Arlindo Ugulino Netto BIOQUMICA II MEDICINA P2 2008.

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FAMENE
NETTO, Arlindo Ugulino.
BIOQUMICA

METABOLISMO DO GLICOGNIO
(Prof. Auxiliadora)

Aps 2h de ter sido ingerida, a glicose chega a 140mg/dl de sangue, sendo ento absorvida pelas clulas para
s ento ser armazenada, aps a secreo de insulina.
Para esse armazenamento, a glicose deve ser fosforilada pela enzima hexocinase, aprisionando-se dentro das
clulas. No formato de glicose-6-fosfato ela pode ento dar incio a 3 vias distintas: a glicognese (armazenamento em
forma de glicognio), a via glicoltica (uso de glicose para fornecimento de energia para todo o corpo) ou a via das
pentose fosfato.

OBS
1
: Quando h excesso de glicose no corpo, esse acar, por meio de enzimas e outros substratos, convertido em
cidos graxos, dando origem a gordura corporal.

GLICOGNESE
a formao de glicognio a partir do
armazenamento de glicose pelo corpo.
O glicognio uma molcula de
polissacardeo com ligaes -(1;4), possuindo
inmeras ramificaes de ligao -(1;6). Desse
polissacardeo, apenas uma extremidade
redutora e o restante, extremidades no
redutoras.
a partir dessas extremidades no
redutoras das ramificaes que, dependendo da
necessidade do organismo, so liberadas as
molculas de glicose simultaneamente.
O glicognio ao ser sintetizado
armazenado no fgado ou msculos, sendo
utilizado como fonte de energia, entre uma
refeio e outra, quando os nveis glicmicos
caem.








Esse glicognio pode ser formado a partir da
adio de glicose a uma cadeia de glicognio pr-
existente ou atravs de uma protena iniciadora
chamada glicogenina, necessria para a sntese de
glicognio quando no h mais reserva deste.
A glicogenina se autocatalisa, fazendo com
que resduos de glicose se liguem tirosina-194 de
sua cadeia, para que com auxlio da glicognio-
sintetase haja a formao de uma nova cadeia de
glicognio para armazenamento. A glicognese a
partir de glicogenina ocorre com maior freqncia nos
msculos.


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OBS
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: Para que ocorra a formao de glicognio, a insulina deve estar sendo sintetizada e reconhecida pelas clulas de
maneira adequada.
OBS
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: O tecido muscular armazena mais glicognio que o fgado por ter maior massa.

ATIVAO DA GLICOSE E SUA ADIO MOLCULA DE GLICOGNIO
Para que a glicose seja incorporada ao glicognio, ela deve estar na sua forma ativada, estando ligada a um
nucleotdeo de uracila, constituindo a uridina difosfato glicose (UDP-Glicose).












GLICOGENINA COMO ACEPTOR DE RESDUOS DE GLICOSE
A glicognio-sintase no pode iniciar a sntese das cadeias utilizando a glicose livre
como aceptor de uma molcula de glicose da UDP-glicose. A glicogenina funciona como
primer (iniciador), pois a enzima glicognio sintase s pode adicionar glicosilas se a
cadeia contiver mais de quatro oses.
O C-1 da primeira unidade dessa cadeia ligado de modo covalente hidroxila
fenlica de uma tirosina (194) especfica da glicognina.
A glicogenina autocatalisa a adio de oito unidades de glicose provenientes da UDP-
glicose. Essa cadeia serve como aceptor dos resduos de glicose.

FORMAO DE RAMIFICAES
O glicognio um polmero ramificado. As ramificaes so importantes porque
aumentam a solubilidade do glicognio e a velocidade de sntese e de degradao da
molcula.
As ramificaes so formadas em um intervalo de oito a doze resduos de glicosil. As
ramificaes aumentam o nmero das extremidades no redutoras nas quais novos
resduos de glicose podem ser adicionados ou removidos.
A ramificao catalisada pela enzima ramificadora. As ligaes -(1,6), encontradas
no ponto de ramificao so formadas pela enzima ramificadora do glicognio: Amilo
(1,4)(1,6) transglicosilase.


OBS
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: Enquanto a glicognio sintase adiciona cerca de 11 resduos de glicose na formao
da cadeia de glicognio, a enzima ramificadora transfere certos segmentos de glicose para a
ligao -(1;6),
tornando a cadeia de
glicognio mais
ramificada, para
ento haver uma
maior demanda de
glicose.





Formao da UDP-glicose:
Glicose + ATP Glicose-6-fosfato + ADP
hexocinase

Glicose-6-fosfato Glicose-1-fosfato
fosfoglicomutase

Glicose-1-fosfato + UTP UDP-Glicose + PPi
UDP-glicose pirofosforilase
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GLICOGENLISE
a quebra de glicognio pelo fgado (para os demais tecidos do corpo) ou pelo tecido muscular (para uso
prprio exclusivo) para a liberao de glicose e utilizao desta para obter energia. Quando os nveis sanguneos de
glicose diminuem, o glucagon o hormnio liberado.

OBS
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: O glicognio armazenado pelo fgado pode ser utilizado como forma de energia para os diversos tecidos do corpo
devido a este rgo possuir a enzima glicose-6-fosfatase, que retira a glicose-6-fosfato da clula, podendo ser utilizada,
ento, como fonte de energia. Diferentemente dos msculos, que no possuem essa enzima. A nica maneira que o
msculo pode servir como tecido de reserva energtica por meio da via glicoltica anaerbica, dando origem ao
lactato, que entra na gliconeognese no prprio fgado.


Para que haja a glicogenlise, o hormnio glucagon deve ser secretado na corrente sangunea. Esse hormnio,
ao ser captado por seus respectivos receptores nas clulas, ele ativa a protena G estimulante, que por sua vez ativa a
enzima adenilato (adenilil) ciclase no interior da membrana. Essa enzima transforma ATP em AMP
Cclico
, que por sua vez
ativa a protena quinase dependente de AMP
C
(PKA, que s ativada quando a concentrao de AMP
C
est alta).
Essa PKA em atividade inibe a glicognese, por ativar a fosforilao de algumas enzimas:
A PKA fosforila (inativa) a glicognio sintetase, a enzima produtora de glicognio (glicognese).
A PKA fosforila (ativa) a fosforilase-quinase, enzima que tem como funo fosforilar (ativar) a enzima glicognio
fosforilase, que promove, de fato, a glicogenlise.
A PKA fosforila tambm a protena inibidor-1 (ativa), a qual inibe a atividade da enzima fosfatase-protica, que
faria a desfosforilao da fosforilase quinase e, consequentemente, da fosforilase (enzima supra citada,
responsvel pela glicogenlise). Isso diminui a desfosforilao das enzimas responsveis pela degradao do
glicognio.


Ento, com o aumento da PKA e a ativao da fosforilase, possvel que ocorra a glicogenlise:

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1. O glicognio uma molcula ramificada. A fosforilase libera os resduos de glicose que
esto nas extremidades no redutoras simultaneamente, para que haja uma grande
demanda de glicose, justamente na ligao -(1;4). Note que o glicognio possui apenas
uma extremidade redutora (figura ao lado).
















2. A fosforilase libera a glicose na forma de glicose-1-fosfato, sendo transformada em glicose-6-fosfato (no
permevel membrana plasmtica) atravs da enzima fosfoglicomutase.
3. A glicose-6-fosfatase (do fgado) converte a glicose-6-P em glicose (permevel membrana), que ser transferida ao
sangue para ser usada pelos demais tecidos do corpo como fonte de energia.

OBS
6
: Acontece que o glicognio uma molcula ramificada, e a fosforilase
s atua at o 3 resduo de glicose de uma ramificao. Como isso, entra
em ao a enzima 1-4-glicano transferase, que transfere esse trio de
glicoses para outra extremidade da molcula de glicognio para, s ento,
serem hidrolisadas novamente pela fosforilase. A glicose restante da
ramificao hidrolisada pela enzima 1-6-glicosidase.
OBS
7
: A fosforilase muscular difere da fosforilase heptica pois aquela
pode ser ativada independentemente de AMP
C
, ativando-se pela liberao
de Ca
2+
no citoplasma das fibras musculares no momento da contrao.

A glicogenlise continua acontecendo at que o indivduo se
alimente e restitua seus nveis normais de glicose no sangue.

IMPORTNCIA DA SNTESE E DA DEGRADAO DO GLICOGNIO
A glicognese e glicogenlise regulam o nvel de glicose no sangue
e fornecem uma reserva de glicose para a atividade muscular.
Ambas ocorrem por vias diferentes de reaes, com diferentes
enzimas.
A regulao da sntese e do metabolismo do glicognio efetuada
por efetores alostricos e por fosforilao.
o Quando a insulina est elevada, aumenta-se a glicognese,
como forma de armazenamento de glicose para futuras
necessidades.
o Quando o glucagon est elevado, aumenta-se a
glicogenlise, devido o aumento da concentrao do AMP
C

(que o efetor alostrico).


OBS
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: Efetor alostrico uma enzima que possui um stio ativo, um
stio de ligao do substrato e um stio alostrico (difere dos outros
stios de ligao). Funciona estimulando (efetor alostrico +) ou
inativando (efetor alostrico -) outras enzimas. Ex: O AMPc um
efetor alostrico positivo da fosforilase e efetor alostrico negativo para
a glicognio sintase.


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DEGRADAO DO GLICOGNIO NO FGADO PELA EPINEFRINA
A epinefrina um hormnio hiperglicemianete (como o glucagon) para
situaes de perigo ou fuga, em que o SNC necessita urgentemente de glicose
como fonte de energia.
Ela se liga a receptores ou -adrenrgicos:
Quando ela se liga a receptores -adrenrgicos, realiza a mesma ao do
glucagon: ativando a adenilil ciclase, aumentando as concentraes de
AMP
C
, estimulando os processos de glicogenlise.
Quando ela se liga a receptores -adrenrgicos, ela estimula a fosfolipase
C, enzima que forma inositol-1,4,5-trifosfato (IP
3
) e diacilglicerol a partir de
fosfatidil-inositol-4,5-difosfato (PIP
2
). O IP3 libera Ca
2+
no citoplasma de
clulas musculares, estimulando a glicogenlise. O diacilglicerol inibe a
ao da glicognese.

CONTROLE NEURAL DA DEGRADAO DE GLICOGNIO NO MSCULO
ESQUELTICO
A fosforilase muscular, como foi dito previamente, diferente da fosforilase
heptica. Ela possui 4 subunidades: e (onde ocorrer a fosforilao), (gama,
stio ativo) e (delta, a calmodulina, que ser estimulado pelo clcio).
Durante o impulso nervoso, h despolarizao da membrana plasmtica e
liberao de clcio pelo retculo endoplasmtico liso. Quando ocorre a liberao de
clcio na fibra muscular, ativa-se o stio ativo da fosforilase muscular, iniciando a
glicogenlise.

OBS
8
: Quando o glucagon no est em ao, a insulina, para manter a
homeostase, estimula a sntese de glicognio no msculo e no fgado. A insulina
estimula a sntese de glicognio no msculo e no fgado. Esse hormnio, ao se
ligar com seus receptores, ativa a enzima fosfodiesterase que converte AMP
C
em
AMP, diminuindo os nveis de AMP
C
, causando a inativao da PKA e da
fosfatase quinase e a fosforilase, inibindo a glicogenlise. Isso ocorre logo aps a
alimentao, em que os nveis de glicose se elevam e a insulina liberada para
que ocorra a glicognese por ao da glicognio sintetase.


Msculo Fgado

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GLICOGENOSES
So defeitos enzimticos da glicogenlise, causando o acmulo gradativo de glicognio, resultando em certas
patologias classificadas como glicogenoses.

Glicogenose Tipo I (Doena de Von Gierke)
a glicogenose mais frequente.
Doena heptica caracterizada pela deficincia da atividade da enzima glicose-6-fosfatase (enzima que
quebra a glicose-6-fosfato do fgado para que ela seja utilizada pelos variados tecidos do corpo),
resultando no acmulo de glicose-6-fosfato.
Esse defeito resulta em um quadro de hipoglicemia caso o indivduo no se alimente regularmente.
OBS: A glicogenlise ocorre normalmente (a quebra do glicognio pela enzima fosforilase), o que no ocorre
a liberao dessa glicose para a demandar energtica do corpo.
A glicose-6-fosfato ativa a sntese do glicognio, utilizada na via das pentosefosfato e na via glicoltica,
ativando mais ainda essas vias metablicas devido ao seu acmulo. Desse modo, seu excesso gera
NADPH e ribose (purinas), que tem como subproduto de sua degradao cido rico, podendo gerar
gota (artrite rica).
A deficincia da glicose-6-fosfatase impede a formao da glicose a partir do glicognio (glicogenlise), do
lactato e de aminocidos.
A glicose-6-fosfato degradada pela via glicoltica: o piruvato e o lactato sanguneo apresentam-se
elevados.
A hipoglicemia estimula a liplise (elevao dos cidos graxos, dos triglicerdeos e do colesterol,
desenvolvendo um fgado gorduroso e uma acidose metablica) por no dispor da energia limpa da
glicose.
Sntese protica reduzida.
Sintomas clnicos: Hipoglicemia, hepatoesplenomegalia com aumento acentuado do volume abdominal.
Tratamento: Anastomose da veia porta, desviando a circulao porta e fazendo o sangue circular
diretamente do intestino para circulao sistmica, para que a glicose seja utilizada.

Glicogenose Tipo II (Doena de Pompe)
Deficincia da enzima lisossomal (-1,4-glicosidase), que degrada o glicognio presente nos lisossomos,
resultando no acmulo de glicognio nessas organelas das clulas de todo o organismo, impedindo os
lisossomos de realizarem suas funes.
Doena grave, fatal.
Geralmente, no ultrapassa os dois anos de vida (falncia mltipla dos rgos em especial insuficincia
cardaca).

Glicogenose Tipo III (Doena de Cori)
Deficincia da enzima desramificadora (-glicanotransferase e amilo-1,6-glicosidase).
Acmulo do glicognio no degradado (pontos de ramificao (1-6)).
Hipoglicemia leve, pois ocorre a degradao do glicognio (a fosforilase atua nas extremidades no-
redutoras das ramificaes, at o ponto de ramificao) at certa parte.
Evoluo benigna.

Glicogenose Tipo IV (Doena de Anderson)
Deficincia da enzima ramificadora (transferases) Amilo (1,4)(1,6) transglicosilase. Como o glicognio
deve ser uma molcula muito ramificada, com o defeito dessa enzima, a molcula torna-se ento linear,
com pouca capacidade de fornecer glicose, por s possuir uma extremidade no redutora.
Glicognio formado do tipo linear, apresentando ligaes apenas (1-4).
Estrutura semelhante amilopectina vegetal (amilopectinose).
Hipoglicemia e hepatomegalia
Doena heptica grave que envolve a destruio dos hepatcitos.
Doena grave (crianas bito nos primeiros anos de vida), pois o glicognio reconhecida como uma
substncia estranha.

Glicogenose Tipo V (Doena de McArdle)
Deficincia da enzima fosforilase muscular.
Metabolismo do glicognio heptico normal.
Acmulo do glicognio muscular.
Deficincia da produo de lactato.
Aumento da gliconeognese protica.
Diagnstico:

Paciente submetido a exerccios musculares extenuantes.
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