Un po’ di storia dell’influenza

412 a.C: Ippocrate descrive un’epidemia di influenza

~1450- Italia: malattia dovuta all’ influenza delle stelle
1562- Edimburgo: descrizione accurata della sintomatologia
(lettera di Lord Randolf a Lord Cecil - novembre 1562)

1510-1930: ~30 pandemie

1918-19: pandemia di spagnola

-origina a Fort Riley (USA) 11.3.1918

- da 20 a 40 milioni di morti
-USA: 500.000 morti; 25.000.000 casi
- Philadelphia: 3°settimana ottobre 1918 4.000 morti
New York, 1918: Epidemia di Spagnola
 Quale etiologia?
Fine ‘800- R.Pfeiffer: Haemophilus influenzae
1918- J.J.Koen (Fort Dodge): Correlazione tra flu umana e flu animale
1928- C.N. MacBryde (Bureau Animal Industry): trasmissione fra maiali
con muco
1933- W.Smith, C.H.Andrews, P.P.Laidlaw (National Institute for
Medical Research): filtrato di lavaggio faringeo da uomo in naso di
furetti; successivo passaggio in topi con polmonite - ceppo A
1940- idem con ceppo denominato B
1940- F.M. Burnet (Australia); moltiplicazione in cavità allantoidea
embrione di pollo
1941- Scoperta potere emoagglutinante
1949- Isolamento del virus C
 Antigeni e anticorpi

Emoagglutinina: permette l’assorbimento delle

particelle virali sulla membrana delle cellule in cui
avverrà successivamente la replicazione

Anticorpi anti-emoagglutinina: impediscono al virus

di aggredire le cellule dell’apparato respiratorio e
quindi di moltiplicarsi

Neuroaminidasi: favorisce il distacco delle particelle

virali neoformate dalla membrana cellulare

Anticorpi anti-neurominidasi: limitano l’infezione

da cellula a cellula
 SOTTOTIPI DI EMOAGGLUTININA

serbatoi H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14

Uomo x x x
Suino x x
Cavallo x x
Foca x x
Tacchino x x x x x x x
Pollo x x x x x x
Anatra x x x x x x x x x x x x x
Crostacei x
 SOTTOTIPI DI NEUROAMINIDASI

serbatoi N1 N2 N3 N4 N5 N6 N7 N8 N9

Uomo x x
Suino x x
Cavallo x x
Foca x x x
Tacchino x x x x x x
Pollo x x x x x
Anatra x x x x x x x x
Crostacei x
 Classificazione dei virus influenzali

• Tipo A
• serbatoio: uomo ed animali
• numerosi sottotipi (H 1-14; N 1-9) e varianti
minori

• Tipo B
• serbatoio: uomo
• nessun sottotipo, solo varianti minori

• Tipo C
• serbatoio: uomo
• nessun sottotipo
 Virus
ORTHOMYXOVIRIDAE

ORTHOMYXOVIRUS

tipo A
Umani ed animali

tipo B C A/H1N1
solo umani A/H2N2
A/H3N2
 Trasmissione all’uomo di virus aviari

H5N1 1997, Hong Kong 18 casi

6 decessi

H9N2 1999, Cina meridionale 5 casi

1999, Hong Kong 2 casi
 Epidemia di influenza aviaria A (H5N1)
Hong Kong -1997

Caso n° 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

Sesso M M F M F M F M M M F F F F M F F F

Età 3 2 13 54 5 37 27 2 4 1 3 60 25 14 3 19 6 34

Condizione D G D D G G G G G G G D D G G G G D

2001: Numerosi isolamenti di virus H5N1 in polli

Questo virus differisce geneticamente da quello
del 1997 e non si conoscono casi nell’uomo
Instabilità genetica dei virus influenzali

Antigenic Shift (tipo A)

• Ricombinazione genetica tra virus umani e
tra virus umani e animali
• Trasmissione interspecie
• Ricomparsa di virus circolanti nel passato

Antigenic Drift (tutti i tipi)

• Deriva antigenica dovuta a mutazioni
puntiformi
H3N2 2002
1968 H1N1
Cinese Hsw1N1 1977
1976 Russa H5N1
Suina 1997 H9 N 2
Aviaria
1999
Aviaria
H2N2 H2N2 H3N2
1957 1900
Asiatica
1889

H?N?

H1N1 H1N1 Hsw1N1

1948 1931 1918
Spagnola
 Flu umana
A/Hong Kong/68
H3N2

Flu suina
A/Swine/Iowa/30
Hsw1N1

Altre 251
combinazio
ni possibili

H3N2 Hsw1N1 H3N1 Hsw1N2 H3N1

Somministrazione di anticorpi anti-Hsw1 e anti-N2

Webster e Campbell, 1982 H3N1 H3N1

 Sovramortalità correlata a influenza*

Negli USA, nel periodo inverno 1972-73 - inverno

1994-95, il numero di decessi correlati ad influenza
(19 su 23 epidemie) è stato:
• meno di 20.000 in 8 epidemie
• tra 20.000 e 40.000 in 5 epidemie
• oltre 40.000 in 6 epidemie

In Francia, inverno 1989-90:

• 8-10 milioni casi
• 7.500 ricoveri
• 16.000 decessi correlati

* decessi dovuti direttamente o indirettamente ad influenza

 Distribuzione per età della mortalità
associata ad influenza

0-59 anni
6%

60-69 anni
11%

= 80 anni
70-79 anni
55%
28%

Sprenger et al.1992
Il sistema di sorveglianza in Italia
La sorveglianza internazionale

Un network internazionale per la sorveglianza

dell’influenza è stato concepito per la prima volta
nel 1947 e l’OMS divenne responsabile della
gestione quando l’Organizzazione fu fondata nel
1948

Il Network ora consiste in 110 Centri Nazionali per

l’Influenza in 83 Paesi e in 4 Centri Collaborativi
OMS di riferimento e ricerca in Australia
(Melbourne), Giappone (Tokyo), Regno Unito
(London) e USA (Atlanta).
 Influenza Like Illness (ILI)

Affezione respiratoria acuta ad esordio brusco ed

improvviso con febbre > 38°C, accompagnata da
almeno un sintomo tra i seguenti sintomi generali:
9cefalea,
9malessere generalizzato,
9sensazione di febbre (sudorazione, brividi),
9astenia

e da almeno uno dei seguenti sintomi respiratori:

9tosse,
9faringodinia,
9congestione nasale.
Italia: sorveglianza clinico- epidemiologica
Il sistema di sorveglianza in Europa
e nel mondo
La pianta presenta i livelli dei attività dell’influenza, come
stimato da ciascuno dei network dell’ EISS.
I colori rappresentano i livelli epidemiologici.

A = Dominanza virus A H1 = Dominanza virus A(H1N1)

H3 = Dominanza virus A(H3N2) B = Dominanza virus B
Sorveglianza
epidemiologica
in Europa
1999-2000
SORVEGLIANZA VIROLOGICA
Situazione al 24 Gennaio 2001

Centri Universitari afferenti all’I.S.S.- Presso l’Università di

Parma sono stati isolati 3 virus influenzali di tipo A/H1N1, da
campioni clinici prelevati nella 2a e 3a settimana, da pazienti di 27,
3 e 6 anni.
Anche presso l’Università di Firenze è stato identificato in PCR ed
isolato in colture cellulari un ceppo A/H1N1, da un paziente di 19
anni.
L’Università di Palermo riporta un caso di influenza A/H1N1
identificato, al momento, solo in PCR.

Medici sentinella- Presso il Laboratorio di Virologia (ISS), è stata

eseguita la caratterizzazione antigenica del ceppo A/H1N1 isolato
da un campione proveniente dalla Basilicata (vedi report del 17
gennaio 2001). SORVEGLIANZA VIROLOGICA

Situazione al 28 Febbraio 2001

Centri Universitari afferenti all’I.S.S.- Presso i Centri Universitari di Parma,

Sassari e Perugia sono stati isolati 4 virus influenzali di tipo A/H1N1, prelevati
da pazienti di 3, 13, 9 e 26 anni.
13 virus, sempre appartenenti al sottotipo A/H1N1, sono stati identificati,
tramite PCR, nei Centri Universitari di Genova (3), Perugia (2), Firenze (4) e
Palermo (4).
Le Università di Perugia e Milano riportano l’identificazione di 13 ceppi
influenzali di tipo A, non ancora sottotipizzati.
2 virus influenzali di tipo B sono stati isolati presso le Università di Milano e
di Parma, da campioni raccolti nella 7a e 8a settimana da pazienti di 2 e 5
anni.
Medici sentinella – Presso il Laboratorio di Virologia (I.S.S.), sono stati
identificati in PCR ed isolati in colture cellulari 3 virus influenzali appartenenti
al sottotipo A/H1N1.
I campioni clinici, provenienti dalle Regioni Trentino e Basilicata, sono stati
prelevati da pazienti di 14, 17 e 9 anni.
 Organizzazione Mondiale della Sanità

Obiettivo: Ridurre morbosità e mortalità dovute alle epidemie

annuali di influenza e prepararsi alla prossima pandemia
influenzale

Principali attività da attuare:

• Aumentare la qualità e la copertura della sorveglianza virologica ed
epidemiologica
2. Far meglio comprendere il peso sanitario ed economico
dell’influenza, compresi i benefici derivanti dal controllo
dell’epidemia e dall’esser pronti alla pandemia
3. Espandere l’uso dei vaccini esistenti in particolare nei paesi in via di
sviluppo e nei gruppi ad alto rischio ed accelerare l’introduzione di
nuovi vaccini
4.Essere sempre più pronti ad affrontare epidemie nazionali e
pandemie globali, compresa la fornitura di vaccini e farmaci
 Controllo e prevenzione dell’influenza: strategia

Implementare

sorveglianza prevenzione terapia

virologica vaccinoprofilassi influenza

clinico-epidemiologica complicanze

chemioprofilassi
 Chemioprofilassi dell’influenza: indicazioni

Gli agenti antivirali non devono divenire il primo mezzo

di prevenzione dell’influenza al posto dei vaccini, ma
sono raccomandati in certi casi come complemento o
sostituzione della vaccinazione:

9Soggetti a rischio vaccinati da < 2 settim., in periodo epidemico.

9 Soggetti non vaccinati a contatto con soggetti a rischio, in
periodo epidemico.
9Soggetti con immunodeficienza.
9Soggetti non vaccinabili (es. per allergie)
9Soggetti istituzionalizzati, in caso di epidemia in istituzione
 Agenti antivirali
Amantadina, Rimantadina
Sono inibitori di M2
Sono efficaci solo nei confronti dei virus di tipo A
Hanno anche effetto profilattico

Zanamivir, Oseltamivir
Sono inibitori della neuroaminidasi
Sono efficaci nei confronti dei virus di tipo A e B
Hanno anche effetto profilattico
 VACCINI
1935
Smith riesce a coltivare il virus in uova embrionate di pollo

Purificazione con mezzi chimici

Altissimo residuo di proteine estranee

FREQUENTI EFFETTI COLLATERALI

Primi anni settanta si passa alla purificazione con mezzi fisici

Le proteine estranee si riducono quasi a niente

IL VACCINO INTERO E’ ANCORA POCO TOLLERATO

SOPRATTUTTO NEI GIOVANI
1976
 VACCINI
1978/79 INTRODUZIONE DI VACCINI BIVALENTI + A/H1N1

1984/85 PRIMI TRIALS SU SPLIT E SUB-UNIT

1987 RICHIAMO IN INVERNO PER ARGINARE L’EMERGENZA DEL

NUOVO CEPPO A/H1N1

1993/94 VIENE AUMENTATA LA QUANTITA’ DI ANTIGENE

1994/95 PRIMI TRIALS CLINICI SU

VACCINI ADDIZIONATI DI
ADIUVANTE
 ADIUVANTI
Vengono usati per aumentare l’efficacia dei vaccini circa dal
1920

TANTE SOSTANZE CON ATTIVITA’ ADIUVANTE

Sali di alluminio Liposomi
Prodotti batterici Acido glicolico
Citochine Vettori vivi
Acidi grassi Emulsioni olio-acqua
…..ALTRO…..

GRANDISSIMO SVILUPPO NEGLI ULTIMI ANNI

MECCANISMO D’AZIONE NON DEL TUTTO CHIARO

 ADIUVANTI – cosa fanno ?

• They can increase the immunogenicity of antigens

• They can be used to enhance the speed and duration
of the immune response
• They can stimulate the cell-mediate immunity
• They can promote the induction of mucosal immunity
• They can enhance the immune responses in
immunologically immature
• They can enhance the immune responses in senescent
individuals
• They can decrease the dose of antigen and reduce
vaccine cost

Singh, O’Hagan. Advances in vaccine adjuvants – Nature Biotecn. 1999

 Vaccinoprofilassi:
virus inattivati

virione intero

virione disgregato
split

subunità virali
antigeni purificati
COSTITUZIONE DEI VACCINI

• a virus attenuato
Adattamento
a 25° C

• a virus intero inattivato: formolo

contiene particelle virali complete ed inattivati

• split: contiene particelle virali disgregate ed

altamente purificate

• a sub-unità: contiene solo gli antigeni

purificati HA ed NA

• adiuvati: contiene gli antigeni adsorbiti

MF 59 MF 59

con un adiuvante MF 59

• virosomiali
in via di • a DNA
preparazione
• ricombinanti genetici
• spray intranasali
 Emisfero nord Emisfero sud

1998
•A/Beijing/262/95 (H1N1)
•A/Sydney/5/97 (H3N2)
•B/Beijing/184/93 •A/Beijing/262/95 (H1N1)
1999

•A/Sydney/5/97 (H3N2)
•A/Beijing/262/95 (H1N1) •B/Beijing/184/93
•A/Sydney/5/97 (H3N2)
•B/Beijing/184/93
•A/New Caledonia/20/99(H1N1)
2000

•A/New Caledonia/20/99(H1N1)
•A/Moscow/10/99(H3N2)
•B/Beijing/184/93
2001
•A/Moscow/10/99(H3N2)
•B/Beijing/184/93
•A/New Caledonia/20/99(H1N1)
•A/Moscow/10/99(H3N2)

•A/New Caledonia/20/99(H1N1) •B/Sichuan/379/99

•A/Moscow/10/99(H3N2)
•B/Sichuan/379/99
2002
 Vaccino antiinfluenzale:
modalità di somministrazione

tipo di vaccino
età intero split subunità n° dosi intervallo

6-35 mesi X X 2*semidosi 4 settim.

3-12 anni X X 2* 4 settim.

> 12 anni X X X 1

* 2 dosi se primovaccinazione
 Chi vaccinare? (1)
9Soggetti > 65 anni
9Soggetti (bambini e adulti) affetti da:
• m. croniche debilitanti dell’apparato respiratorio, circolatorio,
uropoietico
• m. organi emopoietici
• diabete e altre m. dismetaboliche
• sindromi da malassorbimento intestinale
• fibrosi cistica
• altre m. congenite o acquisite con alterata produzione di
anticorpi
• interventi chirurgici programmati
9 Bambini reumatici con ripetuti episodi di patologia
disreattiva che richiede somministrazione di acido
acetilsalicilico, a rischio di sindrome di Reye in caso di
infezione influenzale
 Chi vaccinare? (2)

9Soggetti che possono trasmettere l’influenza a soggetti

ad alto rischio:
•Personale sanitario di assistenza
•Contatti familiari
9 Soggetti istituzionalizzati
9Soggetti addetti a servizi di primario interesse
collettivo
9Vittime di catastrofi che alloggiano a lungo in tende o in
prefabbricati
9Rifugiati e nomadi che alloggiano in campi ad hoc
9Pellegrini che si radunano in gruppi consistenti
Controllo e prevenzione dell’influenza: obiettivi

Ridurre

mortalità ricoveri morbosità

costi diretti e indiretti