Frmaco con Dolz

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La membrana plasmtica es una estructura laminar formada por fosfolpidos y protenas. Los
frmacos son capaces de atravesarla pero para ello deben cumplir con algunas caractersticas.
Gran parte de los frmacos pasan disolvindose en la
parte lipdica, por ejemplo aquellos que son muy
liposolubles la atraviesan con mayor facilidad al
disolverse en ella.

*Permeabilidad Membrana v/s coeficiente particin lpido (aceite oliva) :agua
Cuando queremos ver si un frmaco es capaz
de atravesar la membrana y ver si es capaz de
disolverse podemos hacer este experimento.
Nos muestra como el frmaco se reparte entre
el agua y el aceite o entre una estructura polar
o no polar (por ejemplo entre agua y benceno),
esto es lo que se conoce como w/o (water/oil)
u o/w.
En general si tenemos una estructura o/w
mayor que uno estamos frente a un frmaco
que es ms soluble en aceite (liposoluble).
Los frmacos con elevados coeficientes de particin son hidrfobos (ms liposolubles) y se
distribuyen preferentemente en entornos hidrfobos, mientras que los frmacos con coeficientes
de reparto bajos son hidrfilos (menos liposolubles) y se encuentran preferentemente en los
entornos hidrfilos.
*Electrolitos dbiles y permeabilidad de la membrana
Aqu hablamos de un acido dbil y una base dbil,
recordemos que dependiendo del pH y del pKa
podemos determinar que fraccin esta ionizada y
que fraccin esta no ionizada (forma no ionizada
de electrolitos dbiles atraviesan mas fcil la
membrana). Esto tambin se puede determinar a
travs de una formula:
Ecuacin de Henderson-Hasselbach

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Mecanismos de transporte
1) Difusin Pasiva
Pasaje de Frmacos a travs de la superficie lipdica. Corresponde al principal mecanismo de
absorcin de Frmacos. Los frmacos que la atraviesan ms eficientemente son:
Frmacos liposolubles
Frmacos de bajo PM solubles en agua
Formas no ionizadas de electrolitos dbiles

2) Filtracin
Pasaje de frmacos solubles en agua a travs de poros como: glomerular, capilar.
Glomrulo: sus poros son de 80.
Endotelio Capilar: espacio entre uniones (gap junctions).
barrera hematoenceflica: vas de pasaje de 8. Es un conjunto de estructuras
anatmicas que producen una restriccin a la entrada de frmaco.

3) Difusin facilitada
Mediada por transportadores y no requiere ATP pues se realiza a favor de la gradiente de
concentracin (e.j., glucosa).
Corresponde a un mecanismo especializado porque: son especficos y saturables, utilizan
transportadores que reconocen determinadas molculas. Adems son limitados ya que solo hay
un cierto nmero de ellos. Por ejemplo, la glucosa filtra, una vez que filtr los transportadores la
toman y hacen que no se eliminen devolvindola a la circulacin (ya que es un material
fundamental para formar ATP). Existen frmacos que son capaces de usar estos transportadores.
4) Transporte activo
Mediado por transportadores y requiere ATP (e.j., Na
+
, K
+
, Ca
++
). Tambin es especializado y
saturable.
5) Endocitosis and exocitosis
Utilizado para compuestos grandes y de alto peso molecular.



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*Caractersticas nicas de la va oral
Influencias del vaciamiento gstrico de la superficie de la mucosa y de la inactivacin de
Frmacos en el TGI.
Intestino delgado es el ms importante sitio de absorcin de F, debido a la extensa
superficie originada por los pliegues de Kerckring y las vellosidades y microvellosidades
intestinales.
Ventajas clnicas
la va ms segura
la va ms barata
la va mejor aceptada por el paciente
Desventajas
Efecto retardado
Requiere la cooperacin de paciente
Problemas con toxicidad GI

ADME
Hay una administracin por va oral. Sabemos que el
frmaco ser absorbido en el intestino (en la zona de
yeyuno e ileon) que se encuentra altamente irrigado.
El frmaco llega al hgado, donde se produce lo que
se conoce como primer paso, ocurre
Biotransformacin donde los frmacos que hasta
este momento no eran acticos sufren
biotransformacin.
Si hay administracin endovenosa pasa a la
circulacin sangunea.
ADME:
Absorcin, Distribucin, Metabolismo (o
biotransformacin) y Excrecin (o
eliminacin cuando el frmaco viene
biotransformado).

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1) Absorcin de frmacos

Desde tracto gastrointestinal: los frmacos liposolubles y sus formas no ionizadas, son
mejor absorbidas que las formas ionizadas de frmacos solubles en agua.
El pH del medio es importante en absorcin, deberamos conocer el pH fisiolgico de los
diferentes rganos del cuerpo.
Los frmacos acdicos (ej. aspirina) son tericamente mejor absorbidos en estmago (pH
1-2). Frmacos bsicos (codena) son mejor absorbidos en el intestino (pH 7-8).
Desde mucosa oral, sublingual, o rectal: difusin pasiva .
Puede sufrir inactivacin por efecto de primer paso
Desde pulmones: difusin pasiva
Rpida absorcin, dependiente del tamao de la partcula (6 m es el lmite de corte)
Desde sitios de inyeccin: tejido subcutneo, muscular o graso, el F es absorbido por
difusin y afectado por el flujo sanguneo.
Desde sitios miscelneos : piel, columna vertebral, pulpa dentaria
La inyeccin intravenosa y la intraarterial evitan la absorcin
*Absorcin terica de aspirina y codena para tratar un dolor dental
Debemos ver como varan para un acido y una
base desde que se administra, en el estomago
hasta el plasma (en sangre).
Observemos que las formas moleculares
(ionizada, no ionizada) ya no son las mismas que
cuando se absorbi.
Sitio de absorcin
La mayora de los frmacos son absorbidos en el
intestino delgado, esto es a causa de:
Es la entrada para los nutrientes absorbidos de la dieta a la sangre.
Est recubierto por una delgada membrana que entrega una gran rea de absorcin.
Biodisponibilidad
Farmacologa Clnica de absorcin diferencial
Se esta mirando a pacientes que no pueden acceder a frmacos tan caros
Trminos Relacionados:
equivalencia biolgica
equivalencia qumica
equivalencia teraputica
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2) Distribucin
Se ve como el frmaco se distribuye hasta llegar a los diferentes sitios
Los F absorbidos dejan el interior del capilar, rpidamente y libremente (va filtracin y
difusin), para entrar al fluido intersticial.
El flujo sanguneo contina siendo importante en la distribucin regional de frmacos
*Si un frmaco llega a la sangre, dnde llega mayor cantidad de frmaco? Siempre que sepamos como es
la solubilidad del frmaco podemos hacer una prueba para ver donde esta la mayor cantidad de
este. Pero hablando de forma general, debemos saber que los frmacos llegan principalmente a los
sitios con mayor irrigacin sangunea (hay algunos donde el frmaco demora ms tiempo en
llegar, aquellos son los menos irrigados).

Unin a protenas plasmticas (PPs)
Principalmente a albmina
Para frmacos bsicos, unin a a
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-glcoproteina)
Principal sitio de distribucin
Altas concentraciones de F se encuentran unidas a ellas
Sirven como depsitos de F, prolongando la vida media
Efectos farmacolgicos y txicos son afectados por hipoalbuminemia. Tambin ocurren
cambios al haber competencia con otros frmacos por su unin a las PPs.
Sistema Nervioso Central
Permeable slo a Fs liposolubles
Permeabilidad limitada a frmacos solubles en agua cuando hay inflamacin.
Transferencia Placentaria: limitada por el flujo sanguneo, no por una"barrera. Todos los
frmacos atraviesan la barrera placentaria.
*Tejido graso: depsito para tiopental e insecticidas organoclorados (e.j., DDT)
*Sitios para metabolismo y excrecin: hgado, rin, intestino, pulmones
Redistribucin: especialmente importante para inyeccin IV de frmacos lipoflicos.
Cuando el frmaco se ha redistribuido baja la de concentracin sangunea, desaparece el efecto.
Posteriormente comienza a liberarse lentamente, mantenindose en concentraciones menores.
El caso mas claro para comprender esto es el del tiopental.

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*Redistribucin de tiopental despus de inyeccin intravenosa
Se alcanzan altas concentraciones
rpidamente, se produce induccin de la
anestesia y luego se mantiene la anestesia.
Sin embargo, una vez que se produce la
anestesia el frmaco termina su efecto por
redistribucin, quedando la hipnosis
profunda.



3) Metabolismo o Biotransformacin
Consideraciones Generales:
La biotransformacin de Fs usualmente resulta en metabolitos ms solubles en agua y ms
polares, facilitando su excrecin al reducir la reabsorcin tubular renal.
La biotransformacin no siempre resulta en detoxificacin e inactivacin de frmacos, aunque
esto es lo que usualmente ocurre.
FASE I
Oxidacin microsomal (importante)
Oxidacin no microsomal (e.j., alcohol)
Reduccin
Hidrlisis
Deshalogenacin
*Las ms Importantes Enzimas
Citocromo P450 familia de enzimas, monooxigenasas microsomales, que oxidan frmacos
Actan sobre frmacos que no estn necesariamente estructuralmente relacionados
Metabolizan una amplia variedad de frmacos.
*Rol del sistema citocromo P450
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C
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FASE II (conjugacin)
Glucuronidacin (microsomal, importante)
Acetilacin
Conjugacin con aminocidos
Metilacin
Adicin de grupos sulfatos
Otros (e.j., adicin de glutatin)
*Factores que afectan el metabolismo de frmacos
Unin reversible a protenas plasmticas
Localizacin de Fs (e.j., grasas
Flujo sanguneo heptico
Patologas-, la edad-, o deficiencias o alteraciones en enzimas metabolizantes de Fs
genticamente relacionadas (e.g., deficiencia de pseudocolinosterasa y
succinilcolinoesterasa)
Inhibicin de enzimas metabolizantes de Fs (e.j., por eritromicina)
Induccin of enzimas metabolizantes de Fs (e.j., por Fenobarbital)

4) Excrecin
Excrecin Renal
Comprende tres procesos:
Filtracin glomerular
Reabsorcin tubular pasiva y especializada
Secrecin activa
La excrecin renal es aumentada por disminucin de la reabsorcin tubular. As, Fs
bsicos son mejor excretados en orina cida y Fs cidos en orina alcalina
Aplicacin clnicaintoxicacin por aspirina y barbituratos son tratadas por alcalinizacin
de la orina de pacientes administrando bicarbonato de sodio
Reacciones de fase II (conjugacin) aumenta la secrecin tubular y previene la reabsorcin
(excepcin: metilacin)
Otras vas de excrecin: Bilis,Pulmn, Heces, Saliva, Sudor, Leche
*Curso en el Tiempo de la Accin de Frmacos
Reglas Generales
Modelos Compartamentales:
Simple-compartimiento
Mltiple-compartimiento
Excepciones a reglas generales
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*Reglas Generales
La Concentracin Plasmtica est relacionada al grado de unin al receptor y en
consecuencia a la magnitud del efecto del frmaco
Los procesos de disposicin son usualmente de primer orden
La eliminacin es usualmente ms lenta que la absorcin o la distribucin

Procesos de Primer-orden: dC/dT = kC (fraccin constante)
Procesos de orden cero: dC/dT = k (cantidad constante)
Procesos de Capacidad limitada: Baja C, primer-orden. Alta C, orden-cero
*Modelo de un compartimiento o simple



*Modelo de un compartimiento o simple : no absorcin, eliminacin de primer orden








Clearance (CL): es la medida de la eliminacin del F aclarado desde la sangre por unidad de
tiempo (expresado como unidades de mL/sec). Junto al volumen de distribucin (V
d
) crea la
variable dependiente T
1/2
. Estos conceptos estn relacionados por la siguiente frmula:


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*Con la excrecin renal
CCl = UV
Donde C = concentracin en plasma,
Cl = clearance,
U = concentracin urinaria
V = volumen urinario
Cl = UV/C
Desaparicin del Frmaco
Usualmente sigue cintica de primer-orden (decaimiento exponencial), con una fraccin
constante (no cantidad) del F que est siendo eliminado por unidad de tiempo
El proceso es independiente del tipo y cantidad del frmaco
La vida media (T
1/2
), no la dosis, es el factor primario en la prolongacin de los efectos del
frmaco
*Importancia esencial de la vida media sobre la duracin del efecto farmacolgico






*Acumulacin del frmaco con la dosificacin repetida






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*Modelos Multicompartamentales
Combina cinticas de redistribucin y eliminacin
Proporciona una mejor descripcin de frmacos con alta solubilidad en lpidos y frmacos
administrados intravenosamente
*Modelo de dos compartimentos




















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