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FF.

de liberacin prolongada
Tecnologa Farmacutica, 15 Diciembre
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FORMAS FARMACUTICAS DE LIBERACIN CONTROLADA
Formas farmacuticas de liberacin modificada: controlled release dosage form.
Sistemas de liberacin controlada: controled release drug delivery system.
Qu significa?
Trminos utilizados para identificar sistemas de entrega de frmacos que han sido
diseados para alcanzar un efecto teraputico prolongado, mediante la cesin contina de
un p.a en un perodo largo, despus de la administracin de una dosis simple.










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Tipos
Oral: va oral
Parenteral: va inyectable
Drmico: va transdrmica
Subcutneo: implantes
Vaginal: va uterina
Ocular: va oftlmica
Nomenclatura
Liberacin modificada: modified (USP)
Liberacin controlada: controlled
Liberacin retardada: delayed (USP)
Liberacin prolongada: extended (USP)
Liberacin sostenida: sustained
Liberacin repetida: repeat
Depsito: depot
Nomenclatura - Definiciones
Liberacin retardada: no hay liberacin inmediata. (Ej. Recubrimiento entrico)
Accin repetida: dosis intermitentes (1, 2, 3).
Liberacin prolongada: el tiempo de absorcin es mayor. Hay retraso en el comienzo de la
accin.
Liberacin sostenida: dosis inicial seguida de liberacin gradual en periodo extendido.
Liberacin extendida (LE): liberacin lenta del frmaco. La Cp se mantiene dentro del
rango teraputico por tiempo prolongado (8 a 12 horas).
Liberacin controlada (LC): FF que libaran el frmaco a velocidad constante con Cp
invariables en el tiempo.
Liberacin modificada (LM): (USP). Son FF que liberan el frmaco en un tiempo o lugar
escogidos. Permiten lograr objetivos teraputicos difciles al mejorar el cumplimiento.
USP considera LP, LS y LC intercambiable con LE.
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Ventajas
Mejor control de niveles plasmticos: no hay fluctuaciones
Reduce la incidencia y severidad de efectos secundarios (asociado a fluctuaciones)
Mejoran el cumplimiento: menos administraciones
Reduce la irritacin en el lugar de absorcin
Inconvenientes
Limitadas por el tiempo de trnsito
No adecuada para todos los frmacos
Peligro de liberacin brusca: La forma farmacutica se desarrolla en base a una membrana
de pH independiente para la entrega del frmaco. Lo que ocurre si la FF no lleva la
membrana, puede comenzar a entrar agua y se va a tender a el comprimido; al hacer
esto probablemente lo va a romper y va haber una entrega brusca del principio activo. Esto
es lo que no debe ocurrir.
Interrupcin de la terapia (segn va): si ustedes se toman un comprimido de liberacin
prolongada no se puede interrumpir. En cambio si trabajamos con un parche, basta con
sacar el parche para interrumpir la terapia.
Mayor costo de diseo y produccin
Objetivos
Disminuir la frecuencia de dosificacin
Aumentar la duracin del efecto.
Disminuir fluctuacin de la concentracin plasmtica
Disminuir la cantidad de p.a administrado por da
Mejor aceptacin y cumplimiento de la terapia (compliance).
Requisitos de los principios activos
Bsicos
Fisicoqumicos
Farmacocinticos
Caractersticas bsicas
Dosificacin relativamente baja. No ms de 500mg, idealmente bajo 320mg.
Absorcin a lo largo de todo el tracto G.I.
Margen de seguridad razonable: por el peligro de ocurra dumping o una cesin abrupta.

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Caractersticas farmacocinticas
V
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entre 3 y 8 horas. Es decir, ni muy pequea ni muy alta. Por ejemplo si tenemos un
frmaco con una vida media de 48 horas, ocurrira acumulacin de frmaco porque no se
elimina rpido.
Ka intrnseca >> velocidad de liberacin: la idea es que lo que se libere sea rpidamente
absorbido.
Concentraciones plasmticas (Css) promedio: <Css y <Vd se requiere menor dosis.
Margen teraputico: amplio.

Cuando se administra un
frmaco existe una dosificacin
que esta compuesta por una
dosis de carga y una dosis de
mantencin. Una vez que se
libera, entra a la sangre y se
distribuye a un compartimento,
finalmente se elimina.


Caractersticas fsico-qumicas
Tamao de la dosis:
Actividad intrnseca del frmaco
Vida media
Duracin del efecto que se desea lograr: Cuanto frmaco debo agregar para lograr el
efecto deseado considerando las caractersticas del frmaco, como las caractersticas
de las FF.
Prdida pre-sistmica del frmaco. Sin metabolitos activos
Lmites: 500 mg va oral (ideal 125 a 325 mg), 2 cc va IM, sin problemas va ocular (por
gran actividad de principios activos.

Solubilidad acuosa del p.a.
Clasificacin de frmacos (Amidon y cols., 1995). Los frmacos se pueden dividir de
acuerdo a su solubilidad y permeabilidad en 4 clases:
Alta solubilidad Alta permeabilidad (Caso ideal): se refiere a que la mayor
dosis existente que se disuelve en 250mL de agua (mL que corresponden al
volumen del vaso de agua con el cual nos deberamos tomar el frmaco.
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Aqu radica la importancia que los comprimidos se deben tomar con un
vaso de agua de 250mL) en un rago de pH que va de un pH acido a un pH
levemente bsico (7.4) (simula el pH del tracto digestivo).
Una forma de hacer estudios de permeabilidad es hacerlo con clulas
humanas (clulas caco2), las caractersticas de estas es que tienen
monocapa; lo que se hace es aplicar el frmaco y ver cuanto pasa. Los
lmites son: sobre 90% de permeabilidad se clasifica alta permeabilidad.
Alta solubilidad Baja permeabilidad
Baja solubilidad - Alta permeabilidad
Baja solubilidad Baja permeabilidad (Peor caso)
Coeficiente de particin
Estabilidad del p.a.
El pKa
Patrn cintico de liberacin de frmaco en LM-LC ideal







Tenemos una dosis de carga y una dosis de mantencin. Hay una liberacin rpida del frmaco.
Luego el frmaco entra al organismo (constante de entrada), luego existe una liberacin a travs
de una cintica de orden 0 (es constante por unidad de tiempo).
Por qu se quiere una cintica de orden 0?
Porque ya aumento los niveles plasmticos con la primera dosis por lo tanto con una cintica de
orden cero se logra mantener contacto.

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Mecanismos de liberacin de frmacos
2 mecanismos: disolucin del frmaco y difusin de frmaco disuelto y solubilizado.
Procesos:
Hidratacin del vehculo (hidrocoloide o formador de canales).
Difusin del agua al vehculo
Disolucin del frmaco.
Difusin del frmaco disuelto (o solubilizado) fuera del vehculo: aqu tambin
ocurren procesos de hidratacin, no obstante hay excipiente que lo estn
modulando.
Tipos de liberacin de frmaco
Liberacin constante: orden 0. Basados en difusin y osmosis del frmaco. Cp constante.
Liberacin decreciente: funcin de la raz cuadrada del tiempo (Higuchi) y orden 1. La Cp
no se mantiene constante.
Liberacin bimodal: adecuada a las caracterstica fisiolgicas digestivas- velocidad de
absorcin vara a lo largo del Tracto digestivo. (ideal: rpida, lenta, rpida).

FORMULACIN DE FF DE LIBERACIN MODIFICADA
Clasificacin
Sistemas monolticos (o de matriz)
Sistemas reservorio o controlados por membrana.
Sistemas de bomba osmtica, conocidos como sistemas poros. (el profe da el ejemplo de
un frmaco que tiene sistema poro: consiste en una membrana semipermeable a la cual se
le hace un agujero con un laser que posee un dimetro determinado, por lo tanto aumenta
la absorcin al entrar agua; y por ese agujero se solubiliza el principio activo y sale el
frmaco por presin)
Otros
Principio bsico: difusin de alta a baja concentracin. El frmaco pasa de una zona de
alta concentracin a una de baja concentracin.
Componentes
Frmaco
Agente(s) controlador(es) de la liberacin: un agente formador de matriz (puede ser
hidroflica, lipoflica) o un sistema de membranas.
Solubilizante, modificador del pH.
Lubricantes y favorecedores del flujo: estearato de magnesio, cido esterico, estearil
fumarato sdico, talco, dixido de silicio coloidal.
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Revestimientos suplementarios: prolongar accin y disminuir liberacin.
Modificadores de la densidad (si es necesario). Por ejemplo si queremos obtener un
producto que tenga mayor tiempo de retencin gstrica o intestinal.
Sistemas matriciales monolticos - excipientes
Excipientes inertes: al ser inertes, hay una serie de canales por los cuales van a entrar
lquidos y van a permitir la distribucin y salida del frmaco. No obstante la matriz va a
permanecer relativamente alterada.
Fosfato clcico dibsico
Etilcelulosa
Copolmero de metacrilato
Poliamida
Acetato de polivinilo
Excipientes lipfilos: estos generan deposiciones grasas
Cera carnauba
Alcohol cetlico
Ceras microcristalinas.
Mono y triglicridos
PEG
Excipientes hidrfilos: son lejos los ms populares.
Alginatos
Carbopol
Gelatina
HPC
HPMC
MC

MATRICES LIPDICAS
Se basan en compuestos de tipo graso que se erosionan en fluido intestinal.
Esto provoca la liberacin del p.a + tortuosidad. En el caso de las matrices lipdicas hay
erosin, pero para que puedan ingresar lquidos tienen que hacerlo a travs de canales que
tiene la matriz; tambin se le pueden agregar agentes formadores de canales. No es lo
mismo que ingrese agua de manera recta hasta el centro del comprimido a que lo haga
dando vueltas y vueltas como si fuera un rio, a mayor cantidad de vueltas (donde se
generan canalculos al interior del comprimido) se dice que la tortuosidad es mayor y la
entrega del frmaco tambin ser mas difcil porque el ingreso de liquido va a ser mas
dificultoso.
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Problema: compuestos lipdicos sufren transiciones polimrficas (variaciones en la forma
en la cual cristalizan, en algunos casos estas variaciones van a generar durezas en la
matriz por lo tanto costar mas la interaccin con lquidos) que los endurecen.
Liberacin del p.a es por difusin y erosin. Difunde liquido y adems la matriz se esta
erosionando por efecto de enzimas digestivas.
Difusin por porosidad, por canales que estn dentro de la matriz
Erosin colabora: liplisis enzimtica, simple hidrlisis o solubilizacin por ionizacin.
Se puede adicionar lipasa pancretica y carbonato de calcio.
Se agregan tensoactivos o polmeros hidroflicos para aumentar erosin y velocidad de
liberacin.
Fabricacin por compresin directa o compactacin con rodillos
Formulacin tpica:
Frmaco
Formador de matriz de cera
Agente formador de canales. Imaginemos que tenemos una pelota de manteca
con la cual haremos comprimidos dejamos la pelota de manteca en agua
entrar agua al interior de la pelota de manteca? No. Ahora, tenemos la misma
pelota de manteca pero le agregaremos un agente muy soluble como lauril sulfato
de sodio cloruro de sodio; y volvemos a comprimir Qu ocurrir ahora cuando
pongamos la pelota de manteca en agua? Se va a favorecer la formacin de
canales y por ende la interaccin del frmaco.
Solubilizante y modificador de pH
Antiadherente/deslizante
Eventualmente lubricante.
Formadores de matriz: materiales hidrfobos slidos a T ambiente y que no fundan a T
corporal. Cera carnauba y microcristalina. 20 a 40% de la formulacin.
Agentes formadores de canales: Solubles en tubo digestivo, deben escurrir hacia afuera
dejando capilares tortuosos. NaCl, azcar, polioles. 20 a 30% de la formulacin.
Solubilizantes y modificadores del pH: facilitan disolucin de frmaco. PEG, polioles,
surfactantes. Si frmaco es ionizable se incluyen tampones o contraiones.
Si tenemos un frmaco de naturaleza cationica Qu ventaja tendr la incorporacin de un
contra-ion dentro de la formulacin? Que se neutralice, por lo tanto se absorbe mejor.
Antiadherentes/ deslizantes: el calor generado por la compresin puede fundir matriz.
Para evitarlo se usa talco (4-6%) y dixido de silicio coloidal (0,5-1%). Se utilizan para
prevenir problemas asociados al calor de la compresin.
Lubricantes: rara vez necesario, tendra que haber un problema de flujo grotesco dentro
de la formulacin para utilizarlos. Ejemplo: Estearato de magnesio.


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MATRICES DE POLMEROS INSOLUBLES
Frmaco incrustado en polmero inerte insoluble.
La liberacin es semejante al escurrido de una esponja.
La liberacin ocurre por una red de capilares entre las partculas compactadas del
polmero.
Problemas: las Matrices se eliminan intactas por las heces/presencia en heces
Influencia de fuerza de compresin y sales y solutos formadores de poros. Por qu son
importantes los agentes formadores de poros? Por la entrada de agua. Si se mezcla una
matriz inerte con frmaco y se comprime no ocurrir nada, porque no entrar agua, lo
nico que se va a liberar es lo que esta en la superficie.
Liberacin de frmaco (formas segn matriz):
Frmaco disuelto en matriz cuya difusin es a travs de solucin-difusin.
Frmaco dispersado en matriz cuya difusin se produce, tras la disolucin, por
solucin-difusin.
Frmaco disuelto en matriz que difunde a travs de poros con agua en la matriz.
Frmaco dispersado en matriz que, tras disolverse, difunde a travs de poros con
agua en la matriz. Obviamente va a estar mediado por las caractersticas del
frmaco.
Imagnenselo todo como una esponja: tenemos el frmaco, tenemos agentes formadores
de canales que permiten el paso de agua. Entra el agua, puede disolver o dispersar el
frmaco, y se elimina a travs de los canales. Cmo a travs de este sistema se produce
una liberacin del frmaco de orden cero? Hay una cantidad finita de canales formados,
por lo tanto la cantidad de frmaco que se puede entregar va a estar mediada por la
cantidad de canales que se forman; en algn momento esos canales se van a saturar y van
a mantener la entrega constante de frmaco.
MATRICES HIDROFLICAS
Utiliza polmeros hidroflicos de elevada capacidad gelificante.
Al encontrarse con agua se hidratan macromolculas de interfase S-L. Recordemos que los
geles cuando se hidratan forman interfases entre el solido y liquido, bsicamente lo que
ocurre es que se forma un lecho viscoso y a travs de ese lecho viscoso va a ocurrir la
disolucin o difusin del frmaco.
Se forma un lecho viscoso.
Hay dispersin de estratos exteriores en proceso de erosin.
Liberacin del p.a es por:
Difusin (p.a solubles)
Erosin (p.a insolubles). Cuando se desarrollan este tipo de productos
(recordemos que se hacen mezclas frmaco excipiente) lo que queda en la
superficie no va a estar protegido por la matriz, el frmaco va a estar en
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contacto directo con los lquidos intestinales; por lo tanto una vez que eso este
en contacto con liquido se va a disolver y va a permitir una entrega rpida.
Despus de esto la matriz va a interactuar con el lquido y va a permitir
difusin del frmaco.
Tipos de matrices hidroflicas
Geles verdaderos: fase contina interacciona
con agua formndose fase continua atrapada
en intersticios de la red. Semejante a la
tortuosidad. Ej: Gelatina, cido algnico en
presencia de cationes +2 y +3
Matrices viscosas: son soluciones viscosas. La
viscosidad aumenta al enredarse cadenas
polimricas adyacentes sin puentes entre ellas.
Estructura mvil. Ej. HPMC y alginato de sodio.
Componentes de un sistema matriz hidroflica:
Frmaco
Coloide(s) hidroflico(s)
(modificador de la matriz)
(Solubilizante o modificador del pH)
Facilitador de la compresin
Lubricante
(Deslizante)
Formadores de matriz hidroflica:
HPMC, CMC Na+, Alginatos, Goma Xanthan, goma xanthan/goma algarrobo,
carbopol. La hidratacin y el hinchamiento son claves en su funcionamiento.
20 a 80%. La composicin p/p puede llegar hasta el 80%
Modificador del gel de la matriz:
Potencia la difusin (y la liberacin) del frmaco al facilitar hidratacin de la
matriz.
Solubilizante o modificador del pH: mejoran solubilizacin del frmaco. Ej. PEG, polioles,
surfactantes.
Lubricantes: se prefiere los lipfilos por sobre los
hidrfilos. La homogenizacin excesiva no es
crtica.
**Tabla de lubricantes usados en matriz hidroflica.



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Mecnica de liberacin del frmaco
Disolucin de frmaco superficial. Si es hidrosoluble hay un efecto explosivo.
Recordemos que lo queda en la superficie interacta primero con lquido, por lo
tanto se disuelve primero.
Hidratacin de polmero y formacin de capa gel externa, que forma una barrera
al paso de agua y frmaco.
Si el frmaco es soluble se libera por difusin. Si es insoluble lo hace por erosin-
disolucin. Recuerden que en este caso el comprimido va a ir cediendo,
hidratando, rompiendo y lo que se erosione va a interactuar con lquidos y va a
permitir la disolucin.
Post erosin se forma una nueva capa gel.
Polmeros utilizados
Naturales o semisintticos: de origen vegetal (agar agar o alginatos) o procesados
(chitosanos, almidones modificados)
teres de celulosa: derivados semisintticos de celulosa. Se substituyen H de OH
por Me, hidroxietilo, hidroximetilo o carbometilo)
Polmeros del cido acrlico: Carbopol (carbomer)