiere un preciso
control de electrolitos.
Cuando se trata la insuficiencia cardiaca con-
gestiva grave en el hospital es beneficioso
para usar inyecciones intravenosas con-
90
stantes de los ciclos diurticos. Esto ayuda a
una cuidadosa valoracin de las dosis de
diurticos de hora en hora, segn el resulta-
do de la orina, as que evita situaciones peli-
grosas de diuresis masiva., disminucin del
volumen, descenso de la salida cardiaca y
empeoramiento de la funcin renal que
puede seguir grandes dosis i.v. bolos de cic-
los diurticos. El apoyo inotrpico se puede
indicar en casos graves.
El control de tales pacientes puede ser asisti-
do utilizando indicadores bioqumicos de la
insuficiencia cardiaca (BNP o pro-N-terminal
BNP). Los valores estn altos en la insufi-
ciencia cardiaca descompensada y descien-
den como respuesta al tratamiento. El apoyo
de los datos que retrasan el alta del hospital
en insuficiencia cardiaca descompensada
hasta los niveles BNP ha revertido a normal.
Agentes anti-arrtmicos: en muchos
casos, el uso de medicamentos para tratar
arritmias relativamente benignas pero sin-
tomticas, pueden producir una ms grande
morbosidad y mortalidad que en los individu-
os no tratados. La decisin de tratar las arrit-
mias en pacientes con talasemia debe por
tanto, considerarse de forma precisa, tenien-
do en cuenta que la toxicidad de hierro es la
causa primaria de esta complicacin. El
tratamiento de quelacin intensiva se ha
demostrado que reduce la arritmia. En la
mayora de los casos, las arritmias son
supraventriculares, a pesar de que la
taquicardia ventricular puede ocurrir en indi-
viduos gravemente enfermos.
El desarrollo de la arritmia se puede asociar
al deterioro de la funcin ventricular, y puede
ser mejorada abordando el ltimo problema.
En general, las arritmias requieren evalua-
ciones muy precisas. Para la mayora de las
arritmias supraventriculares, tratar de tran-
quilizar a los pacientes es generalmente
apropiado, mientras que los pacientes con
arritmias ventriculares necesitan atencin
urgente para abordar la alta carga de hierro
asociada al miocardio, a travs de una
quelacin intensificada.
Los agentes bloqueadores beta
tambin pueden usarse para controlar
muchas arritmias, y estn indicados en
pacientes con una insuficiencia cardiaca
establecida, ya que mejoran los pronsticos a
medio-largo plazo. La dosificacin debera
ser baja al principio, con una cuidadosa vol-
umetra lenta ascendente durante das y
semanas. En la insuficiencia cardiaca,
Carvidelol y Bisopolol tiene un papel espe-
cial, mientras que el Sotalol tiene muchas
ventajas para el tratamiento profilctico de
AF.
El amiodarone tiene un amplio espectro
de efectividad contra las arritmias supraven-
triculares y ventriculares, y produce un ben-
eficio de supervivencia en individuos no
talasmicos con una amenaza de por vida de
disrritmias ventriculares. Sin embargo, el
amiodarone tiene un enorme potencial de
efectos secundarios, uno de los cuales- las
molestias de la funcin tiroidea- es de partic-
ular relevancia en pacientes con talasemia.
El papel de otros medicamentos, tales con
los antagonistas de calcio y la clase I de
agentes antirrtmicos, tienen que ser estable-
cido todava. Generalmente, se deberan evi-
tar estos agentes, ya que todos ellos tienen
una tendencia a producir efectos intrpicos
negativos. Su uso no se ha extendido,
debido a que se tiende a asociar las arritmias
con niveles ms graves de problemas de
miocardio. Sin estudios ms formales, el uso
de tales medicamentos no se puede
recomendar todava para el tratamiento de
pacientes con talasemia.
La cardioversin se debera considerar en
pacientes que fracasan en la respuesta a la
terapia de quelacin de hierro y a la interven-
7
91
cin farmacolgica, En esta situacin de
insuficiencia cardiaca aguda, la cardioversion
de AF a un ritmo normal se debera consider-
ar pronto, ya que el restablecimiento de la
conduccin sincronizada cardiaca mejora la
insuficiencia cardiaca.
Anti-coagulacin: todos los pacientes
con lneas venosas centrales internas necesi-
tan anti-coagulacin formal con warfarin u
otros derivativos de Coumadin adecuados
para prevenir la potencial amenaza de por
vida de complicaciones de formaciones trom-
bos intra-atrial con embolizacin y el desar-
rollo de la hipertensin pulmonar. Los
pacientes con AF tambin deberan ser con-
siderados para la anti-coagulacin, slo como
una medida temporal previa a la cardiover-
sion.
Transplante de corazn: Pocos
pacientes han pasado por una transplante de
corazn por graves daos cardiacos irre-
versibles, y este procedimiento tambin ha
sido combinado con un transplante de hgado
(Olivieri, 1994). El resultado del transplante
en pacientes con talasemia debe ser estudia-
do con precisin para determinar la efectivi-
dad de este enfoque. La presencia de lesin
en el hierro inducido a otros rganos puede
afectar de forma adversa al resultado del
transplante de corazn. Si la ciruga tiene
xito, la terapia de quelacin intensiva se
requiere todava para eliminar el hierro de
otros rganos y para prevenir la acumulacin
de hierro en el corazn transplantado.
Resumen
A) Para los pacientes asintomticos
con un corazn normal y sin contenido de
hierro en el miocardio por CMR (o donde la
CMR no est disponible, pacientes con un
record de buena quelacin probada y ausen-
cia de complicaciones relacionadas con el
hierro):
Impulsar la continuacin de la
quelacin efectiva actual
Alentar el mantenimiento de un esti-
lo de vida saludable.
B) Para pacientes con un contenido de
hierro cardiaco elevado (medido con CMR)
pero con una funcin cardiaca normal (o, la
CMR no est disponible, aquellos con compli-
caciones relacionadas con el hierro y/o una
historia de quelacin escasa):
Intensificacin de la quelacin de
hierro: s.c. o i.v. desferrioxamina (24 horas x
7 dias/a la semana); considerar la combi-
nacin del tratamiento con deferiprone oral y
s/c desferrioxamine
Para el grupo A
C) Para pacientes con problemas car-
diacos, con o sin sntomas:
intensificacin de la quelacin de
hierro: i.v. deferrioxamina (24 horas x 7
das/a la semana) ); considerar la combi-
nacin del tratamiento con deferiprone oral y
s/c desferrioxamine
transfusin sangunea lenta con
diurticos
medicacin cardiaca especfica:
- Inhibidores ACE, o bloqueadores ARII
cuando no se tolere ACE
- Los bloqueadores beta: introducir cuida-
dosamente una vez precisa insuficiencia car-
diaca estabilizada; bisprolol o carvidelol son
las primeras opciones.
- Diurticos, para el alivio sintomtico de la
sobrecarga de fluidos; usar de vez en cuando
mientras se controla la funcin renal; se
debera introducir spironolactones si es posi-
ble
- Gigitalis, si hay una fibrilacin atrial,
Warfarin: si la lnea central est in situ, o si
en AF
Conclusin
Las posibilidades para los pacientes con
talasemia han mejorado con una mayor com-
prensin de la enfermedad y con un mejor
rgimen de control individualizado. Se apela
por una estrecha cooperacin entre las disci-
plinas mdicas. Al mismo tiempo, el objetivo
fundamental del tratamiento es proporcionar
una quelacin del hierro regular efectiva, en
formas que anime a los pacientes a acatar el
tratamiento-el tratamiento debe estar rela-
cionado a una definicin ms precisa de la
carga de hierro especfica en tejidos, para
que el paciente y el mdico del mismo modo,
tengan una mejor idea del riesgo individual.
El grado de difusin,
la patofisiologa, el
diagnstico y el
control de la
hipertensin pulmonar
en la beta talasemia
La implicacin cardiaca representa la causa
primaria de mortalidad en ambas talasemias,
mayor (TM) e intermedia (TI). En este con-
texto, la hipertensin pulmonar (PHT) es
parte de las complicaciones cardiopul-
monares de la enfermedad.
La hipertensin pulmonar se document en
un principio en un pequeo grupo de 7
pacientes de TI con insuficiencia cardiaca
derecha. En un estudio posterior de una serie
amplia de 110 pacientes, con edades rela-
cionadas, se encontr PHT en casi el 60% de
los casos seguidos de una insuficiencia car-
diaca derecha de un 5% de los pacientes. Se
debera apuntar que estos pacientes han
preservado la funcin sistlica del ventrculo
izquierdo y una presin filo capilar pulmonar
normal. As, siguiendo estas observaciones
PHT es actualmente considerado la causa
primaria de la insuficiencia cardiaca en
pacientes con TI.
En lo que concierne al desarrollo de la PHT
en TM, un reciente estudio (Asessopos
Kefarmakis, 2007) compar la enfermedad
cardiaca entre dos grandes grupos de
edades correspondientes de pacientes de TM
(n=131) y de TI (n=74), ambos tratados uni-
formemente de la forma actualmente acepta-
da, concretamente la transfusin regular y la
terapia de quelacin en TM y la ausencia de
cualquier tratamiento en TI. Segn este estu-
dio, un PHT moderado a grave se observ
solo en pacientes con TI con una incidencia
del 23%. La disfuncin sistlica del ventrculo
izquierdo, en contraste, se present slo en
casos de TM con una incidencia del 8%. La
insuficiencia cardiaca se observ en el 3% de
los pacientes de TI y en el 4% de los de TM.
En trminos de patofisiologa, parece que la
PHT en la beta talasemia resulta de una
compleja combinacin de mecanismos, los
cuales llevan al aumento de la salida cardia-
ca y la resistencia vascular pulmonar. Se
cree que la hipoxia crnica de tejidos y la
hemlisis crnica poseen el papel central
patogentico, mientras que los mecanismos
individuales involucrados incluyen el estado
de anemia prolongada, el aumento del por-
centaje de la hemoglobina F, las anormali-
dades hepticas, la presencia de un estado
de hipercoagulabilidad, la talasemia rela-
cionada a defectos elsticos de tejidos, y la
coexistente disfuncin endotelial.
El diagnstico de PHT en pacientes con
talasemia puede ser realizada de forma sen-
cilla y no invasiva, usando la ecocardiografa
transtorcica Doppler. Se ha mostrado que
en un pico la presin sistlica tricspide gra-
diente en la presencia de la regurgitacin
tricspide mayor de 30mmHg es indicativa de
la presencia de hipertensin pulmonar. Una
92
estrategia de seguimiento son el examen
clnico del sistema cardiovascular, eco car-
diografa, rayos x del pecho y la ecocardio-
grafa, realizada anualmente, o en intervalos
ms cortos indicados clnicamente, debera
aplicarse en todos los pacientes con
talasemia. Una estrecha colaboracin entre
los mdicos, hematlogos y cardilogos se
requiere en este contexto. Aunque ambas for-
mas de la enfermedad comparten un trasfon-
do molecular comn, la diversidad de la
gravedad de defectos genticos y del resulta-
do clnico del fenotipo impone un enfoque
teraputico diferente.
La terapia regular de por vida que se aplica
actualmente en los pacientes de TM elimina
la hipoxia crnica y as, previene el desarrollo
de PHT. Por el contrario, la ausencia de un
tratamiento sistemtico en la talasemia inter-
media lleva a una cascada de reacciones
que compensan la anemia crnica, pero al
mismo tiempo permite el desarrollo del PHT.
La experiencia acumulada indica que un gran
nmero de pacientes de TI, si no la mayora
de ellos, deberan ser considerados para
transfusiones regulares y terapia de
quelacin. Dos puntos cruciales que esperan
ser clarificados son los criterios de seleccin
de pacientes y el tiempo de aparicin del
tratamiento. Hasta que estn disponibles los
datos de la investigacin, el juicio debera
basarse en la evaluacin individual clnica y
de laboratorio de pacientes. El tratamiento
aplicado, una vez comenzado, debera diri-
girse definitivamente a la prevencin y no a
la paliacin de las complicaciones de la ane-
mia inducida.
93
7
El Higado en la Talasemia
8
94
Bajo circunstancias normales, sobre un tercio
del depsito de hierro (ferritin y
haemosiderin) en el cuerpo se encuentra en
el hgado. Aproximadamente el 98% del hier-
ro heptico se encuentra en los hepatocitos,
los cuales hacen el 80% de la masa total del
hgado; el restante 1,5-2% del hierro total del
hgado se encuentra en las clulas reticu-
loendoteliales, clulas endoteliales, clulas
ductulares de bilis y los fibroblastos. El hierro
que entra en la clula en ms exceso del que
se necesita se acumula en las formas de
depsito principales de hierro, ferritin y hemo-
siderin. La acumulacin progresiva del
depsito de hierro se asocia con la toxicidad
celular, aunque los mecanismos patofisi-
olgicos especficos para el dao de los
hepatocitos y la fibrosis heptica no se com-
prende del todo. stos incluyen la peroxi-
dacin de los lpidos de las membranas
organelas, aumento de la fragilidad lisosomal
y un descenso del metabolismo oxidativo
mitocondrial. El hierro tambin tiene un efec-
to directo en la sntesis y/o degradacin del
colgeno, y alteraciones en las encimas
microsomales.
El hgado juega un papel central en la home-
ostasis del hierro. Adems del hierro liberado
por las clulas trasvasadas, un ndice de
aumento de absorcin de hierro gastrointesti-
nal se ha sugerido. Este exceso de hierro
est limitado inicialmente a las clulas
Kupffer, pero cuando los requisitos de trans-
fusin producen una sobrecarga de hierro
masiva, excedente a las clulas hepticas
parnquima sucede rpidamente, con el ries-
go de un tardo desarrollo de fibrosis y cirro-
sis. En pacientes con beta talasemia, en
ausencia de co-factores, el umbral de con-
centracin de hierro heptico para el desar-
rollo de la fibrosis es de unos 16 mg/g peso
seco heptico (Angelucci, 2002). Los estu-
dios clnicos sugieren una relacin ente la
concentracin de hierro heptico y el desar-
rollo de la hepatoxidad inducida por el hierro.
La concentracin de hierro heptico (HIC) es
el patrn de oro de la medida de sobrecarga
de hierro corporal (HIC en mg/g peso seco x
10,6= depsito de hierro en todo el cuerpo en
mg/kg) (Angelucci, 2000). Las tcnicas no
invasivas usadas para evaluar el hierro hep-
tico incluyen la tomografa computada, la
susceptometra del hgado biomagntica
(SQUID) y la resonancia magntica imaging
(MRI). De stas, los ndices de relajacin R2
(1/T2) y R2* (1/T2*) medidos por MRI pare-
cen ser los ms prometedores y precisos
(Wood, 2005).
Los depsitos de hierro hepticos
se correlacionan estrechamente
con la carga de hierro trasvasado
acumulativo y se han usado como
un indicador para la efectividad
de la terapia de quelacin y el
pronstico. Un incremento en el
hierro heptico se asocia con el
aumento del riesgo de problemas
con la tolerancia de glucosa, dia-
betes melitosa, insuficiencia car-
diaca y fallecimiento.
Virus de la hepatitis C
(HCV)
Este virus ARN se caracteriz por primera
vez en 1989, habiendo sido denominado pre-
viamente como hepatitis no-A no-B. La may-
ora de los estudios aislados de HCV por el
momento pueden ser divididos en seis gru-
pos principales, designados genotipos 1-6,
con subdivisiones en cada uno (subtipo a, b,
c, ect.). Los anticuerpos que se desarrollan
despus de la infeccin no son protectores,
95
si no ms bien son indicativos de una infec-
cin actual o pasada. La infeccin activa se
diagnostica por la presencia de HCV ARN cir-
culante en la sangre (Sahara, 1996).
Las medidas preventivas para minimizar el
riesgo de la hepatitis C despus de la trans-
fusin incluye una cuidadosa seleccin de
donantes voluntarios y un examen apropiado
de los donantes de sangre.
Historia natural y
complicaciones de la
infeccin
Infeccin aguda: generalmente benigna,
con >80% asintomticas. La hepatitis fulmi-
nante sin ictericia es muy rara.
Infeccin crnica: se desarrolla en un
70-80% de los casos, llevando a la enfer-
medad crnica del hgado. Sin embargo, el
resultado clnico es altamente variable por
razones que no son completamente com-
prendidas. Los determinantes de la gravedad
o cronicidad de la enfermedad as como la
respuesta a la terapia incluye la edad de la
adquisicin, as como factores receptores
especficos (por ejemplo, la inmunidad) y
virus especfico (por ejemplo el genotipo) y,
ms importante, co-morbosidades.
Cirrosis: se desarrolla en un porcentaje
variable de pacientes infectados de HCV, que
oscila del <5% en jvenes, personas sanas,
al aproximadamente 25-35% de los casos de
los pacientes con co-morbosidades rele-
vantes. La edad y la co-morbosidad parecen
ser los factores ms importantes que afectan
al riesgo de desarrollo de cirrosis. La cirrosis
normalmente tarda de dos a tres dcadas en
desarrollarse desde el momento de adquisi-
cin. La supervivencia de 5 aos en
pacientes con cirrosis compensada es del
91% con un 79% de ndice de supervivencia
de 10 aos. Cuando la cirrosis est descom-
pensada, sin embargo, la supervivencia de 5
aos desciende al 50%.
Reversibilidad: La reversibilidad del
avance de la fibrosis e incluso de la cirrosis
incipiente (Nio A-compensado o bien com-
pensado*) se ha documentado en la
talasemia un vez que causa el dao del hga-
do (cuando se eliminan sobrecarga de hierro
e infeccin HCV) (Muretto, 2002).
Enfermedad heptica en estado
terminal: debe llevar a considerar al trans-
plante del hgado. La hepatitis C es actual-
mente la razn ms comn del transplante
de hgado mundialmente. La infeccin de la
hepatitis C recurrente sucede en >90% de los
casos despus del transplante, pero es nor-
malmente leve. La supervivencia a largo
plazo despus del transplante de hgado por
hepatitis C es similar al de otros diagnsticos,
con una media de 65% despus de 5 aos
(Gane, 1996).
Carcinoma hepatocelular (HCC):
Se desarrolla en 1-5% de los individuos
infectados despus de 20 aos, particular-
mente despus del desarrollo de cirrosis,
aumentando en un 1-4% cada ao despus
(Colombo, 1991). La prevencin y la detec-
cin precoz de HCC son ms efectivas que la
cura asida. Los pacientes de cirrosis deben
someterse a un programa regular de revisin
de seis meses, que incluye el examen de
ultrasonido del hgado y el cotejo de la alfa-
fetoproteina, por la deteccin precoz del car-
cinoma hepatocelular.
Las manifestaciones extra-hepti-
cas de la infeccin de HCV incluyen la por-
96
firia cutnea tarda, cry0globullinemia esencial
mixta, la glomerulonefritis, la tiroiditis autoin-
mune y la vasculitis (Sahara, 1996).
*La cirrosis se divide en 3 fases siguiendo el punta-
je Chile-Pugh. La puntuacin 5-6 (puntuacin A)
se caracteriza por: sin ascitis, bilirrubina <2mg/diar-
ios, albmina >3,5g/diarios, INR <1,7, sin ence-
falopata. Por tanto, la fase A Chile-Pugh se puede
definir como "enfermedad bien compensada".
Rasgos especiales de
la hepatitis C en la
talasemia mayor
La gravedad de la hepatitis C crnica en los
pacientes con talasemia puede ser mayor por
la sobrecarga de hierro simultneo, otras
infecciones virales simultneas (HBV, VIH) y
posibles infecciones mezcladas con los
genotipos de la hepatitis C. Se ha demostra-
do que el hierro y la infeccin de HCV son
independientes, pero mutuamente refuerzan
los factores de riesgos para el desarrollo de
la fibrosis heptica y la cirrosis con un efecto
recproco multiplicativo (Angelucci, 2002).
Parece, por tanto, que los pacientes con
talasemia, particularmente aquellos con poco
control de la sobrecarga de hierro, se
enfrentan a un aumento del riesgo de desar-
rollar cirrosis.
Diagnstico y control
Pruebas de anticuerpos
ste es ms valioso para examinar la sangre
y los productos sanguneos y como una prue-
ba inicial en pacientes con una elevacin
crnica inexplicables en el suero de transami-
nasas o aquello con sospecha de tener
enfermedad heptica crnica. Las pruebas
de confirmaciones se hacen usando la detec-
cin de HCV ARN por la reaccin de la cade-
na polimerasa (PCR), el estndar actual para
la confirmacin de viremia. La determinacin
del genotipo y la cantidad de HCV RNA en
suero es til slo para determinar el tipo y la
duracin del tratamiento (vase a contin-
uacin).
Biopsia del hgado en la talasemia
mayor
La biopsia previa al tratamiento es til para
determinar la extensin del dao heptico y
guiar las decisiones sobre la terapia y antici-
par las complicaciones (Angelucci, 1995).
Tratamiento
Este es un campo que cambia rpidamente y
el tratamiento de la hepatitis en pacientes
con talasemia debe por tanto, asumirse en
colaboracin estrecha con el especialista en
enfermedades hepticas.
Al igual que con pacientes no talasmicos, el
tratamiento de HCV en pacientes con
talasemia se dirige a la erradicacin del virus,
mejorando su histologa heptica, la reduc-
cin del riesgo de cirrosis heptica y el carci-
noma hepatocelular.
Seleccin de pacientes para la
terapia
Los pacientes diagnosticados con una infec-
cin de HCV aguda y persistentemente posi-
tivos de suero de HCV RNA despus de 12
semanas de exposicin o diagnosticados
deben recibir tratamiento (Sahara, 2006)
La iniciacin del tratamiento en la hepatitis C
crnica se ha basado tradicionalmente en
uno o ms de lo siguiente:
Presencia confirmada de HCV-ARN
Niveles de suero ALT de moderados
a altos
Histologa heptica anormal
8
97
Los resultados alentadores para el tratamien-
to de HCV en la talasemia, combinado con
los riesgos mencionados anteriormente de
gran gravedad de hepatitis C crnica en tales
pacientes, significa que la presencia del
suero HCV-ARN slo es suficiente para con-
siderar el tratamiento en pacientes con
talasemia, cuando el paciente no tenga otras
contraindicaciones al tratamiento o otras co-
morbosidades significativas.
Respuesta al tratamiento
Dependiendo del genotipo de HCV y la carga
viral, del 40-80% de los pacientes con hepati-
tis C crnica responder al tratamiento estn-
dar actual
94
De interferon pegilado y ribavirin. La respues-
ta se define en base a la sensibilidad cualita-
tiva altamente negativa de HCV ARN PCR
ensayo, llevado a cabo 24 semanas despus
de completar el tratamiento.
La respuesta del paciente se clasifica como
sigue:
Respuesta viral precoz
(EVR): definido como HCV ARN inde-
tectable o una reduccin de >2-registro en la
carga viral despus de 2 semanas de
tratamiento.
Respuesta al final del trata-
miento (ETR): definido como la ausencia
de HCV-ARN al final del tratamiento.
Respuesta viral prolongada
(SVR): ausencia de HCV RNA >seis meses
despus de concluir el tratamiento. Esto es
en la prctica equivalente a la erradicacin
viral de HCV.
Sin repuesta: falta de decline
significativo (definido como reduccin de >2-
registro de baseline) en HCV ARN despus
de 12 semanas de terapia.
Recada: resurgimiento de HCV-
ARN despus de una respuesta final del
tratamiento satisfactoria.
Respuesta controlada
Dependiendo del genotipo viral de HCV, la
recomendacin actual es medir la respuesta
bioqumica (suero ALT) y virolgica (HCV-
ARN) despus de 4 a 12 semanas de ter-
apia, y continuar la terapia por unas 12 a 24
semanas adicionales en pacientes con HCV-
ARN indetectable. Debido a que el suero ALT
puede elevarse por otras razones en
pacientes con talasemia (sobrecarga de hier-
ro, infecciones simultneas), la respuesta
controlada se basa en HCV A RN viral.
Prediccin de una respuesta esca-
sa
Los pronosticadores negativos en todos los
pacientes con hepatitis C son:
Alto nivel de referencia de HCV-
ARN y la ausencia de su decaimiento precoz
(4-12 semanas) al inicio del tratamiento.
Genotipos HCV 1 o 4
Presencia de fibrosis de transicin o
cirrosis
Co-existencia de otros virus (HBV,
VIH)
La controversia en este entorno especfico es
el papel de la sobrecarga de hierro.
Ya que ningn factor de referencia es espec-
ficamente pronosticador del xito o fracaso
del tratamiento de terapia, la detencin de la
terapia en base a los factores que sugieren
una escasa respuesta no est garantizada.
Debido al posible papel de la sobrecarga de
hierro en la reduccin de la probabilidad del
xito del tratamiento de la hepatitis C y por
razones clnica generales bien conocidas, la
terapia de quelacin efectiva debe consider-
arse enrgicamente antes de la iniciacin de
la terapia antiviral en paciente con un mal
control del hierro inyectado.
Regimenes de
tratamiento
El patrn de oro es la combinacin de la ter-
apia con interferon pegilado y ribavirin. Un
ejemplo de un algoritmo usado para el control
de la hepatitis C se presenta en la Ilustracin
1.
Tipo de interferon: interferon pegilado
alfa-2a o alfa-2 beta administrada de forma
subcutnea una vez a la semana.
Duracin: de 24 a 48 horas, dependiendo
del genotipo.
Efectos secundarios: los efectos
secundarios tpicos en la mayora de los
pacientes incluyen sntomas como la gripe,
insomnio y cambios cognitivos y de humor,
especialmente en las primeras dos semanas
despus de comenzar con interferon. La neu-
tropenia dependiente de la dosis y la trom-
bocitopenia suceden comnmente durante la
terapia de interferon.
Se debe prestar una particular atencin a
esta complicacin en pacientes con talasemia
y hiperesplenismo. Ya que el deferiprone y el
interferon pueden causar neutropinia, existen
riesgos tericos asociados con su uso combi-
nado, y esta combinacin debera iniciarse
con precaucin y bajo cuidadoso control. El
hipotiroidismo es una complicacin impor-
tante del tratamiento de interferon.
Algunos pacientes han experimentado exac-
erbacin de las reacciones locales en el lugar
de la inyeccin de desferrioxamine durante el
tratamiento de interferon. La insuficiencia car-
diaca se ha observado en unos pocos
pacientes con talasemia que reciben interfer-
on, y se debera dar una especial asistencia
si se prescribe interferon para pacientes con
enfermedad cardiaca pre-existente.
Control de los efectos secunda-
rios: el control estrecho del hipotiroidismo
es obligatorio en pacientes que reciben inter-
feron, y el examen de la funcin tiroidea y la
presencia de anticuerpos anti-tiroideos debe
preceder a la iniciacin de la terapia. El con-
trol regular del recuento de sangre tambin
es necesario para identificar la neutropenia o
la trombocitopenia. El cese de la terapia se
debera considerar si el recuento absoluta de
neutrophil cae por debajo de 1.000.
Ricavirin es un anlogo nuclessido
(guanosine), bien absorbido oralmente, y tpi-
camente administrado en dosis de 800-
1200mg/al da. Por s solo, ha limitado la
actividad antiviral en la hepatitis C, pero en
terapia de combinacin con interferon ha
mostrado un aumento significativo de los
ndices de respuesta prolongada comparado
al interferon por s solo.
Efectos secundarios: la hemlisis
ocurre en la mayora de los pacientes sin
talasemia, con un descenso de hemoglobina
del 10-20% de los niveles de referencia.
En la talasemia mayor esto puede ser asocia-
do con una hemlisis ms marcada y un 30%
de incremento en los requisitos de trans-
fusin, los cuales necesitan un ajuste de los
intervalos de transfusin e intensificacin de
la terapia de quelacin de hierro (Li, 2002;
Inati, 2005).
Es importante apuntar que la reduccin de la
dosis de ribavirin est asociada con una
respuesta viral inferior prolongada y se
recomienda por lo tanto, que los requisitos de
transfusin-quelacin se ajusten para com-
pensar la hemlisis asociada al ribavirin ms
que la alteracin de la dosis recomendada de
ribavirin (Inati, 2005).
98
Ilustracin 1.
99
8
100
Duracin del tratamiento y control
de la carga viral: depende primaria-
mente del genotipo de HCV. Para genotipos
1 o 4, el tratamiento se administra durante 48
semanas siempre que existe una respuesta
viral precoz positiva (EVR) en 12 semanas.
En la ausencia de EVR, el tratamiento se
detiene normalmente y se consideran
opciones de tratamiento posteriores.
Este mtodo se ha validado en pacientes con
talasemia en los que un SVR del 64% es
observado en pacientes infectado con el
genotipo 1 y 4 y quienes han exhibido un
HCV ARN indetectable en las 12 semanas de
tratamiento (Inati, 2005). Para los genotipos 2
o 3, el tratamiento se limita a 24 semanas.
Dado el alto ndice de SVR para los genoti-
pos 2 y 3, que se acerca al 80%, una deter-
minacin de la carga viral de 12 semanas no
es necesaria normalmente.
Opciones de tratamiento para los
que no responden
stos no han sido firmemente establecidos y
se consideran actualmente experimentales.
Un aceleramiento la segunda opcin del
tratamiento puede que se necesite considerar
en pacientes con una fibrosis avanzada en la
biopsia heptica.
Control de poblaciones de pacien-
tes especiales
La consulta con un mdico experimentado en
el control de enfermedades hepticas es
especialmente importante en el control clnico
de las siguientes poblaciones de pacientes:
Nios
Pacientes con cirrosis
Pacientes inmunosupresivos
Pacientes embarazadas
Pacientes con hepatitis C aguda
Prevencin
No existe una vacuna actualmente o
inmunoglobulina para prevenir la hepatitis C.
Las siguientes recomendaciones se hacen
para reducir el riesgo de transmisin no-par-
enteral:
El riesgo de transmisin sexual es
generalmente bajo. Sin embargo, no existe
suficientes datos para recomendar cambios
en las recomendaciones actuales; que los
pacientes alienten a sus parejas sexuales se
examinen de hepatitis C, y que las prcticas
sexuales seguras deben ser impulsadas.
Medidas generales, tales como evitar
compartir cepillos de dientes, cuchillas, etc,
son aconsejables para evita la transmisin a
los miembros de la familia. Sin embargo, el
riesgo de transmisin es bajo, y medidas
especiales como la de separar las toallas y
los utensilios para comer son probablemente
innecesarias.
Virus de la hepatitis B
(HBV)
Incidencia
Las estrategias de vacunacin,
revisin de donantes de sangre
para HBsAg, y otras medidas
sanitarias pblicas, han llevado a
una reduccin significativa en las
infecciones de hepatitis B en la
mayora de los pases de Europa
y norte Amrica, as como en
otras partes del mundo. La hepati-
tis B sin embargo, permanece
como un problema mdico tre-
mendo, principalmente en los pa-
ses en vas de desarrollo.
La positividad actual de HBsAG en la
8
101
talasemia mayor oscila de <1% al >20% y la
infeccin de hepatitis B permanece como una
causa significativa de la enfermedad heptica
crnica y carcinoma hepatocelular en
pacientes con talasemia en muchas regiones
del mundo en vas de desarrollo.
Significado clnico de los indica-
dores HBV
A pesar de la disponibilidad de buenas prue-
bas de revisin para la hepatitis B, la inter-
pretacin de los resultados puede ser difcil o
errnea.
Infeccin aguda. El HBsAg es
un indicador fiable (puede estar presente
durante 4-5 aos). El HBeAg tambin est
presente de forma pasajera (1-3 meses). El
anti-HBc IgM es la prueba ms fiable para el
diagnstico de la infeccin aguda de HBV.
Infeccin crnica (portador
manifiesto) est marcado por la presencia de
HBsAg y el anti-HBc en la sangre) normal-
mente acompaado por HBeAg o anti-HBe).
Segn las definiciones internacionales, los
portadores manifiestos se pueden clasificar
en:
Portadores activos, identifica-
dos por la presencia de HBeAg o anticuerpos
anti-HBe y una carga viral de 5 log10
copias/ml (aunque otros citan una cifra de 4
log10 copias/ml),
que se corresponde con unos 17.200IU/ml,
segn las estandarizaciones ms recientes.
La gran mayora de los portadores activos
portan casos que estn asociados con la
presencia de la enfermedad heptica.
Portadores inactivos, carac-
terizados por la persistente normalidad de la
transaminasa en un sujeto anti-HBe positivo,
asociado con niveles de viremia inferiores al
umbral (<5 log10) y, normalmente, con IgM
anti-HBc <0,2 IMX Index. En la mayora de
tales sujetos, los hallazgos histolgicos,
cuando estn disponibles, no revelan enfer-
medad heptica significativa (actividad
necroinflamatoria <4 HAI), mientras que una
pequea minora de los casos es posible
observar efectos de una enfermedad cnica
(a veces incluso cirrosis) la cual se transfor-
ma en aletargada espontneamente gracias
al efecto del tratamiento antiviral.
Infecciones previas: la presencia de
anticuerpos anti-Hbc anti-Hbs indica una
infeccin previa. En circunstancias particu-
lares, tal inmunosuppression profunda (esto
es transplante de clulas madre hemopoyti-
ca), se ha demostrado la posibilidad de la
reactivacin de HBV despus de la infeccin.
Esta categora de pacientes tambin puede,
por tanto, definirse como portadores ocultos
potenciales (Marzano, 2007).
Vacunacin: la presencia de
anticuerpos HBsAg (si el anti-HBc no est
presente) indica vacunacin.
A los pacientes con talasemia se les debe
examinar de todos los indicadores serolgi-
cos de la hepatitis B y ser clasificados segn
la Tabla 1, la cual proporciona una lista de
posibles interpretaciones de los resultados
del examen.
Historia natural
Hepatitis aguda: esta es la presentacin
ms comn, con un periodo de incubacin de
4-20 semanas. La gravedad es variable con
un periodo ictrico precedido a menudo por
una enfermedad prodromal con artralgia y
urticaria. El progreso hacia una insuficiencia
heptica fulminante es rara (1%). La hepati-
tis B aguda se controla normalmente con
medidas de apoyo por s solas.
102
El progreso hacia la hepatitis B
crnica sucede en el 5-10% de adultos
sanos y en un 90% de neonatos. En la hepa-
titis B ictrica aguda en adultos, la transicin
a la cronicidad parece ser raro, probable-
mente sucede en menos del 2% de los
casos. Para pacientes con infeccin crnica
de hepatitis B puede aumentar la gravedad y
el ritmo de progreso de la enfermedad hep-
tica.
La cirrosis sucede a un ritmo de 1-2,2%
por ao. La carga de hierro en la talasemia
puede incrementar el riesgo, como muchas
infecciones HCV simultneas.
El carcinoma hepatocelular es una
complicacin bien reconocida de la infeccin
de hepatitis B crnica.
Prevencin:
Vacunacin: todos los nuevos
pacientes diagnosticados con la
beta talasemia deben vacunarse
contra la hepatitis B. Se necesitan
tres inyecciones (a los 0, 1 y 6
meses) para producir una res-
puesta de anticuerpos en el 95%
de individuos normales. La vacu-
na es inefectiva en aquellos ya
expuestos a la hepatitis B.
En individuos plenamente expuestos a san-
gre conocida contaminada, la globulina hiper-
inmune puede limitar el riesgo de la infeccin
aguda.
Prevencin de la transmisin verti-
cal: la transmisin de la hepatitis B de la
madre al nio ocurre durante el periodo peri-
natal. El riesgo de infeccin de del 26-40% si
la madres es HBeAg positiva. Las madres
con hepatitis B aguda durante el embarazo
transmiten el virus en un 70% de los embara-
zos si la infeccin ocurre en el tercer
trimestres, y de un 90% si ocurre a 8 das del
parto.
Las medidas para prevenir la transmisin ver-
tical incluyen la administracin de la vacuna
de la hepatitis B y la inmuno-globulina de
hepatitis B (HBIG) a neonatos a las 12 horas
del parto por una portadora. Esto resulta en
>90% de reduccin del riesgo de transmisin.
Al contrario que con la hepatitis C, la hepati-
tis B es ms altamente infeccin a travs de
la ruta sexual y el contacto personal estre-
cho. Se deben dar consejos detallados e
inmunizacin a la familia inmediata del
paciente y las parejas sexuales.
Perspectiva general
del tratamiento 2007
de HBV
(Actualizacin anual de la hepatitis 2007
Pgina web:
http://clinicaloptions.com%Hepatitis%AnnualUpdates)
El objetivo primario de la terapia para la hep-
atitis B crnica (CHB) es la supresin a largo
plazo del suero HBV-ADN, que por su parte,
probablemente reducir el progreso hacia la
cirrosis, la insuficiencia heptica y el carcino-
ma hepatocelular.
Los trminos claves para determinar la efica-
cia de la terapia son la supresin del suero
HBV ADN para niveles bajos y preferible-
mente indetectables, normalizacin de los
niveles de ALT, mejoras histolgicas, sero-
conversin de HBeAg en pacientes HBeAg
8
103
positivo y el caso relativamente raro de la
seroconversin de HBsAg.
La informacin que se presenta abajo se
deriva de los algoritmos de tratamiento en los
EE.UU., directrices de AASLD*, EAS*L y
APASL*, segn las cuales, las opciones de
tratamiento monoterapia inicial preferida
incluye el uso de Adefovir, Entecavir y
Pegylated Interferon, el cual casi ha reem-
plazado completamente al interferon alfa-2b
estndar.
El Lamivudine y el Telbivudine no son la
Tabla 1: Posible interpretacin de los resultados del exmen de hepatitis B
104
medicacin inicial preferida en la mayora de
las poblaciones, debido a sus ndices altos
de resistencia.
Las tendencias recientes incluye el tratamien-
to de pacientes con una elevacin de HBV-
ADN con cirrosis compensada o descompen-
sada. La terapia de combinacin con nucle-
sidos anlogos tambin se usa ampliamente
en los pacientes con cirrosis, as como en
pacientes con HBV y VIH co-infeccin o en
pacientes que se han sometido a BMT
despus de la infeccin de HBV.
* AASL: Asociacin Americana para el estudio de
las enfermedades del hgado
** EASL: Asociacin europea para el estudio de
las enfermedades del hgado
*** APASL: Asociacin Pacfico-asitica para el
estudio de enfermedades del hgado
Resumen: Implicaciones para la
prctica clnica
Las recomendaciones clave basadas en las
directrices actualizadas de tratamiento para
el tratamiento de la hepatitis B crnica son
las siguientes:
Los pacientes con hepatitis B crni-
ca HBeAg positivos debera recibir tratamien-
to cuando los niveles de suero HBV ADN son
20.000 IU/ml y los niveles de ALT sean ele-
vados, particularmente si se duplican.
Los pacientes con hepatitis B crni-
ca HBeAg negativos deberan recibir
tratamiento cuando los niveles de suero HBV
ADN son 2.000 IU/ml y los niveles de ALT
sean elevados.
La prueba de genotipo se debe usar
de forma ms generalizada. El conocimiento
del genotipo puede ser til para predecir la
historia natural. Por ejemplo, el genotipo C
HBV se asocia con la enfermedad ms avan-
zada y con ms alto ndice de HCC que el
genotipo B en asiticos. Para pacientes que
consideren la terapia con interferon pegilado,
el genotipo es til para predecir la respuesta
al tratamiento: el HBV genotipo A responde
mucho mejor que el genotipo D (genotipos
comunes en la raza blanca), y el genotipo B
responde de alguna manera mejor que el
genotipo C (genotipo comn en Asia)
Se deben tratar a todos los
pacientes con hepatitis B crnica y cirrosis
con niveles HBV ADN 2.000 IU/ml.
Adems, puede ser apropiado tratar a todos
los pacientes con cirrosis y viraemia sin
importar los niveles de HBV ADN, particular-
mente si los niveles de ALT son elevados. La
evidencia preliminar tambin apoya el uso de
la combinacin de agentes nuclesidos en
estos pacientes, y la terapia debera usarse
probablemente a largo plazo, incluso
despus de la conversin de HBeAg en
pacientes HBeAg positivos.
Los ndices de resistencia genotpi-
cas con la terapia a largo plazo son altas con
lamivudine (70% en 4-5 aos), un tanto
menos con telbivudine (21,6% en HBe-AG
positivo y 8,6% en pacientes HBeAg nega-
tivos a los 2 aos), intermedios con adefovir
(30% en el ao 5 de terapia en pacientes
HBeAg negativos) y bajos con entecavir en
pacientes nuclesidos naive (<1% en el ao
4), pero ms altos en pacientes resistentes al
lamivudine (~ 42% en el ao 4). La med-
icacin oral con una alta barrera gentica se
prefieren generalmente para reducir la proba-
bilidad de la resistencia. El interferon y la ter-
apia con peginterferon no se han asociado
con el desarrollo de la resistencia.
Las futuras terapias potenciales
para la hepatitis B incluyen el interferon pegi-
lado y otros nuclesidos anlogos, particular-
mente tenofovir que es en estudios en fase
terminal y muestra una promesa de alta
potencialidad y bajos ndices de resistencia.
El papel de la terapia de combinacin est
evolucionando, principalmente para reducir el
ndice de resistencia con una terapia a largo
plazo.
Los ejemplos de algoritmos de tra-
8
105
tamiento para grupos especficos
con infeccin de HBV incluyen:
Recomendaciones de algoritmo tratamiento
de EE.UU. para el tratamiento de pacientes
cirrticos HBeAg positivos o negativos
HBV ADN < 2.000 IU/mL y cirrosis
compensada
- Pueden elegir ser tratados u obser-
vados
- Se prefiere el aldefovir o el ente-
cavir; en una cirrosis incipiente bien compen-
sada puede ser una opcin el pegylated
interferon alfa-2a
HBV ADN 2.000 IU/ml y cirrosis compen-
sada
- tratar; las opciones iniciales son el
adefovir o entecavir
- se necesita un tratamiento a largo
plazo, se puede preferir la terapia de combi-
nacin (adefovir o tenofovir ms lamividine,
telbivudine o entecavir)
HBV ADN < 200 IU/mL o 200 IU/mL y una
cirrosis descompensada
- se prefiere la terapia de combi-
nacin (adefovir o tenofovir ms lamividine,
telbivudine o entecavir)
- se necesita un tratamiento a largo
plazo
- Lista de espera para transplante de
hgado
Referencia: Actualizacin anual de la hepati-
tis 2007 Pgina web:
http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpd
ates
Directrices 2007 de AASLD sobre
el control de la hepatitis B crnica
en pacientes con cirrosis compen-
sada
- A quin tratar:
A pacientes que son HBeAg posi-
tivos o negativos
A pacientes con HBV ADN >2.000
IU/ml; ALT no especificada
Considerar tratamiento si el ALT es
elevado para pacientes con HBV ADN
<2.000 IU/ml
Observacin para pacientes que son
HBV ADN negativos
Eleccin de la medicacin
Se prefiere el adefovir o el entecavir
Referencia: Actualizacin anual de la hepati-
tis 2007 Pgina web:
http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpd
ates
Directrices 2007 de AASLD sobre
el control de la hepatitis B crnica
en pacientes con cirrosis descom-
pensada
- A quin tratar:
HBeAg positivo o negativo a
cualquier nivel de HBV ADN
Eleccin de la medicacin
Se prefiere la combinacin de
lamivudine o telbivudine ms adefovir o la
monoterapia con entecavir )los interferons
estn contraindicados)
Duracin de la terapia
A largo plazo
Otras recomendaciones
Derivar para un transplante
Referencia: Actualizacin anual de la hepati-
tis 2007 Pgina web:
http://clinicaloptions.com/Hepatitis/AnnualUpd
ates
106
Control potencial de la resistencia
de la medicacin antiviral de la
hepatitis B
Tipo resistencia
Estrategia
Lamivudine Continuar lamivudine y
aadir adefovir (preferido sobre el cambio a
adefoir) o tenofovir*
Adefoir Continuar adefovir y aadir lamivu-
dine o telbivudine (preferido sobre el cambio
a lamivudine o telbivudine)
Cambiar o aadir entecavir (si no
hay resistencia previa lamivudine)
Cambiar a emtricitabine/tenofovir *
Entecavir Cambiar o aadir adefovir o
tenofovir
Telbivudine Continuar el telbivudine y
aadir adefoir o tenofoir *
Cambiar a emtricitabine/tenofovir *
* No aprobado por la FDA para el tratamiento
de Hepatitis B
8
107
Referencia: Actualizacin de Hepatitis anual
2007.
Los autores de este libro han hecho el
esfuerzo de proporcionar a los lectores la
informacin esencial sobre el CHC y el
tratamiento de CHB. Sin embargo, el
tratamiento del CHC/B se debe decidir en la
consulta y con el control de un hepatlogo
especialista.
Las infecciones en la
Talasemia Mayor
9
108
Las infecciones son la segunda causa ms
comn de fallecimiento en la talasemia
mayor. Los clnicos involucrados en la asis-
tencia de la talasemia sern plenamente con-
scientes de este riesgo y la importancia de
cualquier intervencin que puede limitarlos
(Rahav, Volach et al, 2006). Sin embargo,
todo el personal mdico y de enfermera,
incluyendo a aquellos con la intervencin
ms breve con pacientes con talasemia,
debern tener la misma consciencia, como
los pacientes en s mismos. Un esquema
bsico de los efectos de infecciones en la
talasemia y sus implicaciones prcticas se
proporcionan en la Tabla 1 (vase tambin la
Tabla 2 para ms infecciones portadas en la
sangre).
Un paciente con talasemia mayor no debe
considerarse con un inmuno-compromiso per
se, particularmente si la enfermedad se com-
pensa bien por tratamiento. Por otra parte,
muchas alteraciones al sistema inmune del
cuerpo se ha descrito en la talasemia,
incluyendo la reduccin en nmero de neu-
trophil, cambios en el nmero y funcin de
las clulas naturales destructoras, aumento
en el nmero y funcin de las clulas supre-
sivas CD8, ocurrencia de macrfagos,
quimiotaxis y fagocitosis y produccin de
interferon gamma.
Tabla 1: Un resumen de los efectos de las infecciones en la talasemia y sus implicaciones prcti-
cas.
109
Incluso en la ausencia de cualquier evidencia
basada en los datos sobre la relacin directa
entre estas alteraciones y el desarrollo grave
de infecciones en la talasemia, los mdicos
reconocen a travs de las observaciones
clnicas y la prctica que varios factores liga-
dos a la enfermedad, sus complicaciones y el
tratamiento pueden facilitar o agravar la
gravedad de las infecciones.
Cuando se sospeche infeccin, las princi-
pales causas a ser consideradas incluyen:
Esplenectoma
Transmisin de patgenos por
trasfusin de sangre
Sobrecarga de hierro
Quelacin de hierro
Esplenectoma
El mayor riesgo a largo plazo des-
pus de la esplenectoma es la
sepsis incontenible. En estudios
antiguos, el riesgo de sepsis post-esplenec-
toma en la talasemia mayor se aumenta ms
de 30 veces en comparacin con la poblacin
normal (Singer, 1973). Las medidas de pre-
vencin modernas (vase a continuacin)
han reducido el riesgo, pero el impacto global
de estas medidas no est claro. Los
patgenos ms comnmente asociados con
la sepsis post-esplenectoma son los organis-
mos encapsulados, particularmente:
Stretococcus psneumoniae (respon-
sables de ms del 75% de las infecciones
bacteriales documentadas en pacientes
asplenic)
Haemophilus influenzae, y
Neisseria meningitides.
La infecciones por gram negativo,
bacteria en forma de varilla, notable
Escherichia coli, especies de Klebseiella (por
ejemplo la neumona) y la Pseudomonas
aeroginosa, suceden con una elevada fre-
cuencia en pacientes asplnicos y estn a
menudo asociadas con una alta mortalidad.
Otros organismos gram negativo tambin se
han visto implicados en la sepsis post-
esplenectoma.
Las infecciones protozoan debida a
la Babesia han estado implicadas en un esta-
do febril hemoltico fulminante en pacientes
con esplenectoma, y la Malaria se documen-
ta repetidamente como ms grave en las per-
sonas asplnicas con un elevado riesgo de
muerte (Boone y Watters, 1995) (para infec-
ciones portadas en la sangre vase la Tabla
2)
La sobrecarga de
hierro
El papel de la carga de hierro en
la vulnerabilidad a infecciones no
se ha establecido plenamente en
los ensayos clnicos, Est claro,
sin embargo, que una variedad de
micro-organismos son ms pato-
gnicos en la presencia de la
sobrecarga de hierro.
La asociacin mejor descrita entre la infec-
cin bacterial, el hierro y la quelacin de hier-
ro involucra a la Yersinia enterocolitica (vase
a continuacin)
Muchos otros organismo, tales como las
especies de Klebesiella, Escherchia coli, neu-
mona Stertococcus, Pseudomonas aerogi-
nosa, Legionela pneumophilia y Listeria
monocitogenes, han demostrado tener una
elevada virulencia en la presencia del exceso
de hierro. Por otra parte, la eficiencia fagocti-
ca, probada in vitro, es un problema en los
pacientes con talasemia con sobrecarga de
hierro comparado con individuos sin
talasemia.
Algunas observaciones in vivo indican que
las infecciones son ms frecuentes o graves
en pacientes con sobrecarga de hierro rela-
cionadas con la hemacromatosis gentica o a
trasfusiones, cono en la talasemia. Se ha
demostrado el papel de la sobrecarga de
hierro en agravar la Mucomycosis en los
pacientes con transplante de mdula.
Quelantes de hierro
Un riesgo potencial de los sideroforos natu-
rales, como en la deferoxamine, es que
pueden ser usados por micro-organismo
como una fuente de hierro, y por eso se con-
vierte ms virulento. Esto se ha demostrado
in vitro e in vivo para la Yersenia enterocoliti-
ca, la cual tiene un receptor en la membrana
exterior que envuelve eficientemente la fer-
rioxamine.
Una clara relacin entre la Mucomycosis y la
desferrioxamine se ha documentado en los
pacientes con dilisis, pero slo espordica-
mente en la talasemia. Observaciones simi-
lares se han documentado por infecciones de
Rhizopus. Infecciones especficas
Infecciones vricas
Parvovirus Humano B-19 (HPV
B19)
El pavovirus B-19 es un patgeno comn que
puede causar un amplia gama de manifesta-
ciones clnicas; eritema infeccioso o quinta
enfermedad en nios, crisis aplsticas de
leves a graves y miocarditis. Durante el
embarazo, la anemia fetal grave y la mio-
carditis pueden llevar a fetalis hydrops no-
inmune letal.
En pacientes con una vida til de los glbulos
rojos ya acortada (15-20 das) combinado
con la anemia causada por los desrdenes
hematolgicos tal como la esferocitosis, la
anemia drepanoctica, la anemia hemoltica
autoinmune y la talasemia, la infeccin de B-
19 puede causar una aplasia aguda de
glbulos rojos que amenacen la vida, comn-
mente denominado "crisis aplstica
pasajera". El cese de la eritropoyesis dura de
5 a 7 das y complica de forma hematolgica
la anemia hemoltica crnica. La condicin se
caracteriza por:
Descenso variable en la hemoglobi-
na
Desaparicin de reticulocitos de la
sangre perifrica (<0,2%)
Ausencia virtual de los precursores
de glbulos rojos en la mdula al principio de
la crisis, y
Viraemia del ADN B-19
Siguiendo la recuperacin de una grave
infeccin de B-19, los pacientes son tpica-
mente inmunes a infecciones posteriores por
el agente. Cuando los pacientes estn
inmuno-inhibidos (por ejemplo, los transplan-
tados, los infectados con VIH) y fracasa en
aumentar una respuesta efectiva de anticuer-
pos a los virus, la infeccin puede ser persis-
tente y pueden camuflarse o desencadenarse
los trastornos inflamatorios autoinmunes.
El B-19 puede transmitirse va el sistema res-
piratorio o por derivados de la sangre. La
incidencia de individuos infectados con B-19
con niveles detectables de persistentes de
ADN B-19, a pesar de la presencia de IgC
especfico, se estima el 1% de los donantes
de sangre. El riesgo resultante de infeccin
se estima entre 1/625 y 1/50.000 dependien-
do de un nmero de factores (que incluyen
los mtodos de deteccin, brotes esta-
110
cionales, carga de ADN B-19 del donante y la
co-presencia de anticuerpos IGC de b-19)
(Lefrere, Maniez-Montreuil et al, 2006).
Actualmente, no existe una regla general en
la accin a tomar para prevenir la transmisin
de B-19 portado en la sangre en poblaciones
de alto riesgo, como son los pacientes de
talasemia mayor.
El control de la crisis aguda de B-19 incluye
un control estrecho y adecuado de los
ajustes en la transfusin de sangre. La
administracin de inmunoglobulina puede ser
beneficiosa en la enfermedad crnica.
Virus de
inmunodeficiencia
humano (VIH)
Riesgo de las infecciones asocia-
das a la transfusin
A pesar de que las pruebas serolgicas de
laboratorios sensibles y especficos estu-
vieron disponibles poco despus del des-
cubrimiento y la descripcin del VIH, un
nmero de pacientes con talasemia que
reciban transfusiones previamente al exam-
en de VIH haban sido infectados. Muchos
ms se estn infectando an en pases en
los que las medidas protectivas efectivas
para la fiabilidad de la sangre, incluyendo la
seleccin de donantes y pruebas, no se han
aplicado todava.
El grado de difusin de la infec-
cin de VIH en la talasemia vara
enormemente en todo el mundo,
de <1% a >20%. En Italia, por ejemplo, la
incidencia es actualmente de un 1,7%, mien-
tras que en Chipre es de un 0,17%. El ndice
de infeccin de VIH, como con otras infec-
ciones entre los pacientes con transfusiones,
depende del tiempo de la introduccin y la
calidad de la poltica de salud pblica que
aborda el problema, as como la incidencia
local de los patgenos transmisibles de la
sangre.
Con el uso de procedimientos
estndar para la prevencin, es
posible mantener el riesgo de
transmisin del VIH muy bajo; con
el uso de las medidas de examen
ms sensibles es posible rebajar
este riesgo todava ms.
Historia natural
En ausencia de tratamiento, la media de
tiempo de la seroconversin del VIH a la
aparicin del SIDA en los pacientes con
transfusiones es de nos 7-11 aos. Los fac-
tores que afectan a la progresin son infec-
ciones primarias sintomticas, edad en la
infeccin y carga viral (VIH 1-RNA de con-
centracin en plasma).
Control del VIH en la talasemia
Una explicacin detallada del tratamiento y el
control de los pacientes con VIH est ms
all del alcance de este libro. Los pacientes
con talasemia identificados con la infeccin
de VIH debera ser controlados en colabo-
racin con una unidad de enfermedades
infecciosas con expertos en VIH. Los
avances en los tratamientos farmacolgicos
han revolucionado la asistencia de los
pacientes desde las estrategias que se diri-
gen a preparar a los pacientes para la muerte
hasta los tratamientos que pueden controlar
plenamente la enfermedad.
Consideraciones especiales en la
talasemia
111
9
112
A pesar de que la terapia antiretroviral se
debera administrar a los pacientes con
talasemia mayor basada en las mismas
directrices generales que se usan para otros
individuos no talasmicos infectados, los
efectos secundarios tales como la disfuncin
endocrina y la diabetes podran ser ms sig-
nificativos.
Existe un acuerdo general que el estatus de
hierro de un paciente influye en el resultado
de la infeccin de VIH-1. En los pacientes
con talasemia mayor infectados con VIH, el
ritmo de progreso del VIH fue significativa-
mente ms rpido en pacientes con un nivel
bajo de quelacin con deferoxamine y con
ms altas concentraciones de suero de fer-
ritin. Ms all de la capacidad de eliminar
hierro, los quelantes de hierro, principalmente
el deferiprone, muestran interesantes
Tabla 2: Patgenos transmitidos por transfusin
9
113
propiedades antivirales in vitro, pero no hay
evidencia por el momento de un efecto antivi-
ral directo. El control ptimo de la sobrecarga
de hierro con la quelacin de hierro es por
tanto, recomendado y la eleccin del que-
lante debera tomar en cuenta los datos ante-
riores as como las necesidades individuales.
Debido al elevado riesgo de neutropenia, el
deferiprone debera usarse con precaucin
en tales casos.
Mientras que no haya una evidencia directa
de que la esplenectoma facilite la progresin
de la infeccin del VIH, una decisin para
realizar la esplenectoma en un paciente VIH
positivo con talasemia debera tomarse con
extrema precaucin. De una particular pre-
ocupacin es la eliminacin de una fraccin
importante de las clulas T y el potencial de
infeccin incontenible en los pacientes con
inmuno-compromiso.
Cytomegalovirus
Humano (HCMV)
El CMV asociado a la transfusin tiene un
espectrum clnico amplio. En pacientes
receptores inmuno-competentes, es normal-
mente sub-clnico o puede aparecer como un
sndrome como la munocleosis infecciosa. En
el receptor con inmuno-compromiso, sin
embargo, tal como en los receptores de
transplante de mdula o de rganos, la infec-
cin CMV constituye una principal, si no una
de las ms importantes causas de la mor-
bosidad y mortalidad.
A diferencia del caso con otros agentes infec-
ciosos, la presencia del suero de CMV antic-
uerpos IgC no descartan infecciones. Se esti-
ma que aproximadamente el 2-12% de anti
CMV donantes sanos positivos estn infecta-
dos, esto es, que pueden transmitir el virus.
El incremento del uso del transplante de
mdula como un tratamiento para la
talasemia mayor demanda atencin especial
del estado serolgico del CMV. La prevencin
de la transmisin a travs de los productos
sanguneos se alcanza de forma efectiva con
el uso de donaciones negativas anti-CMV,
pero esta norma debe aplicarse slo en
condiciones especiales, tales como el trans-
plante de clulas madre, porque la exclusin
de donantes positivos de CMV (el 50-75% de
la poblacin adulta son positivos anti-HCMV)
afectar de forma significativa a la reserva
nacional de suministro de sangre. Como el
CMV es un virus asociado a WBC, la difusin
del uso de la filtracin de leucocitos, en aos
recientes recomendado para todos los
pacientes de talasemia sin importar su condi-
cin, constituye una medida preventiva efecti-
va.
Infecciones bacteriales
Yersinia enterocolitica
Mecanismos de infeccin
El organismo de la Yersinia se transmite ms
comnmente por la ingestin de comida cont-
aminada, carne, leche o agua, aunque es
comensal en individuos sanos. En raras oca-
siones se transforma en virulento, cruzando
la membrana intestinal y provocando infec-
ciones que amenacen la vida. El factor ms
conocido que predispone al organismo a la
virulencia es la disponibilidad de una gran
cantidad de hierro, como es el caso de los
pacientes con una sobrecarga de hierro
grave o en aquellos sometidos en la
quelacin de hierro con desferrioxamine
(Vento, Cainell y Cesario, 2006) como se
describe anteriormente.
La transmisin de la Yersinia enterocolitica
asociada a la transfusin puede suceder por
114
pacientes aparentemente sanos, aunque
raramente, ya que el organismo puede sobre-
vivir y multiplicarse por debajo de las condi-
ciones normales de almacenamiento (4 C).
El ndice de mortalidad entre los receptores
de sangre contaminada es de >50%.
Manifestaciones clnicas
Las manifestaciones clnicas de la infeccin
de Yersenia dependen de la edad y la salud
del receptor. Aunque variables, estas mani-
festaciones son graves en ms del 80% de
los casos que involucran a pacientes con
talasemia. Una de las caractersticas que se
presentan ms comnmente es la fiebre, a
menudo asociada con dolor abdominal, diar-
rea o vmitos. Las manifestaciones extra
gastrointestinales, tales como el sndrome de
angustia respiratoria aguda, artralgia y erup-
ciones cutneas tambin se observan a
veces.
El cuadro clnico ms tpico es un "abdomen
agudo" que camufla e incluso puede no ser
distinguida de una apendicitis/peritonitis
aguda, causada por linfadenitis mesenterio.
Es importante tener en cuenta este punto
crtico, ya que las dos condiciones requieren
un mtodo antimicrobial muy diferente.
La condicin ms peligrosa es la septicemia,
que, en ausencia de antibiticos especficos,
puede ser mortal en ms del 50% de los
casos.
Las complicaciones pueden incluir abscesos
abdominales, heptico o del bazo, intusucep-
cin, nefritis, abscesos leo-psoas y meningi-
tis.
Las secuelas posteriores a la infeccin
incluyen erythem nodosum y artritis reactiva,
mayormente en adultos.
Diagnstico de laboratorio
Las condiciones especficas de cultivo (a 22
C durante 48 horas) son necesarias para
identificar a las especies de Yersenia y en
este contexto, el mdico debera informar al
laboratorio de su sospecha para ser capaz de
proceder a las condiciones de cultivo correc-
tas para la sangre y las muestras de deposi-
ciones.
Las pruebas serolgicas para la Yersenia son
problemticas por la probabilidad de reactivi-
dad cruzada. Sin embargo, un aumento del
cudruple en IgC en serie de dosis de mues-
tras obtenidas con una diferencia de 15 das,
pueden sugerir una infeccin reciente. En
general, la mejora del ndice de deposicin,
el cultivo de sangre y la seroconversin es
baja. En algunos casos de diagnstico slo
se pueden hacer despus de obtener mues-
tras del tejido afectado (por ejemplo, intesti-
nos, ndulos linfticos).
Tratamiento
El punto bsico y el ms importante es que
cualquiera que est involucrado en la asis-
tencia de pacientes con talasemia con los
sntomas descritos anteriormente debe ser
consciente del riesgo de infeccin de
Yersenia y su control. Los folletos simples de
informacin publicado por el centro de
tratamiento y portados por el paciente o los
padres del nio pueden ser tiles, especial-
mente cuando se viaje.
En ausencia de un diagnstico rpido de lab-
oratorio fiable, el tratamiento debe empezar
en base a sospechas clnicas. En tales
casos, se deben tomar las siguientes medi-
das:
Detener la terapia de que
lacin de hierro de forma
inmediata
Obtener muestras de labo
ratorio apropiadas
Comenzar el tratamiento
9
115
de antibiticos inmediata
mente
Las especies de Yersenia son tpicamente
intracelulares y por tanto, los antibiticos con
buena penetracin intracelular estn
recomendados. En los casos presuntamente
leves, el ciproloxacin oral es el tratamiento
inicial recomendado. En los pacientes graves,
la terapia parenteral inmediata es obligatoria
con la misma medicacin. Se puede aadir o
usar como una alternativa el I.v. trimethprim-
sulfomethoxazole o el cefalosporins.
Generalmente, se recomienda continuar con
los antibiticos durante al menos dos sem-
anas despus de la infeccin probada. La
quelacin de hierro no se debe reiniciar hasta
que el paciente haya estado asintomtico
durante ms de una semana. Cuando sea
posible, se debe prescribir un quelante alter-
nativo. Al contrario que la deferoxamine, los
quelantes sintticos, deferiprone y
deferasirox, no parecen desencadenar la vir-
ulencia de la Yersenia enterocolitica.
Otras infecciones
bacteriales
Otros micro-organismos que pueden causar
infecciones graves y deben considerarse
seriamente en el control de pacientes que se
sienten mal con talasemia incluyen las
especies de Klebsiella, las especies de
Pseudomonas, el Vibrio vulnificus, la
Escherichia coli, las especies de Salmonela y
las especies de Mucor. Estudios recientes
tambin documentan infecciones por
Campylobacter y Chryseobacterium men-
gosepticum. A pesar de los datos in vitro de
los micro-organismos tales como la Listeria
monocytogenes y la Salmonela no existe evi-
dencia in vivo de que la incidencia y la
gravedad de las infecciones relacionadas con
la talasemia es ms alta que en la poblacin
no talasmica.
Especies de Klebsiella
Las infecciones de Klebsiella en la talasemia
mayor e incluso ms en la HbE/beta- thal
asociadas con altos ndices de mortalidad y
morbosidad se documentan de forma oca-
sional en la bibliografa. En grandes estudios
retrospectivos que incluyen 160 pacientes, el
grado de difusin que se document fue de
un 7,5% con un espectro clnico que incluye
la sinusitis, la infeccin intracranial, meningi-
tis, septicemia y abscesos piognicos del
hgado, los pulmones y los riones. El ndice
de mortalidad fue del 16% y las secuelas
neurolgicas permanentes del 25%. Los fac-
tores que predisponen parecen ser la sobre-
carga de hierro y el transtorno de la funcin
heptica (Cheng et al, 2003).
Pseudomonas aeruginosa en la
talasemia constituye la infeccin ms comn
relacionada con patgenos al catter venoso
central. Puede causar infecciones graves
tales como la meningitis (Wang, Lin et al,
2003). La esplenectoma parece ser el princi-
pal factor que predispone.
La melioidosis del sistema musculoesquetal
causado por Pseudomonas pseudomallei se
ha documentado de forma espordica en la
talasemia.
La vibrio vulnificus se documenta
espordicamente como la causa de infec-
ciones graves, que incluye septicemia, infec-
ciones de heridas y meningitis en pacientes
con talasemia en el sudeste de Asia. La
sobrecarga de hierro es probablemente el
factor ms importante que predispone.
La escherchia coli no se documenta
como un patgeno significativo en la
talasemia mayor, siendo clnicamente signi-
ficativo en los pacientes con HbE/beta
talasemia, como para la Klebsiella.
Especies de Salmonela
Muchos datos in vitro sugieren que los
pacientes con talasemia, particularmente
aquellos que tienen una esplenectoma,
tienen una actividad opsnica y eficiencia
fagoctica en contra de las especies de
Salmonela. En general, sin embargo, in vivo
la incidencia de las infecciones de Salmonela
no parece ms alta que en sujetos normales.
Haemophilus influenzae
Los talasmicos parecen tener una inmu-
nidad natural baja a este micro-organismo,
sin embargo la inmunidad inducida por vacu-
nacin parece ser efectiva.
Hongos
Especies Mucor
Mucomycosis o Zygomycoses son infec-
ciones de hongos oportunista causadas por
organismos omnipresentes de la clase de los
Zygomycetes. La relacin con las condi-
ciones de la sobrecarga de hierro y el uso de
la deferoxamine es bien sabida.
En la talasemia, las infecciones graves se
han observado slo en sujetos con inmuno-
compromiso despus del transplante de clu-
las madre.
Pythiosum insidiosum
La Pythosis est causada por el oomycete
Pythiu, insidiosum. La pythosis humana se ha
documentado en Tailandia entre los granjeros
y sus parientes, aunque la zoonosis tiene
incidencia en muchas otras partes del
mundo. Las formas ms severas (pythosis
cutnea, vascular y diseminada) se han
observado en pacientes con talasemia.
La enfermedad tiene altos ndices de mor-
bosidad y mortalidad y un diagnstico precoz
e iniciacin temprana de un tratamiento efec-
tivo son extremadamente importantes. El
organismo no responde a agentes anti-hon-
gos. Se ha desarrollado recientemente una
vacuna que ha demostrado efectividad en
esta fase preliminar en pacientes con
talasemia (Krajaejun et al, 2006).
Infecciones comunes
no relacionadas con la
talasemia
Dengue
Las fiebres hemorrgicas debidas a la infec-
cin viral de dengue son endmicas en los
pases del sureste de Asia en los que las
talasemias tambin son comunes. En un
estudio incontrolado en Tailandia, el dengue
se document ser frecuente y ms grave de
lo esperado en pacientes con talasemia, sub-
rayando la necesidad de proporcionar espe-
cial conciencia de un diagnstico porter y
control, particularmente en estas regiones del
mundo.
Helicobacter pylori
En un estudio de pacientes con talasemia
con dolor abdominal recurrente, la incidencia
de la infeccin de H.pylori no se diferencia
estadsticamente de los sujetos sanos corre-
spondientes no talasmicos.
Malaria y talasemia
Existe evidencia de que en la mayora de los
casos, ser un portador saludable de un
hemoglobinapata proporciona proteccin
contra la gravedad clnica de la malaria.
Sin embargo, la misma no es cierta para el
estado homocigoso. Los pacientes con
beta talasemia mayor o interme-
116
dia no estn protegidos contra la
malaria grave y pueden de hecho,
ser ms proclive a la forma grave
de la enfermedad, dependiendo
de su condicin clnica (anemia,
esplenomegalia, sobrecarga de
hierro y otras complicaciones). A
los pacientes se les deben, por
tanto, dar un consejo especfico
para la prevencin de la malaria
antes y durante los periodos de
viaje a reas endmicas.
Malaria relacionada
con la transfusin y la
enfermedad de Chaga
La malaria, despus de la transfusin y la
enfermedad de Chaga, se ha conocido
durante ms de 50 aos. Las especies de
Plasmodium y Tripanosoma cruzil pueden ser
viable durante al menos dos semanas en
componentes sanguneos congelados, as
como en plasma congelado, y en este con-
texto existe grandes preocupaciones que el
aumento del turismo a y desde los pases
endmicos pueden incrementar la frecuencia
de transmisin por transfusin de estos
patgenos. Ambas infecciones son un impor-
tante tema para los servicios de transfusin
de sangre, y los estndares nacionales
incluyen la seleccin de donantes se han for-
mado basado en la OMS, el Consejo de
Europa, la UE y las recomendaciones de las
autoridades norteamericanas, para prevenir o
minimizar la transmisin de estas enfer-
medades.
117
9
La esplenectoma en la
beta talasemia
10
118
Muchos pacientes con talasemia mayor nece-
sitan esplenectoma. Sin embargo, el control
clnico ptimo desde el tiempo del diagnsti-
co puede retrasar o incluso prevenir el
hiperesplenismo, de ese modo aumentando
la eficiencia de la terapia de transfusin y
reduciendo la necesidad de la esplenec-
toma. A travs de la asistencia del paciente
con talasemia, el tamao del bazo debera
controlarse de forma cuidadosa por
exmenes fsicos y, si es necesario, por ultra-
sonografas.
La esplenectoma debera considerarse cuan-
do:
Los requerimientos de sangre
anuales excedan el 1,5 veces al de los
pacientes con esplectoma. Otras razones
para la esplenectomia son nuevos alloantic-
uerpos. Para pacientes que mantienen el
nivel de Hb previo a la transfusin de unos
10g/diario, este aumento en los requisitos de
la transfusin representan el consumo de
ms de 200-220ml de glbulo rojos (asum-
iendo que los hematocritos de las clulas
inyectas es del 75%/ kg/por ao (Modell,
1997; Cohen, 1980). El ritmo de la sobrecar-
ga de hierro tambin debera tenerse en
cuenta. Para los pacientes que mantienen
una terapia de quelacin efectiva, a pesar del
aumento de requisitos sanguneos, la
esplenectoma puede que sea innecesaria.
Para pacientes con aumento de depsitos de
hierro, a pesar de la buena terapia de
quelacin, la reduccin del ritmo de trans-
fusin de carga de hierro por la
esplectonoma puede ser un importante com-
ponente del control global de la sobrecarga
de hierro.
El incremento del tamao esplnico
se acompaa de sntomas tales como dolor
en el cuadrante superior o incipiente satu-
racin. Una esplenomegalia masiva causa
preocupacin por la posible ruptura del bazo.
La leucopenia o trombocitopenia
debido al hiperesplenismo causan problemas
clnicos ( por ejemplo, infeccin bacterial
recurrente o sangrado)
La esplenomegalia debida a periodos de
bajas transfusiones con sangre de hemoglo-
bina baja inapropiada puede ser reversible.
Antes de considerar la esplenectoma en esta
situacin, se debera poner al paciente en un
programa de transfusin adecuado durante
varios meses y luego volver a evaluar.
Generalmente, se aconseja el
retraso de la esplenectoma hasta
que los pacientes tengan al
menos siete aos debido al riesgo
de sepsis incontenible antes de
esta edad (vase a continuacin)
Ciruga
La dos tcnica quirrgicas que se emplean
ms comnmente para la esplenectoma total
son los mtodos abiertos y laparoscpico. El
enfoque laparoscpico requiere ms tiempo
operativo y puede no ser prctico para
pacientes con un bazo muy grande, pero el
periodo de recuperacin es ms corto y no
hay prcticamente cicatriz quirrgica. Ahora
muchos cirujanos tienen una extensa experi-
encia en este enfoque.
En algunos centros, se usa la esplenec-
toma parcial para preservar algo de la fun-
cin inmune del bazo mientras que se reduce
el grado de hiperesplenectoma
(De Montalembert, 1990). El xito a largo
plazo de este mtodo est sometido a una
evaluacin todava. En particular, la probabil-
idad de regeneracin del bazo y el volumen
de tejido del bazo que se necesita para
preservar la funcin inmune son dos cues-
tiones destacadas. Se debe incluir en
cualquier ciruga del bazo una bsqueda
cuidadosa de bazos auxiliares.
119
La reduccin de los tejidos del bazo por
embolizacin es un enfoque menos invasivo
al hiperesplenismo que la esplenectoma
quirrgica completa o parcial (Pringue, 1982).
Sin embargo, este enfoque no ha ganado
una aceptacin amplia y puede complicarse
con fiebre, dolor significativo y la posible
necesidad de una esplenectoma total poste-
rior. La embolizacin no permite una bsque-
da de bazos auxiliares.
Se debera realizar una evaluacin de clcu-
los biliares previa a la ciruga, especialmente
si el paciente ha experimentado sntomas
provocativos de la enfermedad del tracto bil-
iar.
En algunos casos, los hallazgos positivos lle-
varn a la colecisoctoma al mismo tiempo
que la esplenectoma. La eliminacin del
apndice al mismo tiempo de la esplenec-
toma puede prevenir futuros problemas para
distinguir una infeccin con Yersinia neterolti-
ca del apendicitis. La esplenectoma tambin
proporciona una buena oportunidad para una
biopsia del hgado para evaluar la historia
heptica y la concentracin de hierro.
Se deberan administrar inmuni-
zaciones adecuadas al menos 2
semanas antes de la esplenecto-
ma (vase a continuacin).
Complicaciones de la esplenecto-
ma
Las complicaciones peri-operativas incluyen
sangrado, atalectasis y absceso subfrnico.
La trombosis post-operativa es comn, con
un recuento de plaquetas que a menudo
alcanza 1.000.000-2.000.000/mm3. Debido a
que los pacientes con talasemia pueden
tener un aumento en la tendencia trombtica,
se debera dar especial consideracin al uso
de dosis bajas de aspirina (100 mg/da) para
pacientes con recuentos altos de plaquetas,
o el uso de anticoagulantes para pacientes
con una historia previa de trombosis u otros
factores de riesgo.
El mayor riesgo a largo plazo despus de la
esplenectoma es la sepsis incontenible. En
estudios ms antiguos, el riesgo de sepsis
post-esplenectmica en la talasemia mayor
se incrementa en ms de 30 veces en com-
paracin con la poblacin normal (Singer,
1973). Las medidas modernas de prevencin
(vase a continuacin) han reducido este
riesgo, pero el impacto global de estas medi-
das no est claro. Los patgenos ms
comnmente asociados con la sepsis post-
esplenectmica son organismos encapsula-
dos (Pedersen, 1983), particularmente:
Streptococcus psneumoniae
(responsable de ms del 75% de infecciones
bacteriales documentadas en pacientes
asplenic)
Haemophilus influenzae
Neisseria meningitidis
La infecciones con gram negativo, bacteria
en forma de varilla, notable Escherichia coll,
Klebsiella y Pseudos aeroginosa, ocurren con
una frecuencia en aumento en pacientes
asplenic y estn a menudo, asociadas con
una alta mortalidad. Otros organismos gram-
negative tambin se han implicado en la sep-
sis post-esplenectoma.
La infecciones protozoan debido a la Babesia
ha estado implicados en un estado febril
hemoltica fulminante en pacientes esplenec-
tmicos. La malaria se documenta como ms
grave en personas asplnicas (Boone, 1995)
y conlleva un incremento del riesgo de
muerte.
Las caractersticas de la sepsis incontenible
post-esplenectmica incluyen la repentina
aparicin de fiebre y escalofros, vmitos y
dolor de cabeza.
117
La enfermedad progresa rpidamente hacia
el shock hipotensivo, y est comnmente
120
acompaado de coagulacin intravascular
diseminada. La sepsis post-esplenectmica
tiene muchas de las caractersticas de la
hemorragia adrenal (sndrome de
Waterhouse-Friederichsen). El ndice de mor-
talidad de tales infecciones es aproximada-
mente del 50%, a pesar de las medidas de
apoyo intensivas. Por tanto, la intervencin
primaria en base a una sospecha clnica,
incluso en la ausencia de muchos de los hal-
lazgos anteriores, es esencial.
El riesgo de infeccin incontenible post-
esplenectomia vara con:
La edad- el riesgo es muy alto en
nios 2 aos. Sin embargo, la bacteraemia
fulminante se ha documentado en adultos
tanto como 25-40 aos despus de la
esplenectoma.
Tiempo desde la esplenectoma- el
mayor riesgo aparece en el periodo de 1-4
aos despus de la ciruga
Estatus inmune del paciente
Medidas prevenidas
Los tres tipos de medidas protectivas que un
mdico puede utilizar para prevenir la sepsis
post-esplenectomica incluye:
1. Inmunoprofilaxis
2. Quimioprofilaxis
3. Educacin del paciente
Inmunoprofilaxis
La vacunacin contra la Steptococcus pneu-
moniae es un paso fundamental para pre-
venir la infeccin incontenible despus de la
esplenectoma (Landgren, Bjorkholm et al,
2004). La vacuna pneumoccoccal disponible
actualmente es una vacuna polisacaridad 23-
valente que puede ser administrada de forma
subcutnea o intramuscular. Una vacuna
conjugate estar disponible en breve. El
ndice de proteccin con la vacuna 23-
valente es del 70-85. La vacuna pneumococ-
cal debera de administrarse al menos dos
semanas antes de la esplenectoma y luego
en 3-5 aos. La respuesta inmune a esta
vacuna polisacrida es escasa en nios
menores de dos aos. Se deberan volver a
vacunar a los nios vacunados antes de los
dos aos. Los pacientes que se sometieron a
la esplenectoma sin ser administrados con la
vacuna pneumococcal se pueden beneficiar
an de la vacunacin post-esplenectmica.
Si no se administra como parte de la rutina
de la inmunizacin infantil, la vacuna
Haemophilus influenzae se debera adminis-
trar a los pacientes antes de que se someten
a la esplenectoma y debera administrarse
tambin a los pacientes esplenectomizados
(Spoulou, Tsoumas et al, 2006)
La vacuna polisacrida meningococcal
debera administrarse tambin a pacientes
que se someten a la esplenectoma y a
pacientes no inmunizados previamente
esplenectomizados.
Estas vacunas se pueden administrar al
mismo tiempo en diferentes jeringuillas en
diferentes zonas. La administracin anual de
la vacuna del virus de la influenza se
recomienda para prevenir esta enfermedad
febril que de otra forma puede necesitar una
evaluacin intensiva y el control de un episo-
dio febril en el receptor esplenectomizado
con talasemia (vase a continuacin)
Quimioprofilaxis
Se recomienda la quimioprofilaxis con peni-
cilina oral, 125mg b.i.d. para nios de dos
aos y mayores para reducir el riesgo de
sepsis post-esplenectoma. Los antibiticos
alternativos para pacientes incapaces de
tomar penicilina incluyen amoxicilina,
trimethoprim-sulfomethoxazole y eritrosina. A
todos los nios con esplenectoma menores
de cinco aos se les debera tratar con
antibiticos profilcticos. El valor de la
10
121
quimioprofilaxis despus de esta edad no
est probado. Algunos clnicos tratan continu-
amente a todos los pacientes esplenectmi-
cos con antibiticos profilcticos, independi-
entemente de la edad, mientras que otros
tratan a los pacientes a los que se les ha
extirpado el bazo antes de los cinco aos
slo durante los dos primeros aos despus
de la esplenectoma. El uso de antibiticos
profilcticos necesitar ser evaluado regular-
mente, en tanto que nuevas vacunas estn
disponibles y se desarrollan nuevos datos
relacionados con la resistencia del antibitico
a la bacteria.
La importancia de la conformidad con
antibiticos profilcticos se debera enfatiza-
do repetidamente a los pacientes y a los
padres. Sin embargo, las limitaciones del
antibitico profilctico tambin se deben enfa-
tizar. Los pacientes y los padres deberan
reconocer que la quimioprofilaxis no previene
todos los casos de sepsis post-esplenectmi-
ca: el riesgo de muerte por enfermedades
febriles permanece, y una rpida evaluacin
del episodio febril es esencial (vase a con-
tinuacin).
Educacin
La educacin de los pacientes y los padres
puede ser altamente efectiva para prevenir la
infeccin incontenible post-esplenectmica.
Los mdicos deberan enfatizar a los padres
y a los pacientes la importancia de reconocer
e informar de enfermedades febriles y buscar
atencin mdica inmediata. Para todos los
episodios febriles, el mdico debera consid-
erar intensamente:
Evaluar al paciente, incluyendo un
examen fsico completo
Obtencin de sangre y otros cultivos
segn se indique
Comenzar el tratamiento con un rg-
imen antimicrobial efectivo contra la
Stretococcus psneumoniae y la Neisseria
meningitidis.
Si se sospecha de bacteraemia, al paciente
se le debera tratar con antibiticos parenter-
al y ser observado en un centro mdico hasta
que se evalen los cultivos.
Tambin es necesario concienciar a los
pacientes sobre las infecciones potenciales
relacionadas con los viajes, tales como la
babeosiosis y la malaria, as como del riesgo
inherente de viajar a reas donde la asisten-
cia mdica no es fcilmente accesible. En el
ltimo caso, un antibitico adecuado se le
debe proporcionar al paciente para que lo
lleve con l.
Se les debe recordar a los pacientes de avis-
ar siempre a los mdicos asesores sobre su
estatus de esplenectoma.
Otras complicaciones que se han reconocido
en los pacientes esplenectomizados incluyen:
Trombofilia
Hipertensin pulmonar
La trombofilia- esta es una complicacin
que sucede ms frecuentemente en la
talasemia intermedia (vase el captulo rele-
vante), pero se observa un riesgo ms alto
en pacientes esplenectomizados. El fen-
meno de un aumento de la coagulacin est
relacionado con el hecho de que los glbulos
rojos daados que elimina normalmente el
bazo, persisten en la circulacin y desenca-
denan los mecanismos de la generacin de
Trombina (vase la Ilustracin 2 del captulo
11: La talasemia Intermedia y HbE). En los
pacientes post-esplenectmicos los indi-
cadores de la generacin de trombina tal
como los complejos de trombina AT III (TAT),
fragmentos protrombin (F1, 2), fibrinopeptido
A (FPA) y D-dimer, se deberan evaluar
anualmente, y prescribir profilaxis anticoagu-
lante cuando est indicado
122
La hipertensin pulmonar- esta com-
plicacin es ms frecuente en la talasemia
intermedia, pero tambin se est aumentan-
do su identificacin en la talasemia mayor,
especialmente en los pacientes con
esplenectoma.
La talasemia Intermedia
y la HbE
11
123
Definicin
Los fenotipos clnicos de la talasemia inter-
media (TI) residn entre aquellos de la
talasemia minor (estado heterocigtico) y los
de la mayor (estado homocigticos), aunque
existe un solapamiento clnico sustancial
entre las tres condiciones. La TI se describi
por primera vez en 1955 por Rietti-Greppi-
Michell, el cual se refiri a pacientes que
siendo "demasiado graves hematolgica-
mente se les llamara minor, pero demasiado
leves para llamarse mayor".
La talasemia intermedia engloba un amplio
espectro clnico. Los pacientes afectados lev-
emente son completamente asintomticos
hasta la vida adulta, experimentando slo
una anemia leve y manteniendo los niveles
de hemoglobina entre 7-10 g/diarios. Estos
pacientes slo necesitas transfusiones de
sangre de forma ocasional, si acaso. Los
pacientes con talasemia intermedia ms
grave generalmente se presentan ente los 2
y 6 aos, y a pesar de que son capaces de
sobrevivir sin una terapia regular de trans-
fusin, el crecimiento y el desarrollo se
pueden retrasar. El espectro clnico de la
talasemia intermedia indica la necesidad de
un mtodo de tratamiento individualizado. A
pesar de la disponibilidad de un nmero de
opciones de tratamiento, la falta de directri-
ces claras puede presentar retos clnicos sig-
nificativos (Taher, Ismael y Cappellini, 2006;
Camaschella y Cappellini, 19195)
Mecanismos de la TI
La patofisiologa de las talasemias se basa
en un desequilibrio de la sntesis de la cade-
na de globina. En el caso de la beta
talasemia intermedia, el desequilibrio es ms
grande que el observado en el rasgo de la
beta talasemia y menor que el de la beta
talasemia mayor. La mayora de los
pacientes con TI son homocigticos o con
componentes heterocigticos de la beta
talasemia, que significa que ambas posi-
ciones de beta globina estn afectadas. Las
caractersticas clnicas leves de la TI com-
parada con la talasemia mayor son funda-
mentalmente el resultado de los tres mecan-
ismos siguientes:
Herencia de la mutacin leve +
Presencia de un poliformismo para
la encima Xmn-I en la regin promoter Cy,
asociada con el aumento de HBF, y
Co-herencia de la alfa talasemia en
la posicin de beta globina
El fenotipo de la TI puede resultar tambin
del aumento de la prosecucin de cadenas
de alfa globina, que sucede por la triplicacin
de un genotipo asociado con la beta hetero-
cigosidad o por la interaccin de la beta y la
- talasemia (Taher, Ismael y Cappellini,
2006)
El anlisis de los genotipos del paciente con
talasemia intermedia es importante para un
diagnstico temprano de la enfermedad ms
leve, y as, evitar transfusiones de sangre
innecesarias.
La prediccin del fenotipo por el genotipo en
la TI es difcil todava, debido a la interaccin
de los factores genticos y ambientales. Los
modificadores genticos primarios son los
numerosos alelos genticos en la posicin de
la beta cadena, que pueden causar o bien la
reduccin completa o bien una marcada
reduccin en la sntesis de la beta cadena.
Los modificadores genticos secundarios son
aquellos que tienen un efecto directo en la
modificacin de la cantidad del exceso de
alfa cadenas (herencia de genes anormales
de cadenas alfa o ). Los modificadores ter-
ciarios son poliformismos que suceden en
posiciones involucrado con el hueso, el hierro
Tabla 1
y el metabolismo de la bilirrubina que puede
afectar a la expresin clnica. Los factores
ambientales relevantes incluyen las condi-
ciones sociales, la nutricin y la disponibili-
dad de asistencia mdica (Taher, Isameel y
Cappellini, 2006).
Diagnstico diferencial
La diferenciacin en la presentacin entre la
talasemia mayor y la talasemia intermedia es
esencial para disear el tratamiento apropia-
do para cada paciente individual. La predic-
cin precisa de un fenotipo leve puede evitar
transfusiones innecesarias y sus complica-
ciones, mientras que el diagnstico puntual
de la talasemia mayor permitir un comienzo
temprano del programa de transfusin, y as
prevenir o retrasar el hiperesplenismo y
reducir el riesgo de la sensibilizacin del
antgeno de glbulos rojos.
Desafortunadamente, sin embargo, la identifi-
cacin precisa de estos dos fenotipos en la
aparicin es extraordinariamente difcil. No
obstante, un anlisis con detenimiento de los
datos clnicos, hematolgicos, genticos y
moleculares pueden permitir una conclusin
razonable para el tratamiento (Taher, Isameel
y Capellinni, 2006; Wainscoat, Thein y
Weatherall, 1987; Weatherall, 2001). (Vase
la Tabla 1 para un esquema de las princi-
pales diferencias entre la talasemia interme-
dia y la mayor)
124
Patofisiologa de la
talasemia intermedia
(TI)
Tres factores principales son responsables
de la secuela clnica de la talasemia interme-
dia: eritropoyesis inefectiva, anemia crnica y
sobrecarga de hierro. La gravedad de la
secuela clnica depende fundamentalmente
de los defectos moleculares subyacentes.
Las alfa cadenas son altamente inestables y
precipitan los precursores ertroides en la
mdula, causando daos en la membrana y
la muerte de las clulas (esto es, la
eritropoyesis inefectiva). La hipertrofa del
tutano eritroide en sitios medulares y
extramedulares, una consecuencia grave de
la eritropoyesis inefectiva, resulta en las car-
actersticas deformidades del crneo y la
cara y tambin pueden causar afinamiento
cortical y fracturas patolgicas de los huesos
largos. El grado de inefectividad de la
eritropoyesis es la determinante primario del
desarrollo de la anemia, mientras que la
hemlisis perifrica de la maduracin de los
glbulos rojos y una reduccin global de la
sntesis de la hemoglobina son determi-
nantes secundarios.
Complicaciones y
control de la TI
Adems de los sntomas que definen a la
talasemia intermedia, que se observan en
menor o mayor extensin en otras formas de
talasemia, los pacientes con talasemia inter-
media experimentan un nmero de complica-
ciones especficas que son raras en la
talasemia mayor. La Ilustracin 1 destaca la
multitud de complicaciones en una talasemia
no tratada (Taher, Isameel y Cappellini, 2006;
Cappellini, Cerino et al, 2001)
Ilustracin 1: secuelas pato fisiolgicas de la talasemia no tratada y las manifestaciones clnicas
125
11
Esplenomegalia y
Esplenectoma
La esplenectoma es en la actualidad poco
comn y se realiza principalmente ms tarde
en la vida. La principales indicaciones para la
esplenectoma en la talasemia intermedia son
un agrandamiento significativo del bazo y un
descenso en la media de los niveles de
hemoglobina en ausencia de otros factores
pasajeros tales como infecciones (Taher,
Isameel y Cappellini, 2006; Cappellini, Cerino
et al, 2001; Borgna-Pignatti, Rigon, merlo et
al, 2003; Galalleno, Piras, Barella et al,
2001). Para el tipo de ciruga, el mtodo
laparoscpico es seguro, como una alternati-
va mnimamente invasiva que puede conver-
tirse en el tratamiento de eleccin en
pacientes con beta talasemia que necesitan
operaciones simultneas. Durante la
esplenectoma, los cirujanos deben evaluar la
vescula biliar por cualquier clculo y realizar
colecistectoma cuando se hallen clculos bil-
iares (Leandros et al, 2006)
Clculos biliares y
colecitectoma
Los clculos biliares son mucho ms
comunes en la talasemia intermedia que en
la talasemia mayor con resultado de la
eritropoyesis inefectiva y la hemlisis perifri-
ca. De forma similar a la esplenectoma
laparoscpica, la colecitectoma laparoscpi-
ca tiene unos resultados ms favorables y
factibles que la colecitectoma abierta (Taher,
Isameel y Cappellini, 2006; Borgna-Pignatti,
Rigon, Merlo et al, 2003; Galalleno, Piras,
Barella et al, 2001; Leandros et al, 2006).
Hematopoyesis
extramedular
La hematopoyesis extramedular es un
mecanismo compensatorio en el que la activi-
dad de la mdula aumenta en un intento de
superar la anemia crnica de la talasemia
intermedia, que origina la formacin de
masas de tejido eritropoytico que afectan
primariamente al bazo, el hgado, los ndulos
linfticos, el pecho y la columna vertebral.
Estas masas se pueden detectar con la reso-
nancia magntica (MRI). Pueden causar
problemas neurolgicos tales como la com-
presin del cordn vertebral, la paraplegia y
las masas intra-torcicas.
En el caso de la compresin del cordn ver-
tebral, la conciencia clnica es crucial para un
diagnstico precoz y la prevencin de compli-
caciones neurolgicas irreversibles. La MRI
es el mtodo radiolgico elegido para el diag-
nstico de las masas hematopoyticas
extramedulares y para delinear la extensin
de la implicacin del cordn vertebral.
El control incluye la terapia de la transfusin,
as como la radioterapia y la hydroxyurea
(Taher, Isameel y Cappellini, 2006; Chehal,
Aoun, Koussa et al, 2003); Castell, Graziadel,
Karimi y Capellini, 2004; Saxon, Rees,
Olivieri, 1988). La hipertransfusin es un
mtodo de tratamiento prometedor, que se
dirige a los niveles ms altos de Hb, que
involucra muchas transfusiones de sangre
en un periodo de semanas para compensar
las demandas de eritropoyesis.
Clculos renales
Como resultado de la eritropoyesis inefectiva
y la hemlisis perifrica, los pacientes con TI
son susceptibles a los clculos renales, lo
126
que puede llevar a la hidronefrosis y a la
insuficiencia renal.
La causa est asociada con los clculos
hipertrpicos que bloquean los tbulos
renales e incluso los clixes. Los riones fre-
cuentemente se alargan con la talasemia,
debido a la presencia de hematopoyesis
extramedular.
lceras en las piernas
Las lceras en las piernas son ms comunes
en los pacientes mayores que en los jvenes
con talasemia intermedia. No est claro
porqu se desarrollan las lceras. Sin embar-
go, una vez que la lcera ha comenzado a
desarrollarse es muy dolorosa y difcil de
curar, a pesar de que las transfusiones de
sangre regulares pueden proporcionar algn
alivio en los casos persistentes. La suple-
mentacin de cinc puede ayudar a acelerar la
cura de las lceras. La hydroxyurea tambin
tiene algn beneficio, por s sola o en combi-
nacin con el eritropyetin o el factor de crec-
imiento derivado de las plaquetas. Adems,
el uso de una cmara de oxgeno puede pro-
porcionar un moderado alivio, ya que el tejido
hypoxia puede ser una causa subyacente de
la lcera (Taher, Isameel y Cappellini, 2006;
Gimmon, Wexler y Rachmilewitz, 1982).
Trombofilia
Los pacientes con talasemia intermedia han
venido mostrando una elevada predisposicin
127
11
Ilustracin 2: mecanismos trombticos en la talasemia intermedia
a la trombofilia comparado con los pacientes
con talasemia mayor.
Tales sucesos sucedieron en el sistema
venoso y comprimieron la trombosis venosa
profunda (40%), la trombosis de la vana
Porta (19%), derrame cerebral (9%), embolis-
mo pulmonar (12%) y otros (20%). Por otra
parte, los pacientes con esplenectoma han
mostrado tener un riesgo ms alto de trom-
bosis que los pacientes que no tienen
esplenectoma (Capellinni, Robbiolo,
Bottasso et al, 2000) (vase la Ilustracin 2
para ms informacin sobre los mecanismos
trombticos en la talasemia intermedia).
El control de la trombofilia tiene dos sec-
ciones: la prevencin y el tratamiento. La pre-
vencin consiste en la antigoagulacin ade-
cuada a priori de cualquier ciruga o de otros
procedimientos de alto riesgo. El tratamiento
implica el uso adecuado de la anticoagu-
lacin segn las recomendaciones de los
estados hipercoagulables. Concienciarse es
importante, ya que el tromboembolismo juega
un importante papel en la hipertensin pul-
monar y la insuficiencia cardiaca derecha
(Taher, Isameel y Cappellini, 2006; Taher,
Isameel, Mehio, Bignamini et al, 2006; Eldor,
Rachmilewitz, 2002; Capellinni, Robbiollo,
Bottasso et al, 2000; Taher, Abou-Mourad,
Abchee et al, 2002).
Hipertensin pulmonar
e insuficiencia cardia-
ca congestiva
La hipertensin pulmonar (PHT) se da en los
pacientes con talasemia intermedia. En un
estudio de 110 pacientes talasmicos inter-
medios (60,9% sin trasfusiones o con transfu-
siones mnimas), el 59,1% mostraron tener
PHT, lo cual se cree que es la causa primaria
de la insuficiencia cardiaca congestiva en
esta poblacin de pacientes (Aessopos,
Farmakis, Karagiorga et al, 2001). El mecan-
ismo subyacente de la hipertensin pulmonar
en la talasemia intermedia no est claro.
Como la anemia y la sobrecarga de hierro no
son comunes en pacientes bien inyectados y
pacientes de talasemia mayor con quelacin,
las dos condiciones son probablemente la
raz de la patofisiologa de la hipertensin
pulmonar. Las transfusiones regulares y la
terapia de quelacin de hierro estn por
tanto, indicadas en pacientes con talasemia
intermedia que estn bien estratificados
segn la deteccin precoz de la los ndices
de hipertensin pulmonar. El sildenafil tam-
bin se ha estado usando con xito para
tratar la hipertensin pulmonar, aunque los
datos para un nmero de pacientes ms
grande estn ausentes en la talasemia inter-
media (Taher; Aessopos, Farmakis, Defteros
et al, 2005).
Hepatitis
La hepatitis debido a una infeccin viral (B y
C) es menos frecuente en la talasemia inter-
media que en los pacientes con talasemia
mayor, ya que las transfusiones de sangre
son mucho menos comunes en la talasemia
intermedia. Las encimas del hgado anor-
males (alanina aumentada y aminotrans-
ferasa asprtica) se observan frecuente-
mente en pacientes con talasemia interme-
dia, debido primariamente al dao del hepa-
tocito que resulta de la sobrecarga de hierro.
La normalizacin de los niveles de encimas
del hgado a menudo se observa durante una
terapia de quelacin apropiada (Taher,
Isameel y Cappellini, 2006; Cappllini, Cerino,
Marelli y Fiorelli, 2001).
Funcin endocrina
128
Le hipogonadismo, el hipotiroidismo y la dia-
betes melitosa son bastante raros en la
talasemia intermedia. A pesar de que los
pacientes con talasemia intermedia general-
mente experimentan la pubertad tarda,
tienen un desarrollo sexual normal y son
usualmente frtiles. El hipotiroidismo se
observa a veces tarde en la vida (Taher,
Isameel y Cappellini, 2006; Cerino, Marelli y
Fiorelli, 2001).
Embarazo en la TI
Las mujeres con talasemia intermedia
pueden tener embarazos espontneos con
xito, a pesar de que pueden ocurrir compli-
caciones durante el embarazo. La anemia
crnica de la talasemia intermedia puede
causar un aumento de abortos espontneos,
partos prematuros y retraso del crecimiento
intrauterino, mientras que las complicaciones
endocrinas debidas a la hemosiderosis son
comunes. La deficiencia de cido flico es
comn en la talasemia intermedia y sucede
debido a la escasa absorcin, la ingesta baja
en la dieta o, de forma ms significativa, una
elevada demanda de cido flico de la mdu-
la activa. Durante el embarazo, a las mujeres
con talasemia intermedia se le debe adminis-
trar suplementacin de cido flico oral
(sobre 1mg/al da), y se les debe controlar
detenidamente para evaluar la necesidad de
la terapia de transfusin y evitar los compro-
misos hemodinmicos (Taher, Ismaeel y
Cappellini, 2006; Nassar, Rechdan, Usta y
Taher, 2006).
Sobrecarga de hierro
Como en la talasemia mayor, los pacientes
con TI son susceptibles de complicaciones
de sobrecarga de hierro. Sin embargo, el
mecanismo involucrado en la TI es un
aumento de la absorcin del intestino ms
que de la transfusin de sangre. La sobrecar-
ga de hierro que resulta puede llevar a un
nmero de complicaciones graves, que
incluye la insuficiencia cardiaca y las anor-
malidades endocrinas tales como la diabetes
melitosa y el hipogonadismo (Taher, Ismaeel
y Cappellini, 2006; Weatherall, 2001)
La iniciacin de la quelacin de hierro
depende de la cantidad del exceso de hierro,
el ritmo de acumulacin de hierro y la
duracin de la exposicin al exceso del hier-
ro. Los niveles elevados de la concentracin
de hierro en el hgado (LIC) se han venido
observando con pequeos incrementos del
suero de ferritin (Fiorelli, Fargion, Piperno et
al, 1990). Por ello, la evaluacin directa del
LIC por biopsia o MRI se recomienda. La ter-
apia de quelacin debe iniciarse si el LIC es
7mg/g dry wet del hgado (Taher, Ismaeel y
Cappellini, 2006).
Osteoporosis
(Vase tambin el captulo sobre
la osteoporosis)
Existe una alta incidencia de osteoporosis de
la columna y la cadera en ambos sexos en la
talasemia intermedia. La gravedad aumenta
con la edad, e incluso los pacientes jvenes
exhiben una densidad mineral de la espina
dorsal muy inferior a la edad correspondiente
de control. El control consiste en la suple-
mentacin de bisfosfonatos y calcio con un
seguimiento de las densiometras de la masa
sea (Origa, Flumana et al, 2005).
Pseudoxanthoma
elasticum (PXE)
El PXE es un trastorno del tejido conectivo
129
11
130
hereditario raro, caracterizado por una
degeneracin generalizada de las fibras els-
ticas con una amplia expresin fenotpica.
El cuadro clnico consiste principalmente de
manifestaciones cutneas, oculares y vascu-
lares; la histopatologa de la piel implica hinc-
hazn, aglutinadas irregularmente y fibras
elsticas fragmentadas mltiples en la dermis
reticular media y profunda, con deposiciones
secundarias de calcio. Esta condicin se ha
descrito que suceden en la talasemia.
Control de la
talasemia intermedia
Existen un nmero de opciones disponibles
actualmente para el control de la talasemia
intermedia, incluyen esplenectoma, terapia
de transfusin, modulacin de la produccin
de hemoglobina fetal y transplante de mdula
(Taher, Ismaeel y Cappellini, 2006; Cappellini,
Cerino, Marell y Fiorelli, 2001).
Esplenectoma
La esplenectoma ya no es un modo principal
de control. Sin embargo, la principal indi-
cacin para la esplenectoma incluye el retra-
so de crecimiento o escasamsalud, leucope-
nia, trombocitopenia, incremento de la
demanda de transfusin y esplenomegalia
sintomtica.
La esplenectoma anterior a los 5 aos conll-
eva un alto riesgo de infeccin y, por tanto,
no se recomienda generalmente.
Terapia de transfusin
y quelacin de hierro
A pesar de que la terapia de transfusin no
es actualmente un mtodo de tratamiento
rutinario para pacientes con talasemia inter-
media, puede aportar beneficios significa-
tivos. La decisin de iniciar la terapia debe
basarse en la presencia y la gravedad de
indicios y sntomas de anemia, incluyendo
insuficiencia del crecimiento y el desarrollo.
Como el ritmo de carga de hierro es variable
en la talasemia intermedia, se recomienda
una evaluacin de la concentracin de hierro
en el hgado antes de iniciar la terapia de
transfusin. Los pacientes con talasemia
intermedia pueden beneficiarse de un rgi-
men de transfusin individualizado a medida,
comparado con los regimenes regulares de
transfusin implementados en la talasemia
mayor para ayudar a prevenir la dependencia
de la transfusin.
La alloinmunizacin es una observacin rela-
tivamente comn en la talasemia intermedia,
aunque el riesgo disminuye si la terapia de la
transfusin se inicia antes de los 12 meses
de edad (Pippard, Callender, Warner y
Weatherall, 1979; Mourad, Hoftbrand, Sheik-
Taha et al, 2003; Cappellini, 2005)
Las transfusiones estn indicadas cuando se
observe lo siguiente:
Fracaso de desarrollarse en la infan-
cia en la presencia de anemia significativa
Surgimiento de las deformidades
seas
Incremento de la anemia no atribui-
da a los factores rectificables
Evidencia de una tendencia clnica
relevante a la trombosis
Presencia de lceras en las piernas
Desarrollo de hipertensin pulmonar
Retraso o escaso crecimiento para
acelerar la pubertad
Agrandamiento progresivo del bazo
Modulacin de la
11
131
produccin de
hemoglobina fetal
El incremento de la sntesis de la hemoglobi-
na fetal puede ayudar a aliviar la anemia, y
por ello, mejorar el estatus clnico de
pacientes con talasemia intermedia. Agentes
como la citosina arabinoside y la hydroxyurea
pueden alterar el patrn de la eritropyesis y
aumentar la expresin de los genes de la
cadena . Se ha demostrado que el
eritropoyetin es efectivo, con posibles efectos
aditivos en combinacin con la hydroxyurea.
Los butiratos son una categora ms experi-
mental, todava sin licencia y con una ingesta
difcil. Se han documentado buenas respues-
tas; sin embargo, la mayora de los
pacientes se quejan de la dificultad de la
ingesta oral e intravenosa. Una evaluacin
clnica posterior es necesaria para clarificar el
valor de este mtodo (Taher, Ismaeel y
Cappellini, 2006; Karinimi, H Darzi, M
Yavarian, 2005; Dettelbach y Aviado, 1985;
Dixit, Chatterjee, Mishra et al, 2005; Perrine,
Ginder, Ciceri et al, 2000; Olivieri, Rees,
Ginder et al, 1997) (para ms detalles, vase
el captulo 13: Mtodos alternativos al
tratamiento de la talasemia).
Transplante de
mdula
El transplante de mdula es un tratamiento
establecido para la beta talasemia. A pesar
de que el transplante de tutano puede llevar
a la cura, el grado de su xito depende pri-
mariamente de la salud y la edad del
paciente. La decisin de qu pacientes son
aptos para el transplante es compleja y est
relacionada con la calidad de vida y la esper-
anza de vida del paciente transplantado. sto
es particularmente relevante en pacientes
con talasemia intermedia, especialmente en
aquellos que slo estn levemente afectados.
En pacientes con TI asintomticos estables,
el transplante de mdula no es necesario.
Recomendaciones
para el control de la
talasemia intermedia
Dos cuestiones principales sobre el control
de la talasemia intermedia son: 1) el mtodo
y el control de las complicaciones en los
pacientes adultos con talasemia intermedia y
2) la prevencin de tales complicaciones en
pacientes ms jvenes. Por tanto, una estrat-
ificacin del control de la TI entre adultos y
pacientes jvenes se ha establecido.
El plan de la talasemia intermedia en
pacientes adultos es como sigue:
Cada paciente se revisa de forma
separada y estratificado por riesgo
La hidroxyurea individualizada-
mente.
Son esenciales la transfusin y ter-
apia de quelacin de hierro con inyeccin
cutnea de deferoxamine y esteroides
simultneos para proteccin de la alloinmu-
nizacin
Es esencial la aspirina, para la pre-
vencin de derrames cerebrales, la post-
esplenectoma y la anticoagulacin de por
vida en pacientes con una historia de suce-
sos trombtico
La evaluacin con MRI de la con-
centracin de hierro en el hgado (o biopsia
del hgado si la MRI no est disponible) es
importante para determinar el estatus del
hgado para la futura quelacin.
No existen directrices claras para el control
de la talasemia intermedia en jvenes. Por
ello, lo autores recomiendan lo siguiente:
132
Un mtodo cauto a la necesidad de
la esplenectoma y el retraso en el inicio de
la transfusin, a menos que se considere
necesario basndose en las indicaciones
mencionadas anteriormente.
Iniciacin precoz de la transfusin y
la terapia de quelacin del hierro si hay evi-
dencia de anormalidades en el crecimiento,
escaso rendimiento escolar o un impacto psi-
colgico secundario a las deformidades
faciales.
Seguimiento regular con ecocar-
diodoppler para las complicaciones cardiacas
y la iniciacin de la terapia en la aparicin
temprana de la enfermedad para prevenir la
progresin.
Seguimiento regular de la concen-
tracin de hierro en el hgado con MRI o
biopsia del hgado
Disuadir el fumar, las inmoviliza-
ciones prolongadas y el uso de anticoncep-
tivos orales o dispositivos intrauterinos.
Vase la tabla 2 para las indicaciones de la
transfusin y la esplenectoma.
Definicin de la
betatalasemia/HbE
La hemoglobina E tiene el fenotipo clnico de
una forma leve de la beta talasemia, y es
ms frecuente en el sureste de Asia, particu-
larmente en el este de Tailandia y Laos. La
combinacin de la HbE con la beta talasemia
abarca fenotipos de la talasemia, desde un
condicin indistinguible de la talasemia mayor
a una forma leve de la talasemia intermedia
(TIF, 2002; Premawardhena et al, 2005)
Clnicamente, la beta talasemia/HbE puede
ser clasificada en tres categoras, cada una
de las cuales tiene sus propios requisitos de
control clnico nicos:
Beta talasemia/HbE
leve
Los pacientes de la beta talasemia/HbE leve
no necesitan tratamiento y raramente desar-
rollan problemas clnicos. Los niveles de
hemoglobina pueden ser tan altos como 9-12
g/diarios. Se debe tenerse cuidado de no
confundir este grupo de pacientes con indi-
viduos que tienen deficiencia de hierro o por-
tadores de la beta talasemia,
130
Con investigaciones cuidadosas de la mor-
fologa de los glbulos rojos, que incluyen
estatus del hierro y la electroforesis de la
hemoglobina (TIF, 2002; Premawardhena et
al, 2005).
Tabla 2: Indicaciones de la transfusin y la esplenectoma en la talasemia intermedia.
11
133
Beta talasemia/HbE
moderadamente grave
Este grupo engloba a la mayora de los
pacientes de beta talasemia/HbE. La mayora
de los pacientes tienen niveles constantes de
hemoglobina de 6-7 g/diarios. Clnicamente,
todos estos pacientes manifiestan sntomas
similares a la talasemia intermedia y normal-
mente no requieren transfusiones de sangre
a menos que desarrollen infecciones que pre-
cipiten la anemia posteriormente. Otras com-
plicaciones tales como la sobrecarga de hier-
ro pueden suceder en estos pacientes.
Cuando ste sea el caso, debera iniciarse la
terapia de quelacin del hierro. Los pacientes
de este grupo a menudo tienen de alguna
manera un acortamiento de la esperanza de
vida, pero con un control cuidadoso y el
tratamiento pueden tener un pronstico
indefinido (TIF, 2002; Premawardhena et al,
2005).
Beta talasemia/HbE
grave
Los pacientes muestran los sntomas clnicos
de la talasemia mayor, que incluyen el desar-
rollo fsico defectivo, deformidades seas
como los cambios faciales, anemia, ictericia y
hepatoesplenomegalia. Los niveles de hemo-
globina puede ser tan bajos como 4-5 g/diar-
ios. El control clnico de este grupo de
pacientes necesita abordarse como en la
talasemia mayor (TIF, 2002; Premawardhena
et al, 2005).
Complicaciones y
control de la beta
talasemia/HbE
Las complicaciones de los pacientes con
beta talasemia/HbE dependen de la categora
a la que pertenezcan, como se indic anteri-
ormente. La peor de las complicaciones
suceden en el grupo grave, en el que el
cuadro clnico es similar al de la beta
talasemia mayor. Esto incluye la multitud de
problemas que dan como resultado la sobre-
carga de hierro debida a la dependencia de
las transfusiones (vase las secciones sobre
las complicaciones en la beta talasemia
mayor para explicaciones posteriores).
Transplante de
clulas madre
12
134
Resultados y
seleccin de pacientes
El transplante de la mdula de hermanos
idnticos HLA se ha estado adoptando cada
vez ms para la cura de las hemoglo-
binopatas. Desde 1981, una larga experien-
cia clnica se ha obtenido con ms de 1.500
transplantes de mdula sea realizados en
centros de todo el mundo. Durante ese tiem-
po, un nmero de factores-el uso de
ciclosporina, tratamiento ms efectivo de
infeccin citomegalovirus, tcnicas aspticas
mejoradas y la evolucin de una terapia de
antibitica sistemtica-han llevado a una
mejora extraordinaria en el resultado de los
procedimientos de transplante de mdula
(Lucarelli, 1997)
En base a los siguientes factores
de riesgo se han identificado tres
tipos de pacientes, los cuales se
han hallado que tienen una
influencia significativa en el resul-
tado posterior al transplante:
Terapia de quelacin
inadecuada
Presencia de fibrosis del
hgado y
Hepatomegalia (Giardini,
1995)
Los pacientes de la clase I no tienen ninguna
de las caractersticas anteriores, los
pacientes de la clase II tienen una o dos y los
pacientes de la clase III muestran las tres
caractersticas.
De entre la clase I, los nios con talasemia
mayor con un trasplante temprano en el
desarrollo de la enfermedad, las probabili-
dades de sobrevivir y la supervivencia sin la
enfermedad son de 93% y 91% respectiva-
mente, con un 2% de riesgo de rechazo y un
8% de riesgo de mortalidad relacionada con
el transplante (vase la Ilustracin 1). Los
pacientes de la clase II tienen un 87% de
probabilidad de sobrevivir y un 83% de opor-
tunidad de supervivencia sin la enfermedad
con un riesgo del 3% de rechazo y un 15%
de riesgo de mortalidad sin rechazo (vase la
Ilustracin 2), mientras que los pacientes de
la clase III tienen un 79% de probabilidad de
sobrevivir y un 58% de oportunidad de super-
vivencia sin la enfermedad con un riesgo del
28% de riesgo de rechazo y un 19% de ries-
go de mortalidad sin rechazo (vase
Ilustracin 3).
(Los centros que realizan los transplantes en
pacientes con similares caractersticas gen-
eralmente han mostrado resultado compara-
bles (Lucarelli, 1997). En el caso de los
pacientes de la clase III, la introduccin de
regimenes condicionados que contienen
menos de 200mg/diarios de ciclofosfamide
result en un descenso significativo de la
mortalidad relacionada con el transplante,
pero con un riesgo simultneo de rechazo del
injerto. Entre los adultos (>16 aos), la prob-
abilidad de sobrevivir a un procedimiento de
transplante de mdula es de un 66% con un
62% de probabilidad de cura, un 35% de
posibilidad de mortalidad relacionada con el
transplante y un 5% de posibilidad de retorno
de la condicin talasmica anterior al trans-
plante (vase Ilustracin 4).
Basados en estos resultados, el
transplante de mdula en la tala-
semia debera ser considerada
para pacientes de edades tempra-
nas o de antes de que las compli-
caciones de sobrecarga de hierro
se hayan desarrollado. Sin
135
embargo, la decisin final debe
estar basada en una evaluacin
de las ventajes y desventajas del
transplante de la mdula sea y
la terapia convencional, requirien-
do que el mdico, el paciente y la
familia sopesen el resultado y los
riesgos de cada uno.
Donantes hermanos
de antgenos
leucocitarios humanos
HLA-coincidentes
La aplicacin general del transplante de
mdula est limitada por la disponibilidad de
donantes emparentados con HLA-coinci-
dentes. Existe una de cuatro posibilidades de
que cualquier hermano ser HLA idntico,
con la probabilidad de que un paciente
talasmico tenga un hermano donante con
HLA-idntico que vara segn el tamao de la
familia.
Transplante de
donantes coincidentes
sin parentesco
Debido a que la mayora de los pacientes
con talasemia no tienen un hermano donante
compatible, hay un inters en usar donantes
sin parentesco, pero por el contrario, coinci-
dentes. Desafortunadamente, los ndices de
complicaciones de los transplantes que usan
donantes coincidentes sin parentesco son
generalmente ms altos que los transplantes
con hermanos coincidentes. Es de esperar
que con las continuas mejoras de las tcni-
cas de correspondencia, los ndices de com-
plicaciones se vern reducidos a niveles
aceptables. Ha habido alguna aplicacin de
transplante usando donantes coincidentes sin
parentesco en la talasemia, que sugiere que
si el donante sin parentesco tiene un trasfon-
do gentico estrechamente relacionado, el
resultado se puede mejorar (Dini, 1999;
Miamo, 1998). Sin embargo, la experiencia
de momento es limitada.
Transplante de sangre
del cordn
El uso de clulas madres obtenidas de la
sangre del cordn umbilical que se recogen
en el parto ha recibido recientemente un
inters considerable. Existen varias ventajas
posibles en este mtodo. Primero, las clulas
madre se pueden obtener fcilmente en el
nacimiento, y a menudo en cantidad sufi-
ciente para una donacin de xito- de este
modo evitando la cosecha de mdula de un
donante con edad ms avanzada. Segundo,
se ha sugerido que el injerto frente a la
enfermedad del receptor (GVHD) puede ser
menos grave cuando las clulas madre se
obtienen en este punto tan incipiente de la
vida. Tercero, la rutina de recoleccin de las
clulas madre del cordn de todos los
nacimientos proporcionara una reserva ms
amplia de donantes para la terapia BMT.
Sin embargo, la evidencia de un descenso de
GVD usando la sangre del cordn no es con-
vincente. Y en muchos casos, la cantidad de
clulas madre que se obtienen son insufi-
cientes para el injerto en un receptor adulto.
As, mientras que el transplante de la sangre
del cordn se ha venido usando con xito
para tratar a algunos pacientes con talasemia
(Minero, 1998), su valor global para tratar
136
esta condicin no se ha establecido firme-
mente todava.
Quimerismo variado
La persistencia de clulas hematopoyticas
receptoras residuales, normalmente denomi-
nada quimerismo variado, ocurre frecuente-
mente despus de un transplante de mdula
en la beta talasemia (Andreani, 1996). La
reduccin de la dosis de busulfan o de ciclo-
fosfamide en los regimenes condicionantes,
produjeron ndices ms altos de quimerismo
variado- un factor de riesgo para el fracaso
del injerto.
Ninguno de los pacientes mostrando injerto
completo del donante, rechaz el transplante,
mientras que el 29% de los pacientes con
quimerismo variado rechaz el injerto en dos
aos de la inyeccin de mdula. No obstante,
la condicin de quimerismo variado persis-
tente a largo plazo (> 2 aos) se ha venido
observando despus de una BMT con xito
en la talasemia.
Esta observacin puede tener un impacto
significativo en el diseo de las estrategias
de futuros transplantes de mdula.
El Post-transplante y
el seguimiento
El seguimiento clnico del post-
transplante de BMT es particular-
mente importante. Durante el pri-
mer ao, cuidadoso control de los
parmetros hematolgicos y de
injerto, las complicaciones infec-
ciosas y el injerto frente a la
enfermedad receptora es esen-
cial.
El seguimiento a largo plazo es de particular
inters con respecto al control de la evolu-
cin de problemas multi-sistema (sobrecarga
de hierro, desarrollo de la pubertad, crec-
imiento, deficiencias endocrinas) relaciona-
dos con la enfermedad primaria. Un nmero
de informes indican que la sobrecarga de
hierro, la hepatitis crnica, la funcin cardiaca
y las deficiencias endocrinas se pueden con-
trolar ms fcilmente despus del trans-
plante, a veces permitiendo la cura de los
rganos daados. Es particularmente impor-
tante la eliminacin del exceso de hierro
despus del transplante. sto se puede con-
seguir normalmente con repetidas sangra-
ciones (6ml/kg de sangre extrada en inter-
valos de 14 das) (Angelucci, 1997).
12
137
Ilustracin 1: Probabilidades Kaplan y Meler Ilustracin 2: Probabilidades Kaplan y Meler
de supervivencia, supervivencia libre de supervivencia, supervivencia libre
de eventos, rechazo y no rechazo de eventos, rechazo y no rechazo
mortalidad en 119 pacientes talasmicos mortalidad en 291 pacientes talasmicos
de Clase I menores de 17aos. De Clase II menores de 17 aos.
Ilustracin 3: Probabilidades Kaplan y Meler Ilustracin 4: Probabilidades Kaplan y Meler
de supervivencia, supervivencia libre de supervivencia, supervivencia libre
de eventos, rechazo y no rechazo de eventos, rechazo y no rechazo
mortalidad en 126 pacientes talasmicos mortalidad en 115 pacientes talasmicos
de Clase III menores de 17aos. adultos (mayores de 16 aos)
Mtodos alternativos para el
tratamiento de la talasemia
13
138
Actualmente no existe un tratamiento definiti-
vo para ningn desorden de hemoglobina
grave otro que el transplante de mdula- una
opcin disponible slo para una pequea
minora de pacientes que tiene un donante
adecuado y estn en una buena condicin
clnica. Otro prometedor mtodo involucra el
uso de teraputicas que corrijan definitiva-
mente el desequilibrio de la cadena de globi-
na en la beta-talasemia, reactivando los
genes fetales de globina.
Modulacin de la
hemoglobina fetal
La hemoglobina fetal es la globina predomi-
nante producida por los humanos hasta los
seis mese de edad, cuando tpicamente se
suprime y se aumenta la produccin de beta-
globina. Este patrn es la norma, incluso
cuando los genes estn mutados, como en la
beta talasemia.
Los pacientes con beta talasemia que con-
tinan produciendo altos niveles de globina
fetal, tales como aquellos con hemoglobina
fetal de persistencia hereditaria, tiene menos
desequilibrio de globina y menos anemia sev-
era.
La estimulacin teraputica de la
globina fetal puede, por tanto,
beneficiar a muchos pacientes,
incluso haciendo a algunos inde-
pendientes de la transfusin.
Algunas terapias candidatas ofrecen ahora el
potencial para corregir o modular la subya-
cente patologa.
Agentes citotxicos
Siguiendo observaciones de que la sntesis
de la hemoglobina fetal se reactiva durante la
recuperacin de la supresin de la mdula
despus del uso de medicamentos citotxi-
cos, la atencin se ha centrado en el posible
papel de los agentes citotxicos como ter-
apias en el tratamiento de desrdenes de la
hemoglobina graves. Algunos agentes
citotxicos que alteran el patrn de la eri-
topoyesis, favoreciendo la expresin fetal
genes ()-globina,y as aumentado el nmero
de glbulos rojos que contiene HbF (clulas
F), se han explorado en los pasados 20-25
aos (Pace y Zel, 2006; Fathallah y Atweh,
2006; Bambari y Fibach, 2007)
Los agentes demetilantes 5-azacy-
tidine y el decitabine se han admin-
istrado a unos pocos paciente con beta
talasemia con buenas reapuestas, elevando
los niveles totales de hemoglobina en una
media de 2,5 ml/diarios sobre la referencia, y
claramente prolongando las vidas de
pacientes en fase terminal (Lowrey. 1993;
Dunbar, 1989; Ley, 1982). El potencial
mutagnico y la inestabilidad de las formula-
ciones de 5-azacytidine han limitado su
investigacin, pero dosis orales ms altas de
decitabine han sido efectivas en babuinos
(Lavelle, 2006) y los estudios estn progra-
mados en pacientes seleccionados.
La hydroxyurea se ha estudiado en
pacientes con HbE/ beta talasemia, con
respuestas ms bajas pero como una hemli-
sis reducida (fuchareon, 1996; Zen, 1995). La
hydroxyurea ha sido menos beneficiosa en la
talasemia intermedia que en la anemia
drepanoctica, en la cual el nmero de crisis
dolorosas se redujo y los indicadores glob-
ales de salud mejoraron. Menos beneficios
en la talasemia se deben tal vez al hecho de
que los efectos citostticos de la hydroxyurea
estn limitados en la enfermedad.
Otros agentes
La eritropoyetina (EPOs) han incrementado
139
los niveles de hemoglobina significativamente
en algunos pacientes con talasemia interme-
dia, incluso eliminando los requisitos de
transfusin en algunos nios.
Los EPOs pueden as ser de particular ayuda
en pacientes con relativos niveles bajos de
eritropoyetin endgenos para su grado de
anemia (Bourantas, 1997; Nisli, 1996 y 1997;
Rachmilevitz, 1998; Singer, 2003). Los EPO
fomentan la supervivencia de los glbulos
rojos y puede contrarrestar la muerte rpida
de las clulas (apoptosis) causada por la pre-
cipitacin del exceso de cadenas de alfa glo-
bina en la beta talasemia (revise Silva, 1996;
Perrine, 2005)
Derivados de cadenas cortas de
cidos grasos
Los derivado de las cadenas cortas de cido
grasos inducen a la actividad del promotor de
genes de globina fetales, resultando en globi-
na fetal mRNA de dos a seis veces ms alta
en algunos pacientes, especialmente en
aquellos que tienen al menos una mutacin
beta0 talasemia y niveles de EPO >140
mU/ml (revise Collins y Perrine, 2005). Sus
perfiles de toxicidad aceptables se aaden a
su potencial como agentes teraputicos a
largo plazo.
Algunos ensayos preliminares con butirato
intravenoso y componentes orales de fenilbu-
tirato han mostrado aumentos de niveles de
hemoglobina fetal y total en pacientes con
talasemia intermedia, mientras que unos
pocos pacientes con talasemia mayor previa-
mente dependientes de transfusiones se han
mantenido independientes de transfusiones
en una terapia en casa durante 5-7 aos. La
isobutiramide ha inducido globina fetal y ha
reducido los requisitos de transfusin en la
talasemia intermedia y mayor (Cappellini,
200; Reich, 2000).
El componente ms efectivo de momento es
la arginina butirato, aunque sta tiene la
desventaja de necesitar inyecciones intra-
venosas debido a su rpido metabolismo.
Los derivados orales que persisten durante
muchas horas despus de una sola dosis y
que tambin estimulan la proliferacin de
clulas eritoid y la supervivencia, similares al
EPO, entrarn en ensayos clnicos pronto
(por ejemplo, el sodio 2,2-dimetibutirato)
(Boosalis, 2001; revise Perrine, 2005). La
hidroxamina seleccionada y los derivados
cidos ha tenido una alta actividad en la
ratones transgnicos (Cao y
Stamatoyannopoulos, 2005)
Los mecanismos por los que las cadenas
cortas de cidos grasos estimulan la produc-
cin de -globina estn siendo aclaradas.
Algunos nuevos derivados desplazan un
complejo represor y causan acetilacin
especficamente del promotor de genes de
globina fetal (Mankidy et al, 2006)
El phenylbutyrate y el butyrate causan la
hiperacetilacin histona general, la cual
inhibe la proliferacin de clulas, y son pro-
ductores de recuentos en la talasemia,
requiriendo una exposicin limitada (terapia
de pulso). Los butiratos han inducido la pro-
duccin de globina fetal en aproximadamente
dos tercios de los pacientes con mutaciones
moleculares diversas y han elevado los nive-
les de hemoglobina total en una media de 2-
3 g/diarios sobre la referencia cuando se han
administrado de forma intermitente (revise
Perrine, 2005). Como las diferencias en el
metabolismo de la medicacin contribuyen
significativamente a la respuestas a cualquier
mdicamento, stos se aplicarn con seguri-
dad en los muy diversos sndromes de
talasemia (Wilkerson, 2005). Los agentes de
nueva generacin que promueven la super-
vivencia de eritrocitos, y que pueden adminis-
trarse diariamente, ofrecen significativamente
un mayor beneficio potencial que los prototi-
pos de primera generacin.
140
Terapia de combinacin
A pesar de que la induccin farmacolgica de
la hemoglobina fetal en los pacientes con
talasemia dependientes de transfusin nece-
sitarn una potencia alta de induccin de glo-
bina fetal, dejando las transfusiones para per-
mitir la renovacin de la propia eritropoyesis
del paciente, unos niveles adecuados de
EPO para fomentar la supervivencia de las
clulas eritroideas y la disponibilidad de hier-
ro para la eritropoyesis, existe expectacin
de que algunos de los agentes, usados en
combinacin o protocolos adecuados,
podran resultar en efectos complementarios
y hacer incluso pacientes graves independi-
entes de transfusin.
Por ejemplo, un agente demetilante y el buti-
rato tuvieron una actividad sinergista ms
alta que los efectos aditivos en estudios
experimentales (Constantoulakis, 1989).
Tales combinaciones ofrecen un potencial
excelente para pacientes con diversos sn-
dromes.
Un mtodo de combinaciones
racionales se puede basar ahora
en la referencia de pacientes
HBF, la hemoglobina total y en los
niveles de EPO (revise Perrine,
2005). Los ensayos clnicos debe-
ran planificarse para encontrar
combinaciones ptimas de medi-
camentos para diferentes subcon-
juntos de pacientes.
Terapia gnica: estatus actual
y perspectivas futuras
14
141
La idea de usar la terapia gnica par tratar
las hemoglobinopatas (talasemia y anemia
drepanoctica) es, en principio, sencillo. Los
glbulos rojos (RBC) estn continuamente
repuestas por las clulas madre
hematopoyticas de la mdula (HSC). Por
tanto, la transferencia estable de una copia
con un funcionamiento normal de la unidad
de terapia gnica gnica de beta globina en
el HSC propio del paciente, resultara en la
generacin de glbulos rojos normales en
vez de enfermos de por vida (Nota: no se
necesita donante de mdula).
Un nmero de grandes descubri-
mientos y los avances tcnicos en
la terapia gnica durante los
pasados 20 aos, particularmente
desde el 2000, significa que, a
larga duracin, la terapia gnica
para las hemoglobinopatas pare-
ce una posibilidad seria en un
futuro no tan distante.
En 1987, un grupo dirigido por el profesor
Frank Grosveld descubri el regulador exper-
to de la familia gnica de la beta globina,
conocido como la "locus control region"
(LCR). Se hall que al unir la LCR con una
unidad gnica de la beta globina capacita al
gen para ser activado de forma efectiva y
reproducible, y produce una nivel suficiente
de la protena de beta globina para ser de
beneficio teraputico, si se reproduce en un
contexto de terapia gnica (Levings y
Bungert, 2002; Stamatoyannopoulos, 2005).
La introduccin estable de unidad de terapia
gnica de la LCR beta globina en el HSC del
paciente es a travs de un vector de reparto
retrovirus, que resulta en una unin perma-
nente o en la integracin de la terapia gnica
en el ADN de HSC, el cual se retiene
entonces de por vida. En general, el protoco-
lo de la terapia gnica emplea un proced-
imiento "ex vivo". El HCS est asilado de la
mdula del paciente e infectada o convertida
con el vector retroviral LCR-beta globina. La
clulas corregidas y son luego retornadas al
paciente, que mientras se ha sometido a
quimioterapia (como en un transplante de
mdula derivado de donantes) para destruir
parcial o completamente su mdula enferma
(Personns y Tirdales, 2004)
Los primeros estudios de los vectores retrovi-
rales gnicos de la
LCR-beta globina basados en el virus MoLV
de ratn y usando un procedimiento ex vivo
en modelos animales, proporcionan una
buena prueba del principio. Sin embargo, se
prob que era muy difcil acomodar unidades
gnicas de la LCR-beta globina en los vec-
tores retroviral MoLV y los manufactura.
Adems, las unidades de terapia gnica de la
LCR beta globina que podra ser incorporado
en este sistema vector fueron inefectivos
para producir un nivel consistente y suficien-
temente alto de protena beta-globina para
ser de valor teraputico (Antoniou y
Grosveld, 1999). Sin embargo, un gran
avance sucedi en el 2000, cuando el labora-
torio del profesor Michel Sadelain document
un trabajo que involucraba a las pruebas de
la unidad de terapia gnica de la LCR beta
globina en una clase de retrovirus conocida
como un vector lentiviral VIH (LV) (Ilustracin
1; May et al, 2000). El profesor Sadelain
mostr por primera vez que el vector LV
puede acomodar rpidamente una versin
ms larga y eficiente de la terapia gnica de
la beta globina unida a los tres elementos
ms poderosos LCR (HS2, HS3, HS4), y que
la aplicacin de este vector en un proced-
imiento ex vivo de transplante de mdula
podra cura completamente o rescatar la
condicin de la beta talasemia en modelos de
ratones de esta enfermedad (May et al, 2000;
Rivella et al, 2003)
Desde entonces, un nmero de grupos en los
EE.UU. y Europa han construido sus propias
142
versiones del vector LV gnico LCR-beta glo-
bina (Persons y Tisdale, 2004; Von Kalle C et
al, 2004; Sadelain et al, 2006). La versin
ms pequea del vector LV gnico de LACR-
beta globina ha includo slo elementos LCR
HS2 y HS3 en su diseo,
el cual ha mejorado significativamente la
facilidad del vector fabricado (Miccio et al,
2006).
En todos estos casos, los investigadores han
demostrado una buena eficacia en rescatar la
enfermedad en modelos de ratones de beta
talasemia o de anemia drepanoctica.
Adems, algunos grupos han mostrado que,
bajo las condiciones de laboratorio, la con-
versin del HSC humano derivado de la
mdula de pacientes de talasemia mayor
grave con el vector LV gnico de LCR-beta
globina puede corregir el equilibrio de la
cadena de globina en los resultantes glbulos
rojos (Persons y Tisdale, 2004; Sadelain et
al, 2006; Von Kalle C et al, 2004; Roselli et
al, 2006).
Los problemas restantes que necesitan abor-
darse para mejorar la efectividad y la fiabili-
dad del vector LV gnico de LCR-beta globi-
na son : (i) reproducibilidad de la funcin del
vector; en la actualidad existe una variabili-
dad de la expresin de la terapia gnica de
LACR-bet globina (incluyendo su completa
desactivacin), la cual depende del lugar
donde el vector LV se ha integrado en el ADN
HSC (por ejemplo, vase May et al, 2000;
Miccio et al, 2006; Han et al, 2007); (ii)
mutagnesis insercional: la integracin del
vector LV gnico de LCR-beta globina en el
ADN HSC tiene el potencial de afectar a la
funcin de la clula gnica receptora causan-
do, en situacin extrema, una condicin de
tipo de leucemia (Von Kalle C et al, 2004),
como se ha venido observando en los
ensayos clnico usando vectores retroviral
para la terapia gnica de X unidos a una
Ilustracin 1: Ilustracin de cmo el vector lentiviral que contiene beta una unidad de terapia gni-
ca de beta globina se construye del virus VIH normal (tipo salvaje).
A. Estructura y organizacin del gen del virus VIH del tipo salvaje
B. La eliminacin de los genes normales del virus VIH de tipo salvaje con la Locus Control
Region unidad de terapia gnica de beta globina produce el vector lentiviral.
Nota: Se ha empleado la combinacin de los elementos de la locus control region HS2/HS3/HS4 o
HS2/HS3
14
143
grave deficiencia inmune combinada (SCID-
X1; vase Nienhuis et al, 2006), que tambin
tiene el objetivo de la HSC del paciente.
Algunos investigadores, por tanto, incluyen la
beta globina aviar LCR elemento cHS4 en su
diseo vector LV para experimentar y aislar la
unidad gnica LCR beta-globina, lo que ha
llevado a alguna mejora en la reproducibili-
dad del funcionamiento (Persons y Tisdale,
2004; von Kalle C et al, 2004; Sadelain et al,
2006). Adems, se ha sugerido que el ele-
mento cHS4 puede actuar como un escudo a
los genes receptores con HSC de la interfer-
encia por la terapia de la LCR beta globina
de la unidad gnica y por ello, promueve la
fiabilidad, aunque sto tiene que ser
demostrado formalmente todava.
Estos estudios llevan al inicio de la primera
fase I/II del ensayo clnico de la terapia gni-
ca para las hemoglobinopatas en 2006. El
ensayo est dirigido por el profesor Philippe
Leboulch en Paris y se dirige al tratamiento
de cinco pacientes de beta talasemia y cinco
de anemia drepanoctica de edades que
oscilan entre los 5 y los 35 aos. El protoco-
lo, como se espera, involucra un mtodo "ex
vivo" con pacientes que reciben un programa
de quimioterapia condicionante completa con
Busulfex para destruir la enfermedad de la
mdula (Bank et al, 2005).
Hasta finales de 2006, se han tratado a dos
pacientes con beta talasemia. Es muy pronto
para saber si se han derivado beneficios en
el ensayo.
El ensayo no ha estado exento de polmica,
principalmente relacionado con el alto riesgo
del programa de quimioterapia condicionante
como parte de un protocolo cuyo xito
todava est lejos de seguro, que dejan slo
en relacin a lo que actualmente es alcanz-
able con el transplante de mdula con un
hermano donante.
Aguardamos con impaciencia los
resultados de estos estudios,
tanto como el inicio de futuros
ensayos con los diseos LV vec-
tor con una eficacia ms alta y
perfiles fiables.
Apoyo psicolgico en
la talasemia
15
144
Por qu el apoyo
psicolgico es tan
importante?
Se reconoce ahora universalmente que la
talasemia, como otras enfermedades crni-
cas, tiene importantes implicaciones psicolg-
icas. La forma en que la familia y el paciente
se enfrentan a la enfermedad y su tratamien-
to tendr un efecto crtico en la supervivencia
del paciente y la calidad de vida. Sin una
comprensin y la aceptacin de la enfer-
medad y sus implicaciones, las dificultades
de por vida de la transfusin y la terapia de la
quelacin no se enfrentar, llevando a un
aumento del riesgo de las complicaciones de
la enfermedad y una escasa supervivencia.
Un papel clave para los mdicos y otros pro-
fesionales sanitarios est en ayudar a los
pacientes y a las familias a enfrentar la difi-
cultad de las exigencias del tratamiento,
mientras se mantiene un rol positivo.
La adherencia al tratamiento es un objetivo
bsico, pero una aceptacin general del
paciente de su propia condicin constituye la
clave para un desarrollo normal de la infancia
hasta la edad adulta.
El contacto mensual con el centro local de
talasemia desde los primeros aos de vida
permite a los doctores y a otros miembros del
equipo a actuar como un punto de referencia
para el estado de salud global del paciente,
incluyendo una actitud general y un estado
de bien estar. Adems, esta interaccin regu-
lar proporciona a todo el personal, y en par-
ticular al mdico una buena oportunidad para
estimular el fsico del paciente, el desarrollo
emocional y social, tomando varias carac-
tersticas del tradicional "mdico de familia"
como guardin del bienestar global del
paciente.
El xito del control de la talasemia est basa-
do, en gran medida, en el establecimiento de
una alianza teraputica entre el personal de
asistencia y el paciente a travs del curso de
la enfermedad. Debido al nfasis en la edu-
cacin mdica orientada a la enfermedad,
muchos profesionales sanitarios encuentran
difcil enfrentar las exigencias psicolgicas de
tratar enfermedades crnicas hereditarias.
Esto puede ser ms difcil en la talasemia
porque los pacientes a menudo expresan
fuertes sentimientos negativos, que pueden
dificultar la comunicacin. Ms an, despus
de muchos aos de tratamiento, los
pacientes y la familia pueden estar mejor
informados sobre la enfermedad que los pro-
fesionales sanitarios no formados -un factor
que puede debilitar el papel percibido de los
profesionales sanitarios. Interpretados juntos,
estos factores pueden hacer una comuni-
cacin en profundidad honesta, la cual es
vital para neutralizar la talasemia con xito,
extremadamente difcil de mantener.
La psicologa en la
enfermedad crnica
hereditaria
Toda enfermedad gentica, sin importar su
etiologa, implica un sentido de culpabilidad
que puede interferir con la relacin primaria
padre-hijo. Al desarrollar sus manifestaciones
clnicas en el primer ao de vida, la enfer-
medad tambin puede tener un impacto neg-
ativo en la relacin padre-hijo. Adems, el
tratamiento exige mucho emocionalmente, ya
que la transfusin y la terapia de la quelacin
requiere repetidos procedimientos invasivos y
visitas al hospital.
La cronicidad es una poderosa fuente de
problemas emocionales que se intensifica en
cada fase del desarrollo de la vida del
paciente.
145
Los pacientes pueden sentir que son difer-
entes, estn limitados o aislados. Su estado
inconsciente puede cambiar rpidamente de
la depresin al enfado y viceversa. Los sani-
tarios deben estar preparados para aceptar
este cambio y ayudar a los pacientes a tratar
estos sentimientos para encontrar una forma
de su propia "normalizacin", que implique
estilos individuales diferentes en la viada
adulta.
En general, un buen tratamiento facilita el
desarrollo personal y el logro de los objetivos
en la vida, mientras que una asistencia
escasa hace tal desarrollo difcil o impredeci-
ble.
Comunicacin:
profesionales
sanitarios con los
pacientes
Los profesionales sanitarios
deben busca, tanto como sea
posible:
Escuchar- interesarse en las emo-
ciones del paciente y sus experiencias reales
Aceptar-respetar los puntos de vista
del paciente y ser sensato en el tiempo de
comunicacin personal
Compartir- ser de forma consistente
cercano a los sentimientos positivos y nega-
tivos del paciente
Comprender- a un nivel emocional y
no simplemente intelectual
Mantener los lmites- dar ayuda y
alivio, pero teniendo en cuenta su papel
como mdico
Una buena comunicacin con los profesion-
ales sanitarios puede ser extremadamente
beneficiosa para el paciente, ayudndole a
sobrellevar mejor la talasemia y a mantener
un sentido de equilibrio. Tambin puede ser
extremadamente gratificante para el profe-
sional sanitario en trminos mdicos y emo-
cionales. Los profesionales sanitarios con-
trolan el mantener un dilogo constante con
sus pacientes, a menudo descubrir en los
pacientes con talasemia destrezas que
sobrepasa en gran medida aquellos de sus
homlogos cuando se enfrentan a grandes
retos en la vida tales como el nacimiento/la
muerte, el amor/la soledad, las oportu-
nidades/los lmites.
Asistencia para un
desarrollo "normal"
El entorno y la metodologa para el debate
son importantes durante todo el curso de la
enfermedad, pero son obligatorios en suce-
sos cruciales en la experiencia de los
pacientes y los padres. En la aparicin y
durante el primer periodo, el trabajo de
comunicacin se lleva con los padres, pero
se debe incluir al nio lo antes posible.
Desde tan pronto como de los tres a los
cinco aos, los pacientes pequeos
empiezan a preguntar cuestiones cruciales
sobre la duracin de la asistencia y las posi-
bilidades de cura. Se les debe tratar de forma
sensible y honesta. Se recomiendan entrevis-
tas separadas con el paciente y los padres
durante la adolescencia, mientras que en la
edad adulta las entrevistas individuales con
el paciente son esenciales.
Comunicacin del
diagnstico
Como ejemplo, es til centrarse en la comu-
nicacin del diagnstico, porque es el punto
natural del comienzo en todo el curso de la
enfermedad y puede marcar de forma perma-
146
nente (positiva o negativamente) la relacin
teraputica.
Para tratar de establecer un entorno ideal, se
deberan considerar los siguientes puntos:
La eleccin de la sala y la hora de
asignar objetivos para proporcionar una
atmsfera que prolongar la esperanza y el
optimismo, y no hacer que el paciente se
sienta deprimido o confuso.
El diagnstico se debe comentar
con ambos padres juntos, permitiendo tiempo
suficiente para escuchar sus preocupaciones
y para responder a sus preguntas, preocupa-
ciones e inquietudes.
La informacin debe ser sincera,
completa y repetida tanto como sea nece-
saria. El peso de las emociones negativas
puede ser tan grande que los padres pueden
parecer confusos incluso despus de que la
informacin completa se les ha dado ms de
una vez.
En los meses siguientes al diagns-
tico, la discusin debe ser renovada, con la
misma atencin dada al entorno, y preferible-
mente con el mismo doctor para preservar la
continuidad.
La misma atencin al entorno se debe pro-
porcionar en cualquier paso significativo, para
apoyar mejor al paciente/padres en estimula-
rles con informacin que no angustie.
Impacto psicolgico de
la anemia y la
transfusin
La anemia grave causar que los pacientes
se sientan dbiles y vulnerables. El manten-
imiento de un nivel adecuado de hemoglobi-
na a travs de una terapia ptima de trans-
fusin (vase el Captulo 2: La terapia de la
transfusin sangunea en la beta talasemia
mayor) elimina estos sntomas y reduce la
ansiedad del paciente sobre la muerte. Sin
embargo, el descenso de hemoglobina
durante los intervalos de la transfusin puede
permitir que estos sntomas se repitan. Esto
da al paciente la experiencia de la inestabili-
dad y la duda sobre sus capacidades fsicas.
Adems, debido al riesgo de las enfer-
medades transmitidas por transfusin, los
temores a ser contaminados estn siempre
presentes y pueden ser intensos por razones
reales (alto riesgo de transmisin) o debido al
estado emocional del paciente. Este hecho
ayuda a prolongar la ambivalencia hacia la
terapia.
En cualquier caso, la necesidad de transfu-
siones peridicas testifica que la energa vital
viene de otras personas, implicando una
dependencia a nivel fsico que puede invadir
el nivel mental, que limita el desarrollo per-
sonal. Adems, la terapia de la transfusin no
cura. Proporciona simplemente un parche
mensual para la anemia, que da vida y bien
estar, pero que tambin (incluso a salvo de
infecciones) causa sobrecarga de hierro, lo
cual necesita un tratamiento adicional que
tambin es de por vida.
Esta combinacin de ventajas y desventajas
de la transfusin encuentra un paralelismo en
las reacciones psicolgicas de los pacientes
hacia sus tratamientos.
Los pacientes con transfusiones
regulares pueden experimentar
sentimientos positivos, tales como
la gratitud por recibir vida, y nega-
tivos tales como el miedo y el
enfado por estar "frustrado"
Aspectos psicolgicos
15
147
de la terapia de
quelacin
El personal debera estar muy familiarizado
con los aspectos emocionales de la
quelacin, ya que la conformidad con la ter-
apia determina el pronstico (vase la
Ilustracin 1)
Tabla 1
En general, la quelacin es una terapia que
exige mucho psicolgicamente, porque:
La quelacin del hierro no cura, pero
que trata la principal complicacin de la ter-
apia bsica (la transfusin), como el "parche"
de otro "parche".
Como la transfusin, es un recuerdo
de la propia enfermedad, y an ms a diario.
La quelacin ptima comienza
durante el primer ao de vida.
La efectividad de la medicacin no
se puede comprobar ni rpida ni directa-
mente por el paciente. Por lo que la conformi-
dad es una funcin de confianza, es decir,
refleja la calidad de la relacin entre el per-
sonal y el paciente, y la creencia en los ben-
eficios a largo plazo.
La quelacin subcutnea
El tratamiento parenteral implica un pequeo
acto de agresin, dirigido por uno mismo u
ocasionado por los seres queridos del
paciente. Los agujeros en la piel de las agu-
jas causan un dao en la imagen corporal. El
paciente se puede sentir "tan lleno de agu-
jeros como un colador". Las restricciones en
el tiempo y el movimiento relacionadas con el
uso de la bomba genera sentimientos de ser
diferentes y de estar restringido.
Los padres pueden:
No haberse repuesto del shock del
diagnstico todava. La administracin de la
inyeccin puede ser dolorosa, ya que se
sienten responsables de las molestias del
nio
Usar la quelacin como herramienta
de control cuando el nio llegue a la adoles-
cencia.
Los pacientes pueden:
Adoptar actitudes de rechazo abso-
luto, sintindose "torturados" en lugar de
asistidos.
Explotar cualquier oportunidad o
excusa para saltarse la inyeccin del da.
Seleccionar repetidamente los mis-
mos sitios para la insercin de la aguja para
tratar de reducir el dao de la imagen corpo-
ral.
Los mdicos pueden:
Aspectos Psicolgicos Quelacin subcutnea Quelacin oral
Agresin + -
Parche + +
Recordatorio diario + +
Falta de revisin + +
Dao de la imagen corporal + -
Sentirse diferente ++ +
Compromiso constante +
148
"Regatear " con el paciente, prescri-
biendo menos desferrioxamina, ms por
razones psicolgicas que racionales en el
desequilibrio del hierro.
Tacity anima a los inconformistas
con el tratamiento para evitar el desarrollo de
estados psicolgicos negativos.
Mientras la motivacin subyacente por todas
las reacciones anteriores o actitudes es gen-
eralmente un deseo para proporcionar alivio
de las molestias del paciente y hacerle sen-
tirse mejor, los efectos a largo plazo de tales
comportamientos son dainos para la salud
fsica y emocional del bien estar del paciente.
Quelacin oral
La administracin oral simplifica significativa-
mente muchos aspectos prcticos del control
de la quelacin con deferrioxamine. Para
algunos pacientes (y para algunos profesion-
ales sanitarios), el cambio a la quelacin oral
puede parecer " la solucin de todos los
problemas". De hecho, sin embargo, la
quelacin oral slo ayuda con los asuntos de
los "agujeros" diarios en la piel y conse-
cuentemente con el dao a la imagen corpo-
ral. Los pacientes que toman quelantes
orales pueden enfrentarse todava al sen-
timiento diario de sentirse diferentes y an
les faltarn los medios de un acceso inmedia-
to y rpido al impacto del tratamiento, y en
este contexto las dificultades permanecern
para algunos pacientes incluso con la
quelacin oral para mantener una adecuada
conformidad.
Recomendaciones:
Definir y resolver los aspectos prc-
ticos para la quelacin ptima (vase el
Captulo 3: La sobrecarga de hierro)
Evitar el juzgar, la reprimenda o
amenazar al paciente.
Prestar una debida atencin a los
aspectos psicolgicos de la enfermedad, ya
que infravalorar stos mina la efectividad de
la relacin entre el personal y el paciente con
un aumento del riesgo de fracaso del
tratamiento.
Estar involucrado en el apoyo, en
vez de simplemente insistir o prescribir.
Promover el cambio del control de
padres al paciente tan pronto como sea posi-
ble. Muchos pacientes con talasemia pueden
empezar a tomar el control de un rgimen de
medicacin desde los seis aos. Esta ini-
ciacin temprana del propio control limita la
sobreproteccin y estimula la autonoma en
los pacientes pequeos. Tambin da alivio a
los padres y en ltima instancia, mejora la
calidad de vida de toda la familia.
Animar a los pacientes a sentir una
impresin de recompensa por alcanzar los
objetivos teraputicos acordados mutua-
mente.
Recordar que la alta conformidad a
largo plazo fomenta una buena capacidad y
una auto-confianza y el factor positivo clave
para mantener el bien estar emocional.
Impacto psicolgico de
las complicaciones
Durante la adolescencia o la juventud varias
complicaciones pueden suceder. Las implica-
ciones psicolgicas de tales complicaciones
residen en el grado, ms que en su apari-
cin. En general, las complicaciones asin-
tomticas no requieren medicacin y no inter-
fieren con fuerza en la calidad de vida. Sin
embargo, cuando una complicacin grave
aparece, tal como la enfermedad cardiaca o
la diabetes, el paciente es sometido un perio-
do psicolgico de reajustes. Tiene que inte-
grar las esperanzas, el entusiasmo y los
deseos de un tpico joven con un dao del
estado fsico y rasgos mdicos tpicos de la
vejez. En tal situacin, el paciente inade-
cuadamente respaldado puede sentirse
"totalmente frustrado" abandonando su salud
y la continuidad del tratamiento.
15
149
Tabla 2: esquema del impacto de las compli-
caciones ms comunes (en una fase modera-
da/grave) en el equilibrio emocional del
paciente.
Tabla 2
A diferencia del pasado, los avances
recientes en la terapia de quelacin del hierro
han llevado a un progreso drstico en la
supervivencia, en ahorrarles a los pacientes
una amenaza vital grave de insuficiencia car-
diaca, y generalmente en la mejora de la cali-
dad de vida. El personal debe mantener una
perspectiva positiva y apoyar un sentido de
esperanza en el paciente.
Incluso en casos muy graves, es an posible
enfrentarse al sufrimiento compartiendo el
trabajo juntos para encontrar formas de acep-
tar nuevos lmites inherentes a una situacin
dada.
Retos para el paciente
adulto
Si la enfermedad se compensa completa-
mente, las condiciones fsicas permiten que
el paciente de talasemia haga sus propias
elecciones de la vida adulta sin ninguna
restriccin o limitacin. Incluso en este esta-
do ideal, sin embargo, a un nivel psicolgico,
los jvenes adultos con talasemia pueden
encontrar ms dificultades que sus homlo-
gos en motivarse con las tareas de la vida
adulta, particularmente aquellos que implican
independencia y responsabilidad.
El comienzo de un nuevo trabajo o una
importante relacin amorosa puede incre-
mentar los sentimientos de ineptitud y fragili-
dad. A veces suceden crisis emocionales y
es necesario el apoyo psicolgico.
El personal debera acompaar al paciente
durante su trayectoria vital, mientras que
respeta sus fragilidades, su sensibilidad y los
recursos de apoyo. El error ms comn por
parte de los profesionales sanitarios es que
son sobreprotectores o desinteresados. Por
otra parte, se debe tener un especial cuidado
en prevenir la intrusin en la privacidad del
paciente.
Resumen de los
objetivos psicolgicos
En trminos de la asistencia psicolgica del
paciente, los profesionales sanitarios
deberan concentrarse en:
Proporcionar informacin que
150
fomente la comprensin de la enfermedad
Ayudar al paciente y los padres a
hablar y a expresar los sentimientos sobre la
enfermedad
Ayudar al paciente a aceptar la
enfermedad y a cuidarse asimismo
Mantener esperanzas realistas
Facilitar un estilo de vida "normal" y
alentar la autoestima
Apoyar el desarrollo completo de
una vida adulta
Poner estos objetivos en prctica requiere
que los profesionales sanitarios estn:
Con mentalidad abierta sobre los
aspectos psicolgicos de tener y tratar enfer-
medades hereditarias
Formados en el desarrollo psico-
social normal desde la infancia a la edad
adulta
Sensibilizados en los asuntos espe-
ciales de esta enfermedad hereditaria crnica
Disponibles para acompaar y apo-
yar al paciente a lo largo su trayectoria vital
Obviamente no es posible para los profesion-
ales sanitarios proporcionar todo el apoyo
anterior si la organizacin de su sistema de
asistencia sanitaria no le ofrece la oportu-
nidad de trabajar con pacientes a largo plazo.
La rotacin de profesionales experimentados
a diferentes departamentos puede minar seri-
amente el bien estar psicolgico del paciente,
el tratamiento y el pronstico. Un apoyo psi-
colgico apropiado por tanto, no slo
requiere clnicos motivados y capaces, si no
que tambin presupone una organizacin
estructural que permita la difusin con xito
de una asistencia ptima e integral.
Asistencia sanitaria general y
estilo de vida en la talasemia
16
151
Estilo de vida
Si la enfermedad est compensada comple-
tamente por un tratamiento ideal, un individuo
con talasemia mayor puede disfrutar de un
estilo de vida prximo a lo normal y experi-
mentar un desarrollo fsico y emocional regu-
lar desde la infancia hasta la vida adulta,
incluso la paternidad.
El personal debera fomentar tal progresin
tratando de reducir tanto como sea posible el
grado en el que la enfermedad interfiere con
la vida social y personal del paciente.
Cuando la enfermedad no puede ser comple-
tamente compensada con los planes de
transfusiones adecuadas, los obstculos al
estilo de vida normal se deberan tener en
cuenta con un enfoque realista pero positivo,
basado en informar y animar al paciente, y
en revisar las limitaciones de tiempo y el plan
de tratamiento.
Desde un punto de vista prctico, el personal
debera:
Gestionar el tratamiento y controlar
los horarios para minimizar cualquier impacto
innecesario en la actividad diaria normal
Ser consciente de los aspectos psi-
colgicos particulares de la asistencia sani-
taria por esta condicin crnica (vase el
Captulo 15: Apoyo psicolgico en la
Talasemia)
Confidencialidad
frente a transparencia
El paciente debera tener el derecho de
decidir cundo y con quin hablar de la
enfermedad.
Este derecho debera considerarse antes de
otros puntos de vista (es decir, los de los
padres, los parientes, la escuela, el hospital y
los cuerpos oficiales).
El personal debera:
Asegurar la confidencialidad de la
identidad del paciente y los datos en todas
las circunstancias, para intentar acatar las
leyes locales e internacionales y las normas
sobre la privacidad para no ir en contra de
los derechos del paciente.
Ayudar a los padres a ser con-
scientes pronto de asuntos relacionados con
la enfermedad de la vida del paciente (por
ejemplo, ensear a los padres a decidir con
el nio desde que tiene 6 aos, si comunicar-
le a la escuela la talasemia y cmo)
Ayudar al paciente a construir una
posicin realista y equilibrada entre ser trans-
parente y ser reservado sobre la enfermedad
El colegio
Si se mantienen los niveles de hemoglobina
prximos a los valores recomendados en
este libro, no se debera ver interferencias
relevantes en el rendimiento acadmico.
Cuando se permite que el nivel de hemoglo-
bina descienda demasiado, el paciente
puede tener dificultades en la escuela. Sin
embargo, la variabilidad individual es amplia.
Aunque las transfusiones normales y los
horarios de seguimiento pueden requerir un
nmero de ausencias, stas no se deberan
extender para que el rendimiento acadmico
del paciente se vea afectado negativamente.
El hogar
Se debera avisar a los pacientes con
esplenectoma del riesgo de tener mascotas
en casa, debido a la posibilidad de muerdos
y su riesgo elevado de septicaemia
(Capnocytiphaga canimorsus asociado).
152
Se necesita asistencia adicional en las medi-
das preventivas en algunas reas debido a
riesgos de infeccin especficos (vsase el
ejemplo de Pythosis en Tailandia en el
Captulo de Infecciones). Los pacientes con
hepatitis vrica activa u otras infecciones vri-
cas deberan tener medidas generales para
minimizar o prevenir el riesgo de transmisin
a la familia.
El trabajo
En general, es importante que los
pacientes tengan una actitud posi-
tiva hacia su capacidad para tra-
bajar.
En las enfermedades crnicas un cambio a la
sobreproteccin es un problema frecuente
para las personas involucradas (padres, per-
sonal y los mismos pacientes). Esto puede
ser parcialmente til cuando las posibilidades
de tratamiento son pocas y las condiciones
fsicas del paciente son pobres. Sin embargo,
los pacientes bien tratados generalmente no
se enfrentan a dificultades en la realizacin
de un trabajo como resultado directo de su
enfermedad.
Dependiendo del pas, la talasemia puede
reconocerse como la causa de un cierto
grado de discapacidad, con resultados ben-
eficiosos y facilidades especiales de empleo.
Mientras que stas pueden ayudar a la famil-
ia y al paciente desde un punto de vista prc-
tico, se debe tener cuidado de que estos
derechos no interfieran con una actitud positi-
va de la normalidad, la autoestima y la
capacidad para trabajar (vase el Captulo
15: Apoyo psicolgico en la talasemia).
Los sntomas de la enfermedad cardiaca y la
osteoporosis pueden causar dificultades para
pacientes que realicen ciertas tareas fsicas y
se debera asesorar de forma especfica para
limitar estas actividades de riesgo.
Vida sexual y
reproductiva
Las diferencias en el aspecto
(rasgos faciales, altura y color de
la piel) pueden afectar a la seguri-
dad en s mismo y la participacin
en la vida social. En la adolescen-
cia, la ausencia o el retraso de
desarrollo sexual es vista por los
pacientes como particularmente
estigmatizante. El tratamiento
puntual ptimo del hipogonadismo
limita estos efectos. Los portado-
res de infecciones vricas tambin
deben abordar incertidumbres
adicionales que tienen que ver
con un comportamiento sexual
normal.
La mejora general de la salud del paciente
con talasemia, particularmente en los pases
de renta alta industrializados (HDI), significa
que ahora sea posible que tengan hijos
espontneamente o por induccin al embara-
zo. Las actitudes del paciente hacia la pater-
nidad pueden oscilar desde un sentimiento
innecesario de psicologa inapropiada a la
infravaloracin de los riesgos y dificultades
involucradas. El personal debera ayudar al
paciente y a su pareja a alcanzar una posi-
cin equilibrada. La decisin de si inducir el
embarazo mdicamente puede ser difcil, y
las expectativas del paciente y su pareja, los
riegos del embarazo y el pronstico a largo
plazo del paciente deben tenerse seriamente
16
153
en cuenta. Se necesita un asesoramiento
exhaustivo para explorar estas cuestiones de
manera sensible pero desde el principio al
fin.
Asistencia sanitaria
rutinaria
Vacunaciones
No existe ninguna razn para que
los pacientes con talasemia se
salten o retrasen la vacunacin
recomendada.
Se habla de vacunas adicionales para los
pacientes con talasemia en el captulo sobre
infecciones.
Cuidado dental
Los pacientes con transfusiones, sub-inyecta-
dos o quienes empiezan la transfusin en
una etapa tarda de la enfermedad pueden
tener malformacin de los huesos faciales
debido a la expansin del tutano. Esto
puede afectar el crecimiento de los dientes y
causar mala oclusin. El cuidado de ortodon-
cia puede ser satisfactorio en la mejora de la
funcin de masticacin y/o la correccin de la
apariencia dental antiesttica. Los planes de
ortodoncia deben tener en cuenta las carac-
tersticas peculiares de la enfermedad sea
en la talasemia, para prevenir la inestabilidad
de los dientes o su prdida. El grado de
osteoporosis del hueso maxilar debera guiar
el plan de tratamiento.
Los viajes
Viajar conlleva un grado de riesgo que
aumenta si el paciente no puede recibir
tratamiento experto en el lugar. Si un
paciente se desplaza a un pas remoto, es
vital que obtenga un seguro de viaje adecua-
do para que si se desarrollan complicaciones
graves pueda regresar a casa de forma
inmediata con la provisin de la asistencia
mdica necesaria. Si el paciente programa
un viaje, el personal debera, tanto como sea
posible, dar informacin sobre el hospital
ms cercano con servicios y experiencia en
el control de la talasemia. Como para
cualquier viajero, se debe obtener aseso-
ramiento detallado sobre los riesgos de infec-
ciones en el pas que se visita, y las vacuna-
ciones y profilaxis adecuadas con anticipo.
Debe ponerse atencin particular al grado de
difusin de la malaria (vase a continuacin).
La sangre
Lo ideal es que un paciente debera recibir la
transfusin sangunea siempre en el mismo
lugar. Los planes de viajes se deben coordi-
nar con el plan de transfusiones del paciente
para evitar recibir transfusiones en otros
sitios, particularmente si en las reas que se
visitan los suministros de sangre corren un
alto riesgo de infecciones.
La quelacin
Los viajes y las vacaciones se deben organi-
zar para que no interfieran con la quelacin
regular y el personal no debe consentir la
actitud de "pobre chico". Sin embargo, la peti-
cin para acatar los ajustes en el plan de
quelacin para minimizar las interrupciones
tambin debe tener en cuenta algunos
aspecto prcticos (por ejemplo, un adoles-
cente que programa su primer acampada con
los amigos) y aspectos relacionales (esto es,
reserva o comunicacin abierta sobre la
enfermedad).
Esplenectoma
El paciente con esplenectoma siempre
debera viajar con antibiticos para asegurar
una pronta medicacin en caso de fiebre,
sepsis o mordiscos de animales. El personal
debe desanimar a viajar donde el riesgo de
malaria es significativo, ya que esta enfer-
154
medad puede ser ms grave en sujetos con
esplenectoma.
Nutricin
En general
Los pacientes con talasemia no
tienen requisitos especficos en la
dieta, a menos que tengan prescripciones
especiales.
En general, es fcil prescribir una dieta
restrictiva, pero difcil mantenerla a largo
plazo. En la talasemia, el paciente ya tiene
un plan de tratamiento pesado y es con-
traproducente aadir ms restricciones sin la
probabilidad de un claro beneficio.
Durante el crecimiento, se recomienda ingerir
energa normal con grasa normal y con-
tenidos de azcar. Durante la adolescencia y
la etapa adulta, una dieta baja en hidratos de
carbono refinados (azcar, bebidas con gas,
tentempis) puede ayudar a prevenir o
retrasar la aparicin del problema de toleran-
cia de la glucosa o la diabetes.
No existe una evidencia clara de que una
dieta sea beneficiosa para prevenir o contro-
lar la enfermedad heptica, al menos en
fases tardas.
El hierro
Una caracterstica de la talasemia es el
aumento de absorcin de hierro del tracto
intestinal. La cantidad depende del grado de
eritropoyesis, el nivel de hemoglobina y otros
factores potenciales independientes. Beber
un vaso de t negro con las comidas reduce
la absorcin del hierro de la comida, particu-
larmente en la talasemia intermedia (de
Alarcn, 1979). Sin embargo, no existe evi-
dencia de que las dietas pobres en hierro
ayuden en la talasemia mayor; se deberan
evitar slo las comidas muy ricas en hierro
(tales como el hgado y algunas "bebidas
sanas" o combinados de vitaminas salud-
ables). A los pacientes con talasemia nunca
se les deben administrar suplementos de
hierro. Muchas comidas para bebs, los
cereales para el desayuno y las prepara-
ciones multivitamnicas contienen hierro aa-
dido, junto con otros suplementos vitamni-
cos. El paciente por tnto, debe crearse el
hbito de leer las etiquetas con mucha aten-
cin, buscando el consejo de los expertos si
es necesario.
El calcio
Muchos factores en la talasemia fomentan la
disminucin de calcio. Siempre se recomien-
da una dieta que contenga el calcio adecua-
do (por ejemplo, leche, queso, productos
lcteos y col rizada).
Sin embargo, la nefrolitiasis se observa en
adultos con talasemia mayor, y no se deben
administrar suplementos de calcio a menos
que haya una clara indicacin, en su lugar,
una dieta baja en oxalate se debera consid-
erar.
Tambin puede necesitarse la vitamina D
para estabilizar el equilibrio de calcio, particu-
larmente si se presenta hipoparatiroidismo.
En el caso de enfermedad heptica, se pre-
fiere la frmula activada. Sin embargo, si se
usan suplementos, se necesita un cuidadoso
control para prevenir la toxicidad.
Los pacientes con talasemia no deben tomar
calcio o vitamina D adicional a menos que se
los prescriba su mdico.
El cido flico
Los pacientes con talasemia que no tienen
transfusiones o estn en un rgimen bajo de
transfusiones han aumentado el consumo de
16
155
folate y puede desarrollar una deficiencia de
folate relativa. Se pueden administrar suple-
mentos (1mg/al da) si esto ocurre. Los
pacientes en regimenes altos de transfusin
raramente desarrollan esta condicin, y
usualmente no necesitan suplementos.
La vitamina C
La sobrecarga de hierro causa que la vitami-
na C se oxide a un ritmo acelerado, llevando
a la deficiencia de vitamina C en algunos
pacientes. La vitamina C puede aumentar la
"quelacin del hierro" disponible en el cuerpo,
por ello incrementando la eficacia de la
quelacin con desferrioxamine. Sin embargo,
no hay evidencia que respalde el uso de
suplementos de vitamina C en pacientes con
deferiprone, deferasirox o un tratamiento de
combinacin. De hecho, la ingesta de vitami-
na C puede aumenta la absorcin de hierro
del intestino, de hierro inestable y as, la toxi-
cidad del hierro. Por tanto, los suplementos
se deben considerar slo para pacientes con
desferrioxamine (vase el captulo de la
sobrecarga de hierro)
Algunos medicamentos, como la aspirina y
las otras pastillas, as como ciertas "comidas
saludables", pueden contener vitamina C y se
deberan evitar. Se recomienda una dieta rica
en fruta fresca, incluyendo las frutas ctricas y
las verduras.
La vitamina E
La necesidad de vitamina E es alta en
talasemia. El personal debe recomendar una
ingesta regular de aceites vegetales como
parte de una dieta equilibrada. Sin embargo,
la efectividad y fiabilidad de la suple-
mentacin de vitamina E en la talasemia
mayor no ha sido evaluada formalmente para
dar recomendaciones sobre su uso en la
actualidad.
El cinc
Puede ocurrir una deficiencia de cinc durante
la quelacin, dependiendo del quelante, la
dosis y la duracin. La suplementacin de
cinc requiere un estrecho control.
Abuso de sustancias
El alcohol
Se debe desanimar a los pacien-
tes de talasemia del consumo de
alcohol, ya que puede facilitar el dao
oxidativo del hierro y agravar los efector de
HBV y HCV en le tejido heptico. Cuando los
tres factores estn presentes, la probabilidad
de desarrollar cirrosis y hepatocarcicoma se
eleva significativamente. El consumo excesi-
vo de alcohol tambin puede disminuir la for-
macin sea y es un factor de riesgo para la
osteoporosis. Adems, las bebidas alcohli-
cas pueden tener interacciones no esperadas
con la medicacin.
Fumar
Fumar cigarrillos puede afectar directamente
a la remodelacin sea, que est asociada
con la osteoporosis y est relacionada con
efectos adversos en la salud general.
Abuso de drogas
En muchos pases, el abuso de drogas en
comn entre los adolescentes y jvenes.
Para un individuo con una enfermedad crni-
ca, el abuso de drogas puede ser una seria
amenaza a una ya desafiante condicin,
alterando el delicado equilibrio de los factores
que afectan a la salud fsica y mental. El per-
sonal debe dirigirse a ayudar al paciente a
mantener tal posicin, teniendo en cuenta los
retos que un paciente adolescente es proba-
ble que enfrente. Un peligro clave es que-
como con muchos adolescentes- el abuso de
drogas puede ser visto como una forma de
compensar su popularidad entre sus iguales
o de "encajar". Para jvenes con talasemia,
156
los sentimientos de dependencia, diferencia y
ansiedad puedne empujar al paciente a bus-
car la "normalidad" a travs de un hbito de
abuso.
Un debate transparente sobre
estas cuestiones puede ayudar al
paciente a ganar una buena com-
prensin de los riesgos asocia-
dos.
Actividades
recreativas
Actividad fsica
En general, siempre se debe alentar la activi-
dad fsica en pacientes con una enfermedad
crnica.
Los pacientes con talasemia deben tener una
calidad de vida y una variedad de experien-
cias vitales los ms parecidas posibles a las
de otros. No existe ninguna razn para
impedir a los pacientes que se dediquen a
actividades fsicas a los lmites a que ellos
son capaces y les interesa hacer, a menos
que haya una condicin mdica secundaria
precisa.
Las condiciones que requieren una atencin
especial son:
Esplenomegalia: cuanto ms
agrandado est el bazo, ms rigurosos debe
ser el personal en la recomendacin de evitar
aquellos deportes y actividades fsicas con
un riesgo significante de trauma abdominal.
Enfermedad cardiaca: la
actividad fsica moderada es beneficial, si se
corresponde con la condicin mdica y su
tratamiento.
La osteoporosis o el dolor de
espalda en los adultos puede limitar la activi-
dad fsica. La osteoporosis conlleva un riesgo
del aumento de fracturas y por tanto, los
deportes de contacto se deben evitar si est
presente la osteoporosis.
Conducir
No se necesita una atencin especial. En
algunos pases, la presencia de diabetes
melitosa requiere controles especiales y lim-
itaciones.
Organizacin y Programacin
de un centro de talasemia
17
157
La importancia de una
unidad dedicada a la
talasemia
A menos que el nmero de pacientes sea
mnimo, la organizacin de una unidad de
talasemia es til en trminos de funcionalidad
y coste. En un intento de controlar a muchos
pacientes en un gran unidad multiuso (tal
como pediatra, onco-hematologa y centros
de transfusin) sin instalaciones dedicadas, a
menudo es contraproducente, ya que
muchos recursos se usan para la actividad
principal de la unidad (pacientes graves,
pacientes de oncologa, transfusin, etc)
En una unidad dedicada a la talasemia, el
mdico especialmente formado en la
talasemia supervisa todos los aspectos del
tratamiento, derivando a especialistas cuando
est indicado, El personal involucrado ms
comnmente es:
Enfermeras especialistas
Cardilogos
Endocrinos
Especialistas en diabetes
Endocrino de la reproduccin
Andrlogo o gineclogo
Psiquiatra/psiclogo
Trabajador social
Hepatlogo
Especialista en trasplantes
La unidad desde estar dedicada, pero no ais-
lada. El personal necesita una estructura pro-
fesional con posibilidades de promocionar y
un contacto regular con otras ramas de la
medicina, de otra forma, los mdicos y las
enfermeras pueden temer perder sus capaci-
dades y perder oportunidades de promocin,
y como resultado pueden no estar dispuestos
a trabajar en la unidad. Es esencial que la
rotacin del personal de la unidad se manten-
ga tan baja como sea posible para dar con-
tinuidad en la asistencia. El personal debe
incluir una enfermera a cargo que supervise
el personal de enfermera.
La unidad de talasemia debe operar en base
a pacientes externos: las instalaciones para
la transfusin de tarde, de noche y de madru-
gada ayudan a minimizar los inconvenientes
en la vida social del paciente.
Asistencia peditrica frente a asis-
tencia adulta
La eleccin entre la medicina peditrica o del
entorno adulto puede ser crucial. Los cen-
tros peditricos, principalmente en la
talasemia mayor, acumulan ms experiencia
y estn ms prximas a la prevencin de la
enfermedad gentica. A medida que las opor-
tunidades de tratamiento mejoran, ms
pacientes alcanzan la edad adulta (Ilustracin
1), con un nmero creciente de los factores
de riesgo y las complicaciones. Esto requiere
un mtodo ms como el de la medicina inter-
na de los adultos.
Cada transicin del paciente de la asistencia
peditrica a la adulta debe ser precisa y flui-
da:
Transmisin completa de los
archivos clnicos
Compartir el debate de los proble-
mas clnicos pasados y actuales
Idealmente, un clnico con asistencia
continuada a medida que el paciente progre-
sa de la etapa peditrica a la adulta.
Programacin del
tratamiento
La terapia de transfusin es lo ideal, conduci-
da segn el procedimiento esbozado en el
captulo 2: terapia de la transfusin en la beta
talasemia mayor. El da de la transfusin
debe usarse de forma tan efectiva como sea
158
posible-lo ideal es proporcionar todos los
tratamientos y otros servicios mdicos que el
paciente necesite durante la visita. Con fre-
cuencia esto incluye:
Examen fsico
Pruebas clnicas y de laboratorio en
base a las directrices y las necesidades indi-
viduales
El debate clnico de los archivos del
caso
Conversacin individual para
establecer los objetivos, renovar la informa-
cin crtica y escuchar al paciente (vase el
captulo 15: Apoyo psicolgico en la
talasemia)
Lo ideal es que el paciente aban-
donara el hospital despus de cada trans-
fusin con documentacin actualizada.
Se han establecido algunos programas para
los datos de los pacientes de talasemia.
Algunos de ellos se han informatizado y
pueden ser distribuidos a los centros intere-
sados bajo peticin (pgina web de TIF
www.thalassaemia.org.cry)
La interaccin de la
unidad de talasemia
con otras instalaciones
hospitalarias
La unidad debe estar estrechamente conec-
tada con:
Un banco de sangre
Un laboratorio general
Si est disponible, una unidad espe-
cial de laboratorio, que tome parte en todos
los procedimientos especiales usados en el
diagnstico, seguimiento y control del
tratamiento de la talasemia
Los recursos clnicos de los departa-
Ilustracin 1: Cambio de la distribucin del patrn de edad en pacientes con talasemia
17
159
mentos de pediatra, medicina interna y
hematologa/oncologa esenciales para la
talasemia (vase los especialistas)
El buen funcionamiento del banco de sangre
es de una importancia primordial para el con-
trol de la talasemia. Sus funciones no son
slo encontrar las enormes cantidades de
sangre que se necesitan para el tratamiento
de la talasemia, sino que tambin asegure la
sangre ideal para el paciente para minimizar
el riesgo que envuelve la transfusin (ejemp-
lo, alloinmunization e infecciones). El mdico
de la unidad de talasemia debe sensibilizar al
personal del banco de sangre sobre las
necesidades de los pacientes con transfu-
siones crnicas.
El mdico supervisor debe programar
reuniones regulares del personal con el
propsito de:
Actualizar al personal en nuevos
aspectos de la talasemia y su tratamiento
Debatir y resolver aspectos organi-
zativos de las actividades de la unidad
Renovar las motivaciones del per-
sonal para trabajar en el campo de la
talasemia, para prevenir el agotamiento pro-
fesional
La organizacin de la
unidad de talasemia
La organizacin de la unidad de talasemia en
Ilustracin 2: Un ejemplo de interaccin organizativa de la unidad de talasemia con otras instala-
ciones del hospital (Kattamis, 1989)
160
esta tendencia optimiza el tratamiento, mien-
tras que asegura el ms grande nivel posible
de comodidad y conveniente para los
pacientes con talasemia y sus familias.
Es esencial que los pacientes con talasemia
sientan que la unidad es su propio lugar, y
que el personal mdico tiene como prioridad
lo ms conveniente para el paciente. El con-
trol a largo plazo implica la colaboracin del
paciente y la familia con un equipo de la
unidad de talasemia bien organizado para
asegurar la continuidad, el tratamiento
apropiado y una vida productiva y larga para
el paciente con talasemia.
Se espera que la unidad de talasemia sea un
centro de expertos para el control de un des-
orden crnico. Como tal, debera estar en
una posicin para proporcionar un
conocimiento multidisciplinar, como se
describe anteriormente, con el objetivo de
mejorar la supervivencia y la calidad de vida.
Adems, el centro proporcionar apoyo a los
mdicos locales con acceso limitado a los
centros de expertos, principalmente debido a
la distancia.
La Unin Europea ha establecido criterios
para tales centros de expertos (grupo de tra-
bajo de criterios de enfermedades raras), lo
cuales podran usarse como un estndar en
la organizacin o direccin de un centro de
expertos o de referencia, tales como:
La capacidad para el diagnstico de
expertos
Control clnico experto
El uso de las medidas de los resul-
tados y la calidad del control, incluye la
supervivencia y los ndices de complicacin,
las medidas de la calidad de vida y otras
medidas del inters del paciente
Actividad suficiente- que significa un
nmero mnimo de pacientes para asegurar
el adecuado personal con experiencia para
una asistencia de calidad
Personal con un alto nivel de exper-
tos y experiencia
Vigilancia epidemiolgica, incluyen-
do el ingreso del paciente
Colaboracin con los centros
nacionales e internacionales
Unin estrecha con las asociaciones
de pacientes
En tal sistema, el paciente es apoyado com-
pletamente para el propio control y se consid-
era un compaero en las decisiones que
afectan a su tratamiento, un hecho que
puede ayudar a la adherencia de paciente a
protocolos a largo plazo.
Esquemas de los dilemas de
diagnstico en la talasemia
18
161
I- Incremento de los requisitos de la
transfusin
A-Hiperesplenismo
B-Alloanticuerpo
C-Autoanticuerpo
D-Infeccin con el virus HPV-B19
II- Fiebre
A-Infeccin debido a bacterias
B-Yersinia
C-Klebsiella
D-Reaccin de la transfusin retardada
III- Dolor de espalda
A-Osteoporosis y microfracturas
B-Prolapso en el disco
C-Degeneracin en la capa de cartlago
D-Prolapso
IV- Dolor abdominal inexplicable
A-Colelitiasis
B-Pancreatitis
C-Trombosis de las vena Porta
D-clculos renales
E- Dilatacin de la cpsula heptica
F- Yersinia
V- Dolor en el pecho
A- Pericarditis y miocarditis
B- Fractura de costillas (expansin
extramedular)
C- Embolismo pulmonar
VI- Disnea
A- Disrritmia
B- Reaccin de la transfusin retrasada
C- Insuficiencia de bombeo
D- Hipertensin pulmonar
VII- Empeoramiento de la ictericia
A- Sndrome de Gilberts
B- Hemlisis aumentada
C- Reaccin a la medicacin
D- Insuficiencia heptica
VIII- Calambres en la piernas
A- Hipocalcaemia
B- Hipoparatirpodismo
Dilemas del
diagnstico en la
talasemia
La talasemia es una enfermedad extremada-
mente exigente. Los pacientes deben com-
prometerse de por vida a la terapia de trans-
fusin y quelacin con todos los efectos
secundarios que comporta. Al mismo tiempo,
la talasemia posee retos considerables para
los mdicos, quienes luchan a menudo para
resolver el reclamo de disputarse que juntos
plantean los dilemas del diagnstico. El sigu-
iente captulo aborda algunos de estos dile-
mas, incluyendo los requisitos de la trans-
fusin, la fiebre, el dolor de espalda, el dolor
abdominal, el dolor en el pecho, la disnea, el
empeoramiento de ictericia y los calambres
en las piernas.
I. Incremento de los requisitos de
transfusin
El tratamiento recomendado para la
talasemia mayor involucra transfusiones reg-
ulares de sangre, normalmente administradas
cada dos a cinco semanas para mantener el
nivel de la hemoglobina previo a la trans-
fusin por encima de 9-10,5g/diarios. Este
rgimen de transfusiones facilita un crec-
imiento normal, permite actividades fsicas
normales, suprime la actividad de la mdula
de forma adecuada y minimiza la acumu-
lacin de hierro por la transfusin.
Mientras que los intervalos ms cortos ente
transfusiones pueden reducir los requerimien-
tos globales de la sangre, la eleccin del
intervalo debe tener en cuenta otros factores,
tales como los horarios de trabajo o escolar
162
del paciente. Las razones del aumento del
consumo incluyen hiperesplenismo, nuevos
alloanticuerpos, infeccin y cambios en los
hematocritos de las unidades inyectadas.
I-A Hiperesplenismo
Durante toda la asistencia del paciente con
talasemia, el tamao del bazo debe ser con-
trolado cuidadosamente en los exmenes
fsicos, cuando se necesite, por ultrasono-
grafas. Los mdicos deben estar atentos al
hiperesplenenismo con estasia, trapping y la
destruccin de glbulos rojos en un bazo
alargado.
La esplenectoma se debe considerar cuando
los requisitos de la sangre anuales excedan
1,5 veces de aquellos en la mismo plan de
transfusin y no tienen otras razones para el
aumento del consumo. (Razones para el
aumento de los requisitos de la sangre
incluyen nuevos alloanticuerpos, infecciones
y cambios en los hematocritos de la unidad
inyectada).
El agrandamiento del bazo se acompaa de
sntomas tales como dolor en el cuadrante
izquierdo superior o satiety temprana, o
cuando una masiva esplenomegalia causa
preocupacin por una posible ruptura del
bazo.
I-B Alloanticuerpo
El desarrollo de uno o ms anticuerpos de
glbulos rojos especficos (alloinmunizacin)
es una complicacin comn en la terapia de
transfusin crnica. Por ello, es importante
controlar detenidamente al paciente por el
desarrollo de nuevos anticuerpos y eliminar
los donantes con antgenos correspondi-
entes. Los alloanticuerpos Anti-E, anti-C y
anti-Kell son los ms comunes. Sin Embargo,
el 5-10% de los pacientes presentan alloan-
ticuerpos contra los antgenos eritrocitos
raros o con anticuerpos tibios o fros de una
identidad no especificada.
La anemia hemoltica autoinmune es una
complicacin grave de la terapia de la trans-
fusin que se combina normalmente con la
subyacente alloinmunization. Incluso los
glbulos rojos de unidades compatibles
aparentemente pueden haber acortado
notablemente la supervivencia, y la concen-
tracin de hemoglobina puede descender por
debajo del nivel usual previo a la transfusin.
Se produce la destruccin de los glbulos
rojos del donante y de los del paciente. Los
esteroides, los medicamentos inmunosupre-
sivos y la inmunoglobulina intravenosa se
usan para el control clnico de esta situacin,
a pesar de que puedan dar poco beneficio.
La anemia hemoltica autoinmune puede
ocurrir de un modo ms frecuente en
pacientes que comienzan la terapia de trans-
fusin ms tarde en su vida.
I-C Autoanticuerpo
La anemia hemoltica autoinmune (AIHA) se
refiere a la coleccin de desrdenes caracter-
izados por la presencia de autoanticuerpos
que envuelven los propios eritrocitos del
paciente, resultando en la prematura destruc-
cin de los glbulos rojos. Las caractersticas
especficas de los autoanticuerpos (especial-
mente el tipo de anticuerpo), su temperatura
ptima de aglutinacin y si el complemento
se fija, constituyen los factores que influyen
en el cuadro clnico. Sin embargo, en todos
los casos de AIHA los autoanticuerpos llevan
al acortamiento de la supervivencia de los
glbulo rojos (es decir, la hemlisis) y, cuan-
do el ritmo de la hemlisis excede la capaci-
dad de la mdula para reemplazar los glbu-
los rojos, a la anemia y sus indicios y sn-
tomas que comporta.
I-D infeccin con el HPV-B19
El parvovirus B19- en pacientes con un ya
recortada vida til de los glbulos rojos (15-
20 das) y un nivel bajo de hemoglobina
debido a los trastornos hematolgicos tales
18
163
como la esferocitosis, la anemia drepanocti-
ca, la anemia hemoltica autoinmune y la
talasemia, la infeccin de B 19 puede causar
una amenaza de por vida de una aguda apla-
sia de glbulos rojos, comnmente llamada
"crisis aplstica pasajera". El cese de la
eritropoyesis dura de 5 a 7 das y complica
hematolgicamente la anemia hemoltica
cnica. Por ello, se debe prestar atencin no
slo a las crisis aplsticas, sino tambin a
otros problemas clnicos tales como la mio-
carditis, la cual puede indicar la infeccin con
el virus.
II. Fiebre
La fiebre es una elevacin de la temperatura
corporal que excede la variacin diaria nor-
mal. Existe un amplio diferencial, abarcando
a todos los tipos de infecciones de bacterial a
viral y a fungoso, junto con una multitud de
sndromes y enfermedades orgnicas que lle-
van a la fiebre.
II-A. INFECCIN DEBIDO A BAC-
TERIAS
En pacientes con talasemia, los casos
pueden incluir otras infecciones con
Klebsiella y Yersenia, u otros patgenos bac-
teriales y reacciones de la transfusin retar-
dadas. La sobrecarga de hierro y la infeccin
son causas comunes de fallecimiento. As,
las experiencias clnicas obligan a que la
fiebre y la infeccin, incluso en pacientes sin
esplenectoma, sean todos investigados y
tratados rpida y agresivamente. Se
recomienda que se detenga la quelacin del
hierro mientras la causa de fiebre no identifi-
cada se investiga.
II-B. Yersenia
Como la mayora de las otras bacterias, la
Yersenia enterocoltica no fabrica siderfores
por s mismo y por tanto, vive de forma ms
eficaz en una ambiente rico en hierro como el
que se encuentra en los pacientes sin
quelacin con talasemia o el que usa DFO en
pacientes con quelacin, el cual es un sidero-
fore para obtener hierro y desarrollarse. El
organismo de la Yersenia se transmite ms
comnmente por la ingesta de comida conta-
minada, carne, leche o agua, aunque se
comensal en individuos sanos. Tambin se
puede transmitir a travs de la sangre.
La caracterstica ms comn que se presenta
es la fiebre, asociada a menudo con dolor
abdominal y diarrea o vmitos. Las mani-
festaciones extra gastrointestinales, tales
como la artralgia y erupciones cutneas, se
observan a veces. Las complicaciones
pueden incluir abscesos abdominales (fosa
ilaca derecha), nefritis o abscesos en el
bazo.
Generalmente, se contina con los antibiti-
cos durante al menos dos semanas despus
de la infeccin probada. La quelacin no se
debe reestablecer hasta que el paciente haya
estado asintomtico durante una semana. La
recada despus de iniciar de nuevo la des-
ferrioxamina se ha observado en algunos
casos. Si esto ocurre, puede ser necesario
un periodo ms largo de antibiticos orales
para erradicar la infeccin. La quelacin de
hierro puede reiniciarse despus de que la
infeccin haya sido eliminada.
II-C. Klebsiella
De la multitud de bacterias descritas asoci-
adas con la sobrecarga de hierro, la especie
de Klebsiella se debe abordar como un
patgeno potencial. Las especies de
Klebsiella in vitro han venido demostrando
que han aumentado en virulencia con la pres-
encia de exceso de hierro.
La infeccin de Klebsiella en pacientes con
talasemia puede ser mortal.
Aunque existe evidencia de inmunidad recep-
164
tora alterada en los sndromes de talasemia,
slo est disponible una informacin limitada
acerca de los efectos o funciones de la
fagocitis mononuclear en relacin con los
micro-organismos y la influencia de la sobre-
carga de hierro y la quelacin de hierro en
sus actividades y patogenicidad.
II-D. Reaccin de la transfusin
retardada
Las reacciones de la transfusin retardadas
ocurren de 5 a 10 das despus de la trans-
fusin y se caracterizan por anemia, malestar
e ictericia. Estas reacciones se pueden deber
a un alloanticuerpo que se detect en el
momento de la transfusin o que se desarrol-
l en un nuevo alloanticuerpo. Se debe
enviar una muestra al banco de sangre para
buscar nuevos anticuerpos y volver a hacer
la correspondencia en las ltimas unidades
administradas.
III. Dolor de espalda
Los sntomas en la espalda son la causa ms
comn de discapacidad en los pacientes y es
responsable de una enorme porcin de las
visitas al mdico para atencin primaria. El
diferencial abarca anomalas congnitas de la
columna lumbar (espondilolisis y
espondilolstesis), trauma con esguinces y
torceduras, enfermedad del disco lumbar y
causas orgnicas tales como la osteoporosis.
Los pacientes con talasemia experimentan
complicaciones de miles de huesos. El diag-
nstico diferencial incluye la osteoporosis,
microfracturas, prolapso de disco y degen-
eracin de la end plate.
III-A Osteoporosis
Existe una alta incidencia de osteoporosis de
la columna y la cadera en ambos sexos en la
talasemia con un incremento de la gravedad
con la edad. Incluso los pacientes jvenes
exhiben una densidad mineral sea vertebral
muy inferior al de los controles de la edad
correspondiente.
III-B, III-C & III-D
Microfracturas, prolapso de disco y degen-
eracin de la end plate
Los pacientes con talasemia pueden mostrar
anormalidades del esqueleto drsticas, que
llevan frecuentemente a cambios marcados
en la estructura facial, en los hbitos corpo-
rales y en la maduracin tarda del esqueleto.
Los cambios del esqueleto se deben mayor-
mente a la expansin e invasin de la mdu-
la eritroidea, la cual ampla los espacios del
tutano, atena la corteza y produce osteo-
porosis.
El crneo y los huesos faciales llaman la
atencin a menudo por anormales. La expan-
sin del tutano causa una drstica amplitud
de los espacios diplicos y produce un hair-
on-end apariencia radiogrfica del crneo.
Adems, hay una prominente protuberancia
frontal, neumatizacin retrasado del sinus y
un marcado sobrecrecimiento del maxilar.
Como resultado, los incisores superiores
estn "desordenados" y las eminencias
molares son especialmente prominentes, pro-
duciendo mal oclusin y rostros caractersti-
cos. Las costillas y los huesos de las extremi-
dades se transforman en forma de caja y
eventualmente, convexos., debido a la
expansin de la mdula. La fusin prematura
de la epfisis puede resultar en acortamientos
caractersticos de las extremidades, particu-
larmente de los brazos. De igual preocu-
pacin es el afinamiento de las crtices
debido a la expansin del tutano, el cual
resulta a menudo en fracturas patolgicas.
Las fracturas de compresin de la columna, a
18
165
menudo con la compresin del cordn verte-
bral y el dficit neurolgico, se han documen-
tado en nios con talasemia. Las fracturas de
compresin y la expansin paravertebral de
las masas extramedulares con frecuencia se
transforman particularmente en prominentes
en la segunda dcada de vida.
IV. Dolor abdominal inexplicable
Interpretar de forma correcta el dolor abdomi-
nal constituye un reto particular en la
talasemia. La lista incluye el dolor originado
en el abdomen (peritoneal, obstruccin
mecnica, vascular, de pared abdominal),
dolor derivado de lugares abdominales
(trax, columna, genitales), causas metabli-
cas (uremia, porfiria) y causas neurolgicas.
De las mltiples quejas con las que los
pacientes con talasemia se presentan, el
dolor abdominal inexplicable abarca un diag-
nstico diferencial amplio que incluye coleliti-
asis, pancreatitis, trombosis de la vena Porta,
distensin de la capsula heptica y clculos
en el rin.
IV-A. Colelyitiasis
Un rasgo prominente de los nios con ane-
mia hemoltica crnica es el desarrollo de la
enfermedad de clculos renales de billirrubi-
na prematura y la inflamacin del tracto biliar.
Esto es particularmente cierto en nios con
beta talasemia, dos tercios de los cuales
tienen clculos billirrubina calcificado mltiple
a la edad de 15 aos. Afortunadamente, los
verdaderos episodios de colecistitis o colan-
gitis son raros. En ausencia de sntomas bien
definidos, la eliminacin de la vejiga biliar es
por ello, raramente indicada.
IV-B Pancreatitis
La pancreatitis aguda es una condicin
inflamatoria del pncreas caracterizadas clni-
camente por dolor en el abdomen y niveles
elevados de encimas pancreticas en la san-
gre. Se sabe que un nmero de condiciones
inducen este trastorno con grados variables
de certeza. Sin embargo, la patognesis de
este desorden no se comprende completa-
mente.
A pesar de que un nmero de situaciones
puede precipitar la pancreatitis aguda en
humanos, slo una pequea fraccin de los
pacientes con estos factores que predispo-
nen a desarrollar las enfermedades- de 3 a 7
por ciento con clculos, 10 por ciento de
alcohlicos y algunos con hipercalcemia.
En lo relativo a pacientes con talasemia, la
pancreatitis est causada por factores mlti-
ples. En primer lugar, el incremento de los
requisitos de la transfusin lleva al aumento
de renovacin de los glbulos rojos y as, la
precipitacin posterior de clculos.
IV-C Trombosis de la vena Porta
El tromboembolismo venoso (VTE) se
reconoce cada vez ms en pediatra como
una complicacin de las estrategias de
tratamiento mejoradas para enfermedades
infantiles previamente letales. Los procesos
patolgicos bsicos subyacentes del VTE es
la trada de Virchows (estasia, dao
endotelial y hipercoagulabilidad)
Los catteres venosos centrales (CVCs),
que presentan una superficie intravascular
rara, daan las paredes venosas y obstac-
ulizan la fluidez de la sangre, son respons-
ables de aproximadamente el 60% del VTEs
en nios. En pacientes con talasemia, se
recurren a los CVCs cuando se necesitan
transfusiones frecuentes.
La trombosis del sistema venoso heptico
sucede con el sistema de la vena Porta. Los
nios ms mayores pueden desarrollar trom-
166
bosis de la vena Porta (PVT) secundaria al
transplante del hgado, infecciones, esplenec-
toma, anemia drepanoctica o la presencia
de anticuerpos antifosfolpido. La PVT se
puede manifestar de forma aguda con sn-
tomas de un abdomen agudo, particular-
mente en adolescentes, o ser asintomtico
por largos periodos de tiempo hasta que
ocurren los sntomas reflejan obstruccin
crnica vascular (hipertensin portal) (por
ejemplo, esplenomegalia o sangrado gas-
trointestinal secundario a las varices esofa-
gales). Adems, los desechos liberados de la
destruccin intravascular de los glbulos
rojos se pueden acumular y taponar la vena
Porta, particularmente despus de la
esplenectoma.
IV-D. Clculos renales
Los riones se agrandan frecuentemente en
la talasemia debido a la presencia de
hematopoyesis extramedular. Menos com-
prendido es la tendencia de los conductos
renales a dilatarse. La orina es frecuente-
mente oscura, debido concentracin incre-
mentada de pigmentos de bilis; tambin se
observan grandes cantidades de urato, cido
rico y oxalato.
IV-E. Distensin de la cpsula
heptica
La hepatomegalia es predominantemente
temprana en la talasemia, debido a la eleva-
da destruccin de glbulos rojos, as como
de la eritropoyesis extramedular en el hgado.
El agrandamiento del hgado tiende a ser de
alguna manera ms prominente en nios con
talasemia que en aquellos con anemia hemo-
ltica congnita. Al final de la primera dcada
de vida, la hepatomegalia se transforma en
fija y no reducible por transfusin sangunea,
debido al desarrollo de la cirrosis, secundaria
al aumento de deposicin de hierro. Incluso
en ausencia de transfusiones, el ritmo aceler-
ado de la renovacin del hierro aumenta la
absorcin de hierro de la dieta del intestino,
que resulta en un estado crnico de sobre-
carga de hierro. En el hgado, el hierro infil-
tra primero las clulas Kupffer y luego se
acumula en hepatocitos, provocando al final
fibrosis, en una manera anloga a lo que se
observa en la hemocromatosis idioptica.
V. Dolor en el pecho
Las molestias en el pecho son uno de los
retos que se encuentran los mdicos en los
pacientes de talasemia. El diagnstico difer-
encial incluye condiciones que afectan a
todos los rganos del trax y el abdomen,
con implicaciones en el pronstico que varan
de benignas a amenazar la vida. El fallo de
no reconocer condiciones graves potenciales,
tales como enfermedad cardiaca isqumica
aguda, diseccin artica, neumotrax o
embolismo pulmonar, puede llevar a compli-
caciones graves, incluyendo la muerte. En
los talasmicos, el diagnstico diferencial
abarca la pericarditis y la miocarditis, causas
extramedulares y embolismo pulmonar.
V-A. Pericarditis y miocarditis
Los sntomas cardiacos y la muerte prematu-
ra por causas cardiacas son todava proble-
mas mayores en la talasemia. Las complica-
ciones cardiacas son las causas principales
de fallecimiento y uno de las principales
causas de morbilidad. En ausencia de una
terapia de quelacin de hierro efectiva,
muchos pacientes desarrollan una evidencia
de dao cardiaco por hierro inducido con
insuficiencia cardiaca, arritmia cardiaca,
muerte sbita o insuficiencia cardiaca con-
gestiva progresiva.
La evaluacin regular del estatus cardiaco
puede identificar las etapas tempranas de la
enfermedad cardiaca, permitiendo una pronta
intervencin.
La lesin caracterstica en el corazn est
causada por la deposicin de hierro en la
18
167
miofibras con fragmentacin miofibrilar asoci-
ada y un volumen disminuido mitocondrial
por miocito. Tradicionalmente, se ha sugerido
que hay una escasa correlacin entre el con-
tenido de hierro en el miocardio, la fibrosis y
la incapacidad funcional cardiaca. La distribu-
cin de hierro en el corazn es relativamente
desigual. Tambin se ha sugerido que la mio-
carditis viral es un factor que contribuye al
deterioro cardiaco agudo.
V-B. Fractura de las costillas
(expansin extramedular)
La hematopoyesis extramedular (EMH) es un
mecanismo compensatorio en el que la activi-
dad medular aumenta en un intento de super-
ar la anemia crnica de la talasemia interme-
dia (TI), que lleva a la formacin de masas
de tejido eritropoytico que afectan primaria-
mente al bazo, al hgado y a los ndulos lin-
fticos. Estas masas se pueden detectar por
resonancia magntica (MRI). Pueden causar
problemas neurolgicos, tales como compre-
sin del cordn vertebral, paraplejia y masas
intratorcicas. La hematopoyesis extramedu-
lar se puede controlar con radioterapia, ya
que el tejido hematopoytico es altamente
radiosensitivo, as como por terapia de trans-
fusin e hydroxyurea.
V-C. Embolismo pulmonar
Los pacientes con TI tienen un riesgo eleva-
do de trombosis en comparacin con la
poblacin de una edad normal y sexo corre-
spondiente, y con los pacientes de talasemia
mayor, especialmente despus de una
esplenectoma. En pacientes con TI, el
embolismo pulmonar ocurre cono parte del
cuadro completo de trombosis. Los datos
indican que los eventos trombticos ocurren
primariamente en el sistema venoso, com-
prendiendo la trombosis venosa profunda
(DVT) (40%), trombosis de la vena Porta
(19%), derrame cerebral (9%), embolismo
pulmonar (12%) y otros (20%). Adems, los
pacientes con esplenectoma han demostra-
do tener un riesgo ms alto de trombosis que
los que no tienen una esplenectoma. Existen
varias razones posibles para esto, que
incluyen la actividad procoagulante de la cir-
culacin de los glbulos rojos daados, como
se piensa que los restos de glbulos rojos
expuestos cargados negativamente fosfatidil-
serine a travs de un fenmeno de "viraje" y
posteriormente, inician la trombosis.
La trombosis venosa profunda, el tromboem-
bolismo pulmonar y la oclusin de la arteria
recurrente se han descrito en pacientes con
TI, principalmente coincidiendo con otros fac-
tores de riesgo. Es importante ser con-
scientes de estas complicaciones, ya que el
tromboembolismos juega un importante papel
en la insuficiencia cardiaca.
VI. Disnea
Un sntoma cardinal de la enfermedad que
afecta el sistema cardiorrespiratorio es la dis-
nea, definida como una conciencia anormal-
mente incmoda de la respiracin. El diferen-
cial abarca temas generales de la enfer-
medad obstructiva de las vas respiratorias,
enfermedades pulmonares parenquimal
difusas, enfermedades oclusivas pulmonares
vasculares, enfermedad de las paredes del
pecho o los msculos respiratorios, y las
enfermedades cardiacas. Tal extenso diferen-
cial necesita un trabajo meticuloso para
alcanzar un diagnstico. Sin embargo, la disr-
ritmia, la insuficiencia de bombeo, la
hipertensin pulmonar y la reaccin de la
transfusin retardada lideran la lista de
causas probables de la disnea en la
talasemia.
VI-A. Disrritmia
La enfermedad cardiaca significativa debida
a la sobrecarga de hierro tpicamente sucede
168
con ausencia de sntomas. Sin embargo,
cuando aparecen sntomas, incluyen palpita-
ciones, sncopes, falta de aliento, dolor
epigstrico, disminucin de la tolerancia al
ejercicio y edema perifrico. El desarrollo de
los sntomas de la insuficiencia cardiaca
implica un avance en la enfermedad con un
pronstico malo.
Una vez que los ventrculos se han agranda-
do, las arritmias cardiacas son ms comunes.
stas tienden a ser de origen atrial, pero la
taquicardia ventricular tambin se observa de
forma ocasional. La muerte sbita es proba-
ble que sea de origen arrtmico y es ms
probable que se deba a una arritmia ventricu-
lar que atrial.
La decisin de tratar las arritmias en
pacientes con talasemia se debe considerar
detenidamente, teniendo en cuenta que la
toxicidad del hierro es la causa primaria de
esta complicacin. El tratamiento de
quelacin intensivo se ha demostrado que
reduce las arritmias. En la mayora de los
casos, las arritmias son supraventriculares,
aunque la taquicardia ventricular puede ocur-
rir en individuos gravemente enfermos. El
desarrollo de la arritmia puede estar asociado
al deterioro de la funcin ventricular y puede
mejorar abordando el ltimo problema. Las
arritmias requieren una evaluacin cuida-
dosa. Para la mayora de las arritmias
supraventriculares, tranquilizar al paciente es
apropiado generalmente, mientras que a los
pacientes con arritmias ventriculares se les
debe avisar de la gravedad potencial de su
condicin.
VI-B. Reaccin de la transfusin
retardada
Las reacciones de las transfusiones hemolti-
cas retardadas (DHTRs) se deben a una
respuesta del anticuerpo anamnstico que
ocurre despus de la re-exposicin a los
antgenos de glbulos rojos extrao que
encontraron previamente en la transfusin, el
transplante o el embarazo. El anticuerpo, a
menudo del sistema Kidd o Rh, no es
detectable durante la prueba previa a la
transfusin, pero aumenta rpidamente en
ttulo siguiendo la transfusin. Estas reac-
ciones retardadas se observan generalmente
de 2 a 10 das despus de la transfusin. La
hemlisis es usualmente extravascular, grad-
ual y menos severa que en el caso de reac-
ciones agudas, pero puede suceder una
hemlisis rpida. Se puede observar una
cada de hematocrito, fiebre ligera, leve
aumento de bilirrubina indirecta y esferocito-
sis en la muestra de sangre. El diagnstico lo
hace a menudo el banco de sangre cuando
se solicita ms sangre para otra transfusin;
la prueba de Coombs directo y la revisin de
anticuerpos que fue previamente negativo,
ahora se convierte en positivo.
VI-C. Fallo en el bombeo
La lesin caracterstica en el corazn est
causada por la deposicin de hierro en las
miofibras con fragmentacin miofibrilar asoci-
ada y volumen mitocondrial disminuido por
miocito. Tradicionalmente, se ha sugerido
que existe una escasa correlacin entre el
contenido de hierro miocardial, la fibrosis y el
discapacidad de la funcin cardiaca. La dis-
tribucin de hierro en el corazn es relativa-
mente desigual. Tambin se ha sugerido que
la miocarditis viral es un factor que con-
tribuye al deterioro cardiaco agudo.
Una importante caracterstica que se dis-
tingue de la disfuncin cardiaca debida a la
sobrecarga de hierro es la capacidad de los
pacientes, si se detecta pronto, para recuper-
arse completamente con la terapia de
quelacin apropiada. Este hecho puede que
no se aprecie ampliamente por mdicos y los
cardilogos que no estn acostumbrados a
18
169
tratar con pacientes de talasemia.
Se debe enfatizar que proteger de la insufi-
ciencia circulatoria a estos pacientes durante
varias semanas puede necesitarse para
lograr la recuperacin.
VI-D. Hipertensin pulmonar
La hipertensin pulmonar (PHT) se da en
pacientes con TI (59,1%) y se cree que es la
primera causa de la insuficiencia cardiaca
congestiva (CHF) en esta poblacin de
pacientes. Los mecanismos subyacentes de
la PHT en la TI no estn claro, a pesar de
que la evidencia indica una respuesta patofi-
siolgica local en la base vascular pulmonar
que es independiente del tromboembolismo
debido a DVT. Los mecanismos que se sug-
ieren incluyen la disfuncin endotelial con
aumento de inflamacin y la apoptosis,
descenso del xido ntrico y la produccin de
sintasa de xido ntrico, hemosiderosis pul-
monar y trombosis local. Algunos estudios
ecocardiogrficos han confirmado que la frac-
cin de expulsin cardiaca est raramente
afectada en la TI. No obstante, los pacientes
con TI a menudo tienen un aumento en la
salida cardiaca y unas dimensiones de la
pared del ventrculo izquierdo proporcional a
la sobrecarga del volumen dilucional secun-
dario a la anemia crnica.
Ya que la anemia y la sobrecarga de hierro
no son comunes en pacientes con talasemia
mayor con una buena transfusin y
quelacin, es posible que estn con la patofi-
siologa de la PHT en el corazn. La trans-
fusin regular y la quelacin de hierro son,
por tanto, indicada para pacientes con TI que
estn bien estratificados segn la deteccin
temprana de los ndices de la PHT. El silde-
nafil tambin ha tenido xito al usarse para
tratar la PHT, aunque faltan datos a gran
escala para los pacientes con TI.
VII. Empeoramiento de la ictericia
La ictericia o icterus es una decoloracin
amarillenta del tejido que es el resultado de
la deposicin de bilirrubina. La deposicin en
el tejido de la bilirrubina sucede slo en la
presencia de suero de hiperbilirrubinemia y
es un indicio de enfermedad del hgado o,
menos frecuente, de un trastorno hemoltico.
De las muchas enfermedades que se presen-
tan con un icterus, los mdicos deben
sospechar de cualquiera de lo siguiente:ori-
gen hemoltico, Crigler-Najjar de tipo II, sn-
drome de Gilbert, daos hepatocelulares,
causas coletticas y drogas. Las etiologias
malignas no deberan omitirse, incluyendo la
pancretica, vescula biliar, ampuloma y
colangiocarcicoma.
En pacientes con talasemia, el empeoramien-
to de la ictericia es otra forma de presentarse
el cuadro clnico. As, el siguiente debate
arrojar luz en el diferencial de empeo-
ramiento de la ictericia en los talasmicos.
VII-A. El sndrome de Gilbert
El trastorno heredado ms comn de la glu-
curonidacin de bilirrubina es el sndrome de
Gilbert, que tambin se ha denominado "dis-
funcin heptica constitucional" e "ictericia
no hemoltica familial". Aunque muchos
pacientes se presentan como casos aislados,
se sabe que la condicin se da en familias.
El sndrome de Gilbert se diagnostica normal-
mente en jvenes que presentan una leve
hiperbilirrubinemia. Es raro que se diagnos-
tique antes de la pubertad, cuando las
alteraciones de las concentraciones de
esteroides sexuales afectan al metabolismo
de la bilirrubina, provocando el aumento de la
concentracin de bilirrubina en plasma. El
trastorno se diagnstica ms comnmente en
varones, posiblemente debido a nivel relati-
vamente ms alto de la produccin de bilirru-
170
bina diaria.
El examen fsico no es normalmente reve-
lador, excepto para el icterus.
Sin embargo, las situaciones que exageran la
hiperbilirrubinemia pueden traer a los
pacientes a la atencin mdica y tienen hal-
lazgos fsicos correspondientes. Los
pacientes de talasemia con el sndrome de
Gilbert heredado tienen un riesgo incremen-
tado de hemlisis y , como resultado, presen-
taran las manifestaciones clnicas de icterus
y una elevada bilirrubina.
VII-B. Hemlisis incrementada
Los pacientes con talasemia son ms sus-
ceptibles a la hemlisis, ya sea intracorpus-
cular (intrnseca) o extracorpuscular (una dis-
tincin hecha aqu porque las causas de los
defectos de los RBC intrnsecos son todos
hereditarios). Los daos en la membrana de
los RBC debido a la produccin del exceso
de alfa o beta genes de globina en la
talasemia son un ejemplo de un defecto
intrnsico que lleva a la hemlisis. Las causas
extracorpuscular de la hemlisis, por otra
parte, son casi siempre condiciones adquiri-
das que llevan a la destruccin acelerada de
otra manera RBCs normales. Los ejemplos
incluyen los anticuerpos dirigidos contra los
componentes de las membranas de RBC,
tales como la anemia hemoltica auotinmune,
la anemia hemoltica alloinmune, la reaccin
de transfusin retardada (hemoltica) y algu-
nas anemias hemolticas inducidas por med-
icacin. El hiperesplenismo, que incluyen
estasia, trapping y destruccin de los RBC en
un bazo agrandado, tambin es parte de la
hemlisis extracorpuscular.
VII-C. Reacciones a la medicacin
Una variedad de medicamentos han estado
implicados como las causas de la hemlisis
oxidante inducida por medicacin. A pesar de
que cualquier defecto en los mecanismos de
defensa antioxidantes tales como la deficien-
cia de G6PD, aumenta sustancialmente la
susceptibilidad a la hemlisis, los medica-
mentos referidos a continuacin pueden pro-
ducir hemlisis oxidativa incluso en sujetos
normales, normalmente de horas a das
despus de la aparicin de exposicin al
agente.
El nitrito de Amyl y el nitrito de butyl, primari-
amente a travs de la inhalacin, se han
venido usando para incremental la excitacin
sexual. Los nitritos aglutinan a la hemoglobi-
na, que produce meteglobinemia y la hemli-
sis puede estar ms pronunciada en
pacientes que son deficientes en G6PD.
Debe sospecharse de la posible presencia
del ltimo trastorno si la inyeccin azul de
metileno no cambia rpidamente a normal el
color chocolate de la sangre.
VII-D. Insuficiencia heptica
La hepatitis debida a infecciones virales
(ByC) es menos frecuente en la TI que en los
pacientes con talasemia mayor, ya que las
transfusiones de sangre son menos comunes
en la TI. Las encimas hepticas anormales
(por ejemplo, aumento de la alanita y las
aminotransfesara aspartate) se observan fre-
cuentemente en pacientes con TI, principal-
mente debido al dao del hepatocito que
resulta de la sobrecarga de hierro. La normal-
izacin de los niveles de encima del hgado
se observa a menudo durante la terapia de
quelacin apropiada.
VIII. Calambres en las piernas
Los disturbios de electrolitos tales como la
hipocalcemia, las deficiencias endocrinas y
las cuestiones neuromusculares y vasculares
pueden resultar en calambres en las piernas.
18
171
Un tercio de los pacientes con talasemia
mayor sufren calambres en las piernas, des-
gaste muscular y debilidad. El diagnstico
diferencial incluye hipocalcemia e
hipoparatiroidismo.
VIII-A. Hypocalcaemia
Se han identificado varias causas adquiridas
de hipopartiroidismo en nios,
incluyendo ciruga tiroidea y deposiciones de
hierro en la glndula paratiroide como resul-
tado de las frecuentes transfusiones (como
en la beta talasemia mayor).
VIII-B Hipoparatiroidismo
En las pasadas dos dcadas, se han obser-
vado varios casos de hipoparatiroidismo
(HPT) en la beta talasemia mayor. Se cree
que el HPT es principalmente la consecuen-
cia de la deposicin de hierro en las glndu-
las paratifoideas. La aparicin de HPT estaba
precedida o seguida en la mayora de los
pacientes por otras complicaciones
endocrinas y/o cardiacas. No se estableci
una clara relacin entre el HPT y los niveles
de suero de ferritina, sugiriendo o una sensi-
bilidad individual a la toxicidad del hierro o
dao incipiente de la glndula paratiroidea
antes de la quelacin. Adems, el hecho de
que no se hayan diagnosticado nuevos casos
de HPT en un tiempo en el que los reg-
imenes de la terapia de la quelacin mejora-
dos se han introducido, sugiere que la
quelacin puede haber ayudado a prevenir el
desarrollo del HPT.
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193
APNDICE A
194
195
196
197
198
NDICE
Descripcin Nmero de pgina
A
Azacytidine 136
Absorcin de hierro 31, 151
Abuso de drogas 153
Acarbose 69
cido flico 127, 152
cido zolandrnico 81
cidos grasos de cadena corta 137
Actividad fsica 153
Adefoir 101,105
ADN 12
Agentes Bloqueadores Beta 88
Agentes citotxicos 136
Agranulocitosis 50
Alendronate 81
Alloinmunizacin 19, 20, 24, 128, 160
Amenorrea 66
Amiodarone 88
Anemia hemoltica autoinmune 28, 160
Anticoagulantes 21, 88, 126
Antioxidantes 37
Arritmias 84, 88, 166
Artropata 50
Asesoramiento pre-embarazo 70, 73
B
Biopsia del hgado 35, 94
Bisfosfonatos 74, 81
BMP 88
Bumetadine 87
Butiratos 136
C
Calambres en las piernas 168
Calcio 69, 81, 152
Calcitriol 69
Clculos biliares (colelitiasis) 124
Carcinoma hepatocelular 93, 99
Carga de hierro (hemosiderosis) 26, 31, 107, 127
Cirrosis 93, 99
Citomegolovirus (CMV) 111
Colado de glbulos rojos 20
199
Colegio 149
Concentracin de hierro heptico (LIC) 3, 39, 48, 53, 55, 92
Conducir 154
Confidencialidad 149
Consumo de alcohol 153
Crecimiento 43, 64
Crisis aplstica 108, 161
Cuidado dental 151
D
Dao oxidativo 37
Dao pulmonar agudo relacionado con la transfusin (TRALI) 29
Decitabine 136
Deferasirox 55
Deferiprone 48, 74
Deficiencia de cinc 51, 153
Desferrioxamine DFO 39, 65, 77, 108 112
Detencin de la pubertad 65
Diabetes melitosa 68, 92
Diagnstico gentico pre-implantacin (PGD) 71
Dieta 151-153
Digoxine 87
Displasia esqueletal 43
Diurticos 87
Dolor abdominal 163
Dolor de espalda 162
Donacin de sangre 18, 93, 98
Donantes compatibles sin relacin (MUD) 133
E
Ecocardiografa 85
Electrocardiograma (ECG) 84
Embarazo 45, 51, 70, 127
Embolismo pulmonar 165
Embolizacin esplnica 117
Enfermedad cardiaca 73, 76, 83, 154
Enfermedad de Chagas 30, 115
Entecavir 101, 105
Eritropoyetin (EPO) 129, 136
Escner Dexa 74, 79
Espermatognesis 70, 72
Esplenectoma 107, 116, 124, 128
Esplenomegalia 124, 154
Estilo de vida 149
200
Etapa pubertal 66
Expansin de la mdula sea 79, 123, 162
F
Ferritin 33, 48 ,53, 55, 75
Fertilidad 70
Fibrosis heptica 50, 92, 132
Fiebre de Dengue 114
Filtracin (leucoreduccin) 19, 20, 29
Fraccin de expulsin (LVEF) 36, 49, 54, 73
Fracturas 81, 162, 165
Fumar 153
Funcin cardiaca 36, 40, 49, 54, 56, 73
Funcin inmune 107
G
Glbulos rojos congelados 20
GM CSF 50
GVHD 29, 133
H
Hb Constant Spring 17
Hb Hydrops Fetalis de Bart 17
Hemoglobina adulta (HbA) 12
Hemoglobina E (HbE) 16, 130
Hemoglobina fetal (HbF) 12, 129, 136
Hemoglobina H (HbH) 17
Hemoglobina Lepore 16
Hemoglobina S (HbS) 16
Hemopoyesis extramedular 124, 165
Hepatitis B (HBV) 74, 98, 128
Hepatitis C (HCV) 74, 92, 94, 126
Hierro aglutinado no trasferido (NTBI) 37
Hierro inestable en el plasma (LPI) 37
Hiperesplenismo 116, 160
Hipertensin pulmonar 90, 120, 126, 166
Hipocalcemia 69, 160
Hipogonadismo hipogondico 67, 70, 78
Hipoparatiroidismo 69, 169
Hipotiroidismo 67
HLA 133
Hydroxyurea 121, 124, 129, 136
201
I
Ictericia 117
Inhibidores ACE 87
Inmunoprofilaxis 118
Insuficiencia cardiaca 36, 126, 166
Insuficiencia heptica 93, 168
Insulina 69
Interferon (pegilado) 95, 101, 105
K
Klebsiella 113, 161
L
Lamivudine 101, 105
Lneas intravenosas internas 47
M
Malaria 114, 115
Miocarditis 36, 164
MRI (resonancia magntica) 133
MRI cardiaca 36, 40, 49, 74, 85
N
Nefrolitiasis (clculos renales) 123, 164
Neocitos 21
Neutropenia 50
O
Osteoporosis 74, 79, 127, 162, 154
Ovulacin 70, 71
P
Palpitaciones 84
Pamidrone 81
Pancreatitis 163
Parvovirus B19 108, 161
Pericarditis 164
Prolapso de disco 162
202
Pseudoxanthoma elasticum 127
Pubertad 65
Q
Quelacin intensiva 46
Quelador 38, 108, 127, 144, 151
Quimerismo 134
Quimioprofilaxis 118
R
Reacciones alrgicas de la transfusin 28
Reacciones de transfusin febriles no hemolticas 27
Reacciones de transfusin retardadas 28, 162, 166
Reacciones hemolticas agudas 28
Requisitos de transfusin 23, 25, 26, 97
Retraso de la pubertad 65
S
Seguro (de viaje) 150
Sndrome de Gilbert 167
Sobrecarga circulatoria (transfusin) 29
SQUID(Dispositivos superconductores de interferencia cuntica) 35
Supervivencia 40, 49
T
Tcnicas de reproduccin asistida ART 70
Terapia de sustitucin hormonal (HRT) 74, 81
Terapia gnica 139
Tolerancia de la glucosa 69
Trabajo 150
Transplante (de clulas madre) 129, 132
Trombocitopenia 50, 97, 116
Trombosis venosa portal 163
U
lceras en las piernas 125
V
Vacuna del virus de influenza 118
203
Vacunaciones 99, 101, 118, 151
Velocidad de crecimiento 64
VIH 74, 109
Visin 43, 50
Vitamina C 33, 39, 45, 52, 152
Vitamina D 69, 81
Vitamina E 153
Y
Yersinia enterocolitica 42, 111, 161
Acerca de la Federacin
internacional de Talasemia
La Federacin Internacional de Talasemia (TIF) se estableci en 1987 con la misin de fomentar
la institucin de programas de control nacionales para la prevencin efectiva y el control clnico
apropiado de la talasemia, en todos los pases afectados del mundo. La TIF, una federacin "que
engloba", se compone de 98 asociaciones nacionales de talasemia de 60 pases, que representa
cientos de miles de pacientes en todo el mundo.
La TIF ha tenido relaciones oficiales con la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) desde 1996,
y ha desarrollado una extensa red de colaboracin con profesionales cientficos y mdicos de ms
de 60 pases en el mundo, as como con otros cuerpos sanitarios nacionales e internacionales,
empresas farmacuticas y otras organizaciones de pacientes orientadas a enfermedades.
El programa educativo de la TIF es una de sus ms importantes y exitosas actividades. Incluye la
organizacin de talleres locales, nacionales, regionales e internacionales, conferencias y seminar-
ios, y la preparacin, publicacin, traduccin y libre distribucin de panfletos, revistas y libros para
los profesionales sanitarios y para los pacientes/padres, en ms de 60 pases.
PROPSITO: "ACCESO EQUITATIVO A LOS SERVICIOS SANITARIOS
PARA TODOS LOS QUE TIENEN TALASEMIA"
LEMA: "LA UNIDAD ES NUESTRA FUERZA"
RESOLUCIN DE LA ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD (OMS):
No. EB118.R1 (19 de Mayo de 2006)
"LA TALASEMIA Y OTRAS HEMOGLOBINOPATAS "
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