GENETICA DE LA DEPRESIN

Dr. Ricardo Bustamante Quiroz

Universidad Nacional Mayor de San Marcos
Hospital Vctor Larco Herrera
Abril 2014
SIMPOSIO
SUMILLA
Epidemiologa gentica
Estudios de gentica molecular
Ligamento
Asociacin
Interaccin Genes Ambiente
Farmacogentica
Conclusiones
SUMILLA
Epidemiologa gentica
Estudios de gentica molecular
Ligamento
Asociacin
Interaccin Genes Ambiente
Farmacogentica
Conclusiones
Estudio Unidad de Anlisis Objetivo
POBLACIN
Sujetos en la poblacin general Establecer prevalencia de vida
FAMILIAS
Pedigres Identificar fenotipos
Establecer modo estimado de
transmisin y riesgo
GEMELOS
Gemelos monozigticos y
dizigticos
Grado de heredabilidad.
Distinguir efectos genticos de efectos
ambientales
ADOPCIN
Adoptados, parientes adoptivos
y biolgicos de los adoptados
Distinguir efectos genticos de efectos
ambientales
MTODOS DE INVESTIGACIN EN EPIDEMIOLOGA GENTICA
Gallo C, 2006
PREVALENCIA DE TDM EN FAMILIARES Y EN OTRAS POBLACIONES
RIESGO PARA TB Y TDM EN POBLACIN GENERAL
Y EN FAMILIARES DE PRIMER GRADO
Presencia del mismo rasgo fenotpico por lo general en una
pareja de gemelos monocigotos, o en una pareja
cualquiera de individuos dentro de un grupo donde el
rasgo se est estudiando.
Viene a ser la probabilidad de que ambos miembros de un
par tengan la caracterstica cuando esta se presenta en un
miembro del par.
CONCORDANCIA
CONDCORDANCIA DE TDM EN GEMELOS MONOCIGOTICOS Y DICIGOTICOS
CONCORDANCIA HERED.
Poblacin Autor Ao Pas Sexo Mono
zigotos
Dizigoti
cos
Comunidad
Beirut et al. 1999 Australia Masculino 0.34 0.30 0.08
Femenino 0.50 0.37 0.26
Kendler et al. 1995 Suecia Masculino 0.40 0.33 0.14
Femenino 0.67 0.32 0.70
Kendler and
Prescott
1999 EEUU Masculino 0.41 0.34 0.14
Femenino 0.47 0.43 0.08
Lyons et al. 1998 EEEE Masculino 0.23 0.14 0.18
Poblacin
Clnica
Kendler et al. 1995 Suecia Masculino 0.50 0.33 0.34
Femenino 0.32 0.20 0.24
McGuffin et al. 1996 Inglaterra Masculino 0.46 0.15 0.62
Femenino 0.46 0.22 0.48
Sullivan, Neale & Kendler, 2000
HEREDABILIDAD : (MZ DZ) x 2
MZ: Concordancia en Gemelos Monozigticos
DZ: Concordancia en Gemelos Dizigticos
DEPRESIN MAYOR :
G. Monozigticos G.Dizigticos
Concordancia 40 % 19 %
Heredabilidad = (40 17) x 2 = 46 %
ESTUDIOS EN GEMELOS
Gallo C, 2006
Mc Guffin, Riley y Plomin. Science 2001
CI Adul.
CI Nios
Dislexia
Depresin
Esquizofrenia
Autismo
TDAH
0.4 0.8
HEREDABILIDAD
Estudios en gemelos
HEREDABILIDAD DEL TDM
SUMILLA
Epidemiologa gentica
Estudios de gentica molecular
Ligamento
Asociacin
Interaccin Genes Ambiente
Farmacogentica
Conclusiones
DEPRESIN : HERENCIA MULTIFACTORIAL
Determinada por muchos genes, con efecto aditivo, situados
en diferentes cromosomas.
Cada gen tiene un efecto individual poco importante, pero es la
suma o combinacin de ellos lo que determina el rasgo
(epistasia).
Intervienen factores ambientales, modificables.
Riesgo depende de interaccin entre genes y de factores
ambientales propios
Estudio Unidad de Anlisis Objetivo
LIGAMENTO
(LINKAGE)
Pedigres nucleares o extendidos Establecer localizacin
cromosmica de un gen de
susceptibilidad
ASOCIACIN Individuos no relacionados,
afectados y controles, a travs
de endofenotipos
Identificar un gen de
susceptibilidad especfico
GENOMA AMPLIO
(GW)
Mapeo de los genes de
susceptibilidad en individuos
afectados y controles
Identificar el peso de cada
gen en la heredabilidad
INTERACCIN GEN -
AMBIENTE (GXE)
Individuos portadores de un gen
de susceptibilidad expuestos a
un factor ambiental y sin l.
Establecer la relacin entre
un endofenotipo, un gen y
un factor ambiental
MTODOS DE INVESTIGACIN EN GENTICA MOLECULAR
ESTUDIOS DE LIGAMIENTO EN DEPRESION MAYOR Y DIFERENTES SUBTIPOS
DM: Depresin Mayor, R: Recurrente, IT: Inicio temprano (menos de 31 aos)
Cromosoma Regin LOD Sujetos /
Familias
Fenotipo
1 42 1.7 462/90 DM R - IT
2 90.6 1.7 /278 DM
237 -248 2.2 224 DM
8 2,7 1.9 /278 DM
10 5 - 9 1.6 426/90 DM R - IT
76 3.0 /81 DM
11 85 - 99 2.5 /81 DM
12 105 - 124 1.6 994/497 DM R
17 17q11.2 2.1 /278 DM
18 73 3.8 96/21 DM R - IT
LOD mayor de 3 : Ligamiento
LOD entre 2 y 3 : No concluyente
LOD menor de 3 : No ligamiento
ESTUDIOS DE ASOCIACIN
En un estudio de asociacin se comparan las frecuencias de
variantes genticas (alelos) de genes candidatos en dos
muestras distintas del mismo grupo tnico o poblacional:
personas que presentan un rasgo frente a aquellas otras que
no lo manifiestan.
Esta comparacin puede revelar la existencia de una
asociacin positiva entre un alelo, o combinacin de alelos, y
el rasgo estudiado en el caso de encontrar una frecuencia
significativamente elevada de dicho alelo en el primer grupo de
individuos con respecto al segundo.
POLIMORFISMO GENTICO
Un polimorfismo es una variacin en la secuencia de un lugar
determinado del ADN en el alelo de un gen entre los individuos de una
poblacin.
Los polimorfismos que afectan a la secuencia codificante o reguladora
(promotor) y que producen cambios importantes en la estructura de la
protena o en el mecanismo de regulacin de la expresin, pueden
traducirse en diferentes fenotipos.
La expresin fenotpica va a depender de la actividad del
polimorfismo.
Un SNP (Single Nucleotide Polymorphism) es una variacin en la
secuencia de ADN que afecta a una sola base (adenina, citosina o
guanina) de una secuencia del genoma.
TIPO GEN ESTUDIOS FUNCIN
Transportadores
ABCB1
5
Trasportador dependiente ATP
SLC6A4
22
Transportador de serotonina 5 HTT
SLC6A3
3
Transportador de dopamina DAT
SLC6A2
3
Transportador de noradrenalina NET
APOE
5
Proteina transporte de lpidos
Enzimas del
Metabolismo
TPH2 4 Triptofano hidroxilasa 2 neural NTPH
TPH1
9
Triptofano hidroxilasa 1 limitante sntesis serotonina
COMT 6 Catecol-O-Metil Transferasa
MTHFR
6
Metil eno tetrahidrofolato reductasa
MAOA
4
Mono amino oxidasa
Receptores
HTR1A , B
7
Receptor 1 A Serotonina
HTR2A
4
Receptor 2 A Serotonina
DRD3
4
Receptor D3 Dopamina
CRHR1
5
Receptor 1 Hormona liberadora corticotropina
NR3C1
4
Receptor 1 de Glucocorticoide
GNB3
3
Protena G Beta Sub unidad 3
Neurotrofinas BDNF
22
Factor neurotrfico derivado del cerebro
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD EN DEPRESIN MAYOR
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD EN DEPRESIN MAYOR
TIPO GEN ESTUDIOS FUNCIN
Transportadores
ABCB1
5
Trasportador dependiente ATP
SLC6A4
22
Transportador de serotonina 5 HTT
SLC6A3
3
Transportador de dopamina DAT
SLC6A2
3
Transportador de noradrenalina NET
APOE
5
Proteina transporte de lpidos
Enzimas del
Metabolismo
TPH2 4 Triptofano hidroxilasa 2 neural NTPH
TPH1
9
Triptofano hidroxilasa 1 limitante sntesis serotonina
COMT 6 Catecol-O-Metil Transferasa
MTHFR
6
Metil eno tetrahidrofolato reductasa
MAOA
4
Mono amino oxidasa
Receptores
HTR1A , B
7
Receptor 1 A Serotonina
HTR2A
4
Receptor 2 A Serotonina
DRD3
4
Receptor D3 Dopamina
CRHR1
5
Receptor 1 Hormona liberadora corticotropina
NR3C1
4
Receptor 1 de Glucocorticoide
GNB3
3
Protena G Beta Sub unidad 3
Neurotrofinas BDNF
8
Factor neurotrfico derivado del cerebro
GENES DE SUSCEPTIBILIDAD EN DEPRESIN MAYOR
GEN DESCRIPCIN REGIN POLIMORFISMO OR (95%)
SLC6A4 Trasportador de Serotonina 17q11.2 44bp ins/del 1.39 (1.20 -1.61)
COMT Catecol O- metil transferasa 22q11.21 Val158Met 0.95 (0.67 1.33)
DRD3 Receptor de Dopamina D3 3q13.3 C825T 1.31 (0.80 2.40)
BDNF Factor deurotrfico derivado
del cerebro
11p13 Val66Met 1.05 (0.84 1.32)
SLC6A4 (5-HTT)
Transportador de solutos, familia 6 (transportador del
neurotransmisor serotonina), miembro 4
EL GEN TRANSPORTADOR DE SEROTONINA
EL GEN SLC6A4 -TRANSPORTADOR DE SEROTONINA (5-HTT)
El gen est localizado en el cromosoma 17q11.1-q12
La regin promotora que regula su expresin presenta un polimorfismo
denominado 5-HTTLPR (5-HTT linked polimorphic region)
Este polimorfismo de insercin / deleccin de 44-bp determina 2 formas allicas
dentro de la regin promotora del gen:
un alelo corto (S) con 14 repeticiones
un alelo largo (L) con 16 repeticiones
Varios estudios ha relacionado una mayor expresin del alelo S en personas con
rasgos de percepcin elevada de riesgo, neuroticismo, ansiedad y depresin.
La presencia del alelo S determina una menor expresin del gen, y un menor
nmero de transportadores de serotonina, en consecuencia menor
funcionalidad.
1 27kb
COMT-S START CODON
COMT-MB START CODON
TRANSMEMBRANE SEGMENT
STOP CODON
PROMOTER
5
22q11.22 22q11.23
CHROMOSOME 22
NlaIII NlaIII NlaIII NlaIII
NlaIII
5-GATGACCCTGGTGATAGTGG 5-CTCATCACCATCGAGATCAA
210 BP
PCR
CATG
..AGMKD...
CGTG
..AGVKD..
high-activity
thermo-stable
ancestral allele
low-activity
thermo-labile
human allele
G
1947
A
1947

COMT-MB/S:
Val
158/108
Met
158/108
POLIMORFISMO DEL GEN COMT
PROMOTER
GENOTIPOS POSIBLES
VAL/VAL VAL/MET MET/MET
Actividad enzimtica
alta en CPF
Actividad enzimtica
media en CPF
Actividad enzimtica baja
en CPF
VALINA (High)
Actividad metablica superior
Disminucin de concentracin sinptica
de dopamina
METIONINA (Low)
Actividad cuatro veces menor que Valina
POLIMORFISMO DEL GEN COMT - Posicin 158
DISMINUCIN DE LA MEMORIA DE TRABAJO
Goldberg T et al. (2003) Arch Gen Psychiatry.;60:889-896;
Craddock N et al (2006) Mol Psychiatry; 11 : 446-58
POLIMORFISMO DEL GEN BDNF
11p14 11p13
CHROMOSOME 11
PROMOTER
5
1 297 1040 1353 BP
START CODON STOP CODON
681 468
492
G
492
A
492

Val
66
Met
66
MAY BE EXTRACELLULARLY
ACTIVE AT TrkB RECEPTORS
proBDNF (32 kDa)
TRUNCATED proBDNF (28 kDa)
SIGNAL
PEPTIDE
ACTIVITY UNKNOWN
Val
66
Met
66
MATURE BDNF (14 kDa)
SIGNAL
PEPTIDE
ESSENTIAL ROLE IN
DEVELOPMENT, SURVIVAL
AND FUNCTION OF NEURONS
Val
66
Met
66
CLEAVED IN ENDOPLASMIC RETICULUM
CLEAVED IN TRANS-GOLGI
NETWORK
AND/OR IMMATURE VESICLES
OR
POLIMORMISMO DEL GEN BDNF Posicin 66
Egan M y col, Am J Psychiatry 160:7, 2003
VALINA (High)
METIONINA (Low)
GENOTIPOS POSIBLES
VAL/VAL VAL/MET MET/MET
Mejor rendimiento
en tareas de
memoria verbal
Disminucin en procesos de memoria y
aprendizaje
Disminucin del rCBF en el hipocampo durante
las pruebas de memoria y aprendizaje
Alteracin en la formacin de las vesculas
sinpticas de neurotransmisores.
SUMILLA
Epidemiologa gentica
Estudios de gentica molecular
Ligamento
Asociacin
Interaccin Genes Ambiente
Farmacogentica
Conclusiones
Genes
predisponentes
Factores
ambientales
Riesgo
alto bajo moderado
enfermedad
Alelo de riesgo
SLC6A4
Polimorfismo
5HTTLPR
Transmisin
Serotoninrgica
Disfuncin
Lmbica y
Prefrontal
Depresin
Ansiedad
Conducta
evitativa
Neuroticismo
EL Gen de Susceptibilidad SLC6A4 ( 5 HTT)
CONDUCTAS
GENES CLULAS SISTEMAS
PROBABILIDAD DE DEPRESIN, ALELOS DE 5HTTLPR Y MALTRATO
Caspi 2003
Sin
Maltrato
Probable
Maltrato
Maltrato
Severo
P
r
o
b
a
b
i
l
i
d
a
d

d
e

d
e
p
r
e
s
i

n
DEPRESION, GENOTIPO Y NMERO DE
EVENTOS VITALES ESTRESANTES
Caspi 2003
Grupos de personas segn nmero de eventos vitales
estresantes
E
p
i
s
o
d
i
o

d
e
p
r
e
s
i
v
o

m
a
y
o
r

(
%
)
Genotipo s
(n = 581)
Genotipo l
(n = 264)
EVENTOS VITALES ESTRESANTES Y ALELOS EN DEPRESIN
Caspi 2003
5-HTT=Serotonin transporter gene; LL=Long-long allele; LS=Long-short allele; MDE=Major depressive episode;
SLE=Stressful life event; SS=Short-short allele.
The Risk of Developing an MDE Within 2 Months After Exposure to an SLE
Kendler et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62(5):529-35.
Male LS/LL
Male SS
Female LS/LL
H
a
z
a
r
d

R
a
t
i
o
f
o
r

D
e
p
r
e
s
s
i
o
n

O
n
s
e
t
N=549
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
No SLE Any SLE
Female SS
LA INTERACCIN ENTRE EL POLIMORFISMO DE 5 HTT Y ESTRS
PUEDE PRECIPITAR DEPRESIN
5-HTTLPR SS BDNF val66met
History of maltreatment
Low social support
FACTORES DE RIESGO ACUMULATIVO EN DEPRESIN
Study included 196 children (109 maltreated and 87 non-maltreated controls)
Adapted from Kaufman et al. Biol Psychiatry 2006;59(8):673-80.
0
5
10
15
20
25
30
35
Risk Code
M
F
Q

D
e
p
r
e
s
s
i
o
n

S
c
o
r
e
Control (non-maltreated)
5-HTTLPR=Serotonin transporter-linked polymorphic region; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor;
MFQ=Mood and Feelings Questionnaire; SS=Short-short allele.
1 2
3 4
Los cuidados maternos influyen en la actividad del eje HPA a travs de
la regulacin epigentica de la expresin del receptor de glucocorticoide
(GR) en ratas de laboratorio.
En humanos el abuso infantil altera la respuesta al estrs del eje HPA e
incrementa el riesgo de sucidio.
En un estudio post mortem en personas suicidas se encontr aumento
de la metilacin del promotor de NR3C1 que codifica GR en el
hipocampo en aquellas personas con antecedente de maltrato infantil.
La metilacin del gen que codifica el GR en el hipocampo puede ser un
marcador de experiencias de maltrato.
Estos hallazgos sugieren un mecanismo similar en humanos en cuanto
el efecto de cuidado parental sobre la regulacin epigentica de la
expresin del GR hipocmpico.
La disminucin de la expresin del receptor de glucocorticoide (GR)
en hipocampo de pacientes suicidas se asocia con abuso infantil
McGowan et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with
childhood abuse 2009 - Volume 12 [ Number 3 [ March 2009 Nature Neuroscience
METILACION DEL ADN Y SILENCIAMIENTO DE LA TRANSCRIPCIN
La disminucin de la expresin del receptor de glucocorticoide (GR)
en hipocampo de pacientes suicidas se asocia con abuso infantil
McGowan et al. Epigenetic regulation of the glucocorticoid receptor in human brain associates with
childhood abuse 2009 - Volume 12 [ Number 3 [ March 2009 Nature Neuroscience
GR (NR3C1)
Receptor de glucocorticoides; receptor nuclear
subfamilia 3, grupo C, miembro 1
La hiperactividad del eje HPA en la depresin puede ser causada por
deficiencias de sealizacin de glucocorticoides.
Se ha encontrado polimorfismos de este gen que se asocian con
resistencia a GC y susceptibilidad a desarrollar TDM. Pueden tambin
afectar la respuesta clnica al tratamiento con AD.
Spijker et al. Neuroendocrinology 2012;95:179186
El maltrato infantil a travs de la modificacin epigentica del gen del
receptor de glucocorticoide (NR3C1) altera la respuesta del eje HPA.
En este estudio la severidad del maltrato se asoci con incremento de la
metilacin del exon 1f del gen NR3C1 en pacientes con TLP, DM y DM
+ TEPT.
El abuso sexual, la intensidad del abuso y la frecuencia correlacionaron
positivamente con el incremento de la metilacin y con las
manifestaciones clnicas depresivas de los pacientes.
La hipermetilacin del gen del receptor de glucocorticoide (NR3C1)
en adultos con antecedente de maltrato infantil se asocia con la
intensidad y el tipo de trauma
Peroroud N et al. Traslational Psychiatry 2011, 1
Metilacin del Gen NR3C1 y nmero de eventos adversos
de maltrato
SUMILLA
Epidemiologa gentica
Estudios de gentica molecular
Ligamento
Asociacin
Interaccin Genes Ambiente
Farmacogentica
Conclusiones
FARMACOGENTICA
Estudia el efecto de la variabilidad gentica de un individuo en su
respuesta a determinados frmacos.
Motulsky (1957): ciertas reacciones adversas pueden ser causadas por
variaciones en la actividad de las enzimas que estn genticamente
determinadas.
Vogel (1957) define la farmacogentica como el estudio del papel que
juega la variacin de los genes individuales en la respuesta a los
medicamentos.
La farmacogentica abarca el estudio de:
Los factores genticos que modulan la forma en la que el
organismo acta sobre el frmaco (farmacocintica)
Los factores genticos que influyen sobre el modo en el que el
frmaco acta sobre el organismo (farmacodinamia)
GENOTIPO
FENOTIPO Metabolizadores
ultrarrpidos
Metabolizadores
intermedios
Metabolizadores
pobres
Dosis necesarias
para alcanzar las
mismas
concentraciones
plasmticas
500 mg 100 mg 50 mg
Alelo funcional Alelo funcin
disminuida
Alelo no
funcional
Alelo deleccin
Ausencia
ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P450 Y METABOLISMO DE
ANTIDEPRESIVOS
POLIMORFISMOS DEL CITOCROMO P450
Enzima
Fraccin Metabolismo
Frmacos
Polimorfismos
CYP3A4 40-45 % Raros
CYP2D6 20-30 % *1, *2xn,*4,*10,*17,*41
CYP2C9
10 %
*2, *3
CYP2C19
5 %
*2, *3
CYP1A2
5 %
*1 K
CYP2B6
2-4 %
--
CYP2E1
2-4 %
--
CYP2A6
2 %
* 4 , *9
CYP2C8
1 %
*3
CYP3A5
< 1 %
*3
Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences Vol 25,N4, April 2004 .
Dahl , Clin Pharmacokinetic 2002, 41(7), 453-470
POLIMORFISMOS DEL CITOCROMO P450 Y FUNCIONALIDAD EN L
METABOLISMO DE LOS ANTIDEPRESIVOS
ENZIMA FRACCIN METABOLISMO
FRMACOS
POLIMORFISMOS ACCIN
CYP3A4 40-45 % Raros
CYP2D6 20-30 %
*1 y *2
*9,*10 y *41:
*3, *6:
Funcionales
Funcin reducida
No funcionales
CYP2C9
10 %
*2, *3
CYP2C19
5 %
*1
*2
*17
Funcional
Menos funcional
Hiperfuncional
CYP1A2
5 %
*1 K
Ingelman-Sundberg Trends in Pharmacological Sciences Vol 25,N4, April 2004 .
Dahl , Clin Pharmacokinetic 2002, 41(7), 453-470
Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51
ESTUDIOS DE FARMACOGENETICA DE CYP Y ANTIDEPRESIVOS
POLIMORFISMOS DEL GEN SLC6A4 Y RESPUESTA A ANTIDEPRESIVOS
POLIMORFISMOS DE GENES CANDIDATOS Y RESPUESTA + A ANTIDEPRESIVOS
Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51
POLIMORFISMOS DE GENES CANDIDATOS Y RESPUESTA + A ANTIDEPRESIVOS
Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51
POLIMORFISMOS DE GENES CANDIDATOS Y RESPUESTA + A ANTIDEPRESIVOS
Crissafulli et al. Hospital Pharmacology 2014; 1(1): 33-51