BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 C-Reactive Protein (CRP)
2.1.1. Sintesis dan struktur dari CRP
C-Reactive Protein (CRP) adalah salah satu protein fase akut yang
terdapat dalam serum normal walaupun dalam konsentrasi yang amat
kecil. Dalam keadaan tertentu dengan reaksi inflamasi atau kerusakan
jaringan baik yang disebabkan oleh penyakit infeksi maupun yang bukan
infeksi, konsentrasi CRP dapat meningkat sampai 100 kali. Sehingga
diperlukan suatu pemeriksaan yang dapat mengukur kadar CRP.
1

High sensitivity C-Reactive Protein ( hs-CRP) adalah pengukuran
konsentrasi CRP secara kuantitatif dimana dapat mengukur kadar sampai
<0,2 0,3 mg/L.
5
Pada tahun 1930 William Tillet dan Thomas Francis di Institut
Rockefeller mengobservasi substansi dalam serum penderita Pneumonia
pneumokokkus. Serum penderita membentuk presipitasi ketika dicampur
dengan Capsular (C) Polisakarida dari dinding sel Pneumococcus.
Aktivitas C-reactive ini tidak dijumpai pada orang yang sehat. MacLeod
dan Avery kemudian menemukan substansi ini suatu protein dan
menambahkan nama acute phase di akhir . Lofstrom menemukan respon
fase akut yang mirip pada keadaan inflamasi akut dan kronik, dan
kemudian diakui menjadi CRP yaitu protein fase akut yang
nonspesifik.
2,4,21
Universitas Sumatera Utara
CRP dalam plasma diproduksi oleh sel hepatosit hati terutama
dipengaruhi oleh Interleukin 6 (IL-6).
22,23
CRP merupakan marker
inflamasi yang diproduksi dan dilepas oleh hati dibawah rangsangan
sitokin-sitokin seperti IL-6,Interleukin 1 (IL-1), dan Tumor Necroting Factor
(TNF-).
9,22
Beberapa obat seperti colchicine dapat menghambat
produksi CRP sedangkan obat immunosupresif saperti cortikosteroid dan
yang lainnya atau obat anti radang (Non Steroid Anti Inflamation Drug)
tidak dapat menghambat sekresinya.
22

Sintesa CRP di hati berlangsung sangat cepat setelah ada sedikit
rangsangan, konsentrasi serum meningkat diatas 5mg/L selama 6-8 jam
dan mencapai puncak sekitar 24-48 jam. Waktu paruh dalam plasma
adalah 19 jam dan menetap pada semua keadaan sehat dan sakit,
sehingga satu-satunya penentu konsentrasi CRP di sirkulasi adalah
menghitung sintesa IL-6 dengan demikian menggambarkan secara
langsung intensitas proses patologi yang merangsang produksi CRP.
Kadar CRP akan menurun tajam bila proses peradangan atau kerusakan
jaringan mereda dan dalam waktu sekitar 24-48 jam telah mencapai nilai
normal kembali .Kadar CRP stabil dalam plasma dan tidak dipengaruhi
variasi diurnal.
2,5,22
CRP adalah anggota keluarga dari protein pentraksin, suatu
protein pengikat kalsium dengan sifat pertahanan imunologis. Molekul
CRP terdiri dari 5-6 subunit polipeptida non glikosilat yang identik, terdiri
Universitas Sumatera Utara
dari 206 residu asam amino, dan berikatan satu sama lain secara non
kovalen, membentuk satu molekul berbentuk cakram (disc) dengan berat
molekul 110 140 kDa, setiap unit mempunyai berat molekul 23 kDa.
22
Eisenhardt dkk pada tahun 2009 menemukan bahwa C-Reactive
Protein terdapat dalam 2 bentuk, yaitu bentuk pentamer (pCRP) dan
monomer (mCRP). Bentuk pentamer dihasilkan oleh sel hepatosit sebagai
reaksi fase akut dalam respon terhadap infeksi, inflamasi dan kerusakan
jaringan. Bentuk monomer berasal dari pentamer CRP yang mengalami
dissosiasi dan mungkin dihasilkan juga oleh sel-sel ekstrahepatik seperti
otot polos dinding arteri, jaringan adiposa dan makrofag.
47
2.1.2 Fungsi Biologis CRP
Fungsi dan peranan CRP di dalam tubuh ( in vivo ) belum diketahui
seluruhnya, banyak hal yang masih merupakan hipotesis. Meskipun CRP
bukan suatu antibodi, tetapi CRP mempunyai berbagai fungsi biologis
yang menunjukkan peranannya pada proses peradangan dan mekanisme
daya tahan tubuh terhadap infeksi.
5
Beberapa hal yang diketahui tentang fungsi biologis CRP ialah
3,5,23,28
:
1. CRP dapat mengikat C-polisakarida (CPS) dari berbagai bakteri
melalui reaksi presipitasi/aglutinasi.
2. CRP dapat meningkatkan aktivitas dan motilitas sel fagosit seperti
granulosit dan monosit/makrofag.
Universitas Sumatera Utara
3. CRP dapat mengaktifkan komplemen baik melalui jalur klasik mulai
dengan C1q maupun jalur alternatif.
4. CRP mempunyai daya ikat selektif terhadap limfosit T. Dalam hal ini
diduga CRP memegang peranan dalam pengaturan beberapa
fungsi tertentu selama proses keradangan.
5. CRP mengenal residu fosforilkolin dari fosfolipid, lipoprotein
membran sel rusak, kromatin inti dan kompleks DNA-histon.
6. CRP dapat mengikat dan mendetoksikasi bahan toksin endogen
yang terbentuk sebagai hasil kerusakan jaringan.
2.1.3 Inflamasi dan Respon Fase Akut
Inflamasi merupakan mekanisme proteksi yang terbatas terhadap
trauma atau invasi mikroba dengan reaksi yang menghancurkan atau
membatasi bahan yang berbahaya dan merusak jaringan. Inflamasi
diperlukan tubuh untuk mempertahankan diri dari berbagai bahaya yang
mengganggu keseimbangan tetapi juga dapt memperbaiki kerusakan
struktur serta gangguan fungsi jaringan. Reaksi inflamasi termasuk dalam
respons imun nonspesifik. Bila terjadi inflamasi, sel-sel sistem imun yang
tersebar di seluruh tubuh akan bergerak ke lokasi infeksi beserta produk-
produk yang dihasilkannya
24
.
Selama respon ini berlangsung terjadi 3 proses yang penting yaitu
24,25
:
Peningkatan aliran darah ke daerah infeksi
Universitas Sumatera Utara
Peningkatan permeabilitas kapiler akibat retraksi sel-sel endotel
yang mengakibatkan molekul-molekul besar dapat menembus
dinding vaskuler.
Migrasi leukosit ke vaskuler
Gejala inflamasi dini ditandai oleh pelepasan berbagai mediator sel
mast setempat seperti histamin dan bradikinin. Kejadian ini disertai
dengan aktivasi komplemen, sistem koagulasi, sel-sel inflamasi dan sel
endotel yang masing-masing melepas mediator yang menimbulkan efek
sistemik seperti panas, neutrofilia dan protein fase akut. Proses inflamasi
akan berjalan terus sampai antigen dapat disingkirkan
1
.
Sejumlah protein plasma secara bersama disebut protein-protein
fase akut. Protein-protein ini menunjukkan peningkatan dramatis dalam
menanggapi mediator-mediator yang bertindak sebagai tanda bahaya dini
1
Suatu sifat utama dari CRP adalah kemampuannya mengikat
( dengan pola yang bergantung dengan kalsium ) sejumlah
mikroorganisme yang mengandung fosforilkolin dalam membran mereka,
kompleks yang berguna untuk mengaktifkan komplemen ( melalui jalur
klasik ). Ini mengakibatkan deposisi C3b diatas permukaan mikroba yang
kemudian diopsonisasi untuk perlekatan pada fagosit. Aktivasi komplemen
berikutnya adalah terjadinya penarikan dan pemacuan neutrofil, fagosit
yang telah aktif terikat pada mikroba yang telah diselaputi oleh C3b
melalui permukaan reseptor C3b dan kemudian menelan mereka. CRP
Universitas Sumatera Utara
juga diikat C1q dan karenanya dapat mengaktifkan komplemen atau
bekerja sebagai opsonin melalui interaksi dengan reseptor C1q pada
fagosit.
25,26,27
.
Peningkatan sintesis CRP akan meningkatkan viskositas plasma
sehingga laju endap darah juga akan meningkat. Adanya CRP yang tetap
tinggi menunjukkan infeksi yang tetap persisten
1,26
.
2.1.4. Pemeriksaan Kadar C-Reactive Protein
2.1.4.1.Prinsip dan Metode Pemeriksaan
Pada penentuan CRP, maka CRP dianggap sebagai antigen yang
akan ditentukan dengan menggunakan suatu antibodi spesifik yang
diketahui (antibodi anti-CRP). Dengan suatu antisera yang spesifik, CRP
(merupakan antigen yang larut) dalam serum mudah dipresipitasikan.
5

J adi pada dasarnya, penentuan CRP dapat dilakukan dengan cara, yaitu:
Tes presipitasi: Sebagai antigen ialah CRP yang akan ditentukan,
dan sebagai antibodi adalah anti-CRP yang telah diketahui.
Tes aglutinasi pasif: Antibodi disalutkan pada partikel untuk
menentukan adanya antigen di dalam serum.
Uji ELISA: Dipakai teknik Double Antibody Sandwich ELISA.
Antibodi pertama (antibodi pelapis) dilapiskan pada fase padat,
kemudian ditambahkan serum penderita. Selanjutnya ditambahkan
antibodi kedua (antibodi pelacak) yang berlabel enzim. Akhirnya
Universitas Sumatera Utara
ditambahkan substrat, dan reagen penghenti reaksi. Hasilnya
dinyatakan secara kuantitatif.
Imunokromatografi: Merupakan uji Sandwich imunometrik. Pada tes
ini, antibodi monoklonal terhadap CRP diimobilisasi pada membran
selulosa nitrat di garis pengikat. Bila ditambahkan serum yang
diencerkan sampai ambang atas titer rujukannya pada bantalan
sampel maka CRP dalam sampel akan diisap oleh bantalan
absorban menuju bantalan konjugat, dan akan diikat oleh konjugat
(antibodi monoklonal) pertama, berlabel emas koloidal. Selanjutnya
CRP yang telah mengikat konjugat akan diisap oleh bantalan
absorban menuju ke garis pengikat yang mengandung antibodi
monoklonal kedua terhadap CRP (imobile) sehingga berubah
warna menjadi merah. Sisanya yang tidak terikat pada garis
pengikat akan bergerak menuju garis kontrol yang mengandung
antibodi anti tikus yang mengikat sisa konjugat yang tidak terikat
pada garis pengikat. Konjugat yang tidak terikat dibersihkan dari
membran dengan larutan pencuci yang selanjutnya diisap oleh
membran absorban. Bila kadar CRP lebih tinggi daripada ambang
atas titer rujukannya, akan terbentuk warna merah coklat pada
garis pengikat di membran yang intensitasnya berbanding lurus
dengan kadar CRP dalam serum. Pembacaan hasil secara
kuantitatif.
Universitas Sumatera Utara
Imunoturbidimetri: Merupakan cara penentuan yang kualitatif. CRP
dalam serum akan mengikat antibodi spesifik terhadap CRP
membentuk suatu kompleks immun. Kekeruhan (turbidity) yang
terjadi sebagai akibat ikatan tersebut diukur secara fotometris.
Konsentrasi dari CRP ditentukan secara kuantitatif dengan
pengukuran turbidimetrik.

Gambar 2.1. Prinsip pemeriksaan hs-CRP dengan metode Particle Enhanced
Immunoturbidimetry




CRP CRP

2.1.4.2.Cara Pemeriksaan C-Reactive Protein
Ada banyak cara yang dapat dipakai untuk penentuan CRP. Beberapa
cara yang sering dikerjakan di Indonesia yaitu:

Cara presipitasi tabung kapiler

Cara Aglutinasi Latex

CRP
Antigen
Anti-CRP Antibodi
(berikatan dengan latex)
Kompleks Antigen-
Antibodi
Universitas Sumatera Utara

Uji Imunodifusi Radial

Uji Imunokromatografik dari CRP (Nycocard)

High Sensitivity C-Reactif Protein

Konsentrasi dari CRP ditentukan secara kuantitatif dimana dapat
mengukur kadar sampai <0,2 0,3 mg/L sehingga disebut dengan high
sensitivity C-Reactive Protein ( hs-CRP). Metode berdasarkan reaksi
antara antigen dan antibodi dalam larutan buffer dan diikuti dengan
pengukuran intensitas sinar dari suatu sumber cahaya yang diteruskan
melalui proses imuno presipitasi yang terbentuk dalam fase cair. Dalam
penelitian ini memakai metode imunoturbidimetri menggunakan reagen
Cardiac C-Reactive Protein (latex) High Sensitive-Roche.
Sampel yang berisi CRP (sebagai antigen) ditambah dengan R1
( buffer ) kemudian ditambah R2 ( latex antibodi anti CRP ) dan dimulai
reaksi dimana antibodi anti CRP yang berikatan dengan mikropartikel latex
akan bereaksi dengan antigen dalam sampel untuk membentuk kompleks
Ag-Ab. Presipitasi dari kompleks Ag-Ab ini diukur secara turbidimetrik.
2.1.4.3.Hal-hal yang dapat mempengaruhi hasil pemeriksaan CRP
CRP meningkat pada penyakit Demam rematik akut, Rheumatoid
arthritis, Infark Miokard Akut, Infeksi pasca operasi, Infeksi bakteri, Infeksi
virus, Penyakit Chrons, Sindrom Reiters, Sindrom vaskulitis, Lupus
Eritematosus, Nekrosis jaringan atau trauma.
1,5
Obat-obatan yang dapat
menurunkan kadar CRP seperti colchicines dan statin.
5
Universitas Sumatera Utara
2.2. SINDROM METABOLIK
2.2.1. Sejarah
Pada tahun 1920, Kylin dari Swedia orang yang pertama kali
menjelaskan mengenai kumpulan gangguan metabolik, yang melibatkan
faktor-faktor risiko penyakit kardiovaskular, atherosclerotic cardiovascular
disease (ASCVD),hipertensi,hiperglikemia, dan gout. Pada tahun 1988,
Reaven membuat postulat beberapa faktor rIsiko seperti
dyslipidemia,hiperglikemia,dan hipertensi yang dinamakan sebagai
multiple risk factors terhadap CVD yang disebut dengan sindrom X. Pada
tahun 1998, Reaven memperkenalkan lagi hipotesa bahwa resistensi
insulin juga menjadi penyebab faktor-faktor resiko asal mula gangguan
metabolik. Pada tahun 1989 Kaplan menamai kembali sindroma tersebut
menjadi The Deadly Quartet (kuartet yang mematikan) atau sindroma
dismetabolik dan pada tahun 1992 kembali dinamai ulang menjadi
Sindroma Resistensi Insulin. Pada tahun 1998 oleh World Health
Organization diresmikan istilah Sindrom Metabolik yang sekarang telah
dikenal luas dan tetap menjadi deskripsi yang paling umum dari
sekelompok kelainan metabolik ini.
8,9,30

2.2.2. Definisi
Sindrom Metabolik (Syndrome X, insulin resistance syndrome)
adalah kumpulan keadaan metabolisme yang tidak normal yang saling
mempengaruhi dan memberi resiko tinggi dengan timbulnya penyakit
Universitas Sumatera Utara
jantung dan pembuluh darah (CardioVascular Disease / CVD) dan
Diabetes Mellitus. SM bukan merupakan suatu penyakit.
6
Kriteria SM berkembang sejak WHO membuat definisi pada tahun
1998, mencerminkan pertumbuhan bukti klinis dan analisa dari beragam
konferensi-konferensi konsensus dan organisasi profesional, diantaranya
adalah:
6,7,8,9,31
1. National Cholesterol Education Program Adult Treatment
Panel III (NCEP:ATP III).
2. The European Group for the Study of Insulin Resistance
Definition (EGIR).
3. American College of Endocrinology Criteria (ACE)
4. International Diabetes Federation Criteria (IDF).
5. American Heart Assiciation/National Heart,Lung and Blood
Institute Criteria (AHA/NHLBI).







Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.1. Kriteria Diagnosa Sindrom Metabolik
8
Komponen
sindrom
metabolik
WHO
NCEP:ATPIII
EGIR ACE AHA/NHLBI
Hipertensi TD140/90
mmHg
TD130/85
mmHg atau
sedang terapi
antihipertensi
TD140/90
mmHg atau
sedang
terapi
antihiperten
si
TD130/85
mmHg atau
sedang terapi
antihipertensi
TD130/85
mmHg atau
sedang terapi
antihipertensi
Dislipidemi
a
TG150mg/dL
HDL<35mg/dL
(pria)
HDL<39mg/dL
(wanita)
TG150mg/dL
atau
sedang terapi
menurunkan TG
HDL<40mg/dL
(pria)
HDL<50mg/dL
(wanita) atau
sedang terapi
menaikkan HDL
TG>190
mg/dL atau
HDL<40
mg/dL
TG150mg/dL
atau sedang
terapi
menurunkan
TG
HDL<40mg/dL
(pria)
HDL<50mg/dL
(wanita) atau
sedang terapi
menaikkan
HDL
TG150mg/dL
atau sedang
terapi
menurunkan
TG
HDL<40mg/dL
(pria)
HDL<50mg/dL
(wanita) atau
sedang terapi
menaikkan
HDL
Obesitas IMT>30kg/m
2
atau
WHR>0,90 (pria)
WHR>0,85
(wanita)
WC>102cm(pria)
WC>88cm
(wanita)
WC94cm
(pria)
WC80cm
(wanita)

102 cm( 40
in ) pada pria
88 cm( 35
in) pada
wanita
Gangguan
metabolism
e glukosa
DMT2 atau IGT KGDP110mg/dL
atau sedang
terapi
hiperglikemia
KGDP110
mg/dL
KGDP 110-
125mg/dL
KGD2jamPP
140-200mg/dL
KGDP100mg
/dL atau
dinyatakan DM
sebelumnya
Lain-lain Mikroalbuminuri
atau
Laju ekskresi
albumin
urin20g/min
atau
ACR30mg/dL
- Resisten
Insulin atau
hiperinsulin
emia


Kriteria
Diagnosa
DMT2 atau IGT
ditambah 2 dari
kriteria lain
Dijumpai 3 dari
komponen SM
Resisten
insulin
diikuti
dengan 2
atau lebih
komponen
SM

Dijumpai
minimal 3 dari
komponen
Keterangan: TD: Tekanan Darah, HDL: High Density Lipoprotein, TG: Trigliserida, WC:
Weist Circumference, DMT2: Diabetes Melitus Tipe 2, KGDP: Kadar Gula Darah Puasa,
ACR: Albumin Creatinin Ratio


Universitas Sumatera Utara
Tabel 2.2. Kriteria Diagnosa SM menurut IDF 2005
8
Komponen SM

Cutt points kategori

Obesitas

WC94cm (pria Eropa)
WC90cm (Pria Asia Selatan,Cina dan Jepang)
WC80cm (wanita)
Trigliserida meningkat 150 mg/dl (1,7 mmol/l) atau
dalam pengobatan untuk trigliserida
Kolesterol HDL rendah Pria <40 mg/dl ; wanita <50 mg/dl atau
Dalam pengobatan untuk kolesterol HDL
Tekanan darah meningkat TDS 130 mmHg atau TDD 85 mmHg
atau dalam pengobatan hipertensi
Kadar gula darah puasa meningkat 100 mg/dl atau dalam pengobatan untuk
kadar gula darah
Diagnosa Obesitas ditambah 2 komponen lain
Keterangan: WC: Weist Circumference, HDL: High Density Lipoprotein, TDS: Tekanan
Darah Sistol, TDD: Tekanan Darah Diastol

Kriteria yang dibuat WHO berdasar pada hipotesa Reaven dengan
syndrome x ditambah dengan obesitas dan mikroalbuminuria yang
belakangan ini sebagai faktor risiko penting terhadap CVD,terutama pada
pasien DMT2 sebagaimana dihubungkan dengan resistensi insulin.
Perhatian utama NCEP:ATP III adalah mengenal orang-orang yang
berisiko tinggi terhadap CVD sabagai tambahan terhadap faktor resiko
konvensional yang sudah ada saperti LDL-C, merokok dan riwayat
keluarga. IDF lebih menyukai kriteria NCEP:ATP III karena sederhana dan
bermakna secara klinis. Kriteria IDF hampir mirip dengan NCEP:ATPIII.
Secara umum prevalensi SM lebih tinggi berdasar kriteria IDF karena
perbedaan WC. AHA/NHLBI merevisi kriteria yang dibuat oleh
NCEP:ATPIII. Sindrom ini terutama digunakan dalam praktek klinis untuk
Universitas Sumatera Utara
memberi perhatian lebih dalam menetapkan risiko CVD dan DM dengan
memberikan intervensi dini sehingga menurunkan risiko kematian CVD
dan DM.
6,8

2.2.3. Epidemiologi
Prevalensi SM sangat bervariasi dikarenakan banyak hal yang
antara lain adalah ketidakseragaman kriteria yang digunakan, perbedaan
ras atau etnis, jenis kelamin, dan umur. Peningkatan prevalensi obesitas
secara langsung juga meningkatkan prevalensi SM.
18
Prevalensi SM
bervariasi di seluruh dunia yang sebagian menggambarkan umur dan
etnis dari populasi yang diteliti dan kriteria penegakan diagnosa SM yang
digunakan.
6

Tercatat prevalensi tertinggi di dunia adalah penduduk asli Amerika,
sekitar 60% pada wanita berusia 45-49 tahun dan 45% pada laki-laki
berusia 45-49 tahun dengan memakai kriteria NCEP:ATP III. Anand dkk
(2003) dalam penelitiannya ditemukan prevalensi SM dewasa dengan
memakai NCEP:ATP III sebagai kriteria diagnosa SM di Asia Selatan
adalah 25,9%.
7
Di Amerika Serikat, SM lebih sedikit pada pria African-Amerika,
lebih banyak pada wanita Mexican-Amerika. Berdasar data National
Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) III, prevalensi SM di
Amerika Serikat adalah 34% pada pria dan 35% pada wanita. Di Prancis,
SM pada usia 30-64 tahun <10% pada pria dan wanita, sedangkan pada
umur 60-64 tahun sekitar 17,5%.
6
Universitas Sumatera Utara
Di Indonesia sendiri telah dilakukan beberapa penelitian SM.
Diantaranya, Soewondo dkk (2006) meneliti prevalensi SM dengan
menggunakan NCEP:ATP III yang dimodifikasi dengan kriteria Asian
sebagai kriteria SM di J akarta. Diantara 1591 subjek yang diteliti 30,4%
SM pada pria dan 25,4% pada wanita, prevalensi cenderung meningkat
sesuai dengan kenaikan umur. Penelitian Soegondo (2004) menunjukkan
prevalensi SM di Indonesia adalah 13,13% berdasarkan Survey
Kesehatan Rumah Tangga. Dalam penelitiannya yang dilakukan di Depok
(2001) dengan memakai NCEP:ATP III sebagai kategori SM didapat
prevalensi SM sebesar 25,7% pada pria dan 25% pada
wanita.Tjokroprawiro dkk (2005) dalam penelitiannya di Surabaya didapat
prevalensi SM 34% dimana 17,64% pada wanita dan 82,35% pada pria
dengan menggunakan NCEP-ATP III sebagai kriteria SM dan melakukan
penyesuaian untuk kriteria Indeks Massa Tubuh (IMT) dan lingkar
pinggang yang dipakai adalah berdasarkan IMT yang disesuaikan untuk
orang Asia yaitu disebut obesitas jika IMT >25kg/m
2
dan lingkar pinggang
wanita >80cm atau pria >90cm.
11,12,13
2.2.4. Etiologi Sindroma Metabolik
2.2.4.1.Resistensi Insulin
Definisi singkat resistensi insulin adalah keadaan dimana respon
insulin berkurang dari normal. Hipotesa yang paling bisa diterima untuk
menjelaskan patofisiologi SM adalah resistensi insulin. Awal resistensi
Universitas Sumatera Utara
insulin ini adalah hiperinsulinemia postprandial, diikuti dengan
hiperinsulinemia puasa dan akhirnya hiperglikemia.
6,32
Kontributor dini yang utama terhadap berkembangnya resistensi
insulin adalah asam-asam lemak yang beredar di sirkulasi dalam jumlah
yang berlebih-lebih. Hipotesa Stress Oksidatif merupakan teori sepihak
pada umur dan predisposisi SM. Dari penelitian-penelitian yang dilakukan
didapat gangguan posporilasi oksidatif mitokondria dengan penumpukan
trigliserida dan hubungan molekul-molekul lemak. Penumpukan lemak
yang di otot ini dihubungkan dengan resistensi insulin.
6,37
Mekanisme lain menyatakan ketika sel-sel yang dipenuhi dengan
bahan bakar yang berlebih seperti karbohidrat atau lemak menyebabkan
jaringan ini menjadi resisten terhadap insulin. Dimana di dalam sel-sel
akan muncul proses metabolik bersifat kritikal seperti penumpukan Uridine
diphosphate (UDP), glukosamine yang ketika tersaturasi mengakibatkan
perubahan kompleks aktivitas enzyme dan merubah respon insulin jadi
berhenti.
32
2.2.4.2.Obesitas
Peningkatan angka kejadian SM salah satunya disebabkan oleh
peningkatan populasi dan prevalensi obesitas. Obesitas dan SM memiliki
keterkaitan yang erat dan merupakan suatu hubungan kausal. WHO
mendefinisikan obesitas berdasar IMT (kg/m
2
), dinyatakan obesitas jika
IMT=30,0-39,9. Definisi WHO ini memiliki batasan dimana morbiditas
Universitas Sumatera Utara
obesitas berhubungan dengan jumlah jaringan lemak di visceral dan
bukan berdasar berat badan. Penilaian persentase lemak tubuh lebih baik
daripada IMT. Di Asia Selatan morbiditas obesitas lebih berhubungan
dengan adipositas jaringan dibanding dengan IMT, sehingga WHO
menyarankan cuts-off IMT diturunkan menjadi 25kg/m
2
pada kelompok
Asia Pasifik.
32,33
Tabel 2.3. Klasifikasi BMI untuk dewasa Asia.
33
Klasifikasi IMT (kg/m
2
) Resiko Co-morbidities
Underweight <18,5 Rendah (Resiko tinggi masalah klinik lain)
Normal range 18,5-22,9 Sedang
Overwight
At risk
Obese I
Obese II
>23
23 24,9
25 29,9
30

Rendah
Sedang
Berat
Keterangan : IMT: Indeks Massa Tubuh
J aringan adiposa merupakan organ aktif yang berkontribusi
terhadap regulasi homeostatis energi tubuh. Terdiri dari White Adipose
Tissue (WAT) dan Brown Adipose Tissue (BAT). Dikatakan aktif karena
organ ini dialiri sistem syaraf dan vaskularisasi dan mengatur
keseimbangan energi tubuh. WAT merupakan depot energi tinggi yang
bisa menutupi kebutuhan energi selama selang sampai makan. BAT
memiliki energi tinggi untuk menghasilkan panas yang difungsikan oleh
UCP1 (Uncoupling Protein1).
34
Universitas Sumatera Utara
Sejumlah faktor baik genetik maupun lingkungan mempengaruhi
perkembangan obesitas, antara lain tingginya konsumsi makanan luar
rumah, tingginya porsi makanan, kebiasaan minum soft drink , kebiasaan
mengkonsumsi makanan restoran, kebiasaan menonton TV, penggunaan
komputer, berkurangnya aktivitas fisik baik di sekolah maupun tempat
kerja.
3
Dalam populasi umum, obesitas merupakan penyebab utama
kenaikan penyakit Kardiovaskular(Garrison dkk,1996). Obesitas juga
menjadi penyebab utama DMT2 dan morbiditas lain, dan diduga obesitas
memberi dampak penyakit Kardiovaskular di populasi umum kira-kira
sama dengan penyebab merokok dan kenaikan LDL-C.
32
Manifestasi klinis obesitas dengan penyakit Kardiovaskular antara
lain penyakit aterosklerotik koroner, kardiomiopati dan gagal jantung,
arritmia dan kematian tiba-tiba, penyakit tromboemboli vena, dan
stroke.
8,38
Obesitas juga jadi penyebab resistensi insulin. Kerja insulin sebagai
hormon antilipolitik gagal sehingga terjadi penumpukan Non Esterify Fatty
Acid (NEFA) di sirkulasi dan terjadi penumpukan lemak di hati dan
mengganggu metabolisme VLDL. Kerja enzyme Lipoprotein Lipase (LPL)
sabagai clearance trigliserida dan juga transfer interpartikel apolipoprotein
A-1 dan kolesterol menurun pada obesitas, yang berkontribusi secara
langsung pembentukan aterogenik.
6,40
Universitas Sumatera Utara
2.2.4.3.Intoleransi Glukosa Terganggu

Gangguan kerja insulin menimbulkan kegagalan penekanan
produksi glukosa oleh hati dan ginjal dan menurunkan uptake glukosa dan
metabolisme di dalam jaringan yang sensitif dengan insulin, misalnya otot
dan jaringan adiposa. Untuk mengkompensasi gangguan kerja insulin,
sekresi dan atau clearance insulin harus dimodifikasi untuk menahan
euglycemia. Akhirnya mekanisme kompensasi gagal, biasanya karena
gangguan sekresi insulin, sehingga kegagalan glukosa puasa atau
intoleransi glukosa terganggu jatuh ke DM.
6,39
2.2.4.4.Hipertensi
Hubungan antara resistensi insulin dengan hipertensi ditetapkan
dengan baik. Pada keadaan fisiologi normal, insulin adalah vasodilator
yang mereabsorbsi natrium di ginjal. Pada obesitas, efek vasodilator
insulin ini hilang tetapi efek reabsorbsi natrium menetap. Efek insulin untuk
meningkatkan aktivitas sistem syaraf simpatis juga menetap. Di
endothelium terjadi ketidakseimbangan produksi NO dan sekresi
endothelin-1, sehingga terjadi penurunan aliran darah.
6,40
Aspek lain termasuk hiperinsulinemia yang diprovokasi oleh
hiperglikemia menyebabkan peningkatan aktivitas sistem syaraf simpatis
dan aktivasi Hypothalamo-Pituitary Adrenal Axis (HPAA) yang
berkontribusi dengan hipertensi.
32

Universitas Sumatera Utara
2.2.4.5.Adiponektin
Adiponektin adalah sitokin antiinflamasi yang dihasilkan adiposit.
Adiponektin meningkatkan sensitivitas insulin dan menghambat proses
inflamasi. Di hati, adiponektin menghambat ekspresi enzyme glukoneogen
dan laju produksi glukosa. Di otot, adiponektin meningkatkan transport
glukosa dan meningkatkan oksidasi asam lemak. Adiponektin ini
berkurang pada SM.
6,36

2.2.4.6.Dislipidemia
Secara umum, peningkatan asam lemak bebas di hati dihubungkan
dengan peningkatan produksi apoB yang berisi trigliserida yang kaya
VLDL. Proses ini sangat kompleks, tetapi hipertrigliseridemia adalah
penanda yang tepat dari keadaan resistensi insulin.
6

Gangguan yang lain berupa penurunan HDL-C, merupakan
konsekuensi dari perubahan komposisi dan metabolisme HDL.
Hipertrigliseridemia dan penurunan HDL-C adalah konsekuensi dari
penurunan ester kolesterol dari core lipoprotein dalam penggabungannya
dengan protein pemindah ester kolesterol melalui perubahan dalam
trigliserida membuat partikel kecil dan padat.
6,41
2.2.4.7. Sitokin-sitokin proinflamasi
Peningkatan sitokin-sitokin proinflamasi seperti IL-1,IL-6, IL-18,
resistin, TNF-, dan CRP merupakan gambaran produksi yang berlebihan
Universitas Sumatera Utara
dari massa jaringan adiposa. Subjek dengan obesitas sebenarnya berada
dalam keadaan proinflamasi, hal ini ditandai dengan adanya peningkatan
kadar high sensitivity C- reactive protein (hs-CRP) serum. Peningkatan hs-
CRP secara tidak langsung mencerminkan tingginya kadar sitokin dalam
serum.
6,9
2.2.5. Patofisiologi Sindrom Metabolik
Asam lemak bebas (FFA) dilepas dalam jumlah yang banyak dari
massa jaringan lemak yang berkembang. Di dalam hati,asam lemak bebas
yang meninggi diproduksi dari glukosa dan trigliserida dan sekresi dari
VLDL. Hubungan abnormalitas lipid atau lipoprotein termasuk penurunan
kolesterol HDL dan peningkatan densitas LDL. Asam lemak bebas juga
menurunkan sensitifitas insulin dalam otot melalui penghambatan insulin-
mediated glucose uptake. Hubungan gangguan ini termasuk penurunan
pembentukan glukosa menjadi glikogen dan peningkatan akumulasi lipid
dalam trigliserida. Peningkatan glukosa,asam lemak bebas,sekresi insulin
di sirkulasi membuat suatu keadaan hiperinsulinemia. Hiperinsulinemia
mungkin menyebabkan peningkatan reabsorbsi natrium dan
meningkatkan aktifitas sistem saraf simpatis yang berkontribusi ke
hipertensi karena peningkatan kadar asam lemak bebas di sirkulasi.
6
Status proinflamatori adalah superimposed dan merupakan
kontribusi resistensi insulin yang sebagai produk dari asam lemak bebas
yang berlebih. Peningkatan sekresi interleukin-6 (IL-6) dan Tumor
Universitas Sumatera Utara
Necroting Factor (TNF-) yang dihasilkan adiposit dan monosit turunan
makrophag menghasilkan keadaan resistensi insulin yang berlebih dan
lipolisis simpanan trigliserida jaringan lemak menjadi asam lemak bebas di
sirkulasi. IL-6 dan sitokin-sitokin yang lain juga meningkatkan produksi
glukosa dan VLDL di hati dan resistensi insulin di otot. Sitokin dan asam
lemak bebas juga meningkatkan produksi fibrinogen dari hati dan
Plasminogen Activator Inhibitor 1 (PAI-1) dari sel adiposa membuat suatu
keadaan prothrombotic state. Kadar sitokin yang lebih tinggi juga
merangsang hati untuk mengeluarkan CRP.
6,9,30
2.2.6. Inflamasi, hs-CRP, Sindrom Metabolik dan Penyakit Kardiovaskular
Hotamisligil dkk yang pertama kali menjelaskan hubungan antara
inflamasi dan obesitas dan menjadi fundasi pertama konsep ini. Mereka
mendukung hubungan kuat antara obesitas dan proses inflamasi, seperti
mereka tunjukkan bahwa jaringan adiposa mengekspresikan mediator-
mediator inflamasi ( TNF-, IL-6, CRP, MIF/Migration Inhibitor Factor ).
Mereka juga menunjukkan bahwa mekanisme inflamasi berperan pada
resistensi insulin dan ahli patologi juga menghubungkannya dengan
peningkatan risiko kardiovaskular. Insulin berefek sebagai antiinflamatori
di endotel dan sel-sel mononuklear dengan melalui kenaikan kadar I-B,
sehingga kadar sitokin-sitokin proinflamasi (TNF-,IL-6, adhesion
molecule, intercellular adhesion molecule dan kemokin seperti CRP)
berkurang. Efek inilah yang dihambat resistensi insulin dan sitokin-sitokin
lain sehingga menimbulkan aterogenesis.
9,42,43

Universitas Sumatera Utara
Menurut Khreiss dkk, CRP berbentuk pentamer mengalami
dissosiasi menjadi monomer sebelum dapat merangsang terjadinya
inflamasi.
46
Gambar 2.2. Perubahan bentuk CRP sebagai proatherosklerotik
46

C-reactive protein yang ada dalam sirkulasi berbentuk sebagai disc
shaped pentamer dan mengalami dissosiasi (terurai) melalui terpaparnya
terhadap lemak bioaktif membran sel dari platelet-platelet yang diaktifkan
dan sel-sel yang nekrosis dan apoptosis. Sebagai hasilnya yaitu mCRP
(monomer CRP) kemudian memberi efek proinflamasi seperti
digambarkan dibawah ini.
47



Universitas Sumatera Utara
Gambar 2.3. Peran CRP pada inflamasi vaskular
47

Protein fase akut CRP mendatangkan efek proatherogenik dan
proinflamatori secara langsung dan bekerja sebagai mediator langsung
pada gangguan fungsi endothel. CRP pada kadar yang bisa diterima
umum sebagai prediktor terjadinya risiko penyakit kardiovaskular secara
langsung menurunkan produksi NO sabagai relaksan di sel endotelial
melalui sintesa endothelial NO (eNOS). Dengan berkurangnya kadar NO,
CRP menghambat angiogenesis dan merangsang apoptosis sel endothel.
CRP juga mengawali pelepasan endothelium-derived contracting factor
endothelin-1 (ET-1) dan IL-6 dari sel-sel endotel, menginduksi
upregulation adhesion molecule seperti InterCellular Adhesion Molecule
(ICAM-1) dan Vascular Cell Adhesion Molecule (VCAM) dan E-selectin.
Universitas Sumatera Utara
CRP juga merangsang pelepasan MCP-1 yang memfasilitasi transmigrasi
leukosit. Bukti juga menunjukkan bahwa CRP juga meningkatkan
upregulasi NF-B yang memfasilitasi transkripsi sejumlah gen
proatherosklerotik. Dalam proses atherogenik, CRP secara langsung
menaikkan uptake LDL alami ke dalam makrofag.
9,42,43,47
Gambar 2.3. Proses pembentukan sel foam pada aterosklerosis
49


Low Density Lipoprotein (LDL) dapat lewat masuk dan keluar dari
Intima, tetapi ketika dijumpai jumlahnya berlebih, cenderung terperangkap
di dalam matriks melalui ikatan dengan Proteoglycan. Pada saat jumlah
antioksidan terbatas, lemak-lemak dan protein LDL adalah subjek oksidasi
melalui turunan produk-produk oksidatif dari sisa sel-sel dalam dinding
pembuluh darah, protein LDL sebagai subjek juga mengalami proses
glikasi. Sehingga terjadi kenaikan Minimally Modified LDL (MM-LDL)
dimana akan mengalami oksidasi lanjut menjadi Oxidized-LDL.
49
Universitas Sumatera Utara
Masuknya sel-sel Monosit dan Limfosit T sebagai respon inflamasi
terhadap Modified-LDL adalah tahap awal pembentukan lesi
aterosklerosis. Adhesion Molecules Spesific seperti Von Willebrand
Factor, Selectin, dan VCAM-1, ditampilkan di permukaan sel-sel endotel
pembuluh darah yang diaktifkan Mediated Leukocyte Adhesion. Sel-sel
mononukleus masuk secara langsung ke dinding arteri melalui
Chemoattractant Chemokine seperti Monocyte Chemoattractant Protein-1
(MCP-1). Partikel-partikel LDL yang terperangkap di intima cenderung
mengalami oksidasi yang progresif, membuat mereka dapat dikenal oleh
reseptor-reseptor scavenger makrofag sehingga Modified-LDL menjadi
target-target internalisasi oleh sel-sel ini.
49

Pada pengambilan ekstensive Modified LDL melalui reseptor-
reseptor scavenger (CD36 dan SR-A), makrofag akhirnya masuk ke dalam
sel foam. Proses differensiasi ini kemungkinn dipercepat oleh MCSF
(Macrophage Colony Stimulating Factor), Lipopolisakarida (LPS) melalui
rseptor CD14 dalam hubungannya dengan Toll-Like Receptor 4 (TLR-4)
oleh HSP-60 (Heat Shock Protein) melalui CD14, dan oleh Platelet Activity
Factor (PAF) dan sitokin-sitokin yang di lepas dari makrofag secara
autokrin.
49
Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- (PPAR-) diaktifkan
oleh LDL, penting untuk upregulasi CD36 dan downregulation pelepasan
sitokin-sitokin. Dalam proses pembentukan sel foam, sitokin-sitokin
dilepaskan dari makrofag dan sel Limfosit T di dalam sel-sel otot polos dan
Universitas Sumatera Utara
sel endotel. Mobilisasi sel Limfosit T dan interferon- (IFN-) aktivasinya
mensekresikan sitokin-sitokin dimana peran utama makrofag yang
membuat mereka lebih mudah kena dengan TLR. Sel Limfosit T juga
mengekspresikan ligand CD40 dalam makrofag. Chemoattractant yang
dilepas dari LDL, makrofag, dan sel-sel foam (MCP-1) mempercepat
pengambilan monosit lebih banyak lagi ke tunika intima.
49
Pada J anuari 2003 The Centers for Disease Control and Prevention
(CDC) dan AHA mempublikasikan petunjuk awal untuk mengesahkan
pemakaian hs-CRP sebagai tambahan screening faktor risiko tradisional
penyakit Kardiovaskular.
43

Ridker PM dkk dalam penelitiannya tahun 2003 menyimpulkan
bahwa pengukuran CRP merupakan tambahan klinis yang penting untuk
memberikan informasi prognostik SM.
16
Dalam penelitian Framingham Offspring oleh Ruter MK dkk
menyimpulkan bahwa proses inflamasi yang diukur dengan memakai CRP
berhubungan kuat dengan semua komponen SM baik pada pria maupun
wanita. Dan keduanya merupakan faktor resiko terhadap CVD. Keduanya
juga bisa digunakan sebagai prediktor risiko CVD.
44


Universitas Sumatera Utara
Nilai cut-off points yang direkomendasikan oleh CDC/AHA terhadap risiko
penyakit CVD adalah
44,50
:
Risiko rendah jika hs-CRP <1,0 mg/L.
Risiko sedang jika hs-CRP 1,0-3,0 mg/L
Risiko tinggi jika hs-CRP >3,0 mg/L
Gambar 2.5. Penyakit kardiovaskular pada sindrom metabolik
43





Universitas Sumatera Utara
2.3. Kerangka Konsep




















Hipertensi
TG Obesitas
HDL-C
Gangguan Metabolisme Glukosa
Sindrom
Metabolik
Peradangan
yang bersifat
perlahan-lahan
dan menahun

Atherosclerosis
Penyakit Jantung
dan Pembuluh

hs-CRP
Inhibitor : gangguan fungsi
hati, mengkonsumsi obat
statin, colchitin
Enhancer : Infeksi, artritis,
merokok aktif
Hati
IL-1
IL-6
TN
Universitas Sumatera Utara