Comment fonctionne

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Un inhibiteur de lactylcholinestrase
(Aricept

) dans la maladie dAlzheimer

Le vieillissement croissant des populations dans les pays industrialiss fait de la maladie dAlzheimer
un problme de sant publique majeur qui ne devrait cesser de crotre ces prochaines annes.
La dcouverte dun dficit important de la transmission cholinergique dans le cerveau des patients atteints
de la maladie dAlzheimer a conduit la mise au point de substances visant inhiber la destruction enzymatique
de lactylcholine : les anticholinestrasiques. Parmi elles, le donepezil, se caractrise par une action hautement
spcifique vis--vis des actylcholinestrases crbrales, rduisant considrablement les problmes de tolrance.
G La maladie dAlzheimer, cause la plus fr-
quente des dmences du sujet g, est aussi la
quatrime cause de morbidit en griatrie. Des
tudes pidmiologiques rcentes montrent que
son incidence crot avec lge : environ 5 % des
sujets de plus de 65 ans sont concerns et jusqu
25 % de la population de plus de 85 ans. En
France, on estime le nombre actuel de patients
atteints de 300 600000, chiffres qui devraient
doubler dici 2020
(1)
.
GParmi les nombreux facteurs de risque vo-
qus dans la maladie dAlzheimer (traumatisme
crnien, trisomie 21, hypertension artrielle),
deux semblent aujourdhui rellement tablis :
lge et les antcdents familiaux de dmence.
Il existe des formes hrditaires dAlzheimer
dbut prcoce pour lesquelles la transmission fa-
miliale suit un mode autosomique dominant.
Ltude de ces formes hrditaires a permis de
reprer plusieurs gnes sur trois chromosomes
diffrents : celui du prcurseur de la protine
amylode (APP) et ceux de la prsniline-1 et de
la prsniline-2. Dans les formes tardives, cest
le gne de lapoprotine E qui est impliqu : les
individus porteurs de lallle E4, donc syn-
thtisant lisoforme 4 de lapo E, auraient un
risque de dvelopper la maladie dAlzheimer
2 16 fois plus grand que les non porteurs
(1)
.
G La maladie dAlzheimer touche non seule-
ment la mmoire et les autres fonctions cogni-
tives mais aussi laffectivit. Elle perturbe gra-
vement le sujet dans son fonctionnement
psychique et relationnel.
Ces manifestations ainsi que la perte progressive
de lautonomie engendrent une charge psycho-
logique puis physique de plus en plus lourde pour
lentourage. La maladie dAlzheimer concerne
donc lindividu mais aussi sa famille, sa prise
en charge doit donc tre globale, intgrant le
traitement de laffection mais aussi laide la fa-
mille qui doit tre informe le plus tt possible.
Afin de faciliter un dpistage prcoce, les in-
vestigateurs de ltude PAQUID ont adapt un
test dune grande simplicit destin au d-
pistage de la dmence en mdecine gnrale :
lIADL (Instrumental Activities of Daily Living)
qui value en quelques minutes le degr de d-
pendance du patient pour lutilisation des trans-
ports, du tlphone, de son argent et de ses m-
dicaments
(2)
. En cas danomalies, et selon un
protocole bien dfini, le patient est adress en
consultation spcialise.
GLes plaques sniles, dont le principal consti-
tuant est la protine amylode, et les dgn-
rescences neurofibrillaires dans lesquelles sont
impliques les protines tau et E4, sont les mar-
queurs anatomopathologiques de la maladie
dAlzheimer.
G Les atteintes crbrales de la maladie dAlz-
heimer ont des rpercussions sur de nombreux
systmes de neurotransmetteurs dont en parti-
culier le systme cholinergique.
Diffrents travaux ont ainsi montr lexistence
dune corrlation entre limportance du d-
ficit cholinergique nocortical, la densit des
plaques sniles et latteinte cognitive et com-
portementale qui caractrise laffection. Le d-
ficit cholinergique a t tout dabord objectiv
par la mesure post-mortem du taux cortical dac-
tylcholine transfrase (enzyme catalysant la trans-
formation de la choline et de lactylcoenzyme
A en actylcholine), rduit jusqu 90 % dans
certaines rgions du cerveau, puis par la mise en
vidence dune perte de neurones cholinergiques
au sein de structures sous-corticales. Ce dficit
cholinergique est prsent ds le stade le plus
prcoce de la maladie.
G Partant de lhypothse selon laquelle les troubles
cognitifs sont la consquence directe de la dg-
nrescence des neurones cholinergiques, et donc
du dficit cholinergique, ont t mises au point des
molcules destines renforcer lactivit cho-
linergique crbrale, seule stratgie thrapeu-
tique ayant ce jour dmontr une efficacit symp-
tomatique dans la maladie.
G Linhibition de la destruction enzymatique de
lactylcholine est actuellement le mode dac-
tion permettant dobtenir les meilleurs rsultats.
(1) Amouyel P. Epidmiologie et facteurs de risque de la maladie
dAlzheimer, La revue du Praticien 1998; 48 (17) : 1879-83.
(2) Barberger-Gateau P. et al Instrumental activities of daily li-
ving as a screening tool for cognitive impairment and dementia in
elderly community dwellers, JAGS 1992; 40 : 1129-34.
La ncessit dune prise
en charge globale
DEFICIT COGNITIF
Dgnrescence
neurofibrillaire
Dgnrescence
neurofibrillaire
Plaque snile
APO E
Perturbations de
la neurotransmission
cholinergique
Mort neuronale
La formation des plaques sniles et la dgnrescence neurofi-
brillaire sont les principales anomalies mtaboliques de la ma-
ladie dAlzheimer. Les consquences en sont des perturbations
des systmes de neurotransmetteurs dont en particulier le sys-
tme cholinergique, avec une diminution de synthse du neuro-
mdiateur et la perte de neurones cholinergiques.
Le rle du dficit cholinergique
N 66 2000 A.I.M.
GLactylcholine est hydrolyse dans la fente
synaptique par les cholinestrases divises en
2 groupes : les actylcholinestrases, prin-
cipalement retrouves au niveau crbral
et seules lies aux fonctions mnsiques et
les butyrylcholinestrases surtout retrouves
en priphrie.
G Premire molcule dune nouvelle classe
dinhibiteurs de lactylcholinestrase, les
pipridiniques, le donepezil exerce son
action en inhibant, de faon rversible,
la dgradation des molcules dactyl-
choline
(1)
qui se fixent alors en plus
grand nombre sur les rcepteurs post-
synaptiques. La conduction cholinergique
est donc favorise tant quil subsiste des
neurones, do lintrt dun dpistage pr-
coce de la maladie.
G Le donepezil possde des caractristiques
pharmacologiques qui facilitent son utilisa-
tion.
Grce une action centrale spcifique
(2)
(la molcule est mille fois plus active sur lac-
tylcholinestrase centrale que sur la butyryl-
cholinestrase priphrique), il entrane peu
deffets cholinergiques indsirables au
niveau priphrique et est dpourvu dhpa-
totoxicit.
Sa longue demi-vie (70 heures) permet un
traitement en une seule prise par jour
(3)
.
Son efficacit est dose dpendante comme
le montrent des travaux mesurant linhibition
du taux dactylcholinestrase globulaire en
fonction de la posologie utilise
(4, 5)
.
G Lefficacit clinique du donepezil a t
tudie chez plus de 1000 patients atteints
de dmence lgre modrment svre
selon des critres rpondant aux exigences
amricaines et europennes : amlioration
significative des fonctions cognitives du
patient, intrt clinique de cette amliora-
tion et enfin amlioration des activits de la
vie quotidienne.
Des travaux sont actuellement en cours pour
valuer galement les troubles du comporte-
ment dont on admet aujourdhui que lam-
lioration sous traitement est lie celle des
fonctions cognitives.
G Les principaux outils dvaluation utiliss
taient lADAS-Cog*, chelle conue de
faon tester de faon systmatique les fonc-
tions cognitives typiquement atteintes dans
la maladie dAlzheimer, la CIBIC-Plus**
reposant sur limpression du clinicien et la
CDR-SB*** qui teste les aptitudes cognitives
et certains critres de qualit de vie.
G Lamlioration des performances cognitives
sous donepezil est perceptible partir de la troi-
sime semaine de traitement
(6)
et saccompagne
dune amlioration du fonctionnement global,
incluant notamment les activits de la vie quo-
tidienne. Aprs 3 mois de traitement, 80 %
des patients sont amliors ou stabiliss
(6)
.
G Les tudes long terme, 2 et 4 ans, mon-
trent que les patients continuent de bnfi-
cier du traitement
(7)
: la dgradation reprend
mais sans atteindre le niveau du dclin prvi-
sible chez des patients non traits.
G A larrt du traitement, le bnfice cli-
nique sattnue progressivement (6 semaines),
sans rebond ni sevrage : la prise prolonge
de donepezil est donc ncessaire au maintien
dun bnfice durable.
G Ladministration et la surveillance du
traitement par donepezil sont simples ne
ncessitant ni titration, le traitement est ins-
taur demble une posologie efficace de
5 mg/j en prise unique par voie orale, ni sur-
veillance biologique particulire.
Aprs 1 mois, la posologie est, en fonction des
rsultats cliniques, augmente jusqu 10 mg/j
en une prise unique quotidienne.
G Lordonnance initiale de donepezil est faite
par un neurologue, psychiatre, griatre, ou tout
mdecin ayant une capacit en grontologie.
Elle est valable un an et est renouvelable par
tout mdecin jusqu expiration du dlai
dun an.
(1) Yamanishi Y. et al in Clinical
and Therapeutic Aspects of Alz-
heimers and Parkinsons di-
seases NewYork : PlenumPress
1990; 2 : 409-13.
(2) Bryson H.M. et al. Drugs and
Aging 1997; 10 (3) : 234-9; dis-
cussion 240-1.
(3) Rogers S.L. et al. Clinical Phar-
macology and Therapeutics
1997; 61 (2) : 181.
(4) Rogers S.L. et al. Dementia
1996; 7 (6) : 293-303.
(5) Friedhoff L.T. et al. Clin. Phar-
macol. and Ther. 1997; 61 (2) :
177 (P11-49).
(6) Rapport dexpertise. Dossier
dAMM1997.
(7) Rogers S.L. et al. J Neurological
Sciences 1997; 150 (suppl) : S
296 (5-12-21).
(8) Rogers S.L. et al. Eur Neuro-
psychopharmacol 1998 ; 8 :
67-75.
(9) Friedhoff L.T. et al Poster PW
11017 presented at the XXI
e
CINP Congress, Glasgow; 12-
16 July 1998.
* Partie cognitive de lAlzheimer Disease Assessment Scale
** Clinicians Interview Based Impression of Change-plus
*** Clinical Dementia Racing-sum of boxes
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Aricept

10 mg/jour
Aricept

5 mg/jour
Concentration plasmatique de donepezil (ng/ml)
%dinhibition dAChE
(mesure sur lrythrocyte)
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Placebo
Aricept

1 mg/jour
Aricept

3 mg/jour
Aricept

5 mg/jour
Amlioration
Dtrioration
0 20 40 60 80
%inhibition de lAChE rythrocytaire
-4
-3
-2
-1
0
1
chelle ADAS-Cog (moyenne des changements)
p < 0,008
Neurone
cholinergique
Actylcholine
Choline (produit de lhydrolyse
de lactylcholine par lAChE)
Actylcholinestrase
Actylcholine
DONEPEZIL
1
Lactylcholine est synthtise
partir de lactylcoenzyme A
et de la choline sous linfluence de
lactylcholine transfrase
2
Une grande par tie de
lactylcholine libre
dans la fente synaptique est
normalement inactive par
lactylcholinestrase (ACh E)
1
Le donepezil bloque de faon
spcifique et rversibl e
laction de lactylcholinest-
rase, empchant la dgradation
des molcules dactylcholine
3
renforant lactivit
cholinergique
3
Dans l a mal adi e
dAlzheimer, lactivit
cholinergique est affaiblie
en raison dune perte de
neurones cholinergiques
et dune diminution de
synthse du neurotrans-
metteur
UNE ACTIVIT ANTICHOLINESTRASIQUE
DOSE-DPENDANTE
(8)
UNE EFFICACIT CLINIQUE CORRLE
LACTIVIT ANTICHOLINESTRASIQUE
(9)
Comment fonctionne un inhibiteur de lactylcholinestrase
dans la maladie dAlzheimer (Aricept

)
Seuil defficacit
2
qui se fixent alors
en plus grand nombre
sur les rcepteurs post-
synaptiques